PL205927B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor PDE - roflumilast i antagonistę receptora leukotrienowego - montelukast, sposób wytwarzania tej kompozycji, produkt farmaceutyczny i zestaw zawierający te związki oraz zastosowanie kompozycji i produktu farmaceutycznego - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor PDE - roflumilast i antagonistę receptora leukotrienowego - montelukast, sposób wytwarzania tej kompozycji, produkt farmaceutyczny i zestaw zawierający te związki oraz zastosowanie kompozycji i produktu farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL205927B1 PL205927B1 PL367414A PL36741402A PL205927B1 PL 205927 B1 PL205927 B1 PL 205927B1 PL 367414 A PL367414 A PL 367414A PL 36741402 A PL36741402 A PL 36741402A PL 205927 B1 PL205927 B1 PL 205927B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- solvate
- active ingredient
- phenyl
- inn
- oxide
- Prior art date
Links
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 claims abstract 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 47
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 39
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 claims description 37
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 claims description 32
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 28
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 claims description 25
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims description 21
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims description 21
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 15
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 3,5-dichloropyrid-4-yl Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 6
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 206010039094 Rhinitis perennial Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036284 Rhinitis seasonal Diseases 0.000 claims description 3
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 4-[(9-cyclopentyl-7,7-difluoro-5-methyl-6-oxo-8h-pyrimido[4,5-b][1,4]diazepin-2-yl)amino]-2-fluoro-5-methoxy-n-(1-methylpiperidin-4-yl)benzamide Chemical compound FC=1C=C(NC=2N=C3N(C4CCCC4)CC(F)(F)C(=O)N(C)C3=CN=2)C(OC)=CC=1C(=O)NC1CCN(C)CC1 GWRSATNRNFYMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940065725 leukotriene receptor antagonists for obstructive airway diseases Drugs 0.000 abstract description 6
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 abstract description 3
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 abstract description 3
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 16
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 4
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- PCGSQNPMMSALEJ-UHFFFAOYSA-N roflumilast n-oxide Chemical compound ClC1=C[N+]([O-])=CC(Cl)=C1NC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C(OCC2CC2)=C1 PCGSQNPMMSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCWPTJHPLKDQQ-JCDDBOMASA-N 2-[1-[(1R)-2-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-4-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]-1-sulfanylbutyl]cyclopropyl]acetic acid Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC(=NC2=C1)/C=C/C=1C=C(C=CC=1)C(CCC1=C(C=CC=C1)C(C)(C)O)[C@H](C1(CC1)CC(=O)O)S RUCWPTJHPLKDQQ-JCDDBOMASA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N Zafirlukast Chemical compound COC1=CC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)=CC=C1CC(C1=C2)=CN(C)C1=CC=C2NC(=O)OC1CCCC1 YEEZWCHGZNKEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N ablukast Chemical compound CCCC1=C(O)C(C(C)=O)=CC=C1OCCCCCOC(C(=C1)C(C)=O)=CC2=C1CCC(C(O)=O)O2 FGGYJWZYDAROFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006882 ablukast Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000008372 airway inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N chembl511115 Chemical compound COC1=CC=C([C@@]2(CC[C@H](CC2)C(O)=O)C#N)C=C1OC1CCCC1 CFBUZOUXXHZCFB-OYOVHJISSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 229950001653 cilomilast Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N leukotriene A4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@@H]1O[C@H]1CCCC(O)=O UFPQIRYSPUYQHK-WAQVJNLQSA-N 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960004583 pranlukast Drugs 0.000 description 1
- UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N pranlukast Chemical compound C=1C=C(OCCCCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C=1N=NNN=1 UAJUXJSXCLUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002226 simultaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001550 time effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000011870 unpaired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960004764 zafirlukast Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej zawierającej pierwszy składnik czynny stanowiący inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym antagonistę receptora leukotrienowego wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku. Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania wspomnianej kompozycji, produktu farmaceutycznego oraz zestawu zawierających wskazane składniki, jak również zastosowania kompozycji i produktu farmaceutycznego. Niniejszy wynalazek znajduje zastosowanie w leczeniu schorzeń dróg oddechowych.
Stan techniki
W międzynarodowym zgłoszeniu patentowym WO 02/38155 opisano połączone zastosowanie z jednej strony Roflumilastu, N-tlenku Roflumilastu lub farmaceutycznie akceptowalnej soli któregoś z tych związków, z drugiej zaś strony - antagonisty receptora leukotrienowego, do leczenia schorzeń oskrzeli i układu oddechowego.
W międzynarodowym zgłoszeniu WO 01/90076 opisano zaś kompozycję farmaceutyczną zawierającą N-tlenek Roflumilastu i antagonistę receptora leukotrienowego.
Dokument WO 00/50011 opisuje sposoby leczenia astmy oraz COPD, przy zastosowaniu roflumilastu oraz cilomilastu.
Dokument WO 01/57036 ujawnia inhibitory PDE4 o wzorze określonym w treści opisu, jak również wskazuje, że mogą być one zastosowane w połączeniu z antagonistami receptora leukotrienowego, takimi jak montelukast, pranlukast, ablukast, zafirlukast, itp. Dokument ten, nie ujawnia natomiast żadnych informacji o możliwości łączenia roflumilastu i montelukastu.
Dokument WO 01/46151 ujawnia podstawione 8-arylochinolinowe inhibitory PDE-4, które mogą być stosowane w leczeniu astmy, COPD, zapalenia oskrzeli, itp. Dokument ten wspomina dodatkowo, że związki tam ujawnione mogą być stosowane w połączeniu np. z antagonistami receptora leukotrienowego, jednakże nie wymienia wprost ani roflumilastu ani montelukastu.
Opis wynalazku
Astma jest powszechną chorobą zapalną dróg oddechowych, odpowiedzialną za 1-3% wszystkich wizyt lekarskich, 500 000 przypadków przyjęć do szpitali rocznie i większej liczby przypadków przyjęć dzieci do szpitali niż jakakolwiek inna pojedyncza choroba w USA. Rocznie w Stanach Zjednoczonych ponad 5000 dzieci i dorosłych umiera na skutek ataków astmy (William E. S.; Goodmann Gilmann A.: The pharmacological Basis of Therapeutics, wydanie 9, str. 152 i 659-682, Mc Graw Hill, Nowy Jork 1996).
Nie można już dłużej przedstawiać astmy jedynie, jako odwracalnej niedrożności dróg oddechowych. Należy natomiast uznać ją po pierwsze za chorobę zapalną, której skutkami jest nadwrażliwość oskrzelowa i skurcz oskrzeli. Immunoglobulina E specyficzna w stosunku do alergenu (IgE) wiąże się z komórkami tucznymi poprzez receptory Fc. Jest ona fragmentem uzyskanym poprzez rozkład cząsteczek immunoglobuliny pod wpływem papainy i zawiera większość determinantów antygenowych. Gdy alergen wchodzi w kontakt z IgE następuje aktywacja komórek tucznych, które uwalniają szereg mediatorów zapalenia, włącznie ze składnikami ziarnistymi takimi, jak histamina, proteazy, heparyna i czynnik martwicy nowotworów (TNF), różnorodnymi cząsteczkami pochodzącymi z błony lipidowej takimi, jak prostaglandyny, leukotrieny i czynnik aktywujący płytki krwi (PAF), oraz szeregiem cytokin takich, jak interleukina (IL)-1, 3, 4, 5, 6 i 8 oraz chemokiny. Uwalniana jest duża liczba bardzo różnorodnych mediatorów, które wywierają więcej niż jeden silny efekt na zapalenie dróg oddechowych.
W wyniku rozszerzenia naczyń podwyższona przepuszczalność naczyń i podwyższone przyleganie śródbłonkowe w stosunku do leukocytów prowadzi dalej do napływu komórek zapalnych takich, jak limfocyty, eozynofile i makrofagi z krwioobiegu do tkanek. To prowadzi z kolei do uwolnienia mediatorów, które powodują dalsze skutki zapalne (Rao A. R. i inni, Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2000).
Tak więc, zrozumiałe jest, że jest mało prawdopodobne aby leki oddziaływujące na pojedynczy mediator mogą w sposób zadowalający samodzielnie leczyć chorobę. Ponieważ astma jest jedną
PL 205 927 B1 z gł ównych chorób dotykają cych ludzkość, istnieje potrzeba opracowania leków, które mogą oddziaływać na różne rodzaje mediatorów.
Celem wynalazku jest, więc zapewnienie środków leczniczych do leczenia dróg oddechowych, spełniających następujące warunki:
- korzystny jednoczesny wpływ na różne mediatory zapalenia
- znaczące działanie rozluź niające i rozszerzające oskrzela
- dobra przyswajalność przy podaniu doustnym
- nieznaczne skutki uboczne
- odpowiednie własności do zastosowania tych środków w długotrwałym leczeniu
- korzystny wpływ na nadwrażliwość oskrzelową
Obecnie stwierdzono, że połączone zastosowanie inhibitora PDE4 - roflumilastu oraz antagonisty receptora leukotrienowego - montelukastu w sposób szczególnie korzystny spełnia wspomniane wyżej warunki.
Przedmiotem wynalazku jest Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pierwszy składnik czynny stanowiący inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksyN-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym antagonistę receptora leukotrienowego wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKASTJ, jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku.
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawiera pierwszy składnik czynny stanowiący 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST].
Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest ustaloną kombinacją przeznaczoną do podawania doustnego.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej powyżej, charakteryzujący się tym, że obejmuje mieszanie pierwszego składnika czynnego z drugim składnikiem czynnym.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest produkt farmaceutyczny zawierający, w postaci kombinacji, preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, oraz preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego antagonistę receptora leukotrienowego, wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w terapii.
Korzystnie, produkt farmaceutyczny według wynalazku zawiera, w postaci kombinacji, preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oraz preparat drugiego składnika czynnego stanowiącego sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST], do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w terapii.
Przedmiotem wynalazku jest również zestaw zawierający preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego antagonistę receptora leukotrienowego, wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, oraz instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania preparatów pacjentowi wymagającemu takiego podawania.
PL 205 927 B1
Korzystnie, zestaw według wynalazku zawiera preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], oraz preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST], oraz instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania preparatów pacjentowi wymagającemu takiego podawania.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie kompozycji farmaceutycznej lub produktu farmaceutycznego określonych powyżej do wytwarzania leku do leczenia schorzeń dróg oddechowych.
Korzystnie, schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astmę alergiczną, astmę oskrzelową przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD), alergiczny, sezonowy i cał oroczny nież yt nosa.
W szczególnie korzystnym wariancie wynalazku schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmują cej astmę alergiczną astmę oskrzelową i alergiczny nież yt nosa.
Określenie „połączone zastosowanie” w kontekście wynalazku oznacza jednoczesne, kolejne lub oddzielne podawanie inhibitora PDE4 oraz antagonisty receptora leukotrienowego.
Podawanie jednoczesne obejmuje - poza jednoczesnym podawaniem dwóch oddzielnych postaci dawkowania zawierających inhibitor PDE4 - roflumilast w jednej z tych postaci oraz antagonistę receptora leukotrienowego-montelukast w drugiej z tych postaci - także kompozycje farmaceutyczne zawierające oba składniki czynne w pojedynczej postaci dawkowania (ustalona jednostkowa postać dawkowania).
Określenie „podawanie kolejne” w kontekście wynalazku oznacza podawanie inhibitora PDE4 - roflumilastu oraz antagonisty receptora leukotrienowego - montelukastu w odrębnych postaciach dawkowania w odstępie mniej niż 12 godzin, korzystniej - w odstępie mniej niż jednej godziny, zaś najkorzystniej - w odstępie 5 minut lub krótszym.
Określenie „podawanie oddzielne” w kontekście wynalazku oznacza podawanie inhibitora PDE4 - roflumilastu oraz antagonisty receptora leukotrienowego - montelukastu w odstępie 12 godzin lub dłuższym.
Określenie „połączone zastosowanie” w kontekście wynalazku obejmuje także produkt farmaceutyczny zawierający zarówno inhibitor PDE4 - roflumilastu, jak i antagonistę receptora leukotrienowego - montelukastu jako odrębne, oddzielne formy dawkowania, w oddzielnych pojemnikach lub np. w opakowaniach blistrowych zawierających oba rodzaje leków w odrębnych, stałych jednostkach dawkowania, korzystnie w postaci, w której jednostki dawkowania, które należy przyjmować razem, lub które należy przyjmować w ciągu jednego dnia są zgrupowane razem w sposób dogodny dla pacjenta. Taki produkt farmaceutyczny, samodzielnie lub jako część zestawu, może zawierać instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania odrębnych, oddzielnych jednostek dawkowania pacjentowi wymagającemu takiego leczenia.
Przez określenie „inhibitor PDE4” rozumie się selektywny inhibitor fosfodiesterazy, który hamuje korzystnie typ 4 fosfodiesterazy w porównaniu do innych typów fosfodiesterazy, np. typów 1, 2, 3, 5, itp., przy czym związek ten ma niższą wartość IC50 (ma silniejsze działanie) w przypadku hamowania działania PDE4, tak jak wtedy, gdy wartość IC50 w przypadku hamowania działania PDE4 jest dziesięciokrotnie niższa w porównaniu z wartościami dla hamowania działania innych znanych fosfodiesterazy, np. typów 1, 2, 3, 5, itp.
Przez określenie „antagonista receptora leukotrienowego” rozumie się antagonistów receptora leukotrienowego C4, D4 i E4, spośród których korzystni są antagoniści receptora leukotrienowego D4.
Zgodnie z wynalazkiem, jako inhibitor PDE4 stosuje się 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST] o wzorze
W powyż szym wzorze nie podano informacji o stereochemii wymienionego zwią zku, nie pokazano też atomów wodoru [> N oznacza grupę > NH].
PL 205 927 B1
Zgodnie z wynalazkiem, jako antagonistę receptora leukotrienowego stosuje się kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo]cyklo-propylo]octowy [INN: MONTELUKAST].
W kontekś cie niniejszego wynalazku, o ile nie stwierdzono inaczej, farmaceutycznie akceptowalna pochodna składnika czynnego oznacza farmaceutycznie akceptowalną sól lub solwat (np. hydrat), farmaceutycznie akceptowalny solwat takiej soli, farmaceutycznie akceptowalny N-tlenek lub farmaceutycznie akceptowalną sól lub solwat tego N-tlenku.
Odpowiednimi farmakologicznie tolerowalnymi solami są z jednej strony w szczególności rozpuszczalne i nierozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z kwasami takimi, jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy (V), kwas azotowy (V), kwas siarkowy (VI), kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub kwas 1-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy stosuje się do otrzymywania soli - w zależności od tego, czy jest to kwas jedno- czy wieloprotonowy oraz w zależności od tego, jaka sól tego kwasu jest pożądana - w równomolowym stosunku ilościowym lub w odpowiednim innym stosunku iloś ciowym. Ponadto wspomniane zwią zki czynne mogą również występować, jako czyste enancjomery bądź jako mieszaniny enancjomerów o dowolnym wzajemnym stosunku wymieszanych składników.
Z drugiej strony sole z zasadami również są odpowiednie. Przykł adami soli z zasadami, które można wspomnieć są sole metali alkalicznych (litu, sodu, potasu) lub wapnia, glinu, magnezu, tytanu, sole amonowe, megluminowe lub guanidynowe, przy czym również tutaj zasady stosuje się do otrzymywania soli w równomolowym stosunku ilościowym lub odpowiednim innym stosunku ilościowym.
Pewne składniki czynne stosowane w niniejszym wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów. Wynalazek obejmuje wszystkie stereoizomery składników czynnych oraz ich mieszaniny włącznie z racematami. Częścią wynalazku są również tautomery składników czynnych i ich mieszaniny.
Stwierdzono, że podawanie składników czynnych według wynalazku jest korzystne, ponieważ w porównaniu z podawaniem pojedynczo skł adnika czynnego z klasy inhibitorów PDE4 lub antagonistów receptora leukotrienowego powoduje ono zmniejszoną wczesną reakcję alergiczną jak również zmniejszoną późną reakcję zapalną dróg oddechowych.
Kompozycję farmaceutyczną według niniejszego wynalazku można otrzymać poprzez zmieszanie pierwszego składnika czynnego z drugim składnikiem czynnym.
We wspomnianym powyżej procesie mieszania pierwszy składnik czynny i drugi składnik czynny można:
a) w pierwszym etapie mieszać ze sobą, (jako takimi), następnie przetwarzać z farmaceutycznie akceptowalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami i na koniec prasować w tabletki lub pastylki, lub
b) w pierwszym etapie przetwarzać je oddzielnie z farmaceutycznie akceptowalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami, uzyskując granulki lub peletki, z których każda zawiera tylko jeden z dwóch składników czynnych; nastę pnie peletki lub granulki można zmieszać w odpowiednim stosunku - i albo sprasować - ewentualnie z dalszymi farmaceutycznie akceptowalnymi substancjami pomocniczymi i/lub zaróbkami - otrzymując na przykład tabletki lub pastylki; albo napełnić nimi - w mniej lub bardziej sypkiej postaci - kapsułki.
Schorzenia dróg oddechowych, o których można wspomnieć a w których może znaleźć zastosowanie przedmiotowy wynalazek, to w szczególności zaburzenia funkcjonowania oskrzeli o podłożu alergicznym lub zapalnym (zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astma alergiczna, astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc (COPD), alergiczny, sezonowy i trwały nieżyt nosa), które mogą być leczone przy użyciu kombinacji według wynalazku również w przypadku długotrwałego leczenia (gdy jest to potrzebne - z odpowiednim dostosowaniem dawek konkretnych składników do potrzeb w czasie, na przykład do potrzeb związanych ze zmianami pór roku).
Inhibitor PDE4 i antagonistę receptora leukotrienowego można podawać oddzielnie, kolejno lub jednocześnie, stosując i) pierwszą ilość inhibitora PDE4 oraz ii) drugą ilość antagonisty receptora leukotrienowego, gdzie suma pierwszej i drugiej ilości stanowi ilość terapeutycznie skuteczną.
PL 205 927 B1
Składniki czynne mogą być, i faktycznie - jako część kompozycji farmaceutycznej, produktu lub preparatu farmaceutycznego - są stosowane w mieszaninie z jedną lub większą liczbą farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych i/lub zaróbek.
Na podstawie swojej wiedzy specjalistycznej osoba biegła w dziedzinie potrafi stwierdzić, które zaróbki lub substancje pomocnicze są odpowiednie dla pożądanej kompozycji farmaceutycznej, produktu lub preparatu. Oprócz rozpuszczalników, środków żelujących, zaróbek tabletkowych i innych nośników związku czynnego można stosować także, na przykład, przeciwutleniacze, środki rozpraszające, emulgatory, środki przeciwpieniące, regulatory smaku i zapachu, środki konserwujące, środki poprawiające rozpuszczalność, barwniki lub środki ułatwiające przenikanie oraz środki kompleksujące (np. cyklodekstryny).
W rozumieniu niniejszego wynalazku określenie „zastosowanie” korzystnie należy rozumieć , jako doustne podawanie obu składników czynnych. Do innych metod podawania, o których można wspomnieć należy pozajelitowe, donosowe, podjęzykowe lub doodbytnicze podawanie składników czynnych. Składniki czynne można również podawać przez inhalację lub wdmuchiwanie.
Kompozycje lub preparaty farmaceutyczne według wynalazku korzystnie mają postać dawek jednostkowych takich, jak tabletki, tabletki powlekane, pastylki, kapsułki, proszki, granulki, emulsje, zawiesiny lub roztwory (jałowe - w przypadku podawania pozajelitowo), aerozole lub rozpylone płyny do podawania jako odmierzone dawki, krople, ampułki, plastry do przezskórnego podawania leku, urządzenia do samodzielnego wykonywania zastrzyków, lub czopków, przy czym zawartość składnika czynnego wynosi korzystnie pomiędzy 0,1 i 95%, zaś poprzez odpowiedni dobór zaróbek i substancji pomocniczych możliwe jest uzyskanie farmaceutycznej postaci podawania leku dokładnie dopasowanej do składnika czynnego/składników czynnych i/lub do pożądanego rozpoczęcia działania (np. postać o przedłużonym uwalnianiu leku lub postać dojelitowa).
Dla wspomnianych powyżej zastosowań terapeutycznych podawane dawki będą się oczywiście zmieniać w zależności od postaci stosowanego pierwszego i drugiego składnika czynnego, sposobu podawania, pożądanego leczenia i wskazanego schorzenia.
Jednakże ogólnie, zadowalające wyniki uzyskuje się, gdy całkowita dawka dzienna pierwszego składnika - inhibitora PDE4, przy podawaniu doustnym mieści się w zakresie 1-2000 μg/kg masy ciała. W przypadku ROFLUMILASTU korzystna dawka dzienna mieści się w zakresie 1-20 μg/kg masy ciała.
Całkowita dawka dzienna drugiego składnika czynnego - antagonisty receptora leukotrienowego może również zmieniać się w szerokim zakresie. Dla MONTELUKASTU, korzystna dawka dzienna, przy podawaniu doustnym mieści się w zakresie 50-400 μg/kg masy ciała.
Farmakologia
Cel
W celu oszacowania addytywnego lub synergicznego efektu hamowania selektywnego inhibitora fosfodiesterazy 4 o nazwie ROFLUMILAST w kombinacji z antagonistą receptora leukotrienowego o nazwie MONTELUKAST, oba związki czynne podano doustnie na godzinę przed podaniem owalbuminy (OVA) we wczesnym zwężeniu oskrzeli, w którym przeważnie pośredniczą leukotrieny (SRS-A = wolno działająca substancja w anafilaksji) u znieczulonych, wentylowanych mechanicznie świnek morskich.
Zwierzęta:
Samce świnek morskich Dunkin Hartley; masa ciała 200-250 g podczas uczulania oraz 350-500 g podczas prowadzenia eksperymentów.
Leki, substancje i procedura eksperymentalna:
Owalbuminę (OVA) stosowano jako alergen do czynnego uczulania. W tym celu 20 μg OVA razem z 20 mg AI(OH)3 w zawiesinie w 0,5 ml 0,9%-owego roztworu NaCI (= roztworu fizjologicznego soli) podawano dootrzewnowo każdemu zwierzęciu przez dwa kolejne dni. Po 2-3 tygodniach zwierzętom podano dożylnie pojedynczą dawkę 0,15 mg/kg OA w zawiesinie w roztworze fizjologicznym soli. Leki przeprowadzono w zawiesinę w 4%-owym roztworze Methocel (n = 10 zwierząt na dawkę) na godzinę przed podaniem OVA:
1) ROFLUMILAST (3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid) w dawkach wynoszących 0,01,0,1, 1,0 i 3,0 pmol/kg (0,0004, 0,004, 0,4 i 1,2 mg/kg);
2) sól sodowa MONTELUKASTU (2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo]cyklopropylo]octan sodu) w dawkach wynoszących 0,03, 0,10, 0,17 i 0,5 μmol/kg (0,018, 0,06, 0,1 i 0,3 mg/kg);
PL 205 927 B1
3) ROFLUMILAST w dawkach wynoszących 0,1, 0,3 i 1 μmol/kg (0,04, 0,12 i 0,4 mg/kg) w kombinacji z solą sodową MONTELUKASTU w dawce 0,03 μmol/kg (0,018 mg/kg).
Zwierzęta z grupy kontrolnej (n = 12) otrzymywały nie zawierający leku roztwór Methocel jako placebo na godzinę przed podaniem OVA. Podawanie OVA i pomiary funkcjonowania płuc przeprowadzono u zwierząt znieczulonych i wentylowanych mechanicznie. Do znieczulenia zastosowano uretan wstrzykiwany dootrzewnowo w dawce 1,5 g/kg jako 12,5%-owy roztwór, około 50 minut przed podaniem OVA. Aby zapobiec spontanicznemu oddychaniu, zwierzętom podano dożylnie 1,5 mg/kg środka rozluźniającego mięśnie, bromku pankuronium na około 14 minut przed podaniem OVA. W celu zwiększenia skurczu oskrzeli, w których pośredniczy SRS-A, zwierzętom podano uprzednio:
indometacynę podaną dożylnie w dawce 10 mg/kg na 20 minut przed podaniem OVA, w celu zablokowania kanałów cyklooksygenazy i do zwiększenia wytwarzania mediatorów lipoksygenazy, głównie leukotrienów;
pirylaminę podaną dożylnie w dawce 2 mg/kg na 6 minut przed podaniem OVA, w celu zahamowania efektu skurczu oskrzeli wywołanego przez endogennie uwalnianą histaminę;
propranolol podany dożylnie w dawce 0,1 mg/kg na 5 minut przed podaniem OVA w celu zlikwidowania endogennego, adrenergicznego napięcia mięśniowego.
Dla wszystkich związków podawanych dożylnie podawana objętość wynosiła 1 ml/kg. Pomiar zwężenia oskrzeli, w którym pośredniczy SRS-A:
Po wstrzyknięciu środka rozluźniającego mięśnie, zwierzęta wentylowano z szybkością wynoszącą 60 oddechów/minutę, przy objętości oddechowej wynoszącej 7 ml/kg i stosunku wdychanie/wydychanie wynoszącym 40/60% przy użyciu urządzenia do wentylacji dla małych zwierząt. Dynamiczną podatność płuc i drożność dróg oddechowych (= 1/opór) wyliczano oddech po oddechu odpowiednio - z objętości oddechowej i płucnego ciśnienia przy wdechu oraz z przepływu i płucnego ciśnienia przy wdechu, stosując program bazujący na oprogramowaniu komputera osobistego do analizy, pozyskiwania danych i archiwizacji parametrów oddechowych i sercowo-naczyniowych. Zwężenie oskrzeli, w którym pośredniczy SRS-A wywołano poprzez dożylne wstrzyknięcie OVA. Cechowało się ono spadkiem podatności i drożności, który rozpoczął się około 1 minutę po wstrzyknięciu OVA i osiągnęło plateau przy spadku wynoszącym około 70-90% po 4-6 minutach. Krzywą zależności czas - efekt działania dla zmiany procentowej - spadku podatności i drożności wyznaczano do 12 minut po podaniu OVA. Monitorowano ciśnienie krwi i częstość akcji serca w celu kontroli żywotności.
Analiza danych:
Dla każdego ze zwierząt określano pole pod krzywymi stężeń czas-zmiana procentowa-spadek podatności (AUC). Na podstawie wartości AUC wyliczano hamowanie wywołanego przez SRS-A osłabienia podatności i drożności w odniesieniu do placebo. Po eliminacji wartości skrajnych (test Grubba) otrzymano krzywe zależności dawka-odpowiedź, zasadniczo w oparciu o logarytmiczno-liniową analizę regresji, w celu określenia wartości ED50. Efekt farmakodynamiczny ROFLUMILASTU w kombinacji z solą sodową MONTELUKASTU zmierzono i porównano z efektami wyliczonymi według G. Poch [1]. Zmierzone i wyliczone wartości ED50 porównano w niesparowanym t-teście w celu wskazania statystycznie istotnych różnic.
Wyniki:
1) ROFLUMILAST hamował zmniejszenie drożności dróg oddechowych przy dawce ED50 wynoszącej 0,69 mg/kg (1,73 μmol/kg) i podatności dróg oddechowych przy dawce ED50 wynoszącej 0,58 pmol/kg (1,45 mg/kg) (fig. 1 i 2).
2) sól sodowa MONTELUKASTU hamowała zmniejszenie drożności dróg oddechowych przy dawce ED50 wynoszącej 0,55 mg/kg (0,090 pmol/kg) oraz podatności dróg oddechowych przy dawce ED50 wynoszącej 0,053 μmol/kg (0,086 mg/kg) (fig. 3 i 4)
3) ROFLUMILAST w kombinacji z solą sodową MONTELUKASTU w ilości 0,018 mg/kg (0,030 μmol/kg) hamował - odpowiednio - zmniejszenie drożności dróg oddechowych przy dawce ED50 wynoszącej 0,07 mg/kg (0,18 μmol/kg) i podatności dróg oddechowych przy dawce ED50 wynoszącej 0,08 μmol/kg (0,19 mg/kg). (fig. 5 i 6)
4) Jeżeli wylicza się wartości ED50 według metody opisanej przez G. Poch [1] dla ROFLUMILASTU w kombinacji z solą sodową MONTELUKASTU w ilości 0,018 mg/kg (0,030 pmol/kg) na podstawie wartości podanych w punkcie 1) i 2), otrzymuje się następujące wartości ED50: ED50 = 0,15 mg/kg (0,38 pmol/kg) dla drożności dróg oddechowych i ED50 = 0,11 (0,28 pmol/kg) dla podatności dróg oddechowych (fig. 5 i 6).
5) Zmierzone wartości ED50 nie różnią się znacząco od wyliczonych wartości ED50.
PL 205 927 B1
Podsumowanie:
Efekty hamujący ROFLUMILASTU i soli sodowej MONTELUKASTU wobec skurczu oskrzeli wywołanego przez SRS-A są addytywne.
Odnośniki:
G. Poch, Quantitative Ermittlung potenzierender oder hemmender Kombinations-wirkungen gleichsinnig wirkender Pharmaka,1981, Arzneim. Forsch./Drug Res. 31 (II), Nr 7, 1135-1140.
Claims (14)
1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pierwszy składnik czynny stanowiący inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym antagonistę receptora leukotrienowego wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pierwszy składnik czynny stanowiący 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], zmieszany z drugim składnikiem czynnym, stanowiącym sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST].
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że jest ustaloną kombinacją przeznaczoną do podawania doustnego.
4. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że obejmuje mieszanie pierwszego składnika czynnego z drugim składnikiem czynnym.
5. Produkt farmaceutyczny zawierający, w postaci kombinacji, preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, oraz preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego antagonistę receptora leukotrienowego, wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w terapii.
6. Produkt farmaceutyczny według zastrz. 5, znamienny tym, że zawiera, w postaci kombinacji, preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST] oraz preparat drugiego składnika czynnego stanowiącego sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST], do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w terapii.
7. Zestaw zawierający preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego inhibitor PDE4 wybrany z grupy obejmującej 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego antagonistę receptora leukotrienowego, wybranego z grupy obejmującej kwas 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowy [INN: MONTELUKAST], jego farmaceutycznie akceptowalną sól, solwat, N-tlenek, solwat soli oraz solwat N-tlenku, oraz instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania preparatów pacjentowi wymagającemu takiego podawania.
8. Zestaw według zastrz. 7, znamienny tym, że zawiera preparat pierwszego składnika czynnego, stanowiącego 3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)benzamid [INN: ylo)benzamid [INN: ROFLUMILAST], oraz
PL 205 927 B1 preparat drugiego składnika czynnego, stanowiącego sól sodową kwasu 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-chlorochinolin-2-ylo)winylo]fenylo]-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo]cyklopropylo]octowego [INN: MONTELUKAST], oraz instrukcje do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego podawania preparatów pacjentowi wymagającemu takiego podawania.
9. Zastosowanie kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrz. od 1 do 3 do wytwarzania leku do leczenia schorzeń dróg oddechowych.
10. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astmę alergiczną, astmę oskrzelową, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD), alergiczny, sezonowy i całoroczny nieżyt nosa.
11. Zastosowanie według zastrz. 9, znamienne tym, że schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej astmę alergiczną, astmę oskrzelową i alergiczny nieżyt nosa.
12. Zastosowanie produktu farmaceutycznego określonego w jednym z zastrz. od 5 do 6 do wytwarzania leku do leczenia schorzeń dróg oddechowych.
13. Zastosowanie według zastrz. 12, znamienne tym, że schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej zapalenie oskrzeli, obturacyjne zapalenie oskrzeli, skurczowe zapalenie oskrzeli, alergiczne zapalenie oskrzeli, astmę alergiczną, astmę oskrzelową, przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (COPD), alergiczny, sezonowy i całoroczny nieżyt nosa.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że schorzenie dróg oddechowych wybrane jest z grupy obejmującej astmę alergiczną, astmę oskrzelową i alergiczny nieżyt nosa.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01000474 | 2001-09-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL367414A1 PL367414A1 (pl) | 2005-02-21 |
| PL205927B1 true PL205927B1 (pl) | 2010-06-30 |
Family
ID=8176066
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL367414A PL205927B1 (pl) | 2001-09-19 | 2002-09-17 | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor PDE - roflumilast i antagonistę receptora leukotrienowego - montelukast, sposób wytwarzania tej kompozycji, produkt farmaceutyczny i zestaw zawierający te związki oraz zastosowanie kompozycji i produktu farmaceutycznego |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20050014762A1 (pl) |
| EP (1) | EP1429843B1 (pl) |
| JP (1) | JP2005505570A (pl) |
| KR (1) | KR20040044946A (pl) |
| CN (1) | CN100346831C (pl) |
| AT (1) | ATE349243T1 (pl) |
| BR (1) | BR0212582A (pl) |
| CA (1) | CA2460442A1 (pl) |
| CO (1) | CO5560584A2 (pl) |
| CY (1) | CY1106365T1 (pl) |
| DE (1) | DE60217139T2 (pl) |
| DK (1) | DK1429843T3 (pl) |
| EA (1) | EA007736B1 (pl) |
| ES (1) | ES2279004T3 (pl) |
| HK (1) | HK1066752A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0500078A3 (pl) |
| IL (2) | IL160272A0 (pl) |
| MA (1) | MA27136A1 (pl) |
| MX (1) | MXPA04002560A (pl) |
| NO (1) | NO331885B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ532279A (pl) |
| PL (1) | PL205927B1 (pl) |
| PT (1) | PT1429843E (pl) |
| SI (1) | SI1429843T1 (pl) |
| WO (1) | WO2003024488A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200402653B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0719518D0 (en) * | 2007-10-05 | 2007-11-14 | Therapeutics Ltd E | Therapy |
| WO2009052624A1 (en) * | 2007-10-25 | 2009-04-30 | Merck Frosst Canada Ltd. | Combination therapy |
| WO2012168907A1 (en) | 2011-06-10 | 2012-12-13 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Pharmaceutical composition comprising revamilast and montelukast or zafirlukast |
| WO2014012954A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Takeda Gmbh | Treatment of partly controlled or uncontrolled severe asthma |
| PE20151332A1 (es) | 2013-02-19 | 2015-09-20 | Pfizer | Compuestos de azabencimidazol |
| WO2015063669A1 (en) | 2013-10-30 | 2015-05-07 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions comprising combination of roflumilast and acebrophylline or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20160339010A1 (en) | 2014-01-22 | 2016-11-24 | Takeda Gmbh | Treatment of Partly Controlled or Uncontrolled Severe Asthma |
| JP6713982B2 (ja) | 2014-07-24 | 2020-06-24 | ファイザー・インク | ピラゾロピリミジン化合物 |
| DK3177624T3 (da) | 2014-08-06 | 2019-07-01 | Pfizer | Imidazopyridazinforbindelser |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR028986A1 (es) * | 1999-02-23 | 2003-06-04 | Smithkline Beecham Corp | USO DE UN INHIBIDOR DE PDE4 EN LA FABRICACIoN DE UNA PREPARACIoN DE LIBERACIoN CONTROLADA; FORMULACION DE LIBERACION CONTROLADA PARA EL TRATAMIENTO DE COPD, UN PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACIoN Y COMPOSICIoN FARMACÉUTICA |
| EA006685B1 (ru) * | 1999-08-21 | 2006-02-24 | Алтана Фарма Аг | Синергетическая композиция |
| MY134008A (en) * | 1999-12-22 | 2007-11-30 | Merck Frosst Canada Inc | Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors |
| MXPA02007419A (es) * | 2000-01-31 | 2002-12-09 | Pfizer Prod Inc | Derivados de nicotinamida benzocondensada-heterociclilo utiles como inhibidores selectivos de las isozimas pde4. |
| MY123585A (en) * | 2000-03-23 | 2006-05-31 | Merck Canada Inc | Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors. |
| AU6196201A (en) * | 2000-05-25 | 2001-12-03 | Merck Frosst Canada Inc | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
-
2002
- 2002-09-17 BR BR0212582-0A patent/BR0212582A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-09-17 JP JP2003528582A patent/JP2005505570A/ja active Pending
- 2002-09-17 MX MXPA04002560A patent/MXPA04002560A/es active IP Right Grant
- 2002-09-17 KR KR10-2004-7003963A patent/KR20040044946A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-09-17 DE DE60217139T patent/DE60217139T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-17 CN CNB02818260XA patent/CN100346831C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-17 IL IL16027202A patent/IL160272A0/xx active IP Right Grant
- 2002-09-17 AT AT02798730T patent/ATE349243T1/de active
- 2002-09-17 PL PL367414A patent/PL205927B1/pl unknown
- 2002-09-17 WO PCT/EP2002/010423 patent/WO2003024488A2/en active IP Right Grant
- 2002-09-17 EA EA200400416A patent/EA007736B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 CA CA002460442A patent/CA2460442A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-17 US US10/489,903 patent/US20050014762A1/en not_active Abandoned
- 2002-09-17 NZ NZ532279A patent/NZ532279A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-17 DK DK02798730T patent/DK1429843T3/da active
- 2002-09-17 EP EP02798730A patent/EP1429843B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-17 PT PT02798730T patent/PT1429843E/pt unknown
- 2002-09-17 SI SI200230500T patent/SI1429843T1/sl unknown
- 2002-09-17 HU HU0500078A patent/HUP0500078A3/hu unknown
- 2002-09-17 ES ES02798730T patent/ES2279004T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-08 IL IL160272A patent/IL160272A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-18 MA MA27581A patent/MA27136A1/fr unknown
- 2004-03-24 CO CO04027775A patent/CO5560584A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-05 ZA ZA200402653A patent/ZA200402653B/en unknown
- 2004-04-19 NO NO20041595A patent/NO331885B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 HK HK04109771A patent/HK1066752A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-09 CY CY20071100329T patent/CY1106365T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HK1066752A1 (en) | 2005-04-01 |
| WO2003024488A2 (en) | 2003-03-27 |
| US20050014762A1 (en) | 2005-01-20 |
| PL367414A1 (pl) | 2005-02-21 |
| WO2003024488A3 (en) | 2003-09-04 |
| NO331885B1 (no) | 2012-04-30 |
| DE60217139T2 (de) | 2007-10-04 |
| EP1429843A2 (en) | 2004-06-23 |
| KR20040044946A (ko) | 2004-05-31 |
| CO5560584A2 (es) | 2005-09-30 |
| PT1429843E (pt) | 2007-03-30 |
| CA2460442A1 (en) | 2003-03-27 |
| BR0212582A (pt) | 2004-10-13 |
| SI1429843T1 (sl) | 2007-06-30 |
| CY1106365T1 (el) | 2011-10-12 |
| HUP0500078A2 (hu) | 2005-04-28 |
| EP1429843B1 (en) | 2006-12-27 |
| ES2279004T3 (es) | 2007-08-16 |
| EA007736B1 (ru) | 2006-12-29 |
| EA200400416A1 (ru) | 2004-12-30 |
| MA27136A1 (fr) | 2005-01-03 |
| NZ532279A (en) | 2006-02-24 |
| ZA200402653B (en) | 2005-02-14 |
| ATE349243T1 (de) | 2007-01-15 |
| DE60217139D1 (de) | 2007-02-08 |
| CN100346831C (zh) | 2007-11-07 |
| NO20041595L (no) | 2004-06-16 |
| HUP0500078A3 (en) | 2010-07-28 |
| MXPA04002560A (es) | 2004-05-31 |
| JP2005505570A (ja) | 2005-02-24 |
| IL160272A0 (en) | 2004-07-25 |
| IL160272A (en) | 2008-03-20 |
| CN1655846A (zh) | 2005-08-17 |
| DK1429843T3 (da) | 2007-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2253061C (en) | A novel anti-allergy anti-inflammatory composition | |
| AU775588B2 (en) | Novel medicament compositions, based on anticholinergically effective compounds and beta-mimetics | |
| CN101347427A (zh) | 一种沙坦化合物或其可药用盐和钙通道阻断剂或可药用盐的复方 | |
| EP2366393B1 (en) | Roflumilast for the treatment of pulmonary hypertension | |
| CA2519679C (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases | |
| EP1005865B1 (en) | A anti-allergy anti-inflammatory composition comprising nimesulide and cetirizine | |
| PL205927B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor PDE - roflumilast i antagonistę receptora leukotrienowego - montelukast, sposób wytwarzania tej kompozycji, produkt farmaceutyczny i zestaw zawierający te związki oraz zastosowanie kompozycji i produktu farmaceutycznego | |
| US20060189642A1 (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and an anticholinergic agent selected from ipratropium, oxitropium and tiotropium salts for the treatment of respiratory diseases | |
| EP1849468B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising roflumilast and levocetirizine | |
| KR101071798B1 (ko) | 로플루미래스트와 포르모테롤을 포함하는 신규한상승작용성 조합물 | |
| WO2010038240A9 (en) | Pharmaceutical composition comprising nimesulide and levocetirizine | |
| PL214869B1 (pl) | Synergistyczna kombinacja zawierajaca roflumilast i (R, R)-formoterol | |
| WO2004084894A1 (en) | Synergistic combination comprising roflumilast and revatropate for the treatment of respiratory diseases |