CN1874791A - 含有β－3－肾上腺素受体－激动剂和α拮抗剂和/或5－α还原酶－抑制剂的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种新的组合，用于治疗膀胱功能障碍，该组合包含α拮抗剂和/或5－α还原酶－抑制剂和β－3－肾上腺素受体－激动剂。

Description

含有β-3-肾上腺素受体-激动剂和α拮抗剂 和/或5-α还原酶-抑制剂的药物组合物

本发明涉及一种新的活性物质组合，用于治疗与哺乳动物前列腺病态改变或刺激有关的疾病，并任选与膀胱功能障碍有关。根据本发明，提供一种药物活性物质组合，包括至少一种β-3-肾上腺素受体-激动剂和选自α拮抗剂(α-肾上腺素受体-拮抗剂)和/或5-α还原酶-抑制剂的至少一种其他活性物质。优选对同时患有膀胱功能障碍和前列腺病态改变或刺激的患者使用本发明的组合。膀胱功能障碍可以造成尿失禁。

                        现有技术

尿道疾病的发生随着年龄结构增长而不断增加。除了医学性病因例如慢性尿路感染外，疾病症状与精神压力大有关。

下尿道包括膀胱、尿道(Urethra)、相应的肌肉和附件的韧带。对于男性而言，还包括前列腺。

膀胱的任务在于存储尿液并将其排空。为了实现存储功能，不仅膀胱肌肉(逼尿肌)的放松，而且通过膀胱颈的闭合性机制、尿道的平滑肌以及尿道和骨盆底的横纹肌都起作用。在排空膀胱(排尿)时，逼尿肌紧缩，而尿道和骨盆底放松或者膀胱括约肌打开。该过程需要副交感神经、交感神经和体神经系统的复杂控制。

前列腺，其任务特别是形成用于精液的分泌物，位于膀胱和骨盆底范围(形成尿道的外部括约肌)之间。前列腺包围尿道的起始部分。前列腺和膀胱的肌肉在功能性上彼此部分啮合，例如，小便时，当射精管和前列腺排泄管被膀胱和前列腺的肌肉封闭时，则没有尿进入。反之，前列腺支撑膀胱颈，从而封闭膀胱。

当男性患有前列腺疾病时，小便时常常出现刺激，特别是存在良性前列腺肥大(BPH)时。超过50岁的男性有50％以上出现该疾病，导致前列腺增大。原因是细胞数增多，尽管其大小没有变化。由于前列腺增大，该区域的尿道受到压迫，从而延缓了尿道的完全排空。刺激症状在膀胱充满阶段以及膀胱排空时都会增强。如果还存在膀胱功能障碍，则还会更加强化刺激症状。

当存在良性前列腺肥大以及膀胱功能减弱时，还易于形成慢性尿路感染。

可以与膀胱功能有相互作用关系的其他形式前列腺疾病或刺激是多种形式的前列腺炎。术语前列腺炎包括由多种原因引起的复杂的症状。区别一方面在于急性和慢性、主要是非特异性的前列腺炎症或刺激，另一方面在于细菌性或抗菌性原因。两种现象可以都存在。某些形式的前列腺炎也称为骨盆非炎性慢性疼痛综合症、骨盆肌神经痛、前列腺痛(或Prostatopathy)。

为了治疗良性前列腺肥大(BPH)的功能性症状，使用α拮抗剂或α还原酶-抑制剂。

α拮抗剂可以选择性和竞争性结合到突触后的α1-受体上，特别是亚型α1A和α1D。从而使前列腺和尿道的平滑肌放松，并降低前列腺和尿道平滑肌的紧张程度。结果提高了尿的流速。

5-α-还原酶-抑制剂抑制酶5-α-还原酶。该酶将体内睾丸激素转化为二氢睾丸激素，其直接刺激前列腺组织的生长。

前列腺疾病随着出现膀胱功能障碍而加重，反之亦然。

尿膀胱功能障碍是多种病变的组合，这些病变的病原学、诊断和治疗方面都不同。在International Continence Society(ICS)的标准性推荐中，将尿失禁定义为非故意性尿液流失，客观上可察觉，是社会和卫生性问题。通常，只有在存尿阶段期间膀胱压力无意识升高情况下才出现尿失禁。可以由于逼尿肌非控制性收缩(紧迫性(Drang)尿失禁)或者尿道闭合性机制出现障碍(压迫性尿失禁)而引起。

根据ICS的定义，活动过度的膀胱(Overactive Bladder；OAB)的特征在于不能压制的强制性尿急，与紧迫性尿失禁有关或者无关，通常伴随着排尿次数增加以及夜间小便。病理生理学上，该疾病可能是因为在充盈阶段出现的非故意性收缩，其原因可能是神经性或者非神经性(自发的)原因。

紧迫性尿失禁的特征在于不能压制的尿急和非故意性尿液流失。

压迫性尿失禁的特征在于非故意性尿液流失，通常在腹内压升高情况下发生。例如在举物、咳嗽、打喷嚏、跑步时以及同时没有逼尿肌活性时出现。尿液流失是由于膀胱括约肌和骨盆底的机能不足以及附件的解剖性缺陷的可变组合引起的。结果尿道封闭压力太低，并导致尿失禁。对于男性而言，尿失禁症状主要是在前列腺切除术或者对小骨盆进行其他外科手术后才观察到的。

在所谓混合性尿失禁情况下，患者既有压迫性尿失禁症状也有紧迫性尿失禁症状。

为了治疗多种形式的尿膀胱功能障碍，特别是压迫性尿失禁、紧迫性尿失禁、混合性尿失禁或者活动过度的膀胱，可以采用多种治疗方法。

为了治疗紧迫性尿失禁，WHO推荐用抗胆碱能药(抗毒蕈碱)治疗。不过，它们的使用是有限的，因为只有中等程度的有效性，特别是有严重副作用，例如口干、调节紊乱、便秘、影响中枢神经(眩晕、疲劳、混乱)。

为了治疗压迫性尿失禁，特别是提供保守性措施和手术疗法。迄今没有通常可使用的药物性疗法。α-激动剂，例如假麻黄碱和苯丙醇胺，在治疗轻度压迫性尿失禁显示出一定作用，尽管非常温和。缺点在于，对尿道肌肉不具有选择性，并且有多种副作用，例如高血压、心动过速、心律不齐、睡眠障碍、头痛和颤抖。

混合性尿失禁的治疗是有争议的，包括治疗压迫性尿失禁因素的侵入性方法和治疗紧迫性尿失禁因素的药物方法的组合。

自1995年中期报道，还有选择性β-3-肾上腺素受体-激动剂在治疗尿失禁方面有成功希望(EP 0 958 835)。由于刺激β-3-受体对放松逼尿肌是特别重要的，所以对患有紧迫性尿失禁的患者使用选择性β-3-肾上腺素受体会降低或者防止存储尿阶段的非故意性逼尿肌收缩。用β-3-肾上腺素受体激动剂进行研究，显示高度有效，同时相容性优异。此外，它们的作用限于膀胱的存尿阶段，并保证无阻碍地排空膀胱，没有形成残留尿。

                        发明目的

尽管有新的治疗前列腺疾病以及控制膀胱功能的方法，但开发有效并且相容性的疗法仍然是有挑战性的。特别是当存在前列腺疾病例如良性前列腺肥大或前列腺炎以及特别是还同时存在膀胱功能障碍时，更是如此。

采用本发明有利于更好地治疗相关患者。

因此，本发明目的在于，为患有前列腺疾病，特别是良性前列腺肥大或前列腺炎的患者提供一种药物。

另一目的在于，为患有前列腺疾病的患者提供一种有助于更好地控制膀胱功能的药物。

另一目的涉及一种药物，用于治疗良性前列腺肥大和/或前列腺炎，同时存在膀胱功能障碍，例如压迫性尿失禁、紧迫性尿失禁、混合性尿失禁，或者活动过度的膀胱，没有紧迫性尿失禁或有紧迫性尿失禁。

为此提供一种药物组合物，目的是可以以对相关障碍有利的方式相互结合治疗良性前列腺肥大或前列腺炎的α拮抗剂的优点以及控制膀胱功能的β-3-肾上腺素受体-激动剂的优点。

                          发明内容

根据本发明，提供一种新的药物组合物，其包含(a)药学上有效量的至少一种α拮抗剂和/或药学上有效量的5-α还原酶-抑制剂，和(b)药学上有效量的至少一种β-3-肾上腺素受体-激动剂，作为活性组分。

a)活性成分

在描述优选的实施方式时，为了清楚起见，使用以下某些术语。该术语包括所述的实施方式以及为了获得相似结果的相似目的以相似方式发挥作用的所有技术上的等价物。任何药物活性化合物的公开或要求保护程度的明确意图是要包括所有在体内产生的活性代谢物，明确意图还在于，如果这些化合物可以以对映异构体、非对映体或互变异构体形式存在，则还包括所有对映异构体、非对映体或互变异构体。显然，优选药理学上最有效并且最没有副作用的异构体。同样包括其药理学上可接受的盐。本说明书主题的每种化合物的药物活性盐的实例包括(但不限于)从药物可接受的酸或碱(包括有机和无机酸和碱)制得的盐。如果优选使用的化合物是碱性的，则可以从药物可接受的酸制备盐。当选择最优选的盐，或者为了弄清楚是否使用盐或中性化合物时特别是要考虑诸如生物利用率、可制备性、可加工性和储存期限等性质。合适的药物可接受的酸包括：乙酸、苯磺酸(Besylate)、苯甲酸、对-溴苯磺酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸(Mesylate)，粘酸(mucinic acid)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对-甲苯磺酸等。药物可接受的盐的实例包括(但不限于)：乙酸盐、苯甲酸盐、羟基丁酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐(dioate)、己酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯基丁酸盐、苯基丙酸盐、磷酸盐、酞酸盐、苯基乙酸盐、丙磺酸盐、丙炔酸盐(propiolate)、丙酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磺酸盐，酒石酸盐、二甲苯磺酸盐等。

为了达到所要求的完整性程度，现有技术提及的化合物的合成以及其剂量明确地通过参考所引用的现有技术而并入本文相应位置。

α拮抗剂优选选自：aa)阿夫唑嗪(alfuzosin)、ab)布那唑嗪(bunazosin)、ad)多沙唑嗪(doxazosin)、ae)吲哚拉明(indoramin)、af)萘哌地尔(naftopidil)、ag)哌唑嗪(prazosin)、ah)坦洛新(tamsulosin)、ai)特拉唑嗪(terazosin)、aj)乌拉地尔(urapidil)和ak)西洛辛(silodosin)(KMD 3213)、am)莫西赛利(moxisylyte)、an)美他唑嗪(metazosin)、ao)非度索嗪(fiduxosin)、ap)乌哌多辛(upidosin)、aq)SNAP-5089(5-(N-(3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基)氨基甲酰基)-2，6-二甲基-4(R)-(4-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲基酯)、ar)AIO-8507L、as)SL-890591((2-(3-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基氨基)嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐(fumarate))、at)RS-100329(5-甲基-3-(3-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(dione)盐酸盐)。

现有技术中记载了这些化合物的细节。

优选以盐酸盐形式使用坦洛新。

作为5-α-还原酶-抑制剂，可以优选使用au)非那雄胺(finasteride)和/或av)度他雄胺(dutasteride)。

第二种成分包括一种或多种β-3-肾上腺素受体-激动剂。它们优选选自：

其中

1)X＝Br，Y＝H，R＝OH

2-[2-溴-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，

2)X＝Cl，Y＝H，R＝OH

2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，

3)X＝Y＝Cl，R＝OH

2-[2，5-二氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，

4)X＝Y＝H，R＝OH

2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸，

5)X＝OH；Y＝H；R＝OH

2-[2-羟基-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，

6)X＝Cl；Y＝H，R＝OEt

乙基-2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸酯，

7)X＝Cl；Y＝Cl，R＝OEt

乙基-2-[2，5-二氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸酯，

8)X＝Me；Y＝Me，R＝OEt

(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯，

9)X＝Me；Y＝Me，R＝OH

(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸，

上述化合物1到9的细节在WO 00/02846中有述。

10)

该物质的详细说明在J.Med.Chem.44(2001)1456中。

11)

([R，R]-5-2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]-氨基]丙基)-1，3-苯并间二氧杂环戊烯(benzodioxol)-2，2-二羧酸二钠盐

该物质的详细说明在J.Med.Chem.44(2001)1456或者在Journal ofUrology 165(2001)240中。

12)

还作为CGP 12177A公开的该物质的详细说明在Journal of Urology 165(2001)240或者在J.Med.Chem.44(2001)1456中。

13)

还作为SB 226552公开的该物质的详细说明在J.Med.Chem.44(2001)1456中。

14)

还作为L755507公开的该物质的详细说明在J.Med.Chem.44(2001)1456中。

15)

还作为L 770664公开的该物质的详细说明在J.Med.Chem.44(2001)1456中。

16)

该物质的详细说明在J.Med.Chem.44(2001)1456中或者在Bioorg.Med.Chem.Lett.9(2001)2045中。

17)

其中

1)Ar＝4-OHPh-O-，R1＝辛基，R2＝H

2)Ar＝4-OH，3-甲基磺酰胺基苯基-O-，R1＝2，5-二氟苄基，R2＝H

3)Ar＝4-OH，3-甲基磺酰胺基苯基，R1＝2，5-二氟苄基，R2＝H

这些物质的详细说明在Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2000)3123中。

18)

该物质的详细说明在Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)981中。

19)

2-[2-氯-4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙酸

该物质的详细说明在Med.Chem.46(2003)105中。

20)

n＝0或1

该物质的详细说明在Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1971中。

21)

该物质的详细说明在Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)757中。

22)

n＝0或1

该物质的详细说明在Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1971中。

23)

该物质的详细说明在Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1971中。

24)

该物质的详细说明在Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1531中。

25)

FK175

[R-(R^*，S^*)]-[[8-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-2-基]氧基]-乙酸乙酯，盐酸盐，

26)

GS-332

[1S-[1α，3β(S^*)]]-3-[3-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]环己基]苯氧基]-乙酸，一钠盐，

27)

也作为N-5984公开的该化合物的详细说明在文献中。

28)2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羟基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸。该化合物的详细说明在文献中。

29)2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羟基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸。该化合物的详细说明在文献中。

30)

也作为SB-418790公开的该化合物的详细说明在文献中。

31)

也作为CP-331684公开的该化合物的详细说明在文献中。

32)

也作为SB-251023公开的该化合物的详细说明在文献中。

33)

该化合物，(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4′-[2-[2-(羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的详细说明在文献WO 03/037881中。

34)

(S)-4-[2-羟基-3-[[2-[4-(5-氨基甲酰基-2-吡啶氧基)苯基]-1，1-二甲基-乙基]氨基]丙氧基]-咔唑(LY 377604)。

35)

该化合物也用名称SR 58611公开。

最优选：

(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯，

(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-单盐酸盐，

(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸

或者它们的其他药理学上可接受的盐。

β-3-肾上腺素受体-激动剂特别有兴趣的代表物是：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯或者(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸，其对映异构体、其他的非对映异构体及其药理学上活性的盐。

这些化合物公开在WO 00/02846或WO 2003024916中。

最后两个指出名称的化合物由下式II表示，其在与上述名称出现矛盾时应占优势：

当R＝O-乙基时：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯，优选一水合物，当R＝OH时：(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。

特别优选的组合(combination)包括由以下的组合：(a)坦洛新，或者以其对映异构体或外消旋形式或其药理学上可接受的盐或其任何的活性代谢物，和(b)至少一种以下化合物：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯、(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-单盐酸盐、(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸或其任何其他的药理学上可接受的盐或其任何活性代谢物。

还特别优选的组合包括以下的组合：(a)非那雄胺，或者以其对映异构体或外消旋形式或其药理学上可接受的盐或其任何的活性代谢物，和(b)至少一种以下化合物：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯、(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-单盐酸盐、(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸或其任何其他的药理学上可接受的盐或其任何活性代谢物。

还特别优选的组合包括以下的组合：(a)度他雄胺，或者以其对映异构体或外消旋形式或其药理学上可接受的盐或其任何的活性的代谢物，和(b)至少一种以下化合物：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯、(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-单盐酸盐、(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸或其任何其他的药理学上可接受的盐或其任何活性代谢物。

还特别优选的三组分组合(triple combination)包括以下的组合：(a)坦洛新或其盐酸盐和非那雄胺，或者以其对映异构体或外消旋形式或其药理学上可接受的盐或其任何活性代谢物，和(b)至少一种以下化合物：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯、(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-单盐酸盐、(-)-2-[4-(2-{[1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸或其任何其他的药理学上可接受的盐或其每种活性代谢物。

强调指出，本发明包括任何一种以下所述的组合：(aa，1)；(ab，1)；(ac，1)；(ad，1)；(ae，1)；(af，1)；(ag，1)；(ah，1)；(ai，1)；(aj，1)；(ak，1)；(al，1)；(am，1)；(an，1)；(ao，1)；(ap，1)；(aq，1)；(ar，1)；(as，1)；(at，1)；(au，1)；(av，1)；(aa，2)；(ab，2)；(ac，2)；(ad，2)；(ae，2)；(af，2)；(ag，2)；(ah，2)；(ai，2)；(aj，2)；(ak，2)；(al，2)；(am，2)；(an，2)；(ao，2)；(ap，2)；(aq，2)；(ar，2)；(as，2)；(at，2)；(au，2)；(av，2)；(aa，3)；(ab，3)；(ac，3)；(ad，3)；(ae，3)；(af，3)；(ag，3)；(ah，3)；(ai，3)；(aj，3)；(ak，3)；(al，3)；(am，3)；(an，3)；(ao，3)；(ap，3)；(aq，3)；(ar，3)；(as，3)；(at，3)；(au，3)；(av，3)；(aa，4)；(ab，4)；(ac，4)；(ad，4)；(ae，4)；(af，4)；(ag，4)；(ah，4)；(ai，4)；(aj，4)；(ak，4)；(al，4)；(am，4)；(an，4)；(ao，4)；(ap，4)；(aq，4)；(ar，4)；(as，4)；(at，4)；(au，4)；(av，4)；(aa，5)；(ab，5)；(ac，5)；(ad，5)；(ae，5)；(af，5)；(ag，5)；(ah，5)；(ai，5)；(aj，5)；(ak，5)；(al，5)；(am，5)；(an，5)；(ao，5)；(ap，5)；(aq，5)；(ar，5)；(as，5)；(at，5)；(au，5)；(av，5)；(aa，6)；(ab，6)；(ac，6)；(ad，6)；(ae，6)；(af，6)；(ag，6)；(ah，6)；(ai，6)；(aj，6)；(ak，6)；(al，6)；(am，6)；(an，6)；(ao，6)；(ap，6)；(aq，6)；(ar，6)；(as，6)；(at，6)；(au，6)；(av，6)；(aa，7)；(ab，7)；(ac，7)；(ad，7)；(ae，7)；(af，7)；(ag，7)；(ah，7)；(ai，7)；(aj，7)；(ak，7)；(al，7)；(am，7)；(an，7)；(ao，7)；(ap，7)；(aq，7)；(ar，7)；(as，7)；(at，7)；(au，7)；(av，7)；(aa，8)；(ab，8)；(ac，8)；(ad，8)；(ae，8)；(af，8)；(ag，8)；(ah，8)；(ai，8)；(aj，8)；(ak，8)；(al，8)；(am，8)；(an，8)；(ao，8)；(ap，8)；(aq，8)；(ar，8)；(as，8)；(at，8)；(au，8)；(av，8)；(aa，9)；(ab，9)；(ac，9)；(ad，9)；(ae，9)；(af，9)；(ag，9)；(ah，9)；(ai，9)；(aj，9)；(ak，9)；(al，9)；(am，9)；(an，9)；(ao，9)；(ap，9)；(aq，9)；(ar，9)；(as，9)；(at，9)；(au，9)；(av，9)；(aa，10)；(ab，10)；(ac，10)；(ad，10)；(ae，10)；(af，10)；(ag，10)；(ah，10)；(ai，10)；(aj，10)；(ak，10)；(al，10)；(am，10)；(an，10)；(ao，10)；(ap，10)；(aq，10)；(ar，10)；(as，10)；(at，10)；(au，10)；(av，10)；(aa，11)；(ab，11)；(ac，11)；(ad，11)；(ae，11)；(af，11)；(ag，11)；(ah，11)；(ai，11)；(aj，11)；(ak，11)；(al，11)；(am，11)；(an，11)；(ao，11)；(ap，11)；(aq，11)；(ar，11)；(as，11)；(at，11)；(au，11)；(av，11)；(aa，12)；(ab，12)；(ac，12)；(ad，12)；(ae，12)；(af，12)；(ag，12)；(ah，12)；(ai，12)；(aj，12)；(ak，12)；(al，12)；(am，12)；(an，12)；(ao，12)；(ap，12)；(aq，12)；(ar，12)；(as，12)；(at，12)；(au，12)；(av，12)；(aa，13)；(ab，13)；(ac，13)；(ad，13)；(ae，13)；(af，13)；(ag，13)；(ah，13)；(ai，13)；(aj，13)；(ak，13)；(al，13)；(am，13)；(an，13)；(ao，13)；(ap，13)；(aq，13)；(ar，13)；(as，13)；(at，13)；(au，13)；(av，13)；(aa，14)；(ab，14)；(ac，14)；(ad，14)；(ae，14)；(af，14)；(ag，14)；(ah，14)；(ai，14)；(aj，14)；(ak，14)；(al，14)；(am，14)；(an，14)；(ao，14)；(ap，14)；(aq，14)；(ar，14)；(as，14)；(at，14)；(au，14)；(av，14)；(aa，15)；(ab，15)；(ac，15)；(ad，15)；(ae，15)；(af，15)；(ag，15)；(ah，15)；(ai，15)；(aj，15)；(ak，15)；(al，15)；(am，15)；(an，15)；(ao，15)；(ap，15)；(aq，15)；(ar，15)；(as，15)；(at，15)；(au，15)；(av，15)；(aa，16)；(ab，16)；(ac，16)；(ad，16)；(ae，16)；(af，16)；(ag，16)；(ah，16)；(ai，16)；(aj，16)；(ak，16)；(al，16)；(am，16)；(an，16)；(ao，16)；(ap，16)；(aq，16)；(ar，16)；(as，16)；(at，16)；(au，16)；(av，16)；(aa，17)；(ab，17)；(ac，17)；(ad，17)；(ae，17)；(af，17)；(ag，17)；(ah，17)；(ai，17)；(aj，17)；(ak，17)；(al，17)；(am，17)；(an，17)；(ao，17)；(ap，17)；(aq，17)；(ar，17)；(as，17)；(at，17)；(au，17)；(av，17)；(aa，18)；(ab，18)；(ac，18)；(ad，18)；(ae，18)；(af，18)；(ag，18)；(ah，18)；(ai，18)；(aj，18)；(ak，18)；(al，18)；(am，18)；(an，18)；(ao，18)；(ap，18)；(aq，18)；(ar，18)；(as，18)；(at，18)；(au，18)；(av，18)；(aa，19)；(ab，19)；(ac，19)；(ad，19)；(ae，19)；(af，19)；(ag，19)；(ah，19)；(ai，19)；(aj，19)；(ak，19)；(al，19)；(am，19)；(an，19)；(ao，19)；(ap，19)；(aq，19)；(ar，19)；(as，19)；(at，19)；(au，19)；(av，19)；(aa，20)；(ab，20)；(ac，20)；(ad，20)；(ae，20)；(af，20)；(ag，20)；(ah，20)；(ai，20)；(aj，20)；(ak，20)；(al，20)；(am，20)；(an，20)；(ao，20)；(ap，20)；(aq，20)；(ar，20)；(as，20)；(at，20)；(au，20)；(av，20)；(aa，21)；(ab，21)；(ac，21)；(ad，21)；(ae，21)；(af，21)；(ag，21)；(ah，21)；(ai，21)；(aj，21)；(ak，21)；(al，21)；(am，21)；(an，21)；(ao，21)；(ap，21)；(aq，21)；(ar，21)；(as，21)；(at，21)；(au，21)；(av，21)；(aa，22)；(ab，22)；(ac，22)；(ad，22)；(ae，22)；(af，22)；(ag，22)；(ah，22)；(ai，22)；(aj，22)；(ak，22)；(al，22)；(am，22)；(an，22)；(ao，22)；(ap，22)；(aq，22)；(ar，22)；(as，22)；(at，22)；(au，22)；(av，22)；(aa，23)；(ab，23)；(ac，23)；(ad，23)；(ae，23)；(af，23)；(ag，23)；(ah，23)；(ai，23)；(aj，23)；(ak，23)；(al，23)；(am，23)；(an，23)；(ao，23)；(ap，23)；(aq，23)；(ar，23)；(as，23)；(at，23)；(au，23)；(av，23)；(aa，24)；(ab，24)；(ac，24)；(ad，24)；(ae，24)；(af，24)；(ag，24)；(ah，24)；(ai，24)；(aj，24)；(ak，24)；(al，24)；(am，24)；(an，24)；(ao，24)；(ap，24)；(aq，24)；(ar，24)；(as，24)；(at，24)；(au，24)；(av，24)；(aa，25)；(ab，25)；(ac，25)；(ad，25)；(ae，25)；(af，25)；(ag，25)；(ah，25)；(ai，25)；(aj，25)；(ak，25)；(al，25)；(am，25)；(an，25)；(ao，25)；(ap，25)；(aq，25)；(ar，25)；(as，25)；(at，25)；(au，25)；(av，25)；(aa，26)；(ab，26)；(ac，26)；(ad，26)；(ae，26)；(af，26)；(ag，26)；(ah，26)；(ai，26)；(aj，26)；(ak，26)；(al，26)；(am，26)；(an，26)；(ao，26)；(ap，26)；(aq，26)；(ar，26)；(as，26)；(at，26)；(au，26)；(av，26)；(aa，27)；(ab，27)；(ac，27)；(ad，27)；(ae，27)；(af，27)；(ag，27)；(ah，27)；(ai，27)；(aj，27)；(ak，27)；(al，27)；(am，27)；(an，27)；(ao，27)；(ap，27)；(aq，27)；(ar，27)；(as，27)；(at，27)；(au，27)；(av，27)；(aa，28)；(ab，28)；(ac，28)；(ad，28)；(ae，28)；(af，28)；(ag，28)；(ah，28)；(ai，28)；(aj，28)；(ak，28)；(al，28)；(am，28)；(an，28)；(ao，28)；(ap，28)；(aq，28)；(ar，28)；(as，28)；(at，28)；(au，28)；(av，28)；(aa，29)；(ab，29)；(ac，29)；(ad，29)；(ae，29)；(af，29)；(ag，29)；(ah，29)；(ai，29)；(aj，29)；(ak，29)；(al，29)；(am，29)；(an，29)；(ao，29)；(ap，29)；(aq，29)；(ar，29)；(as，29)；(at，29)；(au，29)；(av，29)；(aa，30)；(ab，30)；(ac，30)；(ad，30)；(ae，30)；(af，30)；(ag，30)；(ah，30)；(ai，30)；(aj，30)；(ak，30)；(al，30)；(am，30)；(an，30)；(ao，30)；(ap，30)；(aq，30)；(ar，30)；(as，30)；(at，30)；(au，30)；(av，30)；(aa，31)；(ab，31)；(ac，31)；(ad，31)；(ae，31)；(af，31)；(ag，31)；(ah，31)；(ai，31)；(aj，31)；(ak，31)；(al，31)；(am，31)；(an，31)；(ao，31)；(ap，31)；(aq，31)；(ar，31)；(as，31)；(at，31)；(au，31)；(av，31)；(aa，32)；(ab，32)；(ac，32)；(ad，32)；(ae，32)；(af，32)；(ag，32)；(ah，32)；(ai，32)；(aj，32)；(ak，32)；(al，32)；(am，32)；(an，32)；(ao，32)；(ap，32)；(aq，32)；(ar，32)；(as，32)；(at，32)；(au，32)；(av，32)；(aa，33)；(ab，33)；(ac，33)；(ad，33)；(ae，33)；(af，33)；(ag，33)；(ah，33)；(ai，33)；(aj，33)；(ak，33)；(al，33)；(am，33)；(an，33)；(ao，33)；(ap，33)；(aq，33)；(ar，33)；(as，33)；(at，33)；(au，33)；(av，33)；(aa，34)；(ab，34)；(ac，34)；(ad，34)；(ae，34)；(af，34)；(ag，34)；(ah，34)；(ai，34)；(aj，34)；(ak，34)；(al，34)；(am，34)；(an，34)；(ao，34)；(ap，34)；(aq，34)；(ar，34)；(as，34)；(at，34)；(au，34)；(av，34)；(aa，35)；(ab，35)；(ac，35)；(ad，35)；(ae，35)；(af，35)；(ag，35)；(ah，35)；(ai，35)；(aj，35)；(ak，35)；(al，35)；(am，35)；(an，35)；(ao，35)；(ap，35)；(aq，35)；(ar，35)；(as，35)；(at，35)；(au，35)；(av，35)。

b)剂量

为了确定该两种活性物质对于尿失禁的最佳剂量，必须考虑多种背景条件，例如患者的年龄和体重、疾病的本质和阶段，以及化合物的药效。认为这是在技术人员能力范围内的，并且可以查阅有关于各成分的已有文献，以便确定最佳剂量。给定的剂量涉及结束调整阶段后的剂量。

以下给出的剂量明确包括特定范围内的所有整数或分数值。数据是对成人而言。用于儿童的剂量可以更小些。

同样明确包括每天一次或每天两次以上服用(例如每天3、4、5或6次服用)。

选择第一成分(a)的剂量，使得能够减轻患者症状。有时低于给定量也可以，而有时则需要较大量。

取决于治疗方案，每日的总剂量可以一次摄入或者分几次服用。所定的治疗方案也可以是服用之间的间隔比一天长。

对人类而言，α拮抗剂的优选剂量为每天0.001mg～5g，优选为0.001mg～100mg，更特别优选为0.1mg～50mg。

合适地，如果活性物质坦洛新作为成分(a)，则本发明组合每日剂量中含有该成分的量约0.05mg到约5mg。优选各成分剂量含有约0.1到约1mg的活性物质。剂型能够使得全天的剂量以一半或整个，一次或多次剂量服用。同样明确包括每天一次或每天两次以上服用(例如每天3、4、5或6次服用)。

α拮抗剂的日均成人剂量的其他可能实例如下所示。

成分的日均剂量(mg/天/患者)为：阿夫唑嗪(1mg到15mg，优选约7.5mg)、布那唑嗪(0.5mg到20mg，优选5.5mg)、多沙唑嗪0.5到15mg，优选到4mg)、吲哚拉明(1到50mg，优选到25mg)、萘哌地尔(1mg到100mg，优选小于50mg)、哌唑嗪(1mg到10mg)、特拉唑嗪(0.1mg到5mg，优选2mg)、乌拉地尔(10mg到150mg，优选30mg到90mg)。

如果使用5-α-还原酶-抑制剂，则日均成人剂量为：0.1mg到10mg，优选5mg非那雄胺，0.01mg到2mg，优选0.5mg度他雄胺。

第二成分的剂量和服用方案(即，每天服用一次、二次、三次或多次)取决于多种因素，参考与第一成分剂量选择有关的因素。

第二成分(β-3-激动剂)的日均成人剂量为每天约1mg到1000mg，优选10mg到约750mg，优选50到500mg，更优选80到200mg，以单剂量或多剂量服用。

c)制剂(formulations)

本发明的组合物可适当地以含有活性成分以及合适的载体的组合的药物组合物服用。这样的药物组合物可以通过本领域已知方法制得并含有本领域众所周知的载体。为此，技术人员可利用到通常公知的教科书。

本发明的组合物可以非经肠(例如通过静脉内、腹内、皮下或肌内注射)、局部、口服、鼻内、透皮、直肠、通过肺部吸入或者鼻吸入服用，其中特别优选口服。口服形式时，优选耐受胃液的制剂。因此，优选耐受胃液的胶囊或者耐受胃液的片剂，这两种情况下例如可以通过耐受胃液的涂层实现。技术人员在现有技术中可以找到对耐受胃液制剂的说明。

以下描述多种制剂选择。技术人员可以从中选择合适的制剂。

对于口服治疗给药，本发明的组合物可以与一种或多种载体进行组合，并以可服用的片剂、口含片剂、舌下片剂、糖衣片剂、粉末、药粉、锭剂、糖衣片、颗粒、胶囊、酏剂、悬浮体、溶液、糖浆、糖锭、咀嚼胶、食物等形式使用。

例如，通过研磨使活性物质颗粒达到合适大小，从而可以制得粉末。

稀释的粉末可以如下制得：对粉末状物质与非毒性的载体材料例如乳糖进行细研磨，从而形成粉末。适合此目的的其他载体材料是其他的碳水化合物，例如淀粉或甘露糖醇。任选该粉末可以含有调味剂、防腐剂、分散剂、着色剂和其他药理学助剂。

可以从上述种类的粉末或者其他粉末制备胶囊，该粉末装在胶囊中，优选装在明胶胶囊中，然后将胶囊密封。

还可以将现有技术已知的润滑剂装入胶囊中，或者用于封闭两种胶囊部分。口服摄入时，胶囊的活性还可以通过加入分散的或溶解的物质而得到强化，例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低度取代的羟基丙基(prophyl)纤维素、碳酸钙、碳酸钠和其他物质。活性物质在胶囊中不仅以固体存在，而且可以悬浮存在，例如借助表面活性物质等悬浮于植物油、聚乙二醇、甘油中。

可以如下制备片剂：对粉末状混合物进行压制，然后例如进一步加工成颗粒。片剂可以包含不同的助剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、氯化钠、用于溶解或注射片剂的尿素、直链淀粉、不同种类的纤维素，如以上所述和其他种类。

例如可以使用甘油或淀粉作为保湿剂。

作为崩解剂，例如可以使用淀粉、藻酸、藻酸钙、果胶酸、粉末化的琼脂-琼脂、甲醛明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、过氧化镁、直链淀粉。

适合作为抗崩解剂或延缓溶解剂的例如有蔗糖、硬脂精、固体石蜡(优选熔程为50-52℃)；可可脂、氢化脂肪。

其他崩解剂可以是玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等。

适合作为吸收促进剂的特别是季铵化合物、十二烷硫酸钠、皂甙。

例如使用醚作为粘合剂分配剂，作为亲水剂或作为崩解促进剂，可以使用鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、淀粉、玉米淀粉、乳糖、润湿剂(例如AerosolOT、Pluronics、Tweens)、黄蓍树胶、阿拉伯胶、明胶等。

可以使用蔗糖、果糖、乳糖或天冬苯丙二肽酯作为甜味剂，或者使用薄荷、冬青油、樱桃香精等作为调味剂。

一般可以考虑以下物质作为其他助剂：Aerosil，Aerosol OT乙基纤维素，Amberlite树脂，XE-88，Amijel，Amisterol，直链淀粉，Avicel微晶纤维素，膨润土，硫酸钙，Carbowax 4000和6000，角叉菜胶，海狸蜡(castorwax)，纤维素，微晶纤维素，聚乙烯聚吡咯烷酮，葡聚糖，糊精，磷酸氢钙，药物片剂的基材，高岭土，乳糖(USP)，Lactosil，硬脂酸镁，甘露醇，甘露糖醇颗粒N.F.甲基纤维素，Miglyol 812中性油，乳粉，乳糖，nal-tab，Nepol-直链淀粉，Pfizer结晶山梨糖醇，聚烯吡酮，聚乙二醇，聚乙烯乙酸酯邻苯二甲酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，Préirol，neat’s foot oil(氢化的)，熔体片剂基材，硅酮，Stabiline，Starx 1500，Syloid，片剂基材Waldhof，片剂油(tablettol)，Talcum cetylatum和stearatum，Tego-金属皂，果糖和甲基纤维素。特别合适的是成片助剂K(M25)，还相应于以下药典的要求：DAB、Ph、Eur、BP和NF。

其他所使用的助剂在实施例中，但也可以使用现有技术的其他助剂。

例如可以通过直接压制来制备片剂。

还可以制得其他口服给药的制剂，例如溶液、糖浆、酏剂等。任选该化合物可以装在微胶囊中。

肠胃外给药可以如下实现：将该化合物溶于液体中，并经皮下、肌内或静脉注射。例如水或油性介质适合作为溶剂。

为了制备栓剂，该化合物可以与低熔点并且水溶性或非水溶性材料，例如聚乙二醇、可可脂、高级酯类(例如Moerysthyl、棕榈酸酯)或者它们的混合物进行配制。

上述列举只是示例性的，技术人员可以考虑其他助剂。

多种其他材料可以以涂层存在，或者以其他方式修饰固体单位剂型的物理形式。例如可以用明胶、蜡、虫胶或糖等涂覆片剂、丸剂或胶囊。如上所述，对于口服剂型，优选耐受胃液的制剂。因此，对于片剂或胶囊，优选耐受胃液的涂层。如果是糖浆或酏剂，可以包含蔗糖或果糖作为甜味剂，羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，着色剂和调味剂，例如樱桃或桔子味。

所述助剂并不限于与所述施用形式有关的应用，而且还可以用于其他施用形式中。

自然地，在制备任何单位剂型时使用的任何材料都是药物可接受的，并且其用量基本上是非毒性的。此外，活性成分并入缓释的制剂和装置中，所述装置非限定性地包括任何基于渗透压的装置，以便获得理想的释放曲线。特别包括对于每种活性成分每天一次的制剂。

这样的组合物和制剂含有至少0.001％活性化合物。组合物和制剂的百分含量自然是可变的，合适地，可以达到给定单位剂型重量的约0.1到约100％。在这种治疗有用的组合物中活性化合物的量使得可以得到有效的剂量。

包含两种活性成分的本发明组合物可以以与上述剂量相同的物理形式或者与上述剂量同时地并且在上述给药佐剂中进行服用。每种活性成分的剂量可以单独测量，并且以单一合并的剂量服用，或者单独服用。可以同时或者不同时间进行服用，只要两种活性组分在24小时内的某一时间在患者体内发挥作用。当两种成分起作用的方式使得达到比每种情况下单一作用更好的作用，则是优选的。同时或者一致地服用意味着，患者在服用一种药物后约5分钟内服用另一种药物。为便于操作，优选这样进行配制，使得患者差不多一起地或者一般是同时服用两种药物。

d)适应症

本发明的药物组合物优选特别是用于治疗或预防以下所述每种症状，这些症状是单一症状或者与其他所述症状组合，不过并不限于此：前列腺疾病，例如良性前列腺肥大，前列腺炎，特别是慢性无菌性前列腺炎，神经性、肌肉性或细菌性原因，慢性骨盆疼痛综合症，骨盆肌神经痛，前列腺痛(或Prostatopathy)，膀胱功能障碍，例如尿失禁，特别是压迫性尿失禁，紧迫性尿失禁，混合性尿失禁，或者神经性或非神经性原因的活动过度的膀胱，以及其他亚适应症。优选本发明用于同时存在一种上述前列腺疾病和一种上述膀胱功能障碍。

根据本发明，既包括原因在于机体功能失调或机体病变的症状，也包括归因于中枢神经系统病变或障碍的症状。

本发明的组合物可以缓解疾病的症状和/或从起因上治疗疾病。

因此，本发明另一实施方式包括，本发明的组合物用于制备用于治疗或预防上述段落所述每种适应症的药物的用途。

治疗上述病变或障碍是通过对哺乳动物施加治疗有效量的本发明组合物实现的。大多数情况下，这里明确包括人类，但也治疗农畜(例如牛)和家畜(例如狗、猫和马)。对于兽用药使用而言，所用剂量可以不同于文中给出的剂量。

正如所期望的，所述新型组合物有最轻的有害副作用，同时可以快速减轻所述病变和障碍的症状。

e)实施例

通过以下非限定性实施例清楚地描述本发明。

特别优选的组合是

坦洛新盐酸盐和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯。

坦洛新盐酸盐和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-单盐酸盐。

坦洛新盐酸盐和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。

坦洛新盐酸盐和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸-单盐酸盐。

非那雄胺和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯。

非那雄胺和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-单盐酸盐。

非那雄胺和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。

非那雄胺和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸-单盐酸盐。

度他雄胺和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯。

度他雄胺和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-单盐酸盐。

度他雄胺和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸。

度他雄胺和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸-单盐酸盐。

由于对本发明详细地并参考其优选的实施方式进行了描述，因此，显然，改进和变化都不会偏离所附权利要求的保护范围。

实施例1包含(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯/坦洛新的组合物：缓释胶囊80mg/0.367mg

药丸

组分	mg/胶囊
		(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯-单盐酸盐	87.280
坦洛新盐酸盐	0.400
		微晶纤维素	322.600
聚[(甲基丙烯酸)(丙烯酸乙基酯)](1∶1)	56.000
		纯净水	(适量)

耐受胃液的涂层

组分	mg/胶囊
		聚[(甲基丙烯酸)(丙烯酸乙基酯)](1∶1)	8.000
三醋精	1.320

纯净水

(适量)

最终混合物

组分	mg/胶囊
		涂层的药丸	475.600
滑石	1.200
		硬脂酸钙	1.200

胶囊

组分	mg/胶囊
		最终混合物	478.000
硬明胶胶囊(大小1)	82.000

缓释胶囊总重量

560.000

Claims (18)

1.药物组合物，包含：(a)药学上有效量的一种或多种活性物质，选自α拮抗剂和/或5-α还原酶-抑制剂，任选以其药物活性的盐形式，和(b)药学上有效量的一种或多种β-3-肾上腺素受体-激动剂，任选以其药物活性的盐形式。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中，至少一种成分(a)是α激动剂。

3.根据权利要求2的药物组合物，其中，至少一种成分(a)选自：坦洛新、坦洛新盐酸盐、阿夫唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、哌唑嗪、特拉唑嗪、乌拉地尔、西洛辛(KMD 3213)、莫西赛利、美他唑嗪、Fiduxosin、Upidosin、SNAP-5089(5-(N-(3-(4，4-二苯基哌啶-1-基)丙基)氨基甲酰基)-2，6-二甲基-4(R)-(4-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸甲酯)、AIO-8507L、SL-890591((2-(3-(4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)丙基氨基)嘧啶-4-甲酰胺富马酸盐)、RS-100329(5-甲基-3-(3-(4-(2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮盐酸盐)或其混合物。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中至少一种成分(a)是5-α还原酶-抑制剂。

5.根据权利要求4的药物组合物，其中至少一种成分(a)是非那雄胺或度他雄胺。

6.根据权利要求1到5之一的药物组合物，其中，成分(b)是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯和/或(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸和/或其药理学上可接受的盐和/或对映异构体。

7.根据权利要求1到3之一的药物组合物，其中，成分(a)是坦洛新或坦洛新盐酸盐，并且成分(b)是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸酯  和/或(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸和/或其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求7的药物组合物，其含有约0.01mg到约5mg的坦洛新和约10mg到约750mg的成分(b)。

9.根据权利要求1到8任一项的药物组合物，其中成分(a)和成分(b)以相同的施用形式配制。

10.根据权利要求1到9任一项的药物组合物，其中成分(a)和成分(b)以不同的施用形式配制。

11.根据权利要求10的药物组合物，用于直肠、局部、口服、舌下、鼻内、透皮或肠胃外给药。

12.根据权利要求9或10的药物组合物，用于同时给药两种成分(a)和(b)。

13.根据权利要求9或10的药物组合物，其中该两种成分的至少一种至少部分地延缓释放。

14.根据权利要求9或10的药物组合物，其中该两种成分的至少一种至少部分地立即释放。

15.根据权利要求1到14之一的药物组合物，其中该组合物含有α拮抗剂、5-α还原酶-抑制剂和β-3-肾上腺素受体-激动剂。

16.根据权利要求1到15之一的药物组合物在制备用于治疗哺乳动物与前列腺病态改变或刺激有关的症状的药物中的用途。

17.含有根据权利要求1、2、3、4、5、8、10、11或15之一的成分(a)、不含有成分(b)的药物组合物，与含有根据权利要求1、6、10、11或15之一的成分(b)、不含有成分(a)的第二组合物相联合，在制备用于治疗哺乳动物与前列腺病态改变或刺激有关的症状的药物中的用途。

16.治疗哺乳动物与前列腺病态改变或刺激有关的症状的方法，包括给予哺乳动物根据权利要求1到15之一的药物组合物。