NO337023B1 - Farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av topisk R,R-glykopyrrolat og fosfodiesterase (PDE) 4 inhibitor for behandling av åndedrettssykdommer - Google Patents

Abstract

Den foreliggende oppfinnelsen angår en sammensetning av en inhalerbar/oral PDE4 inhibitor i kombinasjon med inhalerbare antikolinergiske bronkieutvidere (muskarin reseptor antagonister), fortrinnsvis roflumilast eller AWD12-281 og R,R-gIykopyrrolat, for symptomatisk eller profylaktisk behandling av åndedrettsykdommer, særlig disse ledsaget av obstruksjon eller inflammasjon slik som kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD) eller astma. Den omfatter ytterligere presentasjonen av denne kombinasjon i en lokal anvendt (inhalerbar) formulering og anvendelse i en inhalerbar anordning for eksempel Novolizer(r).

Description

Den foreliggende oppfinnelsen angår en et farmasøytisk preparat omfattende en kombinasjon av en inhalerbar/oral PDE4 inhibitor i kombinasjon med inhalerbare antikolinergiske bronkieutvidere (muskarin reseptor antagonister), valgt fra rolipram eller roflumilast og R,R-glykopyrrolat, for symptomatisk eller profylaktisk behandling av luftveissykdommer, særlig disse som er ledsaget av obstruksjon eller inflammasjon slik som kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD) eller astma. Den omfatter videre presentasjonen av denne kombinasjon i en lokal anvendt (inhalerbar) formulering og anvendelse i en inhaleringsanordning for eksempel i Novolizer®.

Bronkial astma, som påvirker så mange som 10 % av individene i industrialiserte land, karakteriseres ved bronkiekonstriksjon, kronisk luftveisinflammasjon, luftveishyper-reaktivitet, og mukosal ødem. Luftveisremodellering og endret ikke-kolinergjsk, ikke-adrenergjsk neurotransmisjon kan bidra til irreversibel luftveisobstruksjon og reduksjon av lungefunksjon. Bronkial astma har oppstått som et hovedproblem for folkehelsen i hele verden over de siste 20 årene. Selv om data indikerer at nåværende astmabehand-linger fører til begrensede nedganger i dødelighet, fortsetter det å være et betydelig helseproblem (Mannino et al., Surveill Summ 2002; 51:1-13). Det er fremdeles en av de viktigste årsakene til forebyggende innleggelse globalt og står for flere millioner tapte arbeidsdager. Sammen med økningen i forekomst av astma, har kostnadene assosiert med denne sykdom også steget dramatisk.

Kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD) er også veldig vanlig. Denne sykdom karakteriseres ved progressive luftveisbegrensninger ledsaget av inflammatoriske reaksjoner. Fra et sammendrag av data fra hele verden, er det klart at tobakk ikke er den eneste årsaken til COPD. Den globale økningen i alder er også en sikker risikofaktor. Forekomsten av COPD varierer, og den kan være mellom 3 % og 10 % med en jevnt økende tendens. Selv om COPD er en førende årsak til sykdom og død, har dens gjen-kjennelse som et folkehelseproblem utviklet seg sakte på tross av den økende dødelig-hetsprosenten for COPD og tilbakegangen i dødsfall for de fleste hjerte- og karsyk-dommer (Hurd, Chest 2000; 117(2 Suppl): 1S-4S). I tillegg tildeler COPD en vesentlig økonomisk byrde for individer og samfunn.

Det foreligger nå sterke bevis på at luftveisinflammasjon er et dominerende underliggende problem i pasienter med astma. Patofysiologien til astma involverer et inn-viklet nettverk av molekylære og cellulære interaksjoner, selv om bidraget til hver indi-viduell faktor trolig er ulik fra pasient til pasient og avhengig av settingen og stimulans. Hoveddeltakere i utviklingen av en astmafenotype inkluderer de utløsende stimulansene slik som allergenene selv, celler slik som T-celler, epitelceller og mastceller som produ-serer ulike typer av cytokiner inkludert IL-5, GM-CSF, IL-3, IL-4 og IL-13 og kemo-kiner slik som eotaksin, adhesjonsmolekyler, osv. Nye fremskritt for å forstå de inflammatoriske og immunologiske mekanismer til astma har indikert mange mulige terapeutiske veier som kan forhindre eller reversere uregelmessigheter som underbygger astma.

Farmakoterapi er for tiden støttespilleren i behandlingen av astma. Korte- og langtidsvirkende inhalerbare P2-adrenoseptor agonister er tilgjengelige. De korttidsvirkende P2-adrenoseptor agonister anvendes nå på en anfordringsbasis for rask lindring av symptomer. I løpet av de siste årene har langtidsvirkende inhalerbare p2-adrenosptor agonister hatt en økende rolle i forvaltningen av astma, særlig i pasienter med moderat til kraftig astma. Antimuskarine medikamenter er heller mindre effektive i lindringen av et astmaanfall enn p2-adrenoseptor agonister (Rodrigo and Rodrigo, Chest 2002; 121:1977-87). Imidlertid med introduksjonen av den nye antikolinergiske faktoren, tiotropium, vil anvendelsen av antikolinergiske faktorer i luftveissykdommer øke enormt. Inhalerbare glukokortikoider har blitt støttespilleren i behandlingen av kronisk astma. De inngår i den mest kliniske tilgjenglige behandlingen, men kan fremstille alvorlige sekundære effekter og, videre være ueffektive i kortikosteroid-resistente astmatikere.

Generelt er mye mindre kjent omkring patogenesen til COPD enn det tilsvarende fra astma. Nye studier har ekspandert forståelsen av patogenetiske mekanismer som underbygger COPD. Således er det en enighet om at COPD også er en inflammatorisk sykdom. Fra det nåværende patogenetiske synspunkt, spiller neutrofile granulosytter, CD8+ lymfocytter og makrofager med deres mediatorer sannsynligvis avgjørende roller i patogenesen til COPD.

Den nåværende forvaltningen fokuseres på forbedringen av lungefunksjonen til pasienter som lider av COPD. Det første trinnet i denne prosess er å avstå fra røyking. Det er vist at reduksjon i røyking eller avståelse kan resultere i forbedring av noen luftveis-parametrer. Bronkieutvidere (P2-adrenoseptor agonister og antikolinergiske faktorer) er nå støttespilleren i symptomatisk behandling. Korttids og langtidsvirkende P2-adrenoseptor agonister slik som salbutanol, fenoterol, salmeterol, formoterol er etablerte medikamenter i behandlingen av den symptomatiske COPD. Av de korttidsvirkende antimuskarin medikamenter, anvendes ipratropium vidt. Nylig har tiotropium, en langtidsvirkende antikolinergisk faktor med en sikker preferanse for M3-muskarinreseptorer nå blitt introdusert globalt (Hansel and Barnes, Drugs Today (Bare) 2002; 38:585-600). Antikolinergiske faktorer kan også effektivt anvendes i behandlingen av COPD i hester. Ipratropium med en dose på 2400 ug pr hest er en effektiv bronkieutvider i hester med COPD (Duvivier et al., Equine Vet J 1999; 31:20-4, Bayly et al., Equine Vet J. 2002 Jan;34(l):36-43). For øyeblikket er den anti-inflammatoriske behandlingen av COPD uløst. Anvendelsen av systemiske og inhalerbare glukokortikoider for COPD har økt vesentlig over de siste 20 årene. De har blitt testet under forutsetningen av at interferens med inflammasjon i COPD skulle endre retningen av sykdommen. Selv om inhalerbare kortikosteroider har vist fordeler i behandlingen av astma, har deres effektivitet inntil nylig i ikke-astmatisk, røykerelatert COPD ikke vært basert på bevis (Bonay et al., Drug Saf 2002; 25:57-71). Inhalerbare glukokortikoider har relativt liten innvirkning på de inflammatoriske prosessene som karakteriserer COPD (Adcock and Chung, Curr Opin Investig Drugs 2002; 3:58-60). Derfor er de anvist dersom det er en betydelig bronkieutvidende respons eller pasienten har en mer alvorlig sykdom med hyppige eksaserbasjoner (Alsaeedi et al., Am J Med 2002; 113:59-65).

Luftveisobstruksjon og luftveisinflammasjon er egenskaper til astma så vel som COPD. Selv om luftveisinflammasjonen i astma og COPD involverer ulike celletyper er begge sykdommer av kronisk inflammatorisk natur assosiert med cellulær infiltrering og aktivering. Mens bronkial astma karakteriseres dominerende av eosinofiler og CD4 lymfocytter, synes neutrofile granulocytter, CD8 lymfocytter og makrofager å spille en hovedrolle i patogenesen til COPD. Således utgjør PDEer, som er involvert i glatt-muskelavslapping og som også finnes i eosinofiler så vel som neutrofiler og andre inflammatoriske og immunokompetente celler sannsynligvis et essensielt element i utviklingen av begge sykdommer. Mange av disse hendelsene og mekanismene som er involvert i patogenesen til disse sykdommer inhiberes ved aktiveringen av den cykliske nukleotid-signalvei. Således interferer en økning i intracellulær cyklisk AMP med lymfocytt, eosinofil, neutrofil, og mastcelle aktivering, og blokkerer cytokinproduksjon, cellereplikering, og cellekjemotakse ved inflammasjonssteder. I tillegg frembringer aktivering av den cAMP signalveien i glatte muskelceller i luftveiene avslapping og blokkerer cellereplikering i glattmuskelcelle (Tomlinson et al., Biochem Pharmacol 1995; 49: 1809-19), og forebygger således remodellering av luftveien som observeres i det kroniske trinnet av sykdommene.

PDE4 tilhører en superfamilie på minst 11 isozymer som katalyserer hydrolysen av cyklisk AMP og/eller cyklisk GMP. PDE4 er et hoved cAMP-metaboliserende enzym i munn og inflammatoriske celler, glattmuskel i luftvei, og lungenerver. Basert på dens cellulære og vevsdistribusjon, nedtrykker selektive inhibitorer til dette enzym mediator frigjørelse fra inflammatoriske celler. (Hatzelmann and Schudt,. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297:267-79, Marx et al., Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:7-15, Kuss et al., J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85). De viser et bredt spektrum av aktivitet i dyre-modeller med COPD (Billah et al., J Pharmacol Exp Ther 2002; 302:127-37, Kuss et al., J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85). De klasse-assosierte bieffekter, i hovedsak kvalme og oppkast, synes å ha blitt delvis overvunnet ved anvendelse av de såkalte "andre generasjon" med PDE4 inhibitorer. Nåværende kliniske studier indikerer over-bevisende den terapeutiske nytten til PDE4 inhibitorer både i astma og i COPD (Dyke and Montana, Expert Opin Investig Drugs 2002; 11:1-13, Grootendorst et al., Pulm Pharmacol Ther 2003; 16:341-7, Spina, Drugs 2003; 63:2575-94). Forsøk på å mini-malisere eller eliminere de uheldige omstendighetene nevnt over og som noen ganger assosieres med PDE4 inhibitorer har inkludert tillagingen av inhibitorer som ikke penetrerer sentralnervesystemet, og administrerer PDE4 inhibitorer ved inhalering i stedet for oralt.

Inhibitorer til isoenzymet PDE4 reduserer de inflammatoriske prosessene både i astma og COPD. Således resulterer disse effekter av PDE4 inhibitorer i en forbedret funksjon av bronkiene i pasienter som lider av bronkial astma eller COPD.

Antikolinergiske medisiner har blitt akseptert som en viktig behandlingsform for COPD og kronisk astma. Den antikolinergiske bronkieutvideren, den muskarine reseptor anta-gonisten, anvendt i denne oppfinnelse vil være en langtidsvirkende forbindelse. En hver forbindelse av denne type kan anvendes i denne kombinasjonsterapimetode. Ved langtidsvirkende menes det at medikamentet vil ha en effekt på bronkiene som varer omtrent 12 timer eller mer, opptil 24 timer. Det nylig godkjente langtidsvirkende inhalerbare antikolinergiske medikamentet, tiotropium, frembringer vedvarende bronkieutvidelse gjennom en 24 timers lang dag (Calverley et al., Thorax 2003; 58:855-60).

Glykopyrrolat tilhører de såkalte antikolinergiske medikamenter og antagoniserer neurotransmitter acetylkolin ved dens reseptorsete. Denne effekt fører til en betydelig bronkieutvidelse og en redusert slimsekresjon. Glykopyrrolat, en kvartær ammonium-forbindelse, består av fire stereoisomerer. Den absorberes dårlig fra slimhinner og reduserer således de antikolinergiske bieffekter (Ali-Melkkila et al., Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37:633-42). Glykopyrrolat innehar ingen selektivitet i dens binding til Mi-M3reseptorene. Kinetikk studier viser imidlertid at glykopyrrolat dissosierer sakte fra M3muskarinreseptorer (Haddad et al., Br J Pharmacol 1999; 127:413-20). Lignende til tiotropium forklarer denne oppførsel glykopyrrolats relative reseptorselektivitet og dens lange virkningstid. Faktisk foreligger det bevis for at rasemisk glykopyrrolat frembringer vesentlige og langvarige bronkieutvidende effekter både i astmatikere og i COPD pasienter (Walker et al., Chest 1987; 91:49-51, Schroeckenstein et al., J Allergy Clin Immunol 19881; 82:115-9, Gilman et al., Chest 1990; 98:1095-8, Cydulka and Emerman, Ann Emerg Med 1995; 25:470-3). Siden astma og COPD karakteriseres ved en økt slimsekresjon er den anti-sekresjonseffekten av antikolinergiske faktorer slik som glykopyrrolat en ytterligere fordel i deres anvendelse i behandlingen av disse sykdommer.

Nåværende behandlinger for astma og COPD er ikke tilfredsstillende. Gitt den høye forekomsten av disse sykdommer, er forbedrede, mer effektive og mer egnede terapeutiske intervensjoner meget ønskelig. Problemet underliggende den foreliggende oppfinnelsen var å tilveiebringe slike forbedrede terapeutiske alternativer med høyere effektivitet og reduserte bieffekter.

Problemet løses ved et nytt sammensatt medikament som omfatter en PDE4 inhibitor valgt fra rolipram eller roflumilastog det antikolinergiske R,R-glykopyrrolat, som er overlegen i forhold til monoforbindelsene med hensyn på terapeutisk effektivitet, begynnelse og virkningstid, eller bieffekter.

Overraskende har det blitt åpenbart at anvendelsen av en kombinasjon som omfatter topiske (inhalerbare) antikolinergiske faktorer slik som rasemisk glykopyrrolat, eller dens enantiomerer, særlig R,R-glykopyrrolat, eller dens diastereoisomerer eller deres fysiologiske aksepterbare salter og inhalerbare/orale fosfodiesterase (PDE) 4 inhibitorer slik som roflumilast eller deres fysiologisk aksepterbare salter resulterer i en mer effektiv og sikrere behandling av bronkial astma og kroniske obstruktive lunge-sykdommer (COPD) som tillater lavere doser eller som forminsker bieffekter.

Ifølge den foreliggende oppfinnelsen er det således tilveiebrakt et farmasøytisk preparat, omfattende en kombinasjon av topisk R,R-glykopyrrolat eller dens fysiologiske aksepterbare salter og minst en fosfodiesterase (PDE) 4 inhibitor utvalgt fra gruppen bestående av roflumilast og rolipram eller deres fysiologiske aksepterbare salter for behandlingen av åndedrettsykdommer, inkludert bronkial astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD).

Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelse av topisk R,R-glykopyrrolat eller dens fysiologiske aksepterbare salter og minst en inhibitor av fosfodiesterase type 4 utvalgt fra gruppen bestående av roflumilast og rolipram eller deres fysiologiske aksepterbare salter for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandlingen av bronkial astma eller COPD i pattedyr.

De farmakodynamiske egenskapene til begge medikamentklasser, antikolinergiske faktorer (særlig R,R-glykopyrrolat) og PDE4 inhibitorer komplementerer hverandre og resulterer i en mer effektiv behandling av de nevnte sykdommene. I tillegg økes pasientens samtykke.

En PDE4 inhibitor kan være enhver forbindelse som er kjent å inhibere PDE4 enzymet og som oppdages til å fungere som meget spesifikke PDE4 inhibitorer og som fortrinnsvis anvendes for inhalering. For eksempel viste prekliniske og kliniske studier med den meget potente og selektive PDE4 inhibitoren, AWD12-281, at denne forbindelse har en god preklinisk og klinisk effektivitet. I Brown Norway rotter nedtrykker AWD12-281 allergen-indusert luftveis eosinofile med en ID50 på 7 ug/kg når denne administreres intrapulmonært. ID50 verdien til det kjente kortikosteroide beklometason var sammenlignbart (0,1 ug/kg). På grunn av dens unike metabolske profil har forbindelsen en egnet sikkerhetsprofil etter lokal (nasal eller inhalerbar) administrering. Når AWD12-281 administreres til hunder ved inhalering, ble ingen brekninger indusert opptil den høyeste gjennomførbare dosen (15 mg/kg) og indikerer at AWD12-281 er effektiv i inhalerbar behandling av astma og COPD (Kuss et al., J Pharmacol Exp Ther 2003; 307:373-85).

Eksperimentell del

Påvirkningen av R,R-glykopyrrolat i kombinasjon med PDE4 inhibitorer på TNF sekresjon ble undersøkt ved å bruke humane periferiske blodmononukleære celler (TBMC). Studien ble godkjent av den etiske komité ved vårt institutt i henhold til " International Declarations of Helsinki and Tokyo".

PBMC ble isolert fra hepariniserte blodprøver fra friske donorer ved tetthetsgradient-sentrifugering. Et likt volum av Hanks buffer (Life Technologies, Heidelberg, Germany) tilsettes til hepariniserte fullblodsprøver. 15 ml Histopaque-1077 (Sigma, Deisenhofen, Germany) belegges med et maksimum på 40 ml av blod/Hanks blanding og ble sentrifugert i 30 min ved romtemperatur (2000 rpm). Et synlig bånd som inneholder PBMC overføres til et nytt rør og vaskes to ganger med Hanks buffer. Til slutt såes cellene ut i RPMI1640 Medium (Life Technologies, Heidelberg, Germany) med Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein) og 10 % fetal kalveserum (Boehringer Mannheim, Penzberg, Germany). Etter isolering ble PBMC dyrket i RPMI1640 medium supple-mentert med 10 % fetal kalveserum (FCS) ved 37°C 5 % C02over natt. PBMC ble isolert fra andre celler ved aderansemetode, og ikke-aderense celler ble fjernet ved å bytte mediet.

Celler resuspenderes med en tetthet på IO<6>celler/ml og innkuberes i 500 ul volum i 24-brønners vevskulturplater (Falcon Becton Dickinson Labware) ved 37°C, 5 % CO2. Etter preinnkubering med testsubstansene (0.5 ul/500 ul medium) i 30 min, ble cellene stimulert med lipopolysakkarid (LPS) (1 ug/ml). Ved de indikerte tidspunkter ble cellene sedimentert ved sentrifugering og supernantantene ble høstet og holdt frosset ved -80°C før proteinbestemmelse; cellene ble lysert i RLT lyseringsbuffer Qiagen, Hilden, Germany) og frosset ved -80°C før analyse.

Sytokinmålinger i kultur supernantanter gjøres ved sandwich ELISA ved å bruke matchende antistoffpar (Pharmingen, Heidelberg, Germany). ELISA plater (Maxisorb, Nunc) bekles over natt med anti- cytokin monoklonat antistoff (mAb) i 0,1 M karbonat-buffer, pH 9,5. Etter vask blokkeres platene med analyse fortynningsmiddel (Pharmingen, Heidelberg, Germany) i en time og vaskes igjen. Egnede fortynnede supernantantprøver og standarder fordeles i duplikater og platene innkuberes i to timer ved romtemperatur. Platene vaskes og innkuberes i en time med detektor (biotinylert anti-cytokin antistoff og avidin-horseradish peroksidase konjugat). Etter vask tilsettes substrat (TMB og hydrogenperoksid) reaksjonen stoppes ved tilsats av IM H3PO4. Platene leses ved 450 nm (referanse 570 nm) i en mikroplateleser (Dynatech). Resultatene uttrykkes som en prosent av kontrollnivået av cytokinproduksjon fra celler stimulert i fraværet av forbindelsen.

Ved LPS-stimulering økte basal TNFa frigjørelse fra monocytter fra 328 pg/ml opp til 7258 pg/ml. R,R-glykopyrrolat påvirket ikke alene den LPS-induserte TNFa fri-gjørelsen opptil 10 umol/1. PDE4 inhibitoren, rolipram, inhiberte TNFa frigjørelsen på en konsentrasjonsavhengig måte. IC35verdien av rolipram beløp seg til 68,9±15,2 nmol/1. Den samtidige tilsatsen av 10 umol/1 av R,R- glykopyrrolat overraskende og meget signifikant reduserte IC35til 1,70 ± 1,18 nM (p=0.0151).

Disse resultatene viser at R,R-glykopyrrolat forhøyer den anti-inflammatoriske aktiviteten til PDE4 inhibitorer betydelig og overraksende på en overadditiv måte. Både den antikolinergiske faktoren og inhalerbare/orale PDE4 inhibitorer kan effektivt anvendes i behandlingen av ulike hesteassosierte luftveissykdommer. Aktiverte neutrofiler rekrutteres til lungene i hester med COPD som kan bidra til inflammasjon og lungeskade. Det har blitt vist at PDE4 inhibitorer kan redusere neutrofil aktivering in vivo i hester med COPD (Rickards et al., J Vet Pharmacol Ther 2001; 24:275-81).

Kombinasjonsterapien studert i denne oppfinnelse omfatter å administrere en PDE4 inhibitor med en langtidsvirkende antikolinergisk bronkieutvider for å forhindre begynnelsen av en lungesykdom eller for å behandle et eksisterende forhold og for å redusere luftveisinflammasjon. Forbindelsene kan administreres sammen i en enkel doseringsform. Eller de kan administreres i ulike doseringsformer. De kan administreres på samme tidspunkt. Eller de kan administreres enten rett etter hverandre eller fjernt, slik at hvor et medikament administreres om morgenen og det andre medikamentet administreres om kvelden. Kombinasjonen kan anvendes profylaktisk eller etter begynnende symptomer. I noen tilfeller kan kombinasjon(ene) anvendes for å forebygge progresjonen av en lungesykdom eller for å stoppe nedgangen av en funksjon slik som lungefunksjon.

Disse medikamenter, de antikolinergiske faktorene og PDE4 inhibitorene, administreres vanligvis som en aerosol med eller uten drivgass, eller som et inhalerbart pulver, for eksempel med Novolizer®. Denne oppfinnelse studerer enten co-administrering av begge medikamenter i en leveringsform slik som et innåndingsapparat, hvor begge medikamenter påføres i det samme innåndingsapparatet. Formuleringer er innenfor faget (for eksempel inneholder tilsetningsstoffer slik som laktose monohydrat).

De aktive ingrediensene kan administreres fra 1 til 8 ganger daglig, tilstrekkelig for å utøve den ønskede aktiviteten. Fortrinnsvis administreres de aktive komponentene omtrent 1 til 4 ganger daglig, mer ønskelig 1 eller 2 ganger daglig.

PDE4 inhibitoren kan administreres i en mengde på mellom 200 og 5000 ug/dag til en voksen person med preferanse på 500 til 2000 ug/dag avhengig av intensiteten til luftveisinflammasjonen. PDE4 inhibitoren, for eksempel roflumilast, kan administreres ved innånding eller oralt. Det inhalerbare antikolinergiske medikamentet, rasemisk glykopyrrolat, en av dens enantiomerer, særlig R,R-glykopyrrolat eller en av dens diastereoisomerer eller en blanding derav og dens salter, oppløsninger og hydrater kan administreres i en mengde på mellom 5 og 500 ug/dag til en voksen person med preferanse på 15 til 300 ug/dag. Det foretrekkes særlig en dosering på mellom 5 og 100 ug/dag.

Det er tiltenkt at begge aktive faktorer kan administreres ved samme tidspunkt, eller nesten samtidig. Alternativt kan et medikament administreres om morgenen og et senere i løpet av dagen. I et annet senario kan et medikament administreres to ganger daglig og det andre en gang daglig, enten samtidig med medikamentet som administreres to ganger daglig eller separat. Fortrinnsvis vil begge medikamenter administreres samtidig ved samme tidspunkt.

For anvendelse i veterinærvitenskapen kan den antikolinergiske faktoren, særlig R,R-glykopyrrolat administreres til hester i en mengde på 1 - 32 ug/kg/dag med en preferanse på mellom 4 og 16 ug/kg/dag alene eller i kombinasjon med en inhalerbar PDE4 inhibitor som administreres i en mengde på mellom 4 og 100 ug/dag til en voksen person med preferanse på 10 til 40 ug/dag avhengig av intensiteten på luftveisin-fl animasjonen.

Oppfinnelsen illustreres med, men er ikke begrenset til det følgende eksempelet.

Pulverinhalering med 50 ug R,R-glykopyrrolat og 500 ug AWD12-281 pr enkel dose.

En mengde på 50 g mikronisert R,R-glykopyrrolat blandes med 100 g alfa laktose-monohydrat, og blandingen påføres en sil med en 0,5 mm maskestørrelse og blandes til slutt igjen. 500 g mikronisert AWD12-281 blandes med 1000 g alfalaktose monohydrat, blandingen påføres en sil med 0,8 mm maskestørrelse og blandes tilslutt igjen. De to oppnådde blandingene blandes og fylles opp med alfalaktose monohydrat til 12000 g. Deretter blandes den igjen og den oppnådde pulverblandingen fylles på pulver-innåndingsapparater som frigjør 12 mg av pulver per enkel dose. Per enkel dose fri-gjøres 50 ug R,R-glykopyrrolat og 500 ug AWD12-281 fra et pulverinnåndingsapparat og tilføres til pasientens luftveier.

Claims (13)

1. Farmasøytisk preparat, omfattende en kombinasjon av topisk R,R-glykopyrrolat eller dens fysiologiske aksepterbare salter og minst en fosfodiesterase (PDE) 4 inhibitor utvalgt fra gruppen bestående av roflumilast og rolipram eller deres fysiologiske aksepterbare salter for behandlingen av åndedrettsykdommer, inkludert bronkial astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD).

2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der fosfodiesterase (PDE) 4 inhibitoren er roflumilast eller dens fysiologiske aksepterbare salter.

3. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der fosfodiesterase (PDE) 4 inhibitoren er rolipram eller dens fysiologiske aksepterbare salter.

4. Farmasøytiske preparat ifølge krav 1, der de to aktive substansene er tilgjengelige i en egnet partikkelstørrelsesdispersj on ved inhalering.

5. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der den er en inhalerbar aerosol med eller uten drivgass.

6. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der den er et inhalerbart tørt pulver.

7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der den er en inhalerbar suspensjon eller løsning.

8. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, tilstede i et innåndingsapparat.

9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, der de aktive substansene presenteres i fiksert eller fri kombinasjon for samtidig, sekvensiell eller separat administrering sammen med de vanlige bindemidler, additiver, og tilsetningsstoffer i en farmasøytisk form egnet for inhalerbar anvendelse.

10. Anvendelse av topisk R,R-glykopyrrolat eller dens fysiologiske aksepterbare salter og minst en inhibitor av fosfodiesterase type 4 utvalgt fra gruppen bestående av roflumilast og rolipram eller deres fysiologiske aksepterbare salter for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandlingen av bronkial astma eller COPD i pattedyr.

11. Anvendelse ifølge krav 10, hvor pattedyret er et menneske eller en hest.

12. Anvendelse ifølge krav 10, der den daglige dosen av R,R-glykopyrrolat er fra 5 til 500 ug, fortrinnsvis fra 15 til 300 ug og den daglige dosen av PDE4 inhibitoren er mellom 200 og 5000 ug/dag, fortrinnsvis 500 til 2000 ug/dag.

13. Anvendelse ifølge krav 12, der den daglige dosen av R,R-glykopyrrolat er fra 5 til 100 ug og den daglige dosen av PDE4 inhibitoren er mellom 200 og 5000 ug/dag, fortrinnsvis 500 til 2000 ug/dag.