CN85104754A - 制酸组成物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

一种用来治疗回流食道炎药剂的制备方法，该药剂含有藻朊酸镁及制酸物质，如碳酸镁及氢氧化铝。

Description

制酸组成物的制造方法
本发明是有关药剂组成物的制造方法，尤其是用来治疗胃与食道及胃肠刺激之药剂组成物的制造方法。
食道癌，即通常所言的心口灼热，是胃回流（gastric    reflux）的症状。胃回流是指少量的胃液及/或胆汁酸逆流入食道的下部，会引起食道的刺激。典型而言，在饭后，尤其是饱食后，弯腰或躺下，会加重胃回流;而且患有裂孔疝脱或食道括约肌衰弱的病人常会发生胃回流。严重的胃回流的发生会使食道粘膜发炎，导致更厉害的回流食道炎，使食道下部的鳞状上皮严重损伤或耗失。若食道炎持续或严重，则会导致食道发炎性的阻碍。
本发明是有关用于治疗回流食道炎之组成物的制造方法。
持续的胃回流历来是利用减低胃体积，抑制胃酸及促进空胃来加以治疗的。降低胃酸通常可以经常性（如每小时服用制酸剂，如氢氧化铝胶体。亦可服用药物如拟副交感神经剂（Urecholine
Figure 85104754_IMG1
）及变氯吡醯胺（Reglan
Figure 85104754_IMG2
），以提高食道下部括约肌的张力及加速空胃。若这些方法仍无法抑制发炎，则要采用外科疗法。
另一治疗胃回流的方法系服用能形成浮在胃内容物上的泡沫或浮体的药剂。此泡沫含有制酸剂，可在胃内容物回流至食道之前先接触食道，以保护食道不受到刺激。胶凝泡沫体由夹带二氧化碳体和不溶于酸的胶凝物质所形成。已知用来形成泡沫的制剂包含有碳酸氢钠，藻朊酸，（Aliginic acid）或其钠盐的固态或液态组成物。以往的药剂有Marion实验室的产品（Gaviscon
Figure 85104754_IMG3
）及美国专利4，140，760号所述的组成物。
此种已知的组成物含有相当少量的制酸物质及相当多量的钠，因此该类已知的组成物并不太适用于实质上必须调整胃部PH值之病人和/或不能服用过量的钠之病人。
作为本发明组成物中之主要成份的藻朊酸镁（Magnesium    alginate）可用藻朊酸来制备，此藻朊酸和它的盐如藻朊酸钠一样含有a-D-甘露糖醛酸及β-古罗糖醛酸的1，4′连接的残基的聚合物。甘露糖醛酸对古罗醛糖酸残基之比可变化，视藻朊酸盐萃取的来源褐藻而定。表1列出了由各种不同类型的市售的主要褐藻而制得的藻朊酸的组成。
表1
由市售褐藻所制得藻朊酸的甘露糖醛酸（M）及古罗糖醛酸（G）的组成
M含量    G含量    M/G比    M/G比
褐藻    （%）    （%）    范围
Macrocystis    pyrifera    61    39    1.56    --
Ascophyllum    nodosum    65    35    1.85（1.1）    1.40-
1.95
Laminaria    digitata    59    41    1.45    1.40-
1.60
Laminaria    hyperborea    31    69    0.45    0.40-
1.00
Ecklonia    cava    及    62    38    1.60    --
Eisenia    bicyclis
藻朊酸及许多种市售之藻朊酸盐之结构及性质详述於Kelco（莫克公司之一部门）出版的「科学水控制用之藻朊酸之藻朊/亲水衍生物」（第二版）。
藻朊酸及其衍生物的组成变化可导致其性能，包含粘度的变化。市售藻朊酸盐的粘度测定，可使用60转/分钟转盘粘度计（LVF型），以适当的转子在25℃对1至2%溶液测定，测得粘度为约10至约17，000厘泊。
本发明的药剂组成物采用藻朊酸的镁盐，较佳为采用具有下列粘度之藻朊酸镁：7.5%重量溶液在25℃以12转/分的2号转子测定的转盘粘度（LVF型）为约10至约17，000厘泊，较佳为约100至约1000厘泊。
藻朊酸镁可用多种方法制备，但较佳的方法是使碳酸镁及藻朊酸在水液介质中反应，然后调整反应混合物之PH值至约7.5而得。用来制造镁盐的藻朊酸包含由甘露糖醛酸及古罗糖醛酸段元所形成的聚合物链，其中甘露糖醛酸对古罗糖醛酸之比为约0.4∶1至约2∶1，较佳为约0.4∶1至约1∶1。以重量百分比计算时，则藻朊酸较佳为含28至约35%重量的甘露糖醛酸及约65至约72%重量的古罗糖醛酸，能提供最佳的藻朊酸来源乃Laminaria    hyperborea（一种褐藻）。
本发明的药剂组成物包含制酸物质。可将藻朊酸和制酸物质混合制成药剂制酸物质的用量必须至少能足够中和胃中过剩的胃酸。制酸物质对藻朊酸镁的重量比为约1∶1至约2∶1。制酸物质可包含氢氧化镁，氢氧化铝，碳酸镁，三矽酸镁，镁咖盐（Magaldrate）及其混合物。
较佳的制酸物质包含碳酸镁及氢氧化铝，成个别之成分形式和/或成结合之形式，例如碳酸镁和氢氧化铝共乾燥粉末，和美国专利4，351，814号所述及的羟滑石化合物（Al）w（Mg）x（OH）y（CO）z，较佳结合形式的物质包含约30至约40%重量的Al（OH）3（以Al2O3计算）及约10至约20%的MgCo3（以MgO计算）。较佳之组成物可购自SPCA公司（Societe Des Products Chemiques Alumineux）其中含约35%Al2O3及约12%MgO。
本发明的药剂组成物可配成锭片、粉末或液体使用。液体组成物较佳为每毫升含有约1至约3毫当量酸中和能力的制酸物质的水性悬浮液。锭片组成物所包含的制酸物质系使每粒锭片之酸中和能力相当於5至约10毫升的水性悬浮液。
本发明之药剂组成物质质上不含钠，亦即每单位剂量或每10毫升的水性悬浮液中钠含量不超过约10毫克。
本发明之某些组成物中可含有和酸之水溶液如胃酸接触后会产生无毒气体的产气物质。产气物质也可做为制酸物质，或做为组成物中之另一成分。较佳的产气物质为碳酸氢钾。制酸组成物可以用藻朊酸、制酸物质和产气物质混合制成。
含有产气物质的本发明组成物经服用后，和胃酸接触会产生气体。此气体被组成物所形成的藻朊酸胶体吸附，於是变成含气泡的密度低於胃内含物的胶凝泡沫体。此胶凝泡沫体浮在胃内含物之上面，形成物理屏障，阻止胃回流，此胃内容物先到食道，以保护食道。
产气物质的用量为藻朊酸镁组成物和胃内含物接触能产生足够的气体，该气体能使藻朊酸胶体形成胶凝泡沫体，最好用量为藻朊酸镁用量的约1/8至约1/3。和胃酸接触所形成泡沫体的硬度，强度及厚度视碳酸氢盐对藻朊酸镁之比及藻朊酸镁的粘度而定。
本发明的特征在于泡沫形成组成物，其中含有产气物质及两种或两种以上的粘度级的藻朊酸镁。采用两种或两种以上的粘度级藻朊酸镁可得稳定致密的飘浮体。较佳之组成物包含3份高粘度藻朊酸镁（其7.5%重量溶液的粘度为约900至约1400厘泊）及2份低粘度藻朊酸镁（其7.5%重量溶液之粘度为约80至约150厘泊）。高，低粘度级的藻朊酸镁的混合，得长链和短链藻朊酸盐聚合物之混合物，其5%重量的溶液的粘度在约100至约250厘泊，较佳为约200厘泊。
本发明也关系到用在水性悬浮液组成物中之制酸物质的制造方法。已知的飘浮制酸组成物只含有相当少量的制酸物质，只能中和有限量的酸，实质上不能改变胃部之PH值。本发明的组成物则能中和胃中过剩的胃酸。该类悬浮液必须能放置相当长的时间，如1至2年，或至少能在沉淀产生后，经搅拌可恢复成悬浮液。在稀悬浮液中，飘出「悬浮体」的问题不大，而在较浓的组成物中却是大问题。此外，在某些条件下，含有两种制酸物质如碳酸镁及氢氧化铝之水性悬浮液会互相作用，而会选择性地分离出一种悬浮体，如碳酸镁。在组成物中的制酸物质最好是尽量不互相作用的形式。
本发明使用了悬浮安定剂及采用了结合形式的碳酸镁及氢氧化铝，就可克服前述问题。悬浮安定剂的用量必须能足够有效地维持制酸物质悬浮于液中。安定剂选择要考虑到各种因素，象用于本组成物中藻朊酸镁的量及粘度，以及制酸物质的量，密度及颗粒大小。较佳为在水性悬浮液中含有0.1至1.5%重量/体积的任何药理许可的安定剂（较佳为不含钠）。悬浮安定剂可以是黄蓍胶，护胶，阿飞絮（avicel），索尔加索（solka-floc），果胶，预胶凝化马铃薯粉，碳酸钙，钙糖精，柠檬酸或羟丙基甲基纤维素。
为使本发明之水性悬浮液能长期储存，并且不被微生物所损坏。液态组成物中必须含有防腐剂，例如甲基及丙基对羟苯酸脂（methyland    propyl    paraben），用量分别为0.1及0.05%重量/体积。在本悬浮液中还可添加抗氧化剂，以防止放久变色。
本发明之药剂组成物中还可加入一种或多种着色剂，增甜剂或增香剂。
本发明之锭片组成物还可加入粘合剂及其他用来促进混合，压缩，改进锭片的可口性和长期安定性的文献上已记载的成分。
本发明较佳的组成物包含：
藻朊酸镁，其中含约28至约35%重量的甘露糖醛酸及约65至约72%重量的古罗糖醛酸;
酸中和有效量的制酸物质，其中含第一部分的碳酸镁及和氢氧化铝结合的第二部分之碳酸镁，该碳酸镁以MgO计算则占约5至约20%重量;
和酸的水溶液接触可产生无毒气体的产气物质，该藻朊酸镁对该产气物质之重量比为约3∶1至约8∶1;
该藻朊酸镁对该制酸物质之重量比为约1/2至约1。
最好的组成物为在组成物中的第一部分的碳酸镁和该结合形式之制酸物质之比为约1∶1至约3∶4。
较佳的水性悬浮液包含有效量的前述的悬浮安定剂，以及具有约1至约3毫当量/毫升的酸中和能力，并且粘度为约100至约300厘泊。
本发明最佳的悬浮液包含约30至约90毫克/毫升的藻朊酸镁，约10至约50毫克/毫升的碳酸镁，约10至约50毫克/毫升的结合形式之氢氧化铝及碳酸镁及约2至约20毫克/毫升的碳酸氢钾。
现以实施例说明本发明：
例1
在下列悬浮液配方加水至5毫升，亦即5毫升剂量中含有下列成分：
毫克/5毫升
藻朊酸镁    250
（200厘泊/5%重量/体积溶液）
碳酸镁USP    160
氢氧化铝-碳酸镁胶体（共沉淀）    180
碳酸氢钾USP    50
对羟苯酸甲酯USP    5
对羟苯酸丙酯USP    2.5
钠糖精NF    1.4
花楸醇USP    100
增香剂    适量
所得产物具有均匀稠度，可倾倒，在室温放置6个月不丧失物理及化学的安定性。此悬浮液的酸中和能力为约8.2毫当量/5毫升（约1.6毫当量/毫升），钠含量少于4毫克/5毫升。
例2至7乃依本发明的其他悬浮液配方。
例2
毫克/5毫升
藻朊酸镁    250
（200厘泊/5%重量/体积溶液）
氢氧化铝（湿胶体）USP    336    （乾燥后为准）
碳酸氢钾USP    100
对羟苯酸甲酯USP    5
对羟苯酸丙酯USP    2.5
钠糖精NF    1.4
花楸醇USP    100
增香剂    适量
例3
毫克/5毫升
藻朊酸镁    250
（200厘泊/5%重量/体积溶液）
碳酸镁USP    160
氢氧化铝（乾燥之胶体）USP    180
碳酸氢钾USP    50
对羟苯酸甲酯USP    5
对羟苯酸丙酯USP    2.5
钠糖精NF    1.4
花楸醇NF    100
增香剂    适量
例4
毫克/5毫升
藻朊酸镁    250
（200厘泊/5/重量/体积溶液）
羟滑石    350
碳酸氢钠USP    50
对羟苯酸甲酯USP    5
对羟苯酸丙酯USP    2.5
钠糖精NF    1.4
花楸醇USP    100
增香剂    适量
例5
毫克/5毫升
藻朊酸镁    250
（200厘泊/5%重量/体积溶液）
碳酸镁USP    160
氢氧化铝-碳酸镁胶体（共沉淀）    180
碳酸氢钾USP    50
羟丙基甲基组素素USP    25
对羟苯酸甲酯USP    5
对羟苯酸丙酯USP    2.5
钠糖精NF    1.4
花楸醇USP    100
增香剂    适量
例6
毫克/5毫升
藻朊酸镁    250
（200厘泊/5%重量/体积溶液）
碳酸镁NF    160
氢氧化铝-碳酸镁胶体（共沉淀）    180
碳酸氢钾USP    50
聚氧乙烯花楸醇酐脂肪酸酯
（Tween
Figure 85104754_IMG4
80）USP 2.5
对羟苯酸甲酯USP    5
对羟苯酸丙酯USP    2.5
钠糖精NF    1.4
花楸醇USP    100
增香剂    适量
例7
毫克/5毫克
藻朊酸镁    250
（200厘泊/5%重量/体积溶液）
氢氧化铝胶体USP    336    （乾燥后为准）
碳酸氢钾USP    100
羟丙基甲基纤维素USP    25
对羟苯酸甲酯USP    5
对羟苯酸丙酯USP    2.5
钠糖精NF    1.4
花楸醇USP    100
增香剂    适量
下列诸例有关锭片配方。
例8
由下配方可制得一半浓度之锭片
毫克/锭片
藻朊酸镁    250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
碳酸镁USP    160
共乾燥之氢氧铝-碳酸镁    180
碳酸氢钾粉末USP    50
可压缩糖NF    750
预胶凝化淀粉USP    55
硬脂酸镁NF    14
增香粉    适量
例9
毫克/锭片
藻朊酸镁    250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
碳酸镁USP    160
氢氧化铝-碳酸镁胶体（共沉淀）    180
可压缩糖NF    750
碳酸氢钾粉末USP    50
硬脂酸镁NF    14
增香粉    适量
例10
毫克/锭片
藻朊酸镁    250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
氢氧化铝USP    336
碳酸氢钾粉末USP    50
可压缩糖NF    750
硬脂酸镁NF    14
预胶凝化淀粉USP    55
增香粉    适量
例11
毫克/锭片
藻朊酸镁    250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
氢氧化铝USP    180
氢氧化镁USP    110
碳酸氢钾USP    50
可压缩糖NF    750
预胶凝化淀粉USP    55
硬脂酸镁NF    14
增香粉    适量
例12
毫克/锭片
藻朊酸镁    250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
碳酸镁USP    160
氢氧化铝USP    180
可压缩糖NF    750
碳酸氢钾USP    50
预胶凝化淀粉USP    55
硬脂酸镁NF    14
增香粉    适量
例13
毫克/锭片
藻朊酸镁    250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
羟滑石    350
可压缩糖NF    750
碳酸氢钾USP    50
预胶凝化淀粉USP    55
硬脂酸镁NF    14
增香粉    适量
例14
使前述诸例之成分量加倍，可得全浓度之锭片。
使例9中之成分混合，压缩可得锭片的形式。
例8及10至13之锭片制法如下：
筛析所有的成分（硬脂酸镁除外），去除非所欲的大颗粒。以少于约1毫升（对每粒全浓度锭片而言）的去离子化水湿润所得混合之颗粒，放在炉中的盘里乾燥至剩适当的水分。研磨乾燥的颗粒，经筛子筛选。筛选硬脂酸镁，和乾燥的颗粒混合，将所得的混合物压成锭片。
在锭片组成物中还可以加入其他所需的成分，如缓和的羧酸，例如藻朊酸。加酸的作用是使锭片在口中咀嚼时有起泡的感觉。酸的用量取决于所欲之起泡感觉的强度，欲起泡感觉强，则提高酸之用量、若要求实质的起泡作用，则须提高锭片中含碳酸盐制酸物质的用量，以能提供在口中及胃中起泡用的足够的二氧化碳的来源。可另加入约为酸当量之含碳酸盐制酸物质。

Claims (30)

1、一种制造抑制胃回流的制酸组成物的制造方法，其特征在于上述的制酸组成物是将藻朊酸镁和有效的酸中和量的制酸物质混合而成。
2、如权利要求1所述的制造方法，其特征在于还可以加入一种物质，该物质接触酸溶液后能产生无毒性的气体，所述的产气物质实质上不含钠。
3、如权利要求2所述的制造方法，其特征在于所用的产气物质是碳酸氢钾。
4、如权利要求3所述的制造方法，其特征在于所用的制酸物质包含碳酸镁及氢氧化铝。
5、如权利要求4所述的制造方法，其特征在于一起混合的藻朊酸镁对碳酸氢钾之重量比约为8比1至3比1，碳酸镁及氢氧化铝含量为藻朊酸镁重量的1至2倍。
6、如权要求1所述的方法，其特征在于混合而成的制酸混合物是制成水性悬浮液，具有1至3毫当量/毫升的酸中和能力和约100至300厘泊的粘度。
7、如权要求6所述的方法，其特征在于所述的水性悬浮液是由：
约30至90毫克/毫升的藻朊酸镁，
约10至50毫克/毫升的碳酸镁，
约10至50毫克/毫升的结合形式的氢氧化铝，及碳酸镁
约2至20毫克/毫升的碳酸氢钾
混合而成。
8、如权利要求1所述的方法，其特征在于所用的藻朊酸镁是7.5%重量水溶液，该溶液的粘度为10至1600厘泊，所用的制酸物质是不溶于水的包含有结合形式的碳酸镁及氢氧化铝。
9、如权利要求8所述的方法，其特征在于所用的结合形式的制酸物质用碳酸镁和氢氧化铝的水淤浆乾燥而得。
10、如权利要求8所述的方法，其特征在于所用的结合形式的制酸物质由约25%至45%重量的氢氧化铝（以Al2O3计算），和约5%至20%重量的碳酸镁（以Mgo计算）。
11、一种用于治疗回流食道炎的制酸组成物的制造方法，其特征在于其中所含的藻朊酸镁是用碳酸镁和藻朊酸在水液介质中混合然后调整所得的混合物的PH值至约7.5而得到，所用的藻朊酸包含由甘露糖醛酸及古罗糖醛酸段元所形成的聚合物链，其中甘露糖醛酸对古罗糖醛酸之比值约为0.4至2。
12、如权利要求11所述的制造方法，其特征在于所用的藻朊酸包含由甘露糖醛酸及古罗糖醛酸段元所形成的聚合物链，其中甘露糖醛酸对古罗糖醛酸之比值为0.4至1。
13、如权利要求11所述的方法，其特征在于所用的藻朊酸含有约28%至35%重量的甘露糖醛酸和约65%至72%重量的古罗糖醛酸。
14、一种制造抑制胃回流的制酸组成物的方法，其特征在于由藻朊酸镁，酸中和有效量的制酸物质和酸的水溶液接触可产生无毒气体的产气物质一起混合组成，上述的藻朊酸镁含约28%至35%重量的甘露糖醛酸和约65%至72%重量的古罗糖醛酸，上述的酸中和有效量的制酸物质，其中含有第一部分碳酸镁和第二部分和氢氧化铝结合的碳酸镁，该碳酸镁以Mgo计算占约5%至20%重量，上述的和酸的水溶液接触可产生无毒气体的产气物质，其中藻朊酸镁对产气物质的重量比值约为3至8，藻朊酸镁对制酸物质的重量比值约为1/2至1。
15、如权利要求14所述的方法，其特征在于所用的第一部分碳酸镁对结合形式的碳酸镁之比为约1∶1至3∶4。
16、如权利要求15所述的方法，其特征在于还可加入含有效量的悬浮安定剂，选自钙糖精，碳酸钙及柠檬酸，组成具有约1至3毫当量的酸中和能力及约100至300厘泊的粘度的水性悬浮液。
17、如权利要求14所述的方法，其特征在于加入的产气物质是碳酸氢钾。
18、在酸性水液介质表面形成含制酸物质之泡沫的方法，是使酸性介质和用权利要求11方法制成的混合物的水性悬浮液和同该酸性水液介质接触可产生无毒气体的物质接触。
19、如权利要求18所述的方法，其特征在于所用的产气物质是碳酸氢钾。
20、如权利要求19所述的方法，其特征在于所用的悬浮液中含有的安定剂是钙糖精或碳酸钙。
21、如权利要求20所述的方法，其特征在于所用的是悬浮液里还含有柠檬酸。
22、如权利要求1至17中任一项所述的方法，其特征在于还可以加入可压缩糖NF，硬脂酸镁NF，增香粉一起混合，再压缩而制成锭片。
23、如权利要求22所述的方法，其特征在于用该方法制成的锭片的配方是
毫克/锭片
藻朊酸镁  250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
碳酸镁USP  160
氢氧化铝-碳酸镁胶体（共沉淀）  180
可压缩糖NF  750
碳酸氢钾粉末USP  50
毫克/锭片
硬脂酸镁NF  14
增香粉  适量
将上述成份均匀混合，压缩而得锭片。
24、如权利要求14所述的方法，其特征在于可进一步将该法所得的混合物制成锭片，其步骤是：
筛析所有的成份（硬脂酸镁除外），除去大颗粒，以少于约1毫米
（对每粒全浓度锭片而言）的去离子水湿润所得的混合物的颗粒，
放在炉中的盘里干燥到剩适当的水分，
研磨乾燥的颗粒，筛去粗颗粒，
筛析硬脂酸镁然后同乾燥颗粒混合，
将所得的混合物压成锭片。
25、如权利要求24所述的方法，其特征在于在锭片的组成物中还可加入缓和的羟酸例藻朊酸和其它制成锭片所需要及药典所允许的成份。
26、如权利要求25所述的方法，其特征在于该方法组成的锭片是由下列成分混合压制而成：
毫克/锭片
藻朊酸镁  250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
碳酸镁USP  160
共乾燥的氢氧化铝-碳酸镁  180
碳酸氢钾粉末USP  50
可压缩糖NF  750
预胶凝化淀粉USP  55
硬脂酸镁NF  14
毫克/锭片
增香粉  适量
27、如权利要求25所述的方法，其特征在于该方法组成的锭片由下列成份混合压制而成：
毫克/锭片
藻朊酸镁  250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
氢氧化铝USP  336
碳酸氢钾粉末USP  50
可压缩糖NF  750
硬脂酸镁NF  14
预胶凝化淀粉USP  55
增香粉  适量
28、如权利要求25所述的方法，其特征在于该方法组成的锭片由下列成分混合压制而成：
毫克/锭片
藻朊酸镁  250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
氢氧化铝USP  180
氢氧化镁USP  110
碳酸氢钾USP  50
可压缩糖NF  750
预胶凝化淀粉USP  55
硬脂酸镁NF  14
增香粉  适量
29、如权利要求25所述的方法，其特征在于该方法组成的锭片由下列成分混合压制而成：
毫克/锭片
藻朊酸镁  250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
碳酸镁USP  160
氢氧化铝USP  180
可压缩糖NF  750
碳酸氢钾USP  50
预胶凝化淀粉USP  55
硬脂酸镁NF  14
增香粉  适量
30、如权利要求25所述的方法，其特征在于该方法组成锭片由下列成份混合压制而成：
毫克/锭片
藻朊酸镁  250
（1000-1700厘泊/7.5%重量/体积溶液）
羟滑石  350
可压缩糖NF  750
碳酸氢钾USP  50
预胶凝化淀粉USP  55
硬脂酸镁NF  14
增香粉  适量
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