JPH0643304B2 - 製剤処方 - Google Patents

製剤処方

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JPH0643304B2
JPH0643304B2 JP62504716A JP50471687A JPH0643304B2 JP H0643304 B2 JPH0643304 B2 JP H0643304B2 JP 62504716 A JP62504716 A JP 62504716A JP 50471687 A JP50471687 A JP 50471687A JP H0643304 B2 JPH0643304 B2 JP H0643304B2
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レオナルド，グラハム・スタンレイ
トベイ，ジョフリイ・デイビッド
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、新規な医薬組成物およびその製造法に関し、
特に、本発明は、シメチジン含有懸濁液に関する。
発明の背景 シメチジンは、十二指腸および良性胃潰瘍、再発性およ
び小孔潰瘍、食道逆流疾患ならびにシメチジンによる胃
酸の減少が有益であることが証明されている、例えば、
潰瘍を伴うまたは伴わない持続性消化不良症などの他の
症状の治療に多年用いられているヒスタミンＨ２−拮抗
剤である。安定、かつ、許容可能なシメチジンの医薬組
成物、特に、溶液および懸濁液組成物を製造する際に相
当の技術的困難が存在することが広く認識されている。
第１に、多形転位および結晶成長の問題を生じさせる多
形性の困難が存在する。シメチジンは少なくとも５つの
異なる多形体にて存在しうることおよびこれらの多形体
は結晶の性質および結晶化特性、熱力学的安定性ならび
に水への溶解度および溶解速度の点で異なるということ
が一般に認識されている。多形体Ａが組成物にほとんど
独占的に用いられているということが一般に認識されて
いる［ビー・ヘゲドゥスおよびエス・ゲレッグ、ジャー
ナル・オブ・ファーマシューティカル・アンド・バイオ
メディカル・アナリシス（Ｂ．Ｈｅｇｅｄｓ ａｎｄ
Ｓ．Ｇｒｇ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
＆Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ），３
（４），３０３〜３１３（１９８５）］。第２に、シメ
チジンが非常に苦味を有し、かつ、経口組成物の嗜好性
は主要要件であるという問題が存在する。
液体を基剤とし、かつ、口に合うシメチジンの組成物に
対する必要性が存在することは明らかである。シメチジ
ンは、ほとんどもっぱら小腸にて吸収され、かつ、液体
基剤組成物は、錠剤組成物、特に、不快な味を最小にす
るためにコーティングした錠剤組成物よりもより迅速か
つ有効に吸収され得るという可能性を与える。しかしな
がら、シメチジンの溶液に関しては、不快な苦味が特に
問題となる。シメチジンの懸濁液は、原則として、より
口に合うという利点を与え得るが、最近までシメチジン
の安定な懸濁組成物は記載もしくは販売されていない。
いくつかの会社は、その場で水と混合して懸濁液組成物
を製造しうる薬袋中のシメチジン粉末または顆粒を販売
することによつてそのような製品に対する明らかな必要
性を満たそうと試みている。
ＥＰＡＯ１３８５４０−Ａはシメチジン含有懸濁液を記
載しており、好ましい例は、高粘性の緩衝液である。高
粘性のため、そのような懸濁液は瓶から容易に流出せ
ず、そのため、薬袋中に処方される。
シメチジン多形体Ａの水性懸濁液は熱力学的に不安定で
あり、かつ、相対的に低粘性を示す多くのそのような懸
濁液を調製した場合、温度の変動を受けると多形体Ｂに
多形転位を受ける可能性があることが判明している。こ
の多形転位は、その場で非常に長い針状結晶の多形体Ｂ
を形成し、それは該懸濁液を塊状かつ非均質とし、その
結果、用量が不正確になり、かつ、不快な口腔感を生じ
る。
発明の開示 本発明の目的は、安定、かつ、特に、瓶から容易に流出
し、かつ、スプーンまたは種々の用量を厳密かつ正確に
判定し得る器具などを用いて容易に投与できるような相
対的に低粘性であるシメチジンの懸濁液を提供するもの
である。それに制酸剤またはアルギン酸塩のような他の
成分を添加できる安定な組成物を形成することも本発明
の目的である。
本発明者らは、今回、シメチジン多形体Ｂから懸濁液を
調製することにより、多形転位および長い針状結晶のそ
の場での成長の問題を回避できることを見出した。
本発明は、少なくとも７のpHを有する水相中の粒子状シ
メチジン懸濁液および懸濁剤および、所望により、いず
れもの他の医薬賦形剤からなり、存在するシメチジンの
実質的に全てが多形体Ｂであることを特徴とする経口投
与に適した安定な医薬組成物を提供するものである。
好ましくは、少なくとも９０％、特に好ましくは、少な
くとも９５％のシメチジンが多形体Ｂにて存在する。実
質的に多形体Ａが存在しないことが好ましい。
「安定」により、長期間、例えば、少なくとも６カ月、
好ましくは、少なくとも１年、最も好ましくは、３年以
上の間医薬上許容できる状態にて維持し得る懸濁液を表
わす。かくして、重大な結晶成長は存在せず、形成した
いずれもの沈殿は、緩慢に攪拌するだけで再懸濁でき、
すなわち、該沈殿は、容易に再懸濁できない「ケーキ」
または塊りの形態をとらない、好ましくは、沈殿は全く
生成しない。
通常、該懸濁液のpHは７〜９．５、好ましくは７．４〜
８．４、特に７．８〜８．２の範囲内である。明らかな
ように、該懸濁液は、緩衝しても緩衝しなくてもいずれ
でもよい。
本発明の懸濁液は１５００mPa.s以下であるが２００mP
a.s以上、例えば、１２００mPa.s〜５００mPa.sの範囲
内の粘度を有するのが好ましい。当業者に明らかなよう
に、一定の系に対して得られる粘性値は温度、剪断速度
および剪断履歴に依存する。前記の数値は、約２５℃に
て、０．７sec−１の剪断速度に付した新たに振盪し、
かつ、流出した懸濁液に関する。
２００mPa.s〜１５００mPa.sの範囲内の粘度を有する懸
濁液の利点は、それらが容易に流出し得ることである。
これは、通常安定に維持するため、すなわち、多形相互
変換を最小にするために高粘性にすることが要求され、
それらが容易に流出しえないような粘度であるシメチジ
ン多形体Ａから調製した懸濁液とは対照的である。「容
易に流出しうる」により、それらが瓶のような適当な容
器から容易に流出しうることを意味する。明らかなよう
に、該組成物が可逆ゲルである場合、流出させる前に該
容器を振盪して該ゲル構造を破壊することが必要であり
得る。
該懸濁液がアルギン酸塩を含有する場合、該アルギン酸
塩の増粘効果は、該懸濁液の粘度が、通常、前記の２０
０〜１５００mPa.sの範囲より高く、典型的には２５０
０〜５０００mPa.sの範囲内、例えば、約３５００mPa.s
であるという結果を生じる。
懸濁剤の例は、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メチルセルロース、カラギーナン、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウム／微結晶セルロース混合
物、特にカルボキシメチルセルロースナトリウム／微結
晶セルロース混合物を包含する。好ましい懸濁剤は、キ
サンタンガム、カラギーナンおよびカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム／微結晶セルロース混合物のような
チクソトロピー性懸濁剤であり、特に好ましい懸濁剤
は、アビセル(avicel)ＲＣ５９１、アビセルＲＣ５８１
およびアビセルＣＬ６１１である。アビセルはＦＭＣコ
ーポレーションの商標であり、ＲＣ５９１、ＲＣ５８１
およびＣＬ６１１は微結晶セルロースおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウムの混合物である。存在する
懸濁剤の量は、用いる特定の懸濁剤および懸濁剤として
作用する能力を有するか、または該組成物の粘性に重要
な寄与をする他の成分の存在または不存在により変化す
る。しかしながら、通常、懸濁剤の量は、該組成物の全
重量の０．１〜１．５％w/wの範囲にある。該懸濁剤が
キサンタンガムである場合、全重量の０．１〜０．５％
w/wに相当する量にて存在し、一方、アビセルを用いる
場合、典型的な量は、０．６〜１．５％w/w、特に約
１．２％w/wの範囲内にある。カラギーナンを用いる場
合、これが該組成物の０．５〜１％w/wを構成する。重
大な増粘効果を示すアルギン酸塩含有組成物は、通常、
より低濃度の懸濁剤を含有し、該組成物が流出しえなく
なるくらい高くなる粘性の問題を回避する。
該懸濁液は、その味を改善する成分、例えば、甘味剤、
塩化ナトリウムのような苦味マスク剤およびコントラマ
ルム(contramarum)のような風味マスキングフレーバ
ー、グルタミン酸モノナトリウムのようなフレーバー・
エンハンサーおよびフレーバリング剤を含有しうる。
甘味剤の例は、ショ糖、水添グルコースシロップ、糖ア
ルコール類ソルビトールおよびキシリトールのようなバ
ルク甘味剤ならびにシクラメートナトリウム、サッカリ
ンナトリウム、アスパルテームおよびグリチルリチンア
ンモニウムのような甘味剤を包含する。
バルク甘味剤は、通常、該懸濁剤の全重量の約１５〜７
０％w/wに相当する量にて存在し、該量は、該組成物に
対して増粘効果を有する他の成分、例えば、アルギン酸
塩が存在するか否かに部分的に依存する。例えば、ソル
ビトールがただ１つのバルク甘味剤として用いられ、か
つ、増粘剤（例えば、アルギン酸塩）が存在しない場
合、典型的には存在するソルビトールの乾燥重量は、該
懸濁剤の乾燥重量の３５〜５５％w/wの範囲内、例え
ば、約４５％w/wの濃度である。
水添グルコースシロップ（固体含量約７４％）をただ１
つのバルク甘味剤として用いる場合、典型的には、それ
は該懸濁液の５５〜７０％w/w、例えば約６５％w/w（４
９％固体と同等）の濃度にて存在する。明らかなように
バルク甘味剤の組合せ、例えば、ソルビトールおよび水
添グルコースシロップまたはショ糖およびソルビトール
の組合せを用いることができる。
用いることのできる他の賦形剤は、プロピレングリコー
ルおよびグリセロールのような湿潤剤ならびに酸化チタ
ンのような着色剤を包含する。
典型的には、存在する湿潤剤の全量は０〜１０％w/wの
範囲内である。したがって、例えば、プロピレングリコ
ールおよびグリセロールはそれぞれ、約４％w/wの量に
て存在しうる。
該懸濁剤は防腐剤を含有し、微生物汚染を防止するのが
好ましい。防腐剤の例は、アルキルパラベン類、特に、
プロピルパラベンおよびブチルパラベンである。パラベ
ン類は高pH値にて不安定な傾向にあるため、pHが８．２
以下である場合に最も安定に用いられる。
好ましくは、該懸濁液は１．０〜４．５％w/wシメチジ
ンを含有する。
本発明の１つの好ましい態様において、１．５〜３．５
％w/wシメチジン、３５〜４５％w/wの水、３５〜５５％
w/wのソルビトール、０〜１０％w/wプロピレングリコー
ルおよび／またはグリセロールである湿潤剤、０．６〜
１．５％w/wのカルボキシメチルセルロースナトリウム
および微結晶セルロースの混合物ならびに、所望によ
り、他の医薬賦形剤を含有する組成物を提供する。
本発明の組成物は、所望により、制酸剤を含有しうる。
制酸剤は、胃酸を中和するために充分な中和能力を有す
る医薬上許容される塩基性物質である。制酸剤の例は、
水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウムおよび共乾燥ゲル、例えば、水
酸化アルミニウム−炭酸マグネシウム共乾燥ゲルがあ
る。好ましくは、制酸剤の量は、単位用量が１０〜３０
ミリ当量を含有するようなものである。
本発明のもう１つの態様において、さらにアルギン酸塩
を含有するシメチジン多形体Ｂの懸濁液を提供する。
該アルギン酸塩の目的は、胃の内容上に浮遊する多量の
粘漿剤を形成し、それによって胃−食道逆流（ＧＯＲ
Ｄ）を防止するか、またはその症状を緩和することであ
る。通常、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム
のような炭酸塩を加える。該炭酸塩と酸性胃液の反応は
二酸化炭素を発生し、該アルギン酸塩浮遊物を含気し、
その密度を減じ、それによってそれをより容易に胃内容
上に浮遊させることができる。
炭酸水素塩が存在する場合、該懸濁液を７．５またはそ
れ以上のpHに維持して早期分解および二酸化炭素の発生
を防止する。典型的には、該pHは、例えば、リン酸塩緩
衝液のような緩衝剤を用いることにより７．８〜８．４
の範囲内に維持する。
該懸濁液の粘性のあまりに大きな増加を避けるために、
低粘性級のアルギン酸塩を用いる。本発明の組成物中に
用いるのに適した低粘性級のアルギン酸塩は、通常、２
０℃にて１％水溶液中４〜１０mPa.sの粘性を有する。
アルギン酸塩類は、マンヌロン酸およびグルロン酸モノ
マー単位からなるポリマーである。マンヌロン酸とグル
ロン酸の割合は、該アルギン酸塩の浮遊物形成特性を決
定し、通常、高グルロン：マンヌロン比（例えば、７０
％グルロン酸）を有するアルギン酸塩類は最強の浮遊物
を形成する。そのような高濃度のグルロン酸を含有する
アルギン酸塩類を本発明の組成物中に用いるのが好まし
く、１つのそのようなアルギン酸塩はプロタナール(Pro
tanal)ＬＦＲ５／６０である。
アルギン酸塩の濃度は、該懸濁液の浮遊物形成能を最適
化し、一方、該粘性を非常に大きく増加させることによ
り該懸濁液の流動性に悪影響を及ぼさないように選択さ
れる。
実際には、アルギン酸塩の濃度(w/w)は、典型的には、
該懸濁液の全重量と比較して１０％以下である。好まし
くは、該アルギン酸塩は約５％の濃度にて存在する。
該アルギン酸塩は、通常、アルギン酸ナトリウムのよう
なアルカリ金属塩として存在する。
シメチジン／アルギン酸塩懸濁液の調製において遭遇す
る問題は、該シメチジンがそのスルホキシドに酸化され
得るということである。シメチジンスルホキシドはシメ
チジンの公知代謝物であり、該懸濁液中のその存在は毒
性の問題を生じないが、該スルホキシドはＨ２−拮抗剤
として実質的には不活性であり、したがって、シメチジ
ンの酸化は該組成物の効力の減少を生じうる。
スルホキシド形成の機構は知られていない。没食子酸プ
ロピルおよび亜硫酸ナトリウムのような標準的抗酸化剤
の添加は、該スルホキシドの形成を抑制しない。さら
に、ポリリン酸塩およびクエン酸三ナトリウムのような
ある種のキレート化剤を添加したが、また、酸化の抑制
に無効であることが判明している。しかしながら、今
回、驚くべきことに、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）およびその塩の添加によりスルホキシド形成が顕著
に抑制されうることが判明した。
したがって、本発明の好ましい態様において、シメチジ
ン多形体Ｂおよび、さらに、アルギン酸塩およびＥＤＴ
Ａまたはその塩からなる前記の医薬懸濁液を提供する。
典型的には、該ＥＤＴＡは、該懸濁液の全重量の約０．
０５％(w/w)〜約０．２５％(w/w)、特に、約０．１％(w
/w)の量にて存在する。該ＥＤＴＡは、通常、塩、特
に、該二ナトリウム塩として添加される。
本発明の組成物において、典型的には、該シメチジンの
粒子サイズは、最終懸濁液において、該粒子の８０重量
％が２００μ以下の大きさであるが約５μより大きい大
きさである。言及したサイズは、モールバーン３６００
Ｅレーザー・パーティクル・サイザー（Malvern３６０
０ＥLaser Particle Sizer）［モールバーン・インスツ
ルメンツ・リミテッド、スプリング・レーン、ウスタ
ー、英国(Malvern Instruments Limited,Spring Lane,W
orcester,U.K.)により供給］によって測定した場合の見
掛け直径である。
本発明の組成物は、シメチジン多形体Ｂと懸濁剤および
含有されるいずれもの他の成分を混合し、懸濁液を形成
することにより調製できる。
該シメチジン多形体Ｂは、イソプロパノール水溶液（１
０％イソプロパノール）中のシメチジン酢酸塩の溶液を
形成し、濾過により清澄化し、および参考例１に記載し
たようにアンモニア水（１０％過剰）で塩基性にするこ
とによって製造できる。ついで、該混合物を攪拌し、多
形体Ｂを完全に結晶化させ、ついで、該生成物を濾過に
より単離し、水で充分洗浄し、一定重量まで乾燥する。
実施例 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。
なお、実施例において、シメチジンに対する全ての表示
は、特記がない限り、該多形体Ｂに関する。
実施例１ 方法 低剪断プロペラミキサーを用いてアビセルを脱塩水中に
分散し、得られた分散系を２５μ間隙にて高速でプレミ
ア・コロイド・ミル(Premier colloid mill)［プレミア
・コロイド・ミルズ・リミテッド、ウォルトン−オン・
テムズ、サリー、英国(Premier colloid mills Ltd,.Wa
lton-on Thames,Surrey,U.K.)に通す。該アビセル高剪
断分散系と３．６kgのソルビトール７０％溶液を混合
し、該混合物にグリセロール、ついでプロピレングリコ
ール中のパラベン類の溶液を加える。ついで、フレーバ
ーおよび酸化チタンペーストを攪拌しながら加え、均質
混合物を得る。ついで、シメチジンを加えた後、該ソル
ビトールの残部を加えて６の全容積とする。ついで、
該バッチを、該粉砕工程が該粉砕物の温度を３５℃を越
える原因とならないように低速で最小可能間隙（約２５
μ）にセットしたコロイド・ミルに通す。得られた懸濁
液のpHは約７．８である。
実施例２ シメチジン懸濁液（５ｍ中２００mg） これは、シメチジンの量を２倍にする以外は前記実施例
１とそれと同様の組成物である。
実施例３ 水添グルコースシロップ中のシメチジン懸濁液 これは、ソルビトール７０％の代りに当容量の水添グル
コースシロップ（７４％固体）をビヒクルとして用いる
以外は前記実施例２のそれと同様の組成物を有する。
実施例４ 実施例１〜３、６および８の製剤の粘度の測定 実施例１〜３、６および８の組成物の粘度は、スイスの
コントラベス(Contraves)によって供給されているレオ
マット(Rheomat)３０レオメーターを用いて測定した。
測定は２７℃で行なった。
結果を表２に示す。
実施例５ 多形体Ａ含有懸濁液および多形体Ｂ含有懸濁液の比較安
定性 ｉ）前記実施例１の組成物を４°、２２°、３０°およ
び４０℃の温度にて１年間恒温貯蔵に付した。この期間
後の顕微鏡検査は、結晶成長が起こらなかったことを示
した。
実施例１の組成物を、また、１０および３０℃の間の５
０熱サイクルに付した。結晶成長は、この試験後に認め
られなかった。
ii）シメチジン多形体Ｂの代りにシメチジン多形体Ａを
用いる以外は前記実施例１のそれらと同様の組成物を、
また、安定性試験に付した。新たに調製した懸濁液中の
中間粒子サイズは約４０μであった。
室温にて５カ月後、長さ７５０μのフィラメントが顕微
鏡検査の際に観察された。
１０カ月で長さ１mmまでのフィラメント状クラスターと
共に２．５mmまでのフィラメントが観察された。
３０℃にて３日間貯蔵した場合、長さ２．５mmまでのフ
ィラメントが観察され、４０℃にて３日間貯蔵した場
合、全長４mmの大フィラメント状集合体が検出された。
１０〜３０℃、９サイクルの熱サイクル後、８００μ長
および２００μ幅までの多数の羽毛様クラスターが形成
された。１．８mm長の羽毛様集合体が１つ検出された。
実施例６ 方法 ヒドロキシベンゾエートを温プロピレングリコールに溶
解し、得られた溶液にグリセロールを加えた。該溶液を
室温に冷却した後、攪拌しながらシメチジンを加え、均
質なスラリーを得た。エデト酸二ナトリウムを脱塩水中
に溶解し、ついで高剪断ホモジナイザーを用いて該溶液
中にアルギン酸ナトリウムを分散することによりアルギ
ン酸ナトリウム混合物を調製した。
該シメチジンスラリー、ソルビトール溶液、水添グルコ
ースシロップおよびアルギン酸ナトリウム混合物を脱塩
水中のアビセルの分散系に加え、得られた混合物を均質
になるまで攪拌した。残留成分を加え、さらに必要に応
じて脱塩水を加えて正確な容量にした。最後に、該懸濁
液を、前記実施例１と同様に低速にセットしたコロイド
ミルに通した。
実施例７ 実施例８ 実施例９ 実施例１０ 参考例１ シメチジン多形体Ｂの調製 ２．０の水および２５０ｍのイソプロパノール中の
シメチジン多形体Ａ２５２ｇの攪拌懸濁液に水１２５ｍ
中の酢酸６０ｇ含有溶液を加えた。該混合物を攪拌
し、得られた溶液を濾過により清澄化した。攪拌しなが
ら、得られた透明溶液に、水１２５ｍ中６８ｍの濃
アンモニア含有溶液（２７％w/w）を加えた。シメチジ
ン塩基の沈殿後、該混合物を４０〜４５℃に加熱し、そ
こで２４時間維持した。この時間後の適当な製造工程チ
ェック＊は、該固体が完全に形態“Ｂ”であることを示
した。該混合物を冷却し、生成物を濾過により単離し、
水で充分に洗浄した。該固体を６０℃で乾燥し、１２
４．５〜１４４℃の融点を有する２４０ｇ（９５％）の
結晶シメチジンを得た。
＊適当な工程チェックは、該生成物の赤外スペクトルを
得、１０４および９９３cm−１における吸収帯のピーク
高の比を計算することである。ついで、多形体Ｃの濃度
を、多形体Ｃおよび多形体Ｂの種々の標準混合物につい
てのピーク比をプロットすることによって得られた検量
線を基準にして求める。
前記のシメチジン多形体Ｂの製造法は、また、優先権が
１９８６年８月１日に出願した英国特許出願第８６１８
８４６号に由来する同時係属ヨーロッパ特許出願に開示
され、かつ、特許請求されている。前記にて用いられて
いる“多形体Ｂ”なる語は、該方法により調製された結
晶シメチジンに対する言及を包含する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヒーリー，ジョン・ノーマン・チャールズ イギリス国ハートフォードシャー・エスジ イ４・７エスエイ、ヒッチン、プレスト ン、スクール・レイン、キルン・ウッド・ ロッジ （番地の表示なし) (72)発明者 レオナルド，グラハム・スタンレイ イギリス国ハートフォードシャー・エイエ ル４・９アールエヌ、セント・アルバン ス、マーシャルスウイック、ヘイゼルマ ー・ロード60番 (72)発明者 トベイ，ジョフリイ・デイビッド イギリス国ハートフォードシャー・エイエ ル５・１ビイエックス、ハーペンデン、イ ースト・コモン、クロス・レイン、デル・ クロフト （番地の表示なし) (56)参考文献 特開 昭56−104868（ＪＰ，Ａ) 特表 昭61−500223（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少なくとも７のpHを有する水相中の粒子状
    シメチジンの懸濁液および懸濁剤および、所望により、
    さらに医薬賦形剤からなり、存在するシメチジンの実質
    的に全てが多形体Ｂであることを特徴とする経口投与用
    の安定な医薬組成物。
  2. 【請求項２】少なくとも９５％のシメチジンが多形体Ｂ
    である前記第(1)項記載の組成物。
  3. 【請求項３】２５℃および０．７sec−１の剪断速度に
    て測定した場合、該懸濁液の粘度が２００mPa.s〜１５
    ００mPa.sの範囲内である前記第(1)項または第(2)項の
    いずれかの組成物。
  4. 【請求項４】該粘度が５００mPa.s〜１２００mPa.sであ
    る前記第(3)項の組成物。
  5. 【請求項５】該懸濁剤がカルボキシメチルセルロースナ
    トリウムおよび微結晶セルロースの混合物であり、混合
    物が該組成物の全重量の０．６〜１．５％w/wの範囲内
    の量にて存在する前記第(1)〜(4)項のいずれかの１つの
    組成物。
  6. 【請求項６】少なくとも８０％の該シメチジン粒子が５
    μ〜２００μの範囲内に見掛け直径を有する前記第(1)
    〜(5)項のいずれかの１つの組成物。
  7. 【請求項７】少なくとも７のpHを有する水相中の粒子状
    シメチジンの懸濁液および懸濁剤および、所望により、
    さらに医薬賦形剤からなり、さらに制酸剤を含有し、存
    在するシメチジンの実質的に全てが多形体Ｂであること
    を特徴とする経口投与用の安定な医薬組成物。
  8. 【請求項８】１．５〜３．５％w/wのシメチジン、３５
    〜４５％w/wの水、３５〜５５％w/wのソルビトール、０
    〜１０％w/wのプロピレングリコールおよび／またはグ
    リセロールである湿潤剤、０．６〜１．５％w/wのカル
    ボキシメチルセルロースナトリウムおよび微結晶セルロ
    ースの混合物ならびに、所望により、他の医薬賦形剤を
    含有する前記第(1)項の組成物。
  9. 【請求項９】少なくとも７のpHを有する水相中の粒子状
    シメチジンの懸濁液および懸濁剤および、所望により、
    さらに医薬賦形剤からなり、さらにアルギン酸塩を含有
    し、存在するシメチジンの実質的に全てが多形体Ｂであ
    ることを特徴とする経口投与用の安定な医薬組成物。
  10. 【請求項１０】少なくとも７のpHを有する水相中の粒子
    状シメチジンの懸濁液および懸濁剤および、所望によ
    り、さらに医薬賦形剤からなり、さらに全重量の約０．
    ０５％w/w〜約０．１％w/wの量のＥＤＴＡまたはその塩
    を含有し、存在するシメチジンの実質的に全てが多形体
    Ｂであることを特徴とする経口投与用の安定な医薬組成
    物。
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