PT85468B - Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas estaveis a base de cimetidina - Google Patents

Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas estaveis a base de cimetidina Download PDF

Info

Publication number
PT85468B
PT85468B PT85468A PT8546887A PT85468B PT 85468 B PT85468 B PT 85468B PT 85468 A PT85468 A PT 85468A PT 8546887 A PT8546887 A PT 8546887A PT 85468 B PT85468 B PT 85468B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
cimetidine
suspension
suspending agent
process according
mpa
Prior art date
Application number
PT85468A
Other languages
English (en)
Other versions
PT85468A (en
Inventor
Geoffrey David Tovey
Jonh Norman Charles Healey
Graham Stanley Leonard
Brian Anthony Carlin
Original Assignee
Smith Kline French Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smith Kline French Lab filed Critical Smith Kline French Lab
Publication of PT85468A publication Critical patent/PT85468A/pt
Publication of PT85468B publication Critical patent/PT85468B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

LSEÓRIA DESCRITIVA
Este invento refere-se ao processo de preparação de novas composições farmacêuticas e em particular refere-se ao processo de preparação de suspensões contendo oimetidina.
A oimetidina é um autogonista Hp da histamina que tem sido usa do desde há vários anos no tratamento de úlceras duodenais e gástricas benignas, de úlceras recorrentes e estomacais, de doenças de refluxo eso fágico e de outras situações em que se tenha mostrado que a redução de ácido gástrico pela oimetidina é benéfica, por exemplo, de sintomas dispépticos persistentes com ou sem ulceração. Ê amplamente aceite que exis tem dificuldades técnicas consideráveis na produção de composições de oimetidina farmaceuticamente aceitáveis e estáveis, particularmente de composições líquidas em solução e em suspensão. Em primeiro lugar existe a dificuldade do polimorfismo que levanta problemas de transições polimórficas e de crescimento de cristais. É geralmente aceite que a cimetidina pode existir pelo menos sob 5 formas polimórficas diferentes e que estas formas polimórficas diferes no modo de cristalização e nas proprie dades de cristalização na estabilidade termodinâmica e na solubilidade e velocidade de dissolução em água. Ê geralmente aceite que a forma polimórfica A tem sido usada quase exclusivamente em composições, B.Hegedus e 3. Gorõg, J. Pharmaceutical Biomedical Analysis, Vol. 3, Ko· 4, PP·
303-313, 19S5· Sm segundo lugar surge 0 problema do sabor amargo da cime tidina, sendo certo que o sabor agradável de composições orais é da maior importância.
É evidente que existe a necessidade de composições de cimetidina que tenham base líquida é que sejam de sabor agradável. Δ cimetidina é absorvida quase exclusivamente no intestino delgado e as composições com base em líquidos oferecem a possibilidade de poderem ser absorvidas mais rapidamente e mais eficientemente do que as composições sob a forma de comprimidos e, em particular, do que as composições sob a forna de comprimidos que foram revestidos para minimizar os sabores desagradáveis. No entanto, com soluções de oimetidina, 0 sabor amargo desagradável ê um problema particular, às suspensões de oimetidina poderiam em principio oferecer a vantagem de serem de sabor mais agradável mas até recentemente não tinham sido descritas ou vendidas composições de oimetidina em
Ref; m/AW/11923
J suspensão, estáveis. Algumas companhias tentaram ir ao encontre da neces sidade aparente de um tal produto, vendendo cimetidina em pó ou em grânulos, em carteiras, que pode ser extemporaneamente misturada oom água para produzir as composições era suspensão.
Pedido de Patente Europeia 0 13ã 540-A descreve suspensões contendo cimetidina e os exemplos preferidos são soluções tamponadas com elevada viscosidade. Devido à elevada viscosidade, estas suspensões não são facilmente vertidas de um frasco e consequentemente são usualmente formuladas em carteiras.
As suspensões aquosas de polimorfo A de cimetidina são termodinamicamente instáveis e verificou-se que quando se preparam muitas des tas suspensões de maneira que tenham uma viscosidade relativamente baixa, é provável que, quando sujeitas a temperaturas variáveis, sofram transição polimórfica para a forma polimórfica B. Esta transição polimórfica, forma polimorfo B in si tu, sob a forma de cristais do tipo de agulha com prida, 0 que torna as suspensões granulosas e não homogéneas, introduzin do assim inexactidão na dosagem e originando um sabor desagradável na boca.
Ê um objectivo deste invento providenciar um processo de prepa ração de uma suspensão de cimetidina que seja estável e em particular, tenha uma viscosidade relativamente baixa, de tal modo que seja facilmen te vertível dum frasco e facilmente administrada usando uma colher ou um dispositivo semelhante de maneira que possam ser medidas dosagens variáveis com exactidão e precisão. S também objectivo deste invento formar uma composição estável à qual possam ser adicionados anti-ácidos e alginatos.
Verificámos agora que preparando suspensões a partir de polimorfo B de cimetidina se pode evitar 0 problema da transição polimórfica e do crescimento in situ de cristais do tipo agulha comprida.
De acordo com 0 invento, proporciona—se uma composição farmacêutica estável adequada à administração oral, compreendendo uma suspensão de cimetidina em partículas numa fase aquosa possuindo um pH de pelo menos 7 e um agente de suspensão, na qual essencialmente toda a cime tidina presente está na forma polimórfica B e opcionalmente quaisquer outros excipientes farmacêuticos.
523
Ref: M/AW/11923
-4Preferivelmente, pelo menos 90/ e pa-rticularaiente, preferivelmente pelo menos 95λ da cimetidina está na forma polimórfica B. Ê preferível que não esteja presente polimorfo A.
Por estável entende-se uma suspensão que é capaz de permanecer em condições farmaceuticamente aceitáveis durante um período prolongado, por exemplo, de pelo menos seis meses, preferivelmente de pelo um ano e com mais preferência de mais de três anos. Assim não deve haver um cres cimento significativo de cristais e qualquer sedimento que se forme deve ser capaz de ser ressuspenso apenas com agitação suave, i.e., 0 sedimento não deve tomar a forma de um bolo” ou grânulos que não possam ser facilmente ressuspensos. Preferivelmente, não deve formar-se nenhum sedimento.
De um modo geral, prefere-se que 0 pH da suspensão esteja na gama de 7-9,5, preferivelmente de 7,4-8,4 e particularmente de 7,8-8,2. Ê evidente que as suspensões podem ser tanto tamponadas como não tamponadas.
Ê preferível que as suspensões do presente invento tenham uma viscosidade inferior a 1500 mpa.s mas superior a 200 mPa.s, por exemplo no intervalo de 1200 mPa.s a 500 mpa.s. 0 perito saberá que os valores da viscosidade obtidos para um determinado sistema dependem da temperatura do gradiente de velocidades e dos antecedentes de corte. Os números anteriores referem-se a suspensões recentemente agitadas e vertidas, a aproximadamente 25°C submetidas a um gradiente de velocidade 0,7 s~^·
Uma vantagem das suspensões possuindo uma viscosidade no intervalo de 200 mpa.s a 1500 mPa.s é a de que elas são facilmente vertíveis. Este facto contrasta com as suspensões preparadas a partir de polimorfo A de cimetidina que frequentemente têm necessidade de ter uma viscosidade elevada para se manterem estáveis, i.e. para minimizar a interconversão polimórfica, sendo a viscosidade tal que elas não são facilmente vertíveis.
Por facilmente vertível entende-se que elas são susceptíveis de ser facilmente vertíveis de um recipiente apropriado tal como um fras co. Ê facilmente compreensível que quando a composição é um gel reversjí vel pode ser necessário agitar o recipiente antes de verter de modo a quebrar a estrutura de gel.
523
Ref: I.íRH/AW/11923
-5Quando a suspensão contém alginato, o efeito espessante do al ginato significa que a viscosidade da suspensão é geralmente superior ao intervalo 200-1500 mPa.s referido acima e tipicamente situa-se no in tervalo 2500-5000 mPa.s, por exemplo, é de aproximadamente 3500 mPa.s.
Exemplos de agentes de suspensão incluem goma de xantano, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, carragenano, carboximetilcelulose de sódio e misturas de carboximetilcelulose de sódio/celulose microcristalina, particularmente misturas de carboximetilcelulose de só dio/celulose microcristalina. Os agentes de suspensão que se preferem são agentes de suspensão tixotrópicos tais como goma de xantano carrage nano e misturas de carboximetilcelulose de sódio/celulose microcristali na e os agentes de suspensão particularmente preferidos são Avicel RC591, Avicel RC581 e Avicel CL611. Avicel é uma marca comercial de FMC Corporation e RC591» RC581 e CLóll são misturas de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio. A quantidade de agente de suspensão pre sente variará de acordo com 0 agente de suspensão particular usado e com a presença ou ausência de outros ingredientes que tenham a capacidade de actuar como agentes de suspensão ou que contribuam significativamente para a viscosidade da composição. Em geral contudo, a quantidade de agen te de suspensão estará na gama de Ojl-1,5% p/p do peso total da composição. Quando 0 agente de suspensão é goma de xantano, estará geralmente presente numa quantidade correspondente a 0,1-0,5% p/p do peso total enquanto que quando se usa Avicel, a quantidade estará na gama de 0,6-1,5% p/p e será particularmente de aproximadamente 1,2% p/p. Quando se usa carragenano, este constituirá tipicamente 0,5-1% p/p da composição. As composições contendo alginato, que tem um efeito espessante significati vo, conterão geralmente concentrações de agente de suspensão inferiores para evitar que a viscosidade seja tão grande que a composição não possa ser vertida.
A suspensão pode conter ingredientes que melhorem 0 seu sabor, por exemplo adoçantes, mascarantes de sabor amargo tais como cloreto de sódio e aromatizantes, mascarantes de sabor tal como contramarum melhoradores de aroma tal como glutamato de monossódio e agentes aromatizantes.
Exemplos de adoçantes incluem adoçantes volumosos tais como
523
Hef: MRH/AW/11923 sacarose, xarope de glucose hidrogenada,os álcoois de açúcar sorbitol e xilitol e agentes adoçantes tais como ciclamato de sódio, sacarina de sódio, aspartamo e glicirrizinato de amónio.
adoçante volumoso estará geralmente presente numa quantidade correspondente a cerca de 15-70/ p/p do peso total da suspensão, sen do a quantidade, em parte, dependente da presença de outros ingredientes que tenham um efeito espessante na composição, p.e. alginato. Por exemplo, quando se usa sorbitol como único adoçante volumoso enão está pre sente espessante (p.e. alginato), 0 peso seco de sorbitol presente esta rá tipicamente no intervalo de 35-55/ p/p do peso total da suspensão, por exemplo a numa concentração de aproximadamente 45/ p/p.
Quando se usa como único adoçante volumoso xarope de glucose hidrogenada (conteúdo de sólidos de aproximadamente 74/), este estará presente numa quantidade de 55-70/ p/p da suspensão, por exemplo numa concentração de aproximadamente 65/ ρ/ρ (equivalente a 49/ cie sólidos). Ê de notar, que podem ser usadas combinações de adoçantes volumosos, por exemplo combinações de sorbitol e xarope de glucose hidrogenada ou sacarose e sorbitol.
Outros excipientes que podem ser usados incluem humectantes tais como propilenoglicol e glicerol e corantes tais como dióxido de titãnio.
Tipicamente a quantidade total de humectante presente está no intervalo de 0-10/ p/p. Assim, por exemplo, 0 propilenoglicol e glicerol podem oada um estar presentes numa quantidade de aproximadamente 4/ p/p.
Ê preferível que as suspensões contenham conservantes para evitar contaminações microbianas. Exemplos de conservantes são os alquil parabenos particularmente propilparabeno e butilparabeno. Os parabenos têm tendência a ser instáveis a pH elevados e são assim empregues mais adequadamente quando ο ρΗ é inferior a 8,2.
Preferivelmente, a suspensão contém de 1,0 a 4,5/ p/p de cimetidina.
Numa concretização preferida do invento, proporciona-se uma composição contendo 1,5-3,5/ p/p de cimetidina, 35-45/ p/p de água, 35” -55/p/p de sorbitol, 0-10/ p/p de um humectante que é propilenoglicol e/ou glicerol, 0,6-1,5/ p/p de uma mistura de carboximetilcelulose
ό6 523
Ref: LIRH/AW/11923
-7de sódio e celulose microcristalina e opcionalmente outros excipientes farmacêuticos.
As composições deste invento podem opcionalmente conter um anti-ácido. Um anti-ácido é um material básico farmaceuticamente aceitável com capacidade neutralizante suficiente para neutralizar o ácido estomacal. Exemplos de anti-ácidos são hidróxido de alumínio, hidróxido co-secos de magnésio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio e gele^Ç por exemplo gel co-seco de hidróxido de alumínio-carbonato de magnésio. De preferência, a quantidade de anti-ácido é tal que a dose unitária contém 10-30 miliequivalentes.
Uuma outra concretização do invento, proporciona-se uma suspensão de polimorfo B de cimetidina contendo adicionalmente alginato.
objectivo do alginato é formar unamucilagem flutuante que flutua no conteúdo do estômago, evitando assim o refluxo gastro-esofágico (GORD) ou reduzindo os seus sintomas. Usualmente, adiciona-se um sal de carbonato tal como bicarbonato de potássio ou bicarbonato de só dio. A reacção do carbonato com os sucos gástricos ácidos origina dióxido de carbono que areja o flutuante de alginato, reduzindo a sua den sidade e permitindo-lhe assim flutuar no conteúdo do estômago.
Quando estão presentes sais de bicarbonato, as suspensões são mantidas a um pH de 7,5 ou mais para evitar decomposições prematuras e libertação de dióxido de carbono tipicamente, o pH é mantido no intervalo de 7,8-8,4, por exemplo, usando um agente tampão tal como um tampão de fosfato.
De modo a evitar um aumento muito grande da viscosidade da suspensão usa-se um valor de viscosidade de alginato baixa. Os valores de viscosidade de alginato baixos adequados para utilização nas composi^ ções do presente invento serão geralmente uma viscosidade de 4-10 mPa.s em solução aquosa a 1/, a 20°C. Os alginatos são polímeros compostos por unidades de monómeros manurónico e gulurónico. A razão entre ácidos manurónico e gulurónico determina as propriedades formadoras de flutuan te do alginato e, em geral, os alginatos possuindo uma razão gulurónico: :manurónico elevada (p.e. 70/ de ácido gulurónico) formam os flutuantes mais fortes. Os alginatos contendo esses níveis de ácido gulurónico ele vados são preferivelmente usados nas composições do presente invento e
523
Ref; MRH/AW/II923
-8um desses alginatos é Profanai LER 5/ó0.
A concentração de alginato será escolhida de modo a optimizar a capacidade formadora de flutuantes da suspensão mas de modo a não afec tar contrariamente a capacidade da suspensão para ser vertida por aumen to muito grande da viscosidade.
Na prática, a concentração de alginato (p/p) é tipicamente in ferior a 10% relativamente ao peso total da suspensão. 0 alginato está preferivelmente presente numa concentração de aproximadamente 5/· alginato está usualmente presente na forma de um sal de metal alcalino, tal como alginato de sódio.
Um problema que tem sido encontrado na preparação de suspensões de cimetidina/alginato reside no facto de a cimetidina poder ser oxidada para o seu sulfóxido. 0 sulfóxido de cimetidina é um metabolito de cimetidina conhecido e embora a sua presença nas suspensões não origine problemas de toxicidade, o sulfóxido é essencialmente inactivo como antagonista H2 e assim a oxidação de cimetidina pode conduzir a uma redução na eficécia da composição.
mecanismo da formação de sulfóxido não é conhecido. A adição de anti-oxidantes clássicos tais como gaiato de propilo e sulfito de só dio não inibe a formação do sulfóxido. Além disso, têm sido adicionados alguns agentes quelantes tais como polifosfatos e citrato trissódico mas verificou-se que eram ineficazes na prevenção da oxidação. Contudo, verificou-se agora surpreendentemente que a formação do sulfóxido pode ser significativamente inibida pela adição de ácido etilenodiaminatetra-acé tico (EDTA) e dos seus sais.
Numa perspectiva preferida do invento, proporciona-se assim, uma suspensão farmacêutica definida como anteriormente, compreendendo polimorfo B de cimetidina e, adicionalmente, alginato e EDTA ou um seu sal. Tipicamente 0 EDTA está presente em quantidades variando de aproxi. madamente 0,05/? (p/p) até aproximadamente 0,25^ (p/p) do peso total da suspensão; particularmente é de aproximadamente 0,1/? (p/p)· 0 EDTA é ge ralmente adicionado sob a forma de um sal, particularmente sob a forma do sal dissódico.
Nas composições do presente invento, tipicamente o tamanho de partículas da cimetidina é tal que na suspensão final, 8o/ em peso das partículas têm tamanhos inferiores a 200y· mas superiores a aproximada66 523
Ref ·. JEH/AW/11923 β β
-9mente 5Z. Os tamanhos referidos são os diâmetros aparentes medidos por um Kicrómetro de Partículas a Laser (fornecido por Ilalvern Instruments Limited, Spring Lane, Worcester, Reino Unido).
As composições do presente invento podem ser preparadas mistu rando 0 polimorfo B de cimetidina com 0 agente de suspensão e quaisquer outros ingredientes a ser incluídos, para formar uma suspensão.
polimorfo B de cimetidina pode ser preparado formando uma solução de acetato de cimetidina em isopropanol aquoso (10% de isopropa nol), clarificando por filtraçao e basifiçando com amónia aquosa (excejs so de 10%) como se descreve no Apêndice A. A mistura é então agitada pa ra deixar o polimorfo B cristalizar completaraente, em seguida 0 produto é isolado por filtração, bem lavado com água e seco até ter peso constante.
invento é ilustrado mas de modo nenhum limitado pelos seguin tes exemplos. Nos exemplos, todas as referências à cimetidina dizem respeito ao polimorfo B, a não ser que se afirme 0 contrário.
Exemplo 1
Suspensão de cimetidina (200 mg em 10 ml)
DOSE
INGREDIENTES Q (g) UNITÁRIA mg/10 ml
Base de Cimetidina (Polimorfo B) 120,0 200
Avicel RC591 90,0 I50
Água 1500,0 2500
Propileno Glicol 300,0 500
Glicerol 300,0 500
Butilparabeno 6,0 10
propilparabeno 3,0 5
Sacarina de sódio 2,4 4
Baunilha (Firmenich 54·2δβθ) 3,0 5
Nata (FDO PC 900772) 6,0 10
Dióxido de Titânio a 50% em Glicerol 24,0 40
Sorbitol a 70% em águs* 4940,0 8234
*Sorbitol 3460 g, água 1480 g.
523
Ref: MRH/AW/11923
-10PROCESSO
Avicel é disperso em água desmineralizada usando um mistura dor de hélice de velocidade baixa e passa-se a dispersão resultante atra vés dum moinho de colóides Premier (Premier Golloid Kills Ltd., Walton-on Thames Surrey, Reino Unido) a velocidade elevada com uma abertura de 25/. A dispersão de Avicel de velocidade elevada é misturada com 3,6 Kg da solução de sorbitol a 70$ e adiciona-se à mistura 0 glicerol seguido por uma solução dos parabenos em propilenoglicol. Os aromatizantes e a pasta de dióxido de titânio são então adicionados com agitação para dai·’ uma mistura homogénea. Adiciona-se então a cimetidina seguida pelo sorbitol restante de modo a obter-se um volume total de 6 litros. 0 lote é então passado por um moinho de colóides a velocidade baixa regulado para a mais pequena abertura possível (aprox. 25/*) de tal modo que 0 pro rv /0 cesso de moagem nao faça a temperatura do material moído exceder 35 0· 0 pH da solução resultante é de aproximadamente 7,3·
Exemplo 2
Suspensão de cimetidina (200 mg em 5 ml)
Esta tem uma composição semelhante à descrita no Exemplo 1, com a excepção de a quantidade de cimetidina ser 0 dobro.
Exemplo 3
Suspensão de cimetidina em xarope de Glucose Hidrogenada
Esta tem uma composição análoga à descrita no Exemplo 2 com a excepção de em vez de sorbitol a 70$, se usar como veículo um volume equivalente de xarope de glucose hidrogenada (74$· de sólidos).
Exemplo 4
Determinação das viscosidades das
Formulações dos Exemplos 1 a 3, 6 e 8
Determinaram-se as viscosidades das composições dos Exemplos a 3? 6 e 8, usando um reómetro fornecido por Oontraves da Suíça. As medições foram efectuadas a 27°C e apresentam-se os resultados na tabela 2 ·
όό 523
Ref: MRH/AW/11923
-11. Tabela 2
Gradiente de Velocidade (s-1) Viscosidade Aparente (Qa) (mPa.s)
Exemplos 1 e 2 Exemplo 3 Exemplo 6 Exemplo £
0,7 700 1000 3400 1000
7 400 800 1000 500
70 200 300 500 200
700 100 200 300 100
Exemplo 5
Estabilidades comparativas de suspensões contendo Polimorfo A e de suspensões contendo Polimorfo B
i) Sujeitaram-se as composições descritas no Exemplo 1, a armazena mento isotérmico durante um ano a temperatura de 4o> 22°, 30° e 40°C. Um exame microscópico efectuado ao fim desse tempo indicou que não ocorreu crescimento de cristais.
A composição do Exemplo 1 foi também submetida 50 ciclos térmicos entre 10 e 30°C. A seguir a este teste não se dectectou crescimento de cristais.
ii) Sujeitaraose também a testes de estabilidade, composições idên ticas às descritas no Exemplo 1 com excepção de se usar polimorfo A de cimetidina em vez de polimorfo B de cimetidina. 0 tamanho médio das partículas nas suspensões preparadas de fresco era de aproximadamente 40/1.
Após 5 meses a temperatura ambiente, observaram-se por exame microscópico, filamentos com 750/t· de comprimento.
Aos dez meses observaram-se filamentos de até 2,5 w e agrega dos filamentosos com comprimento de até 1 mm.
Ao fim de armazenamento a 30°C durante 3 dias, observaram-se filamentos de até 2,5 mm de comprimento e após armazenamento a
523
Ref: MRH/AW/11923
-1240°C durante 3 dias detectou-se um grande agregado filamento so de 4 111111 de comprimento total.
Após ciclos térmicos de 10-30°C, 9 ciclos, formaram-se agrega dos tipo penas com 800/4 de comprimento e 200μ de largura. Detectou-se um agregado do tipo pluma com 1,8 mm de comprimen to.
Exemplo 6
100 Kg Cimetidina/Suspensão de alginato de sódio
INGREDIENTES QUANTIDADE PARA DOSE UNITÁRIA (g/100 ml)
Base de cimetidina 2,0
Alginato de sódio (Protanal LFR 5/όθ) 5,0
Bicarbonato de potássio 3,18
Propileno 5,0
Glicerol 5,0
Avicel CL-óll (Celulose microcristalina 0,2
e carboximetilcelulose de sódio
Solução de sorbitol BP (70/ p/p) 22,0
Xarope de glucose hidrogenada (Lycasin 8o/55) 4,0
Butilparabeno 0,1
Propilparabeno 0,05
Ácido etilenodiaminotetra-acético 0,1
(sal dissódico)
Di-hidrato de di-hidrogeno-ortofosfato 0,31
de sódio
Dodeca-hidrato de hidrogeno-ortofosfato 0,475
de dissódio
Sacarina de sódio 0,2
Aroma de maracujá 0,01
Aroma de hortelã pimenta 0,02
Dióxido de titânio em 50/ de glicerol 0,8
Água desmineralizada para 100 ml
523
Ref: IffiH/AW/11923
-13Processo
Dissolveram-se os hidroxibenzoatos em propilenoglicol quente e à solução resultante adicionou-se glicerol. Depois da solução ter ar refecido até à temperatura ambiente, adiciona-se a cimetidina, agitando para se obter uma pasta macia.
Preparou-se uma mistura de alginato de sódio, dissolvendo 0 edetato de dissódio em água desmineralizada, e em seguida dispersando 0 al ginato de sódio na solução usando um homogeneizador de velocidade elevada.
A pasta de cimetidina a solução de sorbitol, o xarope de gluco se hidrogenada e a mistura de alginato de sódio foram adicionados a uma dispersão de Avicel em água desmineralizada e agitou-se a mistura resultante até ela ficar homogénea. Adicionam-se os restantes ingredientes, sendo a água desmineralizada adicionada na quantidade necessária para se obter 0 volume correcto. Finalmente, a suspensão foi passada num moinho de colóides regulado para velocidade baixa como se descreve no Exemplo 1.
Exemplo 7
200mg/5ml de Suspensão de Cimetidina/hidróxido de magnésio/hidróxido de aluminio
Cimetidina
Hidróxido de magnésio g/lOOml % (p/p)
3,31
3,31
Hidróxido de aluminio (sob a forma de AI2O3) 2,4 1,98
Xantano 0,3 0,25
Propilparabeno 0,05 0,041
Butilparabeno 0,10 0,083
Propilenoglicol 5,0 4,13
Glicerol 2,0 1,65
Sorbitol (70%) 75 62,0
Água para 100 ml.
523
Ref: MRH/AW/II923
-14Exemplo 8
100mg/5ml de Suspensão de Cimetidina/Hidróxido de
magnésio/Hidróxido de alumínio
g/lOOml t (p/p)
Cimetidina 2 1,65
Hidróxido de magnésio 4 3,31
Hidróxido de alumínio ( sob a forma de AlgO^) 2,4 1,98
Zantano 0:3 0,25
Propilparabeno 0,05 0,041
Butilparabeno 0,10 0,083
Aroma de hortelã 0,10 0,083
Propilenoglicol 5,0 4,13
Glicerol 2,0 1,65
Sacarose 35 28,9
Sorbitol (70$) 25 20,7
Água até 100 mlt
Exemplo 9 lG0mg/5ml de Suspensão de Cimetidina/Carbonato de cálcio
g/lOOml $ (p/p)
Cimetidina 2 1,51
Carbonato de cálcio 11,7 8,86
Avicel RC591 1,5 1,14
Propilparabeno 0,05 0,038
Butilparabeno 0,10 0,076
Sacarina de sódio 0,04 0,030
Baunilha) 0,05 0,038
> Aromas
Nata ; 0,10 0,076
jDióxido de titânio (50$) 0,4 0,30
Propilenoglicol 5,0 3,78
Glicerol 5,0 3,78
Água 25 18,93
Lycasin (xarope de glucose hidrogenada) até 100 ml 61,42
523
Ref: MRH/AW/11923
Exemplo 10
Suspensões de Gimetidina/Carbonato de
cálcio/Hidróxido de magnésio % (p/p)
g/lOOml
Cimetidina 2 1,5
Carbonato de Cálcio 10 7,52
Hidróxido de Magnésio 1 0,75
Avicel RC591 1,5 1,13
Propilparabeno 0,05 0,038
Butilparabeno 0,10 0,075
Sacarina de Sódio 0,04 0,03
Baunilha) 0,05 0,038
>Aromas
Nata ) 0,10 0,075
Dióxido de titânio (50%) 0,4 0,30
Propileno glicol 5,0 3,76
Glicerol 5,0 3,76
Água 25 18,79
Lycasin (xarope de glucose hidrogenada) até 100 ml 62,24
APÊNDICE A
Preparação do Polimorfo B de Cimetidina
A uma suspensão agitada de 252 gramas de polimorfo de cimetidi na em 2,0 litros de água e 250 ml de isopropanol, adicionou-se uma solução contendo 60 gramas de ácido acético em 125 ffll de água. Agitou-se a mistura e clarificou-se a solução resultante por filtração. A solução clara resultante foi adicionada com agitação, a uma solução contendo 68 ml de amónia concentrada (27% p/p) em 125 ™1 de água. A seguir à precipitação da base cimetidina, a mistura foi aquecida a 40-45°C e Mantida assim durante 24 horas. As verificações em-processff15 apropriadas ao fim deste tempo, indicam que o sólido estava totalmente na forma B. Arrefeceu-se a mistura, isolou-se o produto por filtração e lavou-se bem com água. Se cou-se o sólido a 60°C, obtendo-se 240 gramas (95%) d.e cimetidina cristalina ”B com um ponto de fusão de 142,5-144°C.
* Una verificação de processo, adequada, consiste em obter-se um
523
Ref: MRH/AW/II923
-16espectro de infravermelho do produto e calcular a razão das alturas dos picos das bandas de absorvãncia a 1004 ® 993 om^. A concentração do po limorfo C é então determinada por referência a uma curva de calibração obtida representando as razões dos picos para várias misturas padrão de polimorfo G e polimorfo B.
processo de preparação de polimorfo B de cimetidina, acima mencionado, é também referido e reivindicado num Pedido de Patente Europeia, co-pendente, cuja prioridade deriva do Pedido de Patente Britânica rg 86 18846 depositado em 1 de Agosto de 1986. 0 termo polimorfo B usa do ate aqui incluí uma referência à cimetidina cristalina preparada de acordo com 0 referido processo.
523
Ref: ^RH/AU/11923

Claims (10)

1®. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica estável, adequada para administração oral, compreendendo a referida com posição uma suspensão de cimetidina em partículas, numa fase aquosa pos suindo pelo menos pH 7, um agente de suspensão e, opcionalmente, excipj. entes farmacêuticos adicionais, estando praticamente toda a cimetidina presente na forma polimórfica B, processo que compreende suspender a cimetidina em partículas na presença de um agente de suspensão, e opcio nalmente de excipientes farmacêuticos adicionais, na fase aquosa.
2®. - Processo de preparação de uma, suspensão farmacêutica, e estável de cimetidina, processo que compreende a moagem do polimorfo B de cimetidina para dar cimetidina em partículas, tendo 80% em peso das partículas de cimetidina um tamanho inferior a 200^*· mas superior a aproximadamente 5^ ; e a suspensão das partículas de cimetidina numa fase aquosa possuindo pelo menos pH 7? com um agente de suspensão e, opcionalmente com excipientes farmacêuticos adicionais.
3®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou
2, caracterizado por pelo menos 95% da cimetidina estar presente na for ma de polimorfo B.
4®. _ processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a
3, caracterizado por o agente de suspensão e/ou os excipientes farmacêu ticos adicionais, opcionais, serem adicionados numa quantidade tal que a viscosidade da suspensão, medida a 25QC e com um gradiente de velocidade de 0,7 sl, esteja na gama de 20C mPa.s. a 1500 mPa.s..
5®. - Processo de acordo com a reivindicação 4> caracterisado por a viscosidade estar entre 500 mPa.s. e 1200 mPa.s..
6®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o agente de suspensão ser uma mistura de carboximetilcelulose de sódio e celulose microcristalina e por o agente de suspensão ser adicionado numa quantidade correspondente a 0,6-1,5% p/p do peso total da composição.
7®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de
1 a 6, caracterizado por se adicionar ainda um anti-ácido.
8®. - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de
1 a 6, caracterizado por se adicionar ainda um alginato.
9®. - Processo para inibir a formação de sulfóxido de cimeti
66 523
Ref: NRH/AW/11923
-18dina numa suspensão preparada de acordo com a reivindicação 8, processo que compreende incorporar na suspensão, EDTA ou um seu sal.
10â. - Processo de aoordo com a reivindicação 9? caracterizado por o EDTA ou o seu sal ser incorporado na suspensão, numa quantidade entre aproximadamente 0,05/ ρ/ρ e aproximadamente 0,1/ p/p do peso total da composição.
PT85468A 1986-08-01 1987-07-31 Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas estaveis a base de cimetidina PT85468B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868618847A GB8618847D0 (en) 1986-08-01 1986-08-01 Pharmaceutical formulations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT85468A PT85468A (en) 1987-08-01
PT85468B true PT85468B (pt) 1990-06-29

Family

ID=10602097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT85468A PT85468B (pt) 1986-08-01 1987-07-31 Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas estaveis a base de cimetidina

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4996222A (pt)
EP (1) EP0257823B1 (pt)
JP (1) JPH0643304B2 (pt)
KR (1) KR960012397B1 (pt)
CN (1) CN1024497C (pt)
AU (1) AU601206B2 (pt)
CA (1) CA1287802C (pt)
DE (1) DE3778795D1 (pt)
DK (1) DK149988D0 (pt)
EG (1) EG18388A (pt)
ES (1) ES2037086T3 (pt)
GB (1) GB8618847D0 (pt)
GR (1) GR3005298T3 (pt)
HU (1) HU205853B (pt)
IE (1) IE60759B1 (pt)
IL (1) IL83349A (pt)
MY (1) MY100998A (pt)
PH (1) PH23505A (pt)
PT (1) PT85468B (pt)
WO (1) WO1988000825A1 (pt)
ZA (1) ZA875631B (pt)
ZW (1) ZW13587A1 (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU196775B (en) * 1986-08-05 1989-01-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of morfologically unique new modifications of famotidin and medical compositions containing such substances
CH679373A5 (pt) * 1988-09-20 1992-02-14 Glaxo Group Ltd
GB9127150D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US5272137A (en) * 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
NO941358L (no) * 1993-04-16 1994-10-17 Mcneil Ppc Inc Vandig farmasöytisk suspensjon og fremgangsmåte for fremstilling derav
AU3154895A (en) * 1994-08-01 1996-03-04 Kv Pharmaceutical Corporation Tastemasked liquid pharmaceutical delivery system
GB9504599D0 (en) * 1995-03-03 1995-04-26 Reckitt & Colmann Prod Ltd Improvements in or relating to organic compositions
GB2298365B (en) * 1995-03-03 1997-05-07 Reckitt & Colmann Prod Ltd A liquid pharmaceutical composition alginate and potassium bicarbonate
KR20010020438A (ko) * 1997-04-30 2001-03-15 데일 마틴 주입가능한 알기네이트 조성물
GB9708772D0 (en) * 1997-04-30 1997-06-25 Reckitt & Colmann Prod Ltd Organic compositions
IN186245B (pt) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
US6287693B1 (en) * 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
US6132758A (en) * 1998-06-01 2000-10-17 Schering Corporation Stabilized antihistamine syrup
GB9930058D0 (en) * 1999-12-20 2000-02-09 Novartis Ag Organic compounds
US6515008B1 (en) * 2000-05-04 2003-02-04 Smithkline Beecham Corporation Formulation
DE10224086A1 (de) * 2002-05-31 2003-12-11 Bayer Ag Pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Anwendung enthaltend wirkstoffbeladene Ionentauscherharze sowie strukturviskose Gelbildner als Verdicker
US6930119B2 (en) * 2002-07-17 2005-08-16 Reliant Pharmaceuticals, Inc. Liquid pharmaceutical composition
WO2004080343A2 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for use of alginate dural sealants
US20080095901A1 (en) * 2004-11-02 2008-04-24 Purac Biochem B.V> Method for Stabilizing and Preventing Coagulation of Proteins in Milk
US20060094760A1 (en) * 2004-11-04 2006-05-04 Fawzy Abdel A Composition, system and method of treatment of gastrointestinal disorders with nizatidine oral solution
DE602005007205D1 (de) * 2005-07-19 2008-07-10 Ethypharm Sa Gastroretentive Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung
FR2911506B1 (fr) * 2007-01-18 2009-07-03 Ceva Sante Animale Sa Compositions pharmaceutiques destinees a une administration par voie orale sous forme de suspensions aqueuses stabilisees
US8999395B2 (en) * 2007-02-09 2015-04-07 Ceva Sante Animale Pharmaceutical compositions for oral administration in the form of stabilised aqueous suspensions
US20130040939A1 (en) * 2009-09-10 2013-02-14 Bial - Portela & Ca, S.A. Oral Suspension Formulations of Esclicarbazepine Acetate
WO2018075801A1 (en) * 2016-10-19 2018-04-26 Signpath Pharma, Inc. Protective effect of dmpc, dmpg, dmpc/dmpg, egpg, lysopg and lysopc against drugs that cause channelopathies
GB201918617D0 (en) * 2019-12-17 2020-01-29 Reckitt Benckiser Health Ltd Personal lubricant composition

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56104868A (en) * 1980-01-24 1981-08-20 Fujimoto Seiyaku Kk Conversion between polymorphous crystals of cimetidine
HU185457B (en) * 1981-09-25 1985-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for preparating cimetidine-z
CA1239349A (en) * 1983-10-10 1988-07-19 Eberhard F. Gottwald Pharmaceutical composition containing cimetidine

Also Published As

Publication number Publication date
GB8618847D0 (en) 1986-09-10
US4996222A (en) 1991-02-26
AU601206B2 (en) 1990-09-06
EG18388A (en) 1992-10-30
CN87105387A (zh) 1988-02-17
EP0257823B1 (en) 1992-05-06
PT85468A (en) 1987-08-01
KR880701551A (ko) 1988-11-03
MY100998A (en) 1991-06-29
HUT46541A (en) 1988-11-28
IE60759B1 (en) 1994-08-10
KR960012397B1 (ko) 1996-09-20
JPH0643304B2 (ja) 1994-06-08
PH23505A (en) 1989-08-16
CA1287802C (en) 1991-08-20
GR3005298T3 (pt) 1993-05-24
ZA875631B (en) 1989-03-29
DE3778795D1 (de) 1992-06-11
JPH01500434A (ja) 1989-02-16
ES2037086T3 (es) 1993-06-16
CN1024497C (zh) 1994-05-18
IL83349A (en) 1992-03-29
HU205853B (en) 1992-07-28
WO1988000825A1 (en) 1988-02-11
DK149988A (da) 1988-03-18
AU7756487A (en) 1988-02-24
EP0257823A1 (en) 1988-03-02
ZW13587A1 (en) 1989-02-15
IE872077L (en) 1988-02-01
DK149988D0 (da) 1988-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT85468B (pt) Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas estaveis a base de cimetidina
JP2847134B2 (ja) 経口投与用イブプロフェン組成物
US4861592A (en) Pharmaceutical compositions
JP3631782B2 (ja) ウルソデオキシコール酸を含む液体投与形態の薬剤
JP3942827B2 (ja) ジプラシドン懸濁剤
US20230372285A1 (en) Liquid Tasimelteon Formulations and Methods of Use Thereof
EP1452169B1 (en) Aqueous base liquid pharmaceutical compositions in suspension form for the oral administration of ibuprofen
JP2922456B2 (ja) トリメブチンを含む新規医薬組成物及びその調製法
US6515008B1 (en) Formulation
JPS58152821A (ja) 配合医薬品
RU2806302C1 (ru) Содержащие тасимелтеон жидкие препараты и способы их применения