CN1655787A - 治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂 - Google Patents

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chlorphenyl
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Abstract

本发明涉及三单胺再摄取抑制剂用于治疗慢性疼痛的用途。

Description

治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂
                   技术领域
本发明涉及三单胺再摄取抑制剂用于治疗慢性疼痛的用途。
                   背景技术
慢性疼痛是令人衰弱的疾病，它影响至少5-10％人口的生活。对于遭受一种慢性疼痛的患者，他们的日常生活失调几乎是不可避免的，同时发展成为并发的(comorbid)精神疾病，如忧郁症的危险性大量增加。
对慢性疼痛可行的药物治疗受到多种限制。非甾体抗炎药，如布洛芬和阿司匹林和阿片类，如吗啡在治疗炎症为主的慢性疼痛方面可能是有效的，但对与神经损伤有关的慢性疼痛疾病(神经性疼痛)的治疗效果逊色的多。此外，用阿片获得的疼痛缓解通常伴随耐受性和依赖性，发展不利副作用的危险性增加。
大量的随机-对照试验表明能调节中枢神经系统内单胺传递的药物，如三环的抗抑郁的阿米替林对慢性疼痛的治疗是有效的。可能需要同时抑制特定的脑干和前脑区内去甲肾上腺素和5-色胺的摄取以获得镇痛效果，最近报道将特定多巴胺再摄取抑制剂注入前脑也能抑制疼痛的进展(Burkey，A.R.等；J.Neurosci.(1999)19(10)4169-4179)。
因此，虽然目前一些慢性疼痛疾病相对好治疗，但仍然很多方面不能满足需要。对慢性疼痛患者的治疗还需要发展能更好地耐受的、更有选择性的和更有效的治疗。
                   发明详述
现在已经发现三单胺再摄取抑制剂在慢性疼痛的治疗、预防或缓解中是有效的。
因此，一方面本发明提供三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防或缓解慢性疼痛的药物方面的用途。
另一方面，本发明提供一种治疗、预防或缓解患者的慢性疼痛的方法，该方法包括给所述的患者应用治疗有效量的三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为莨菪烷衍生物。
在更具体的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I化合物
Figure A0381237600051
或
或其药学上可接受的加成盐或其N-氧化物
其中
R为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3为CH2-X-R′，
其中X为O、S或NR″；
其中R″为氢或烷基；且
R′为烷基、链烯基、炔基、环烷基，环烷基烷基、或-CO-烷基；
R4为
·3，4-亚甲二氧基苯基或
·苯基、苄基、萘基或杂芳基，各基团均可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳香基的取代基取代一次或多次。
在进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物。在进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的(1R，2R，3S)-2，3-反式二取代的莨菪烷化合物。
在更进一步的实施方案中，R为氢或甲基。在具体的实施方案中，R为氢。在另一实施方案中，R为烷基如甲基。
在进一步的实施方案中，R3为-CH2-O-R′，其中X为O或S，且R′为烷基、环烷基或环烷基烷基。在具体的实施方案中，R3为CH2-O-R′，其中R′为烷基、环烷基或环烷基烷基。在具体的实施方案中，R′为甲基、乙基、异丙基或环丙基甲基。在进一步的实施方案中，R′为甲基或乙基。
在通式I化合物的进一步的实施方案中，R4为苯基，其可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、胺基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次。在更进一步的实施方案中，R4为可被选自卤素、CF3、CN的取代基取代一次或多次的苯基。在具体的实施方案中，R4为被卤素，如氯取代一次或两次的苯基。在进一步的实施方案中，R4为4-氯苯基。在另一实施方案中，R4是3，4-二氯苯基。
在更进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物，其中
R为氢、甲基、乙基或丙基；
R3为-CH2-X-R′，其中X为O或S，且R′为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；且
R4为可被选自卤素、CF3和CN的取代基取代一次或多次的苯基。
在进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物，其中
R为氢或甲基；
R3为-CH2-O-R′，其中R′为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；且
R4为可被卤素取代一次或多次的苯基。
在更进一步的实施方案中，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物，其中
R为氢或甲基；
R3为-CH2-O-R′，其中R′为甲基或乙基；且
R4为4-氯苯基或3，4-二氯苯基。
在具体的实施方案中，具有三单胺再摄取抑制剂活性的莨菪烷衍生物选自下列的通式I化合物：
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(3，4-一氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-乙基硫甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氟苯基)莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氯苯基)莨菪烷；
或其药学上可接受的加成盐。
在进一步的实施方案中，慢性疼痛是炎性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、紧张性(tension-type)头痛或任何由抑郁症引起的或与抑郁症有关的疼痛。在具体的实施方案中，慢性疼痛为炎性疼痛。在另一实施方案中，慢性疼痛为神经性疼痛。在另一实施方案中，慢性疼痛为纤维肌痛。在另一实施方案中，慢性疼痛为慢性疲劳综合征。在另一实施方案中，慢性疼痛为紧张性头痛。在另一实施方案中，慢性疼痛为由抑郁症引起的或与抑郁症有关的疼痛。
三单胺再摄取抑制剂
三单胺再摄取抑制剂为抑制5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺这三种单胺再摄取的化合物。
给定的物质的作为三单胺再摄取抑制剂活性的潜力可用标准的体外结合分析和/或标准的体内功能性试验进行测试。
用于本发明的三单胺再摄取抑制剂尤其可以是莨菪烷衍生物，如WO97/30997中公开的(NeuroSearch A/S)莨菪烷衍生物。
在一实施方案中，按照标准的测试方法测试体外的抑制，三单胺再摄取抑制剂对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素中每种单胺显示出的IC50值小于100nM，优选地少于50nM，更优选少于10nM
在另一实施方案中，按照标准的测试方法测试体外的抑制，三单胺再摄取抑制剂对多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素中每种单胺显示出的ED50值小于50mg/kg，优选地少于10mg/kg，更优选少于5mg/kg。
上述三单胺再摄取抑制剂的实施例决不是用来限制本发明所要求的保护范围。
慢性疼痛疾病
在本发明上下文中，术语″慢性疼痛″包括炎性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、慢性紧张性头痛或任何由抑郁症引起的或与抑郁症有关的疼痛。
炎性疼痛包括但不限于骨关节炎、类风湿性关节炎、背痛、癌症性疼痛、过敏性肠痛、手术后疼痛、与病毒感染有关的并有已确认的外周或中枢神经炎症的疼痛。
神经性疼痛包括但不限于：由任何造成周围或中枢神经系统损伤的疾病状态引起的疼痛、背痛、癌症性疼痛、化疗引起的神经病变、过敏性肠痛、中风后疼痛、手术后疼痛、交感神经疼痛、幻觉性肢体痛、与病毒感染有关的疼痛(如疱疹神经痛)、三叉神经痛、牙痛、肌筋膜痛(myofacial pain)、糖尿病引起的神经病变、与自身免疫疾病(如爱滋病毒感染和多发性硬化症)有关的疼痛、幻觉性肢体痛、关节炎或药物引起的神经病变。
取代基的定义
在本发明上下文中烷基是指含一至六个碳原子(C1-C6烷基)的直链或支链，包括但不限于甲基、乙基、丙烷基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。在本发明优选的实施方案中烷基表示C1-C4烷基，优选C1-C3烷基，最优选甲基、乙基、丙烷基或异丙基。
在本发明上下文中环烷基是指含三至七个碳原子的环烷基(C3-C7环烷基)，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明上下文中链烯基是指含二至六个碳原子的包括至少一个双键的基团(C2-C6链烯基)，例如但不限于乙烯基、1，2-或2，3-丙烯基、1，2-、2，3-或3，4-丁烯基。
在本发明上下文中炔基是指含二至六个碳原子的包括至少一个三键的基团(C2-C6炔基)，例如但不限于乙炔基、1，2-或2，3-丙炔基、1，2-、2，3-或3，4-丁炔基。
在本发明上下文中环烷基烷基是指与上述定义的烷基连接的上述定义的环烷基，例如环丙基甲基。
在本发明上下文中芳基是指芳香烃，如苯基或萘基。
在本发明上下文中烷氧基是指烷基-O-，其中烷基按上述定义。
在本发明上下文中卤素是指氟、氯、溴或碘原子。
在本发明上下文中氨基是指NH2，NH-烷基或N-(烷基)2，其中烷基按上述定义。
在本发明上下文中杂芳基是指5元或6元杂环的单环基，例如但不限于噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1，2，5-噻二唑-4-基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、2-吡咯基、3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基和4-吡唑基。
立体异构体
用于本发明的化合物可以(+)和(-)的形式以及外消旋的形式存在。这些异构体的外消旋体和各异构体本身的用途都在本发明的范围内。
外消旋体可用已知的方法和技术拆分成光学对映体。一种分离非对映体盐的方法是使用光学活性的酸处理，然后用碱处理释放光学活性的胺化合物。另一种拆分成光学对映体的方法是在光学活性基质上进行色谱分离。因此，本发明的化合物可被拆分成其光学对映体，例如通过如d-或l-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)分步结晶的方法拆分。
用于本发明的化合物也可通过将本发明的化合物与光学活性的活化羧酸反应形成非对映体酰胺而解析，所述羧酸如那些来自(+)或(-)苯基丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸或通过将本发明的化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映体的氨基甲酸盐进行拆分。
其它拆分光学异构体的方法为本领域已知的方法。这些方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S，″Enantiomers，Racemates，andResolutions″，John Wiley and Sons，New York(1981)中描述的方法。
而且，用于本发明的一些化合物可以顺式和反式(Z-和E-形式)两种形式存在，这取决于取代基在双键-C＝C-或-C＝N-周围的排列。因此，用于本发明的化合物可以为是顺式或反式的形式，或可以为其混合物。
药学上可接受的盐
用于本发明的三单胺再摄取抑制剂可以以任何适于目的给药的任何形状提供。合适的形式包括用于本发明的化合物的药学上(即生理上)可接受的盐和前药或药物前体的形式。
药学上可接受的加成盐的例子包括但不限于无毒的无机酸和有机酸的加成盐，如与盐酸作用产生的盐酸盐、与氢溴酸作用产生的氢溴酸盐、与硝酸作用产生的硝酸盐、与高氯酸作用产生的高氯酸盐、与磷酸作用产生的磷酸盐、与硫酸作用产生的硫酸盐、与甲酸作用产生的甲酸盐、与乙酸作用产生的乙酸盐、与乌头酸作用产生的乌头酸盐、与抗坏血酸作用产生的抗坏血酸盐、与苯磺酸作用产生的苯磺酸盐、与苯甲酸作用产生的苯甲酸盐、与肉桂酸作用产生的肉桂酸盐、与柠檬酸作用产生的柠檬酸盐、与双羟萘酸(embonic acid)作用产生的双羟萘酸盐、与庚酸作用产生的双羟萘酸盐、与富马酸作用产生的富马酸盐、与谷氨酸作用产生的谷氨酸盐、与羟基乙酸作用产生的羟基乙酸盐、与乳酸作用产生的乳酸盐、与马来酸作用产生的马来酸盐、与丙二酸作用产生的丙二酸盐、与扁桃酸作用产生的扁桃酸盐、与甲烷磺酸作用产生的甲烷磺酸盐、与萘-2-磺酸作用产生的萘-2-磺酸盐、与酞酸作用产生的酞酸盐、与水杨酸作用产生的水杨酸盐、与山梨酸作用产生的山梨酸盐、与硬脂酸作用产生的硬脂酸盐、与琥珀酸作用产生的琥珀酸盐、与酒石酸作用产生的酒石酸盐、与对甲苯磺酸作用产生的对甲苯磺酸盐等等。这些盐可通过本领域已知的和记载的方法形成。
用于本发明的化合物的金属盐包括碱金属盐，如含羧基的化合物的钠盐。
术语″药物前体″是指这样的化合物：它是一种药物前体，在给药和吸收后经过一些代谢过程在体内释放该药。
特别优选的药物前体是那些增加本发明化合物生物利用度(例如，让口服给药的化合物更容易被吸收到血液中)的药物前体或那些提高母体化合物输送到特定的生物区室(例如脑或淋巴系统)的药物前体。
因此本发明合适的药物前体的例子包括在母体化合物的一个或多个反应性或可衍生的基团上进行修饰的化合物。特别值得注意的化合物是在羧基、羟基或氨基上进行修饰的化合物。合适的衍生物的例子包括酯或酰胺。
药物组合物
本发明提供含治疗有效量的三单胺再摄取抑制剂的药物组合物的用途。尽管用于本发明治疗的三单胺再摄取抑制剂可以原料化合物的形式给药，但优选将活性成分，任选地以生理上可接受的盐的形式，与一种或多种添加剂、赋形剂、载体、缓冲剂、稀释剂和/或其它常规的药物辅料一起混合成药物组合物。
在优选的实施方案中，本发明提供含三单胺再摄取抑制剂的药物组合物，其中三单胺再摄取抑制剂与一种或多种药学上可接受的载体、和任选地与其它本领域已知的或使用的治疗性的和/或预防性的组份混合。该载体必须是″可接受的″，即与制剂中的其它成分相容且不会对其接受者有害。
用于本发明的药物组合物可以是那些适合于经口、直肠、支气管、鼻腔、肺(pulmonal)、局部(包括颊内和舌下)、经皮、阴道或肠胃外(包括皮肤、皮下、肌内、腹腔内的、静脉内、动脉内、脑内、眼内注射或输注)给药的组合物，或那些以适合于吸入或喷洒给药的形式，包括粉末和液体气雾剂给药、或缓释系统给药的药物组合物。合适的缓释系统的例子包括含本发明化合物的固体疏水性聚合物的半渗透基质，其中基质可以是成形的制品形式，例如膜或微囊。
因此可将用于本发明的化合物与常规的添加剂、或稀释剂一起制成药物组合物及其单位剂量的形式。诸如此类的形式包括固体(尤其是片剂、填充胶囊、粉末以及丸剂的形式)、和液体(尤其是水溶液或非水溶液、混悬液、乳剂、酏剂)、和填充上述形式的胶囊、所有口服给药的形式、直肠给药的栓剂、以及肠胃外给药的无菌可注射的溶液。诸如此类药物组合物及其单位剂量形式可包括常规比例的常规成分、含或不含另外的活性化合物或成分，这类单位剂量形式可含与所需的每日应用剂量范围相当的任何合适的有效量的活性成分。
用于本发明的化合物可以各种的口服的和胃肠外的剂型给药。对本领域的技术人员来说下述的剂型可含作为活性成分的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
为将用于本发明的化合物制成药物组合物，药学上可接受的载体可以是固体或者液体。固体形式的制剂包括粉末、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂、以及可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种还起稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或囊化材料作用的物质。
粉末中，载体为细分的固体，它与细分的活性成分混合。
片剂中，活性成分与具有必要的粘合性能的载体以适当的比例混合并压缩成所需的形状和大小。
粉末和片剂优选地含5％或10％到约70％的活性化合物。合适的载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点的蜡、可可脂等等。术语″制剂″包括含与作为载体的囊化材料配制的活性化合物，囊化材料提供囊，其中含或不含载体的活性成分被载体包围，这样与其结合在一起。同样地，制剂包括扁囊剂和锭剂(lozenges)。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
为制备栓剂，首先将低熔点的蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，然后通过搅拌将活性成分均匀地分散于其中。然后将该熔化的均匀混合物倒入适当大小模具中，让其冷却并由此固化。
适合于阴道给药的组合物可以阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂的形式存在，组合物除含活性成分外还含本领域已知的合适的载体。
液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂，例如，水溶液或水-丙二醇溶液。例如，肠胃外注射液体制剂可以配制成水-聚乙二醇的溶液。
因此用于本发明的化合物可配制成用于肠胃外给药(例如注射，如快速浓注或连续输注)的制剂，和可以与添加的防腐剂一起以单位剂量的形式存在于安瓿、预填充的注射器、小体积的输液袋中或多剂量容器中。该组合物可采取油性或水性载体的混悬液、溶液或乳剂的形式，并可含制剂成分，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。另外，活性成分可以是粉末的形式，可由灭菌的固体无菌分离或由溶液冻干获得，用于临用前与合适的载体如无菌的、无热原的水重建。
适合于口服给药的水溶液可通过将活性成分溶解于水中和加入所需的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。
适合于口服给药的水悬浮液可通过将细分的活性成分分散于含粘性物质，如天然的或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、或其它公知的悬浮剂的水中而制备。
还包括为在临用前不久转化为用于口服给药的液态制剂而设计的固体制剂。这类液体制剂包括溶液、混悬液和乳剂。除活性成分之外，这类制剂可含着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂增稠剂、增溶剂等。
为了局部施用到表皮，可将本发明的化合物配制成软膏剂、乳膏剂或洗剂或透皮贴剂。例如，软膏剂和乳膏剂可用水性或油性基质外加合适的增稠剂和/或胶凝剂配制而成。洗剂可用水性或油性基质配制而成，且通常还含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。
适合于口腔局部给药的组合物包括在调味基质通常为蔗糖和金合欢胶或西黄蓍胶中含有活性成分的锭剂(lozenges)；在惰性的基质如明胶和甘油或蔗糖和金合欢胶中含活性成分的锭剂(pastilles)；以及在合适的液体载体中含活性成分的漱口药。
可将溶液或混悬液用常规方法例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用到鼻腔。该组合物可以是单剂量或多剂量的形式。
呼吸道给药也可以通过气雾剂实现，其中活性成分与合适的推进剂一起装在加压的包装中，合适的推进剂包括氟氯化碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体。气雾剂还可适当地含表面活性剂，如卵磷脂。药物的剂量可通过量阀控制。
另外活性成分可以是干粉的形式，例如化合物与合适粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末载体可方便地在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以单位剂量的形式存在，例如存在于胶囊或药筒(如明胶的胶囊或药筒)中，或存在于粉末可经吸入器给药的泡罩包装中。
在用于呼吸道给药的组合物(包括鼻内用的组合物)中，通常化合物具有小的粒度，例如为5微米或更小数量级的粒度。这样的粒度可以用本领域已知的方法，例如通过微粉化获得。
需要时，可以应用适于活性成分缓释的组合物。
药物制剂优选为单位剂量形式。这类形式中，制剂被细分成含适量活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是封装的制剂，其中密封包装中含分离的大量制剂，如封装的片剂、胶囊和装入小瓶或安瓿中的粉末。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂(lozenge)本身，或可以是任何封装形式的适量上述胶囊、片剂等。
用于口服给药的片剂或胶囊和用于静脉给药的液体以及连续的输液为优选的组合物。
关于制剂和给药技术的更详细的资料可以在Reminaton′sPharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.Easton，PA)的最新的版本上见到。
实际的剂量取决于所治疗的疾病的性质和严重程度，并由医生判断，可以根据对本发明具体环境的剂量的调节而改变以产生预期的治疗效果。然而，目前认为每个独立单位的剂量含约0.1到约500mg活性成分对治疗是合适的，优选约1到约100mg，最优选约1到约10mg。
治疗方法
另一方面本发明提供治疗、预防或缓解患者慢性疼痛的方法，该方法包括将治疗有效量的三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐施用给所述患者。
可将活性成分以每天一次或几次剂量给药。在某些情况下，在0.1μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的低剂量可获得满意的效果。目前认为剂量范围的上限为约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.，优选的范围约0.1μg/kg到约10mg/kg/天i.v.，和约1μg/kg到约100mg/kg/天p.o.。
制备方法
用于本发明的通式(I)化合物可以用常规的化学合成方法，如，WO97/30997(NeuroSearchA/S)描述的方法制备。
用于本申请所述制法的起始原料是已知的或很容易由市售的化学药品按常规的方法制备。
本文中所述反应的最终产品可用常规的技术，例如，通过萃取、结晶、蒸馏、色谱等方法分离。
本专利申请中描述的两个或更多个实施方案的任何可能的组合都包括在本发明的范围内。

Claims (7)

1.三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、预防或缓解慢性疼痛的药物中的用途。
2.权利要求1的用途，其中三单胺再摄取抑制剂为莨菪烷衍生物。
3.权利要求1的用途，三单胺再摄取抑制剂为通式(I)化合物
或
或其药学上可接受的加成盐或其N-氧化物，
其中
R为氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟基乙基；
R3为CH2-X-R′，
其中X为O、S或NR″；
其中R″为氢或烷基；且
R′为烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、或-CO-烷基；
R4为
·3，4-亚甲二氧基苯基，或
·苯基、苄基、萘基或杂芳基，各基团均可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基、杂芳基和芳香基的取代基取代一次或多次。
4.权利要求3的用途，三单胺再摄取抑制剂为通式I的2，3-反式二取代的莨菪烷化合物，其中
R为氢或甲基；
R3为-CH2-O-R′，其中R′为甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；且
R4为苯基，其可被卤素一次或多次取代。
5.权利要求2的用途，其中莨菪烷衍生物选自
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲基氧甲基-3-(4-氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-乙基硫甲基-3-(3，4-二氯苯基)-莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氟苯基)莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)莨菪烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氯苯基)莨菪烷；
或其药学上可接受的加成盐。
6.权利要求1-5中任一项的用途，其中慢性疼痛是炎性疼痛、神经性疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、紧张性头痛、或任何由抑郁症引起的或与抑郁症有关的疼痛。
7.治疗、预防或缓解个体慢性疼痛的方法，包括给患者应用治疗有效量的三单胺再摄取抑制剂或其药学上可接受的盐。
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