CN87105387A - 药物组合物及其制备方法 - Google Patents
药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN87105387A CN87105387A CN87105387.XA CN87105387A CN87105387A CN 87105387 A CN87105387 A CN 87105387A CN 87105387 A CN87105387 A CN 87105387A CN 87105387 A CN87105387 A CN 87105387A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sister
- law
- beautiful
- suspension
- west
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 25
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 4
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 abstract description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 13
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 12
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 12
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 9
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 8
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 8
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 7
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 6
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 6
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 229910021502 aluminium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 5
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 5
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 5
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 5
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 5
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 description 3
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000333599 Silvetia siliquosa Species 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000014860 sensory perception of taste Effects 0.000 description 2
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000008371 vanilla flavor Substances 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOPWFKONJYLCF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS)C(=O)C2=C1 UHOPWFKONJYLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003082 abrasive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FIUBOPPLFYFRMW-UHFFFAOYSA-E aluminum;trimagnesium;carbonate;heptahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[O-]C([O-])=O FIUBOPPLFYFRMW-UHFFFAOYSA-E 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003064 anti-oxidating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229940041533 calcium carbonate / magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 208000020670 canker sore Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OP(O)([O-])=O VBJGJHBYWREJQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供适合口服投药用的稳定的药物组合物，其包含微粒状西美娣定(cimetidine)的水相悬浮液和一种悬浮剂，以及其它任意地药用赋形剂，其中大体上所有存在的西美娣定是呈多晶形B形式。
Description
本发明是关于新颖药物组合物及其制法，尤其是关于包含西美娣定（cimetidine）的悬浮液。
西美娣定是一种组织胺H2-拮抗剂，其多年来使用于治疗十二指肠溃疡和良性胃溃疡，复发性和口溃疡，食道回流疾病及其他显示出由西美娣定能有利降低胃酸的病情，例如带有或不带有溃疡的持续性胃酸分泌不足症状。广泛认为，制备稳定和可接受的西美娣定药物组合物，尤其液体溶液和悬浮液组合物方面有相当大的技术困难。首先，多晶形带来的困难，导致产生多晶转化及结晶生长的问题。一般认为，西美娣定至少以五种不同多晶形式存在，并且这些多晶形在结晶习性与结晶性质，热力学稳定性，及水中溶解度及溶解速率方面皆有差异。一般已知晓，多晶形A几乎专门用在组合物中，B.Hegedus及S.Gorog药物学及其生物医学分析杂志，第3卷，第4期，303-313页，1985年。其次是西美娣定味道极苦，而口服组合物的适口性乃主要考虑的问题。显而易见，需要以液体为基剂而且适口的西美娣定组合物。西美娣定几乎完全在小肠内吸收，要液体基质组合物使其比片剂组合物，尤其以便减少不合意苦味的包衣片剂组合物，更迅速而且更有效地吸收。然而，就西美娣定溶液而言，这不合意的苦味尤其成问题。原则上，西美娣定悬浮液可具有较适口的优点，但迄今为止，并未曾见描述或销售任何稳定的西美娣定悬浮液组合物。某些公司曾经尝试出售袋装西美娣定粉末或颗粒以便符合此种产品要求，此药袋在使用之前立即与水混合而制得悬浮液组合物。
欧洲专利第0138540号描述含有西美娣定的悬浮液及其较佳实例为经缓冲的高粘度溶液。由于具有高粘度，故这类悬浮液不易从瓶中倒出，结果通常是以药袋形式调配。
西美娣定多晶形A的含水悬浮液是热力学上不稳定的并且发现当制得许多这类具有相当低粘度的悬浮液时，需置于浮动的温度下，它们可能进行多晶转换而变成多晶B形。此种在原地生成多晶形B的多晶转换，导致悬浮液结块，不均匀，因而造成剂量不正确以及口中味觉不适。
本发明的目的是提供一种西美娣定悬浮液，此种悬浮液稳定而且尤其粘度相当低，因而能容易从瓶中倒出和使用汤匙或类似的装置容易地给药，因而可正确并精确地量度各种剂量。本发明另一个目的是制成稳定的组合物，此组合物中可加入其他成分，例如抗酸剂或藻酸盐。
已发现来自西美娣定多晶形B制备悬浮液可避免长针状结晶的原地生长和多晶形转变的问题。
根据本发明，提供一种适合口服投药的稳定药物组合物，其包含微粒状西美娣定的pH至少7的水相悬浮液，悬浮剂以及其它任意的药物赋形剂，其中大体上所有所存在的西美娣定皆为多晶B形。
较好至少有90%，尤其较好至少95%的西美娣定是以多晶形B形式。并且较好基本上不存在有多晶形A。
所谓稳定是指一种悬浮液在一个长时间里保持在药物上接受的情况，例如至少六个月，较好至少一年并且最好超过三年。因此，不可有显著结晶生长，并且任何所生成的沉淀物必须仅经过轻微搅动就可再度悬浮，即沉淀物不可呈“饼”或不易再度悬浮的团块形式。较好是丝毫没生成沉淀物。
一般而言，较好悬浮液的pH是在7-9.5，更好7.4-8.4，尤其7.8-8.2的范围内。可以理解，悬浮液可经缓冲或不经缓冲。
本发明悬浮液的粘度较好低于1500mPa.s但大于200mPa.s，例如在1200mPa.s至500mPa.s的范围内。技术熟练人员将认识到，要给定系统所获得的粘度值取决于温度，剪率及剪切过程有关。以上数字是指在其约25℃置于0.7秒-1剪率之下的经过新鲜振摇且倾倒的悬浮液。
粘度范围在200mPa.s至1500mPa.s的悬浮液的优点为容易倾倒。这不同于由西美娣定多晶形A所制得的悬浮液，后者经常需要高粘度来的保持其稳定，即减少多晶形的互相转化，因而该粘度使其无法容易地倾倒。倾倒意味着容易从合适的容器中倒出，例如瓶子。很容易了解到，当组合物为可逆性胶体时，必须在倾倒之前振摇容器，以便破坏胶体结构。
当悬浮液包含藻酸盐，藻酸盐的增稠作用是指悬浮液的粘度通常高于上述的200至1500mPa.s，典型在2500至5000mPa.s例如约3500mPa.s。
悬浮剂的实例包括蓝山胶（Xanthan gum），羟丙基甲基纤维素，甲基纤维素，鹿角菜，羧甲基纤维素钠，及羧甲基纤维素钠/微晶纤维素混合物，尤其为羧甲基纤维素钠/微晶纤维素混合物。较佳悬浮剂为触变悬浮剂，例如蓝山胶，鹿角菜及羧甲基纤维素钠/微晶纤维素混合物，尤其佳的悬浮剂为Avicel RC 591和Avicel RC581及Avicel CL611。Avicel乃FMC公司的商标名，而RC 591，RC581和CL611为微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。所存在的悬浮剂数量根据所用的具体悬浮剂以及是否存在有其他成分而变化，该成分具有作为悬浮剂的能力或可显著促进组合物粘度。然而，一般而言，悬浮剂数量是为组合物总重量的0.1-1.5%W/W范围。当悬浮剂为蓝山胶时，通常其存在量相当于总重量的0.1-0.5%W/W;当使用Avicel时，其典型数量为0.6-1.5%W/W，尤其约1.2%W/W的范围。当使用鹿角菜时，典型地为组合物的0.5-1%W/W。通常含有藻酸盐的组合物（藻酸盐具有显著的增稠效用），将含有较低浓度悬浮剂以避免粘度过高而使组合物无法倾倒的问题。
悬浮液可含有能改善味觉的成分，例如增甜剂，苦味遮盖剂例如氯化钠以及苦味遮盖香料例如contramarum，口味促进剂例如麦胺酸-钠，及矫味剂。
增甜剂的例子包括大量增甜剂主体例如蔗糖，氢化葡萄糖糖浆，糖醇例如山梨糖醇及木糖醇，以及例如西卡米酸钠，沙卡林钠，阿斯巴甜及甘草酸铵上增甜剂。
增甜剂主体存在量通常相当于悬浮剂总重的约15-70W/W，此用量部分地取决于是否存在有对该组合物具有增稠效应的其他组成分，例如藻酸盐。例如，当使用山梨糖醇作为唯一的增甜剂主体并且不含增稠剂（例如藻酸盐）时，典型地，所存在的山梨糖的干重为悬浮液总重量的35-55%W/W范围，例如约45%W/W浓度。
当使用氢化葡萄糖糖浆（固体含量约74%）作为唯一增甜剂主体时，典型地，其存在量占悬浮液的55-70%W/W，例如约65%W/W浓度（相当于49%固形物）。可以理解，可使用增甜剂主体的组合物，例如山梨糖醇及氢化葡萄糖糖浆，或蔗糖与山梨糖醇的组合物。
其他可使用的赋形剂包括收湿剂，例如丙二醇及甘油，以及着色剂，例如二氧化钛。
所存在的收湿剂总量典型地在0-10%W/W范围。因此，例如，丙二醇和甘油存在量可分别约等于4%W/W。
悬浮液中较好含有保藏剂，以防止微生物污染。保藏剂的实例有烷基巴拉苯（alkylparaben），尤其丙基巴拉苯及丁基巴拉苯。巴拉苯在其高pH之下倾向于变成不稳定，因而最合宜所用pH低于8.2。
悬浮液中较好含有1.0-4.5%W/W西美娣定。
在本发明一较佳实施例中，提供一种组合物，其含有1.5-3.5%W/W西美娣定，35-45%W/W水，35-55%山梨糖醇，0-10%W/W收湿剂（丙二醇及/或甘油），0.6-1.5%W/W羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的混合物以及可任意其他的药物赋形剂。
本发明组合物可任意含有抗酸剂。抗酸剂为一种药物上可接受的碱性物质，其具有足够能力来中和胃酸。抗酸剂的实例有氢氧化铝，氢氧化镁，碳酸镁，碳酸钙以及共同干燥的凝胶例如氢氧化铝-碳酸镁共同干燥凝胶。制酸剂的存在量较好为一单位剂量含有10-30毫克当量。
本发明的另一个实施例提供了一种西美娣定多晶形B悬浮液并且还另外含有藻酸盐。
加入藻酸盐的目的是形成粘液物质的筏，因而可漂浮在胃内物上面而防止胃-食道回流（GORD）或减轻其症状。通常是加入碳酸盐，例如碳酸氢钾或碳酸氢钠。碳酸盐与酸性胃液反应可产生二氧化碳，对藻酸盐筏通气，降低其密度，因而使其更容易漂浮在胃内物上面。
当有碳酸氢盐存在时，悬浮液维持在pH7.5或以上，以防过早分解以及二氧化碳逸出。典型地，pH维持在7.8-8.4的范围，例如可使用缓冲剂例如磷酸盐缓冲剂来维持。
为了避免悬浮液的粘度增加过大，必须使用低粘度等级的藻酸盐。适用于本发明组合物的低粘度等级藻酸盐，其粘度在20℃和1%水溶液中为4-10mPa.s。藻酸盐为由甘露糖醛酸及葡萄糖醛酸单体单位所组成的聚合物。甘露糖醛酸对葡萄糖醛酸之比可决定藻酸盐形成筏的性质，且一般而言，具有高葡萄糖醛酸：甘露糖醛酸比（例如70%葡萄糖醛酸）的藻酸盐可生成最强力的筏。含有高浓度葡萄糖醛酸的藻酸盐是用于本发明组合物中，此种藻酸盐之一为Protanal LFR 5/60。
藻酸盐的浓度须经选择，以便所得悬浮液形成筏的能力获得最佳，而同时不会由于所得粘度增加过大而对悬浮液的倾倒性产生不良影响。
实际上藻酸盐浓度（W/W）相对于悬浮液总重量而言典型地是低于10%。藻酸盐的存在浓度较好约为5%。
藻酸盐通常以碱金属盐例如藻酸盐钠形式存在。
在西美娣定/藻酸盐悬浮液制备中所遇到的一个问题是西美娣定会被氧化成其亚砜。西美娣定亚砜是一种已知的西美娣定代谢产物，因而其出现于悬浮液内不会造成毒性问题，但是亚砜不具有作为H2-拮抗剂的活性，因而西美娣定的氧化会导致组合物的功效降低。
亚砜形成的机理仍未知。但加入标准抗氧化剂，例如桔酸丙酯及其亚硫酸钠，无法抑制亚砜的生成。此外，曾加入某些螯合剂，例如多聚磷酸盐和柠檬酸三钠，但对于防止氧化并不有效。然而，现在出意外地发现通过加入次乙二胺四乙酸（EDTA）及其盐可显著方抑制亚砜的生成。
因而，本发明的一个较佳特点是，提供一种药物组合物，其如前所定义包含西美娣定多晶形B，此外，还包含藻酸盐及EDTA或其盐。EDTA的存在量典型地由约0.05%（W/W）至悬浮液总重的约0.25%（W/W）;尤其约0.1%（W/W）。EDTA通常呈盐，尤其二钠盐，而加入。
在本发明组合物中，典型地，西美娣定的粒子大小使得最终所形成的悬浮液中有80%重量的粒子，其大小小于200μ但大于约5μ。所称的大小系指由Malvern 3600E雷射粒子大小测定机（英国，温彻斯特，春巷，Malvern仪器公司所提供）测得的表观直径。
本发明组合物可经由将西美娣定多晶形B与悬浮剂和其他需含括的成分一起混合，形成悬浮液而制备。
西美娣定多晶形B的可如下制备，形成西美娣定乙酸盐的含水异丙醇（10%异丙醇）溶液，过滤澄清并且按附录A所述使用含水氨（10%过量）加以碱化。然后搅拌混合物使得多晶形B完全结晶出来，接着过滤分离产物，用水彻底洗涤和干燥成恒重。
本发明由如下实施例加以说明，但并非是限制。实施例中，除另有指明外，所有所提西美娣定皆指其B多晶形。
实施例1
西美娣定悬浮液（200mg于10ml）
单位
数量 剂量
组成分 （g） mg/10ml
西美娣定碱基（B多晶形） 120.0 200
Avicel RC 591 90.0 150
水 1500.0 2500
丙二醇 300.0 500
甘油 300.0 500
丁基巴拉苯 6.0 10
丙基巴拉苯 3.0 5
邻磺酰钠苯甲亚酰胺 2.4 4
香草（Firmenich 54.286 C） 3.0 5
乳霜FDO（FC 900772） 6.0 10
二氧化钛50%于甘油 24.0 40
山梨糖醇70%于水＊ 4940.0 8234
＊山梨糖醇3460g，水1480g。
制程
Avicel使用低剪力桨叶混合机在去矿物质水中分散，结果所获得的分散液以25μ之间隙高速通过普雷迈尔胶体磨（英国、苏来市，Walton-on Thames，普雷迈尔胶体磨公司）。Avicel高剪力分散液与3.6kg山梨糖醇70%溶液混合并且在混合物中加入甘油，接着加入巴拉苯的丙二醇溶液。然后搅拌下加入矫味剂及二氧化钛糊而获得均匀混合物。接着加入西美娣定以及其余山梨糖醇而获得总体积为6升。随后以低速设定成最小可能的间隙（约25μ）将批料通过胶体磨，因而研磨过程不会使得研磨物的温度超过35℃。结果形成的悬浮液的pH约为7.8。
实施例2
西美娣定悬浮液（200mg于5ml）
此组合物类似实施例1所述，除西美娣定数量加倍。
实施例3
西美娣定的氢化葡萄糖糖浆悬浮液
此组合物类似实施例2所述，除取代山梨糖70%，和使用等量体积的氢化葡萄糖糖浆（74%固形物）作为赋形剂。
实施例4
实施例1至3，6和8的配方粘度的测定
实施例1至3，6和8的组合物粘度是使用瑞典Contraves公司提供的Rheomat 30流速计来测定的。该测量是在27℃下进行，结果示于表2。
表2
剪率 表观粘度
（秒-1） （ηa）（mPa.s）
实施例1和2 实施例3 实例6 实例8
0.7 700 1000 3400 1000
7 400 800 1000 500
70 200 300 500 200
700 100 200 300 100
施例5
含有多晶形A的悬浮液与含有多晶形B
的悬浮液稳定性比较
ⅰ）如实施例1上述的组合物在4°，22°，30°及40℃的温度下进行等温贮存一年。此段时间后进行显微观察，显示并无结晶生长。
实施例1的组合物也在10至30℃间进行50次热循环，但在此试验的后，并未测得任何结晶生长。
ⅱ）与实施例1完全相同的组合物，除使用西美娣定多晶形A取代西美娣定多晶形B，进行稳定性试验。
新制悬浮的中间粒径为约40μ。
于室温经历5个后，在显微镜观察有750μ长度的纤丝。
在10个月时，观察到有长达2.5mm的纤丝，且伴随有高达1mm长度的纤丝团。
于30℃贮存3日后，观察到长达2.5mm的纤丝，在40℃贮存3日后，测得总长为4mm的大纤丝聚集体。
在热循环之后，（10-30℃，9次循环），生成无数羽毛状簇，其长度高达80μ而宽高达200μ。测得有一羽毛状聚集体长1.8mm。
实施例6
100Mg西美娣定/藻酸钠悬浮液
组成份 单位剂量
数量
（g/100ml）
西美娣定碱基 2.0
藻酸钠（Protanal LFR 5/60） 5.0
碳酸氢钾 3.18
丙二醇 5.0
甘油 5.0
Avicel CL-611（微晶纤维素及羧甲基纤维素钠） 0.2
山梨糖醇溶液BP（70%W/W） 22.0
氢化葡萄糖糖浆（Lycasin 80/55） 4.0
丁基巴拉苯 0.1
丙基巴拉苯 0.05
次乙二胺四乙酸（二钠盐） 0.1
正磷酸二氢钠二水合物 0.31
正磷酸氢二钠二水合物 0.475
邻磺酰钠苯甲亚酰胺 0.2
鸡蛋果香料 0.01
薄荷香料 0.02
二氧化钛于50%甘油 0.8
去矿物质水 至100ml
制程
羟基苯甲酸盐溶解于温热丙二醇中并且在所得溶液中加入甘油。在溶液冷却至室温后，搅拌加入西美娣定得到均匀的浆体。
经由将乙二胺四乙酸二钠溶解于去矿物质水中，然后使用高剪力均化器将藻酸钠分散于溶液中，可制得藻酸钠混合物。
西美娣定浆体，山梨糖醇溶液，氢化葡萄糖糖浆及藻酸钠混合物加入Avicel的去矿物质水分散液中，搅拌形成的混合物至均匀。加入剩余成分，然后视需要加入额外量去矿物质水而获得正确体积。最后，悬浮液如实施例1所述通过设定在低速度的胶体磨。
实施例7
200mg/5ml西美娣定/氢氧化镁/氢氧化铝悬浮液
g/100ml %（W/W）
西美娣定 4 3.31
氢氧化镁 4 3.31
氢氧化铝（呈Al2O3） 2.4 1.98
蓝山胶 0.3 0.25
丙基巴拉苯 0.05 0.041
丁基巴拉苯 0.10 0.083
丙二醇 5.0 4.13
甘油 2.0 1.65
山梨糖醇（70%） 75 62.0
水 至 100ml
实施例8
100ml/5ml西美娣定/氢氧化镁/氢氧化铝悬浮液
g/100ml %（W/W）
西美娣定 2 1.65
氢氧化镁 4 3.31
氢氧化铝（呈Al2O3） 2.4 1.98
蓝山胶 0.3 0.25
丙基巴拉苯 0.05 0.041
丁基巴拉苯 0.10 0.083
薄荷香料 0.10 0.083
丙二醇 5.0 4.13
甘油 2.0 1.65
蔗糖 35 28.9
山梨糖醇（70%） 25 20.7
水 至 100ml
实施例9
100mg/5ml西美娣定/碳酸钙悬浮液
g/100ml %（W/W）
西美娣定 2 1.51
碳酸钙 11.7 8.86
Avicel RC 591 1.5 1.14
丙基巴拉苯 0.05 0.038
丁基巴拉苯 0.10 0.076
邻磺酰钠苯甲亚酰胺 0.04 0.030
香草香料 0.05 0.038
乳酪香料 0.10 0.076
二氧化钛（50%） 0.4 0.30
丙二醇 5.0 3.78
甘油 5.0 3.78
水 25 18.93
Lycasin（氢化葡萄糖糖浆） 至 100ml. 61.42
实施例10
西美娣定/碳酸钙/氢氧化镁悬浮液
g/ml %（W/W）
西美娣定 2 1.5
碳酸钙 10 7.52
氢氧化镁 1 0.75
Avicel RC 591 1.5 1.13
丙基巴拉苯 0.05 0.038
丁基巴拉苯 0.10 0.075
邻磺酰钠苯甲亚酰胺 0.04 0.03
香草香料 0.05 0.038
乳酪香料 0.10 0.75
二氧化钛（50%） 0.4 0.30
丙二醇 5.0 3.76
甘油 5.0 3.76
水 25 18.79
Lycasin（氢化葡萄糖糖浆） 至 100ml 62.24
附录A
西美娣定多晶形B的制备
在252g西美娣定多晶形A的2.01水和250ml异丙醇搅拌悬浮液中加入含有60g乙酸的125ml水溶液。搅拌混合并将所得的溶液过滤澄清。所得的澄清溶液中搅拌加入含有68ml浓氨（27%W/W）的125ml水的溶液。西美娣定碱基沉淀之后，将混合物加热至40-45℃，并保持24小时。此段时间之后，适当作制程中的检查＊，指明固体完全形成“B”。混合物冷却，过滤分离产物，以水彻底洗涤。固体于60℃干燥而获得240g（95%）结晶西美娣定“B”，熔点为142.5-144℃。
＊适当的制程检查是为获得产物的红外光光谱并且计算在1004及993cm-1吸收带的尖峰高度比。然后参考对于各种标准多晶形C与多晶形B的混合物，描制出峰比图，从而获得校正曲线，这样测得多晶形C的浓度。
上述制造西美娣定多晶形B的方法也揭示并提出欧洲专利申请，该案是根据1986年8月1日提出的申请号为8618846的英国专利申请。上面所用的“多晶形B”术语包括参照根据本方法制备的结晶性西美娣定。
Claims (10)
1、一种制备适合供口服投药的稳定药物组合物的方法，所述组合物包含pH至少为7的微粒状西美娣定(cemetidine)的水相悬浮液，一种悬浮剂，以及任意的额外药物赋形剂，其中大体上所有西美娣定是以多晶形B形式存在，本方法包含在悬浮剂及可任意的额外药物赋形剂存在下，将微粒状西美娣定悬浮于水相中。
2、一种制备西美娣定的稳定药物悬浮液的方法，其包含将西美娣定多晶形B研磨而获得微粒状西美娣定，其中有80%重量的西美娣定粒子大小是小于200μ但大于约5μ;使用悬浮剂和任意的额外药物赋形剂将pH至少为7的西美娣定粒子悬浮于水相中。
3、根据权利要求1或2所述的方法，其中95%的西美娣定是呈多晶形B形式。
4、根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该悬浮剂和/或任意的额外药物赋形剂的加入使得悬浮剂的粘度，在25℃和于0.7秒剪率下测定为200mPa.s至1500mPa.s的范围内。
5、根据权利要求4的方法，其中该粘度为500mPa.s至1200mPa.s。
6、根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该悬浮剂为羧甲基纤维素钠与微晶纤维素的混合物，并且该悬浮剂的加入量相当于组合物总重量的0.6-1.5%W/W。
7、根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中额外加入抗酸剂。
8、根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中额外加入褐藻酸盐。
9、一种抑制权利要求8所述方法制备的悬浮液所生成西美娣定砜的方法，此方法包含悬浮液中掺入EDTA或其盐。
10、根据权利要求9所述的方法，其中EDTA或其盐掺入悬浮液中的数量为占组合物总重量的约0.05%W/W至约0.1%W/W。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8618847 | 1986-08-01 | ||
| GB868618847A GB8618847D0 (en) | 1986-08-01 | 1986-08-01 | Pharmaceutical formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN87105387A true CN87105387A (zh) | 1988-02-17 |
| CN1024497C CN1024497C (zh) | 1994-05-18 |
Family
ID=10602097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN87105387A Expired - Lifetime CN1024497C (zh) | 1986-08-01 | 1987-07-31 | 一种制备西美娣定的稳定药物悬浮液的方法 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4996222A (zh) |
| EP (1) | EP0257823B1 (zh) |
| JP (1) | JPH0643304B2 (zh) |
| KR (1) | KR960012397B1 (zh) |
| CN (1) | CN1024497C (zh) |
| AU (1) | AU601206B2 (zh) |
| CA (1) | CA1287802C (zh) |
| DE (1) | DE3778795D1 (zh) |
| DK (1) | DK149988A (zh) |
| EG (1) | EG18388A (zh) |
| ES (1) | ES2037086T3 (zh) |
| GB (1) | GB8618847D0 (zh) |
| GR (1) | GR3005298T3 (zh) |
| HU (1) | HU205853B (zh) |
| IE (1) | IE60759B1 (zh) |
| IL (1) | IL83349A (zh) |
| MY (1) | MY100998A (zh) |
| PH (1) | PH23505A (zh) |
| PT (1) | PT85468B (zh) |
| WO (1) | WO1988000825A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA875631B (zh) |
| ZW (1) | ZW13587A1 (zh) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU196775B (en) * | 1986-08-05 | 1989-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances |
| AU627775B2 (en) * | 1988-09-20 | 1992-09-03 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical compositions |
| GB9127150D0 (en) * | 1991-12-20 | 1992-02-19 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
| US5272137A (en) * | 1992-02-14 | 1993-12-21 | Mcneil-Pfc, Inc. | Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives |
| EP0620001A1 (en) * | 1993-04-16 | 1994-10-19 | McNEIL-PPC, INC. | Aqueous pharmaceutical suspension and process for preparation thereof |
| CA2172807C (en) * | 1994-08-01 | 1999-10-12 | Keith S. Lienhop | Tastemasked liquid pharmaceutical delivery system |
| GB9504599D0 (en) * | 1995-03-03 | 1995-04-26 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Improvements in or relating to organic compositions |
| GB2298365B (en) * | 1995-03-03 | 1997-05-07 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | A liquid pharmaceutical composition alginate and potassium bicarbonate |
| PL195031B1 (pl) * | 1997-04-30 | 2007-08-31 | Reckitt Benckiser Healthcare | Ciekła wodna kompozycja nadająca się do nalewaniazawierająca alginian i wodorowęglan metalu alkalicznego |
| GB9708772D0 (en) * | 1997-04-30 | 1997-06-25 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Organic compositions |
| IN186245B (zh) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| US6132758A (en) * | 1998-06-01 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stabilized antihistamine syrup |
| GB9930058D0 (en) * | 1999-12-20 | 2000-02-09 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6515008B1 (en) * | 2000-05-04 | 2003-02-04 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation |
| DE10224086A1 (de) * | 2002-05-31 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker |
| US6930119B2 (en) * | 2002-07-17 | 2005-08-16 | Reliant Pharmaceuticals, Inc. | Liquid pharmaceutical composition |
| JP2006519659A (ja) * | 2003-03-10 | 2006-08-31 | ザ・リージェンツ・オブ・ジ・ユニバーシティ・オブ・ミシガン | アルギネート硬膜シーラントの組成物および使用方法 |
| US20080095901A1 (en) * | 2004-11-02 | 2008-04-24 | Purac Biochem B.V> | Method for Stabilizing and Preventing Coagulation of Proteins in Milk |
| US20060094760A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-04 | Fawzy Abdel A | Composition, system and method of treatment of gastrointestinal disorders with nizatidine oral solution |
| ATE396710T1 (de) * | 2005-07-19 | 2008-06-15 | Ethypharm Sa | Gastroretentive zusammensetzungen und verfahren zur herstellung |
| FR2911506B1 (fr) * | 2007-01-18 | 2009-07-03 | Ceva Sante Animale Sa | Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale sous forme de suspensions aqueuses stabilisees |
| US8999395B2 (en) * | 2007-02-09 | 2015-04-07 | Ceva Sante Animale | Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of stabilised aqueous suspensions |
| CA2773249A1 (en) * | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Bial-Portela & C.A., S.A. | Oral suspension formulations of esclicarbazepine acetate |
| WO2018075801A1 (en) * | 2016-10-19 | 2018-04-26 | Signpath Pharma, Inc. | Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, egpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies |
| GB201918617D0 (en) * | 2019-12-17 | 2020-01-29 | Reckitt Benckiser Health Ltd | Personal lubricant composition |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56104868A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Fujimoto Seiyaku Kk | Conversion between polymorphous crystals of cimetidine |
| HU185457B (en) * | 1981-09-25 | 1985-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparating cimetidine-z |
| CA1239349A (en) * | 1983-10-10 | 1988-07-19 | Eberhard F. Gottwald | Pharmaceutical composition containing cimetidine |
-
1986
- 1986-08-01 GB GB868618847A patent/GB8618847D0/en active Pending
-
1987
- 1987-07-22 ZW ZW135/87A patent/ZW13587A1/xx unknown
- 1987-07-27 IL IL83349A patent/IL83349A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-07-27 CA CA000543046A patent/CA1287802C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-27 MY MYPI87001138A patent/MY100998A/en unknown
- 1987-07-28 PH PH35588A patent/PH23505A/en unknown
- 1987-07-29 WO PCT/GB1987/000539 patent/WO1988000825A1/en unknown
- 1987-07-29 EP EP87306731A patent/EP0257823B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 KR KR1019880700331A patent/KR960012397B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-29 JP JP62504716A patent/JPH0643304B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 HU HU874205A patent/HU205853B/hu unknown
- 1987-07-29 ES ES198787306731T patent/ES2037086T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-29 AU AU77564/87A patent/AU601206B2/en not_active Expired
- 1987-07-29 DE DE8787306731T patent/DE3778795D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 EG EG439/87A patent/EG18388A/xx active
- 1987-07-30 ZA ZA875631A patent/ZA875631B/xx unknown
- 1987-07-31 IE IE207787A patent/IE60759B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-07-31 CN CN87105387A patent/CN1024497C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-31 PT PT85468A patent/PT85468B/pt unknown
-
1988
- 1988-03-18 DK DK149988A patent/DK149988A/da not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-03-09 US US07/490,851 patent/US4996222A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-07-29 GR GR920401630T patent/GR3005298T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH23505A (en) | 1989-08-16 |
| JPH0643304B2 (ja) | 1994-06-08 |
| KR880701551A (ko) | 1988-11-03 |
| IL83349A (en) | 1992-03-29 |
| EP0257823B1 (en) | 1992-05-06 |
| HU205853B (en) | 1992-07-28 |
| HUT46541A (en) | 1988-11-28 |
| DK149988D0 (da) | 1988-03-18 |
| US4996222A (en) | 1991-02-26 |
| AU601206B2 (en) | 1990-09-06 |
| ZA875631B (en) | 1989-03-29 |
| ES2037086T3 (es) | 1993-06-16 |
| MY100998A (en) | 1991-06-29 |
| CA1287802C (en) | 1991-08-20 |
| GB8618847D0 (en) | 1986-09-10 |
| AU7756487A (en) | 1988-02-24 |
| GR3005298T3 (zh) | 1993-05-24 |
| ZW13587A1 (en) | 1989-02-15 |
| JPH01500434A (ja) | 1989-02-16 |
| KR960012397B1 (ko) | 1996-09-20 |
| CN1024497C (zh) | 1994-05-18 |
| DE3778795D1 (de) | 1992-06-11 |
| IE60759B1 (en) | 1994-08-10 |
| IE872077L (en) | 1988-02-01 |
| WO1988000825A1 (en) | 1988-02-11 |
| EG18388A (en) | 1992-10-30 |
| PT85468B (pt) | 1990-06-29 |
| EP0257823A1 (en) | 1988-03-02 |
| DK149988A (da) | 1988-03-18 |
| PT85468A (en) | 1987-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1024497C (zh) | 一种制备西美娣定的稳定药物悬浮液的方法 | |
| CN1027133C (zh) | 药物的树脂吸附物制备方法 | |
| CN1140264C (zh) | 含有胶态碱式柠檬酸铋的口香糖 | |
| CN1184971C (zh) | 药物组合制剂 | |
| CN1409995A (zh) | 合成甜味剂 | |
| CN1297274C (zh) | 药物组合物 | |
| CN1871018A (zh) | 包含镧化合物的药物制剂 | |
| CN1174747C (zh) | 液体抗酸剂组合物 | |
| CN1152434A (zh) | S(+)-乙哚乙酸的口服制剂 | |
| CN1694867A (zh) | 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药 | |
| CN1615124A (zh) | 配方 | |
| CN1509165A (zh) | 液体药物组合物 | |
| CN1008060B (zh) | 持续释放茶碱的组合物的制备方法 | |
| CN1723021A (zh) | 稳定的口服固体药物组合物 | |
| CN1527700A (zh) | 制备苯妥英钠剂型的压缩方法 | |
| CN85104754A (zh) | 制酸组成物的制造方法 | |
| CN1043532C (zh) | 取代的三唑的半硫酸盐，其制备方法和药物用途,以及含该盐的药物组合物 | |
| CN1903182A (zh) | 小型化盐酸沙格雷酯经口给药制剂 | |
| CN1086129A (zh) | 新颖的治疗 | |
| CN1411386A (zh) | 低骨矿质密度的治疗 | |
| CN1859948A (zh) | 促进唾液分泌的喹诺酮衍生物 | |
| CN1092645C (zh) | 糖尿病并发症的预防/治疗药 | |
| CN1642528A (zh) | 含有碱性氨基酸ⅱ的o－乙酰水杨酸的稳定盐 | |
| CN1055739A (zh) | 半水合物 | |
| CN1265793C (zh) | 左西替利嗪伪麻黄碱复方口服制剂及制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| C15 | Extension of patent right duration from 15 to 20 years for appl. with date before 31.12.1992 and still valid on 11.12.2001 (patent law change 1993) | ||
| C17 | Cessation of patent right |