CN1717230A - 包含β－3－肾上腺素能受体激动剂以及血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂的药物组合物 - Google Patents

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马丁·米歇尔
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Abstract

本发明涉及一种新的组合，用于治疗膀胱功能紊乱，所述组合包含一种血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂，和一种β－3－肾上腺素能受体激动剂。

Description

包含β-3-肾上腺素能受体激动剂以及血清素和/或去甲肾上腺 素再摄取抑制剂的药物组合物
本发明描述了用于治疗膀胱功能性障碍，尤其是混合型尿失禁的新活性物质组合。根据本发明，所建议的药学上活性物质的组合包含至少一种β-3-肾上腺素能受体激动剂和至少一种血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂。
背景技术
随着年龄结构的提升，尿失禁的发病率越来越高，而大部分患者却一直根本还没有得到治疗，或者得到了不适当的治疗。除了因治疗后果而造成的病症，例如慢性尿路感染以外，对于很多患者来说，尿失禁常常是与患有该种疾病时巨大的心理压力联系在一起。据估计，有一亿老年人患有尿失禁。
尿路的下端是由膀胱、尿道、相关肌肉和悬提器官的韧带组成。膀胱的任务在于储存尿液和排空尿液。对于完成储存尿液的功能来说，不仅在于膀胱肌(逼尿肌)的松弛，还有通过膀胱颈、尿道平滑肌以及尿道和骨盆底的横纹肌所提供的闭锁机制都具有重要的意义。在膀胱排空(排尿)时，逼尿肌会收缩，同时尿道和骨盆底放松，膀胱括约肌开放。这一过程需要通过副交感神经、交感神经以及躯体神经系统进行复杂的控制。
膀胱的功能性障碍是多种不同的紊乱，其在病因学、诊断以及治疗上均有不同。
在国际禁尿协会(ICS)的标准化建议中，尿失禁被定义为无意识性遗尿，其可客观地检测，并构成社会的和卫生性问题。一般地，只有当在储存期膀胱中的压力不自主地增加时才出现尿失禁。这是由逼尿肌无限制地收缩(尿急型尿失禁)或尿道闭锁机制失去作用(压力型尿失禁)而引起的。
根据ICS的定义，“膀胱活动过度”(overactive OAB)指出现难以抑制的紧急排尿需求，其可以与尿急型尿失禁相关或不相关，通常与排尿频率增加和夜尿相关。在病理生理学上，这一疾病可基于在充盈期的不自主收缩，其原因可为神经原性或非神经原性(原发性)的。
尿急型尿失禁的特征在于难以抑制的排尿需求以及不自主的遗尿。
压力型尿失禁的特征在于不自主的遗尿，在腹压升高的情况下通常发生。这会发生在例如当举起重物、咳嗽、打喷嚏、跑步且同时没有逼尿肌活动的时候。遗尿是由膀胱括约肌和骨盆底的机能不全以及悬提器官的解剖缺陷的可变组合而引起的。结果，尿道的闭锁压过低，并导致尿失禁。单纯的压力型尿失禁通常发生于女性中，尤其是产后的女性。在男性中，通常仅在前列腺切除术或其它对小骨盆的外科介入之后观察到这类尿失禁。
在所谓的混合型尿失禁中，患者既患有尿急型尿失禁又患有压力型尿失禁的症状。同样地，主要是女性受累。
对于治疗各种形式的膀胱功能紊乱，特别是尿急型尿失禁、压力型尿失禁、混合型尿失禁或膀胱活动过度，可使用各种治疗方法。
对于治疗尿急型尿失禁，WHO推荐使用抗胆碱能药(Antimuskarinika)治疗。但是由于它们的疗效有限，且特别是由于它们具有严重的副作用比如口干、适应性障碍、便秘以及中枢神经作用(头晕、乏力、意识障碍)而限制了它们的应用。
治疗压力型尿失禁特别地有保守的和外科手术的疗法。迄今，尚未建立一般性的可应用的药物疗法。α-激动剂比如伪麻黄碱和苯丙氨在治疗轻度压力型尿失禁中显示了有、但非常不显著的效果。不利之处在于它们对于尿道肌肉不具备选择性，因而具有大量副作用比如高血压、心动过速、心律失常、睡眠障碍、头疼及震颤。
混合型尿失禁的治疗是有争论的课题，包含治疗压力型尿失禁部分的侵入性方法和治疗尿急型尿失禁部分的药物治疗的组合。
自1995中期以来，已报道了选择性β-3-肾上腺素能受体激动剂在治疗尿失禁中也是有成功希望的(EP 0 958 835)。由于刺激β-3-受体对于括约肌的放松具有及其重要的意义，将选择性β-3-肾上腺素能受体激动剂应用于尿急型尿失禁患者应该能导致在储尿期减少或防止不自主的括约肌收缩。使用β-3-肾上腺素能受体激动剂的试验预示了高效力，同时具有良好耐受性。此外，它们的活性应被局限于膀胱的储尿期，且保证膀胱的排空不受阻碍，而没有残留尿的聚积。
目前，所进行的治疗压力型尿失禁的临床试验针对那些选择性抑制血清素和/或去甲肾上腺素从突触间隙向神经细胞内再摄取的物质。这些物质被称为选择性血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂，并导致血清素(5-羟色胺＝5-HT)和/或去甲肾上腺素(NA)的作用延长和增强。通过复杂的作用机理，选择性血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂可以刺激阴部神经的活性，促进横纹膀胱扩约肌的收缩并因此确保维持禁尿。III期临床试验已在此期间显示，通过使用选择性血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂第一次有可能为压力型尿失禁提供有效的药物治疗。
现也仅有有限的可用于治疗膀胱活动过度的治疗。尚未完全确立的治疗形式还包括以抗胆碱能药作为活性物质的药物。
本发明的任务
尿失禁原因复杂且种类繁多，尽管在治疗各种形式的尿失禁上有许多有前景的治疗方法和进展，但开发有效且耐受性好的治疗仍是挑战。
本发明力图对于一般性的尿失禁以及上述各种形式的治疗作出贡献。提供了药物组合物，其以促进治疗该基本疾病的方式结合了血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂的优点以及β-3-肾上腺素能受体激动剂的优点。
发明的描述
根据本发明，提供了新的药物组合物，其包含(a)药学有效量的至少一种血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂以及(b)药学有效量的β-3-肾上腺素能受体激动剂作为活性成分。
a)有效组分
在优选实施方式的描述中，应基于清楚的角度考虑在此后使用确定无疑的命名。这样的命名应包括所列举的实施方式以及所有技术等价物，其以相似方式、用于相似目的以实现相似结果。在所公开或要求的任何药学活性化合物的范围内，明确地要求包括其在体内生成的所有活性代谢物，并且如果该化合物可以以它的对映体、非对映异构体或互变异构体形式存在，还明确地要求包括所有对映体、非对映异构体或互变异构体。明显地，优选药学上最有效且副作用最小的异构体。同样包括其药学上可接受的盐。作为本说明书的主题的各化合物的药学上活性盐包括但不限于由药学上可接受的酸或碱——包括有机和无机的酸和碱——制备的盐。如果所使用的优选化合物为碱性，盐可由药学上可接受的酸制备。当选择最优选的盐或为了阐明是否使用盐或中性化合物时，应考虑比如生物利用度、制备的难易、可使用性以及保存期限等性质。适宜的药学上可接受的酸包括乙酸、苯磺酸(Besylat-)、苯甲酸、对溴苯磺酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、甲磺烷酸(Mesylate)、粘蛋白酸(Mucinsure)、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸，等等。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：乙酸盐、苯甲酸盐、羟基丁酸盐、酸式硫酸盐、酸式亚硫酸盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐、己酸盐、氯化物、氯代苯甲酸盐、柠檬酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、己炔1，6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯基丁酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、苯二甲酸盐、苯乙酸盐、丙磺酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、二甲苯磺酸盐，等等。
就完整性的需求而论，现有技术提及的合成方法及其剂量通过在相应位置对这些现有技术的引用而被清楚地包括在本文中。
下面提及的化合物是血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂的例子，但不是对其的限定：
坦达明、吡喃茚胺、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、苯噻丙胺、他洛普仑、普茚胺、诺米芬辛、维路沙嗪、托模新定、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑、瑞波西汀、西布茶明、盐酸西布茶明、任选为盐形式的(R-)或者(S-)-二脱甲基西布茶明、任选为盐形式的(R-)或者(S-)-脱甲基西布茶明。另外还可以使用：地昔帕明、马普替林、诺米芬辛、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、曲唑酮。在英文的文献中，这些化合物常常在命名末尾上加-e，例如把Duloxetin写作Duloxetine(度洛西汀)。
在特别优选的实施方式中，选择性血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘基氧代)-3-(2-噻吩基)丙胺及其药学上可接受的盐，可以是对映体(尤其是(+)-对映体)形式，或者外消旋形式，最优选(+)-形式。
度洛西汀，(+)N-甲基-3-(1-萘基氧代)-3-(2-噻吩基)丙胺已经在美国的专利号US 4,956,388或者US 5,023,269中公开了。根据US5,744,474，该化合物可用于治疗尿失禁。
度洛西汀由下式I表示：
Figure A20038010442500081
式(I)
优选使用度洛西汀盐酸盐和作为(+)-对映体的形式。每一种被列为血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂的这些化合物均可用于适应症尿失禁，包括此前被列为压力型尿失禁、尿急型尿失禁、混合型尿失禁或膀胱功能亢进(hyperaktive Blaser)的亚适应症。
第二种组分包含一个或多个β-3-肾上腺素能受体激动剂，这优先选自下组：
在WO 00/02846中进行了详细公开，其中
1)X＝Br，Y＝H，R＝OH
2-[2-溴-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，
2)X＝Cl，Y＝H，R＝OH
2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，
3)X＝Y＝Cl，R＝OH
2-[2，5-二氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，
4)X＝Y＝H，R＝OH
2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸，
5)X＝OH；Y＝H；R＝OH
2-[2-羟基-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-苯氧基]乙酸，
6)X＝Cl；Y＝H，R＝乙氧基
乙基-2-[2-氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，
7)X＝Cl；Y＝Cl，R＝乙氧基
乙基-2-[2，5-二氯-4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯氧基]乙酸，
8)X＝甲基；Y＝甲基，R＝乙氧基(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧基]乙酸，
9)X＝甲基；Y＝甲基，R＝OH
(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧基]乙酸，
10)
Figure A20038010442500101
有关该物质的详细说明参见J.Med.Chem.44(2001)1456。
11)
([R，R]-5-2-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]-氨基]丙基)-1，3-苯并二氧戊环-2，2-二羧酸二钠盐
有关该物质的详细说明请见J.Med.Chem.44(2001)1456或者Journalof Urology 165(2001)240。
12)
Figure A20038010442500103
该化合物还被称为CGP 12177A，其详细说明参见Journal of Urology165(2001)240或者J.Med.Chem.44(2001)1456。
13)
该化合物还被称为SB 226552，其详细说明参见J.Med.Chem.44(2001)1456。
14)
Figure A20038010442500112
该化合物还被称为L755507，其详细说明参见J.Med.Chem.44(2001)1456。
15)
该化合物还被称为L 770664，其详细说明参见J.J.Med.Chem.44(2001)1456。
16)
该化合物的详细说明参见J.Med.Chem.44(2001)1456或者Bioorg.Med.Chem.Lett.9(2001)2045。
17)
Figure A20038010442500121
其中
1)Ar＝4-OHPh-O-，R1＝辛基，R2＝H
2)Ar＝4-OH，3-甲基磺酰基酰氨基苯基-O-，R1＝2，5-二氟苄基，R2＝H
3)Ar＝4-OH，3-甲基磺酰基酰氨基苯基，R1＝2，5-二氟苄基，R2＝H
该化合物的详细说明参见Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2000)3123。
18)
该化合物的详细说明参见Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)981。
19)
2-[2-氯-4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)苯氧基]乙酸
该化合物的详细说明参见Med.Chem.46(2003)105。
20)
n＝0或者1
该化合物的详细说明参见Bioor.Med.Chem.Lett.10(2000)1971。
21)
该化合物的详细说明参见Bioorg.Med.Chem.Lett.11(2001)757。
22)
Figure A20038010442500133
n＝0或者1
该化合物的详细说明参见Bioor.Med.Chem.Lett.10(2000)1971。
23)
该化合物的详细说明参见Bioor.Med.Chem.Lett.10(2000)1971。
24)
该化合物的详细说明参见Bioorg.Med.Chem.Lett.10(2000)1531。
25)
FK175
[R-(R*，S*)]-[[8-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]-6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚-2-基]氧代]-乙酸乙酯，盐酸盐，
26)
Figure A20038010442500151
GS-332
[1S-[1α，3β(S*)]]-3-[3-[[2-(3-氯苯基)-2-羟基乙基]氨基]环己基]苯氧基]-乙酸，单钠盐，
27)
Figure A20038010442500152
该化合物还被称为N-5984，其详细说明参见文献。
28)2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羟基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)呋喃-3-羧酸。该化合物的详细说明参见文献。
29)2-(3-{[2-(3-氯苯基)-2R-羟基-乙基氨基]乙基氨基}苯基)噻吩-3-羧酸。该化合物的详细说明参见文献。
30)
该化合物还被称为SB-418790，其详细说明参见文献。
31)
Figure A20038010442500161
该化合物还被称为CP-331684，其详细说明参见文献。
32)
该化合物还被称为SB-251023，其详细说明已有文献报道。
33)
Figure A20038010442500163
该化合物(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[2-(羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酰苯胺的详细说明参见文献WO 03/037881。
根据本发明，还可以包括上述化合物的对映体、非对映异构体、任选所有上述化合物的互变异构体、代谢物或药学活性盐。
优选儿茶酚胺类型的β-3-肾上腺素能受体-激动剂，最优选：
(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯，
(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐，
(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸
或者其药理学上可接受的盐。
β-3-肾上腺素能受体—激动剂中，特别令人感兴趣的例子是：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯或者(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸，其对映体、其它非对映异构体和其药理学上活性盐。
这些化合物都已经在WO 00/02846或WO 2003024916中公开了。
最后提到的两个化合物由下面的式II表示，在与前述命名有矛盾的情况下优先以式II为准：
当R＝乙氧基时：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯，优选一水合物，
当R＝OH时：(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸。
特别优选的组合包含下列的组合：(a)度洛西汀，或者以其对映体或外消旋物形式，或其药理上可接受的盐或其任何活性代谢物，以及(b)至少一种下列化合物：(-)-乙基-2-[4-(2-([(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯，(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐，(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸或其任何其他药理学上可接受的盐或其任何活性代谢物。
b)剂量
为了确定用于尿失禁的两种活性物质的最佳剂量，应考虑各种基本的情况比如患者的年龄和体重、疾病的性质和阶段，以及化合物的效力。这被视为在本领域技术人员能力范围内之事，关于成分比率可参考现有文献，以确定最佳剂量。所指定的剂量是调准阶段结束之后的剂量。
此后给出的剂量明确地包含在列举的范围内的所有数值，不论整数或是分数。该数据涉及成年人。小儿科的剂量可能较低。
对人来说血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂的优选剂量为每天0.001mg和5g之间，优选0.001mg和250mg之间，以及最优选0.1mg和200mg之间。
某些情况下，较低的剂量可能就足够了，而其它情况下可能需要较大的总剂量。
每日的总剂量可以依据治疗计划分为一次或若干次服用。该治疗计划还可以规定长于一天的服药间隔。
选择的第一组分即血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂的剂量是可缓解患者症状的剂量。
如果将度洛西汀用作活性成分，日剂量理想包含约0.1mg至约500mg。更优选地，该组分的各剂量包含约0.5至约160mg的该活性物质。这样的剂量形式可以将全部的日剂量以半份或整份，一次或多次剂量地让患者服用。在此还同样清楚地考虑到多于一天一次或一天两次给药(例如每天3、4、5或6次给药)。
其它去甲肾上腺素再摄取抑制剂的平均每日成人剂量如下。这些剂量明确地包括指定范围内的所有数值，不论整数还是分数。小儿科的剂量可能较低。
下列组分的平均日剂量(mg/天/患者)：
坦达明7.5至3750、吡喃达明7.5至3750、苯嘧吲哚5至500、氟洛克生75至750、氯他拉明1至200、苯噻丙胺1至3750、他洛普仑1至3750、普茚胺1至3750、诺米芬辛1至80、维洛沙嗪1至3750、托模新定1至200、文拉法辛2至200、米那普仑7.5至75。
如所公知的，第二组分的剂量和给药计划(即每天服药一、二、三或者更多次)所取决的因素已在第一组分剂量选择中一并提及。
第二组分(β-3-激动剂)的平均日成人剂量为每天约10mg至约750mg，优选5至120mg，更优选10至100mg，单剂量或多剂量给药。这些剂量明确地包括指定范围内的所有数值，不论整数还是分数。
这两种组分的小儿科的剂量可能较低。
c)制剂
本发明组合物可以以药物组合物而方便地给药，该药物组合物包含与适当载体相组合的活性组分。这样的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备并包含载体。为此目的，本领域技术人员可使用一般性的公认参考书。
本发明的组合物可以经胃肠外(例如通过静脉内、腹膜内、皮下或肌内注射)、局部、口腔、鼻内、阴道内、透皮、直肠、肺吸入或鼻吸入方式给药，特别优选口服给药。在口服给药形式中，优选抗胃液的制剂。因此，优选抗胃液的胶囊或抗胃液片剂，这两种情况下均可例如借助抗胃液的包衣加以实现。需特别注意，血清素/去甲肾上腺素再摄取抑制剂被以抗胃液的制剂形式加以配制。本领域技术人员在现有技术中找到抗胃液制剂的教导。
下面给出了各种可选择的制剂。本领域技术人员可从中选择适当的制剂。
对于口服治疗给药，根据本发明的组合物可以与一种或多种载体组合，并以吞咽片、口腔片、舌下片、糖衣片、喷雾剂、散剂、锭剂、包衣片、颗粒、胶囊、酏剂、悬浮液、溶液、糖浆、糖锭、口香糖、食品等等的形式使用。
例如可以通过将活性物质颗粒研磨成适宜的大小而制备喷雾剂。
可通过粉末状的物质与无毒载体材料比如乳糖一起研细，并作为喷雾释放而制备稀释的喷雾剂。用于此目的的其它适当的载体材料为其它碳水化合物比如淀粉或甘露醇。这些喷雾剂中任选包含芳香剂、防腐剂、分散剂、矫色剂或其他药理学上的辅料。
可由上述种类的粉末或其它粉末制备胶囊，将这些粉末置于胶囊，优选明胶胶囊中，并随后封闭该胶囊。
还可能将现有技术中已知的润滑剂引入胶囊，或用于封闭胶囊的两个部分。口服时，可以通过加入崩解或增溶的物质比如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低-取代的羟丙基纤维素、碳酸钙、碳酸钠及其它物质而提高胶囊的效力。活性物质不仅可以以固体，也可以以悬浮的形式存在于胶囊中，悬浮的形式例如在植物油、聚乙二醇或甘油中借助于表面活性物质等。
通过对粉末形式的混合物进行压制、然后进行例如制粒，可以制备片剂。片剂可包含各种赋形剂比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖(例如用于阴道片剂)、氯化钠、用于溶液性或注射用片剂的尿素、直链淀粉、前述各种类型的纤维素等。
例如，甘油或淀粉可用作保湿剂。
所用的崩解剂可以为例如淀粉、藻酸、藻酸钙、果胶酸、粉末状琼脂-琼脂、甲醛明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、过氧化镁和直链淀粉。
可使用的抗崩解剂或阻溶剂包括例如蔗糖、硬脂、固体石蜡(优选熔点范围在50-52℃内)、可可油和氢化脂肪。
其它的崩解剂可以是：玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等等。
此外，适当的吸收加速剂包括其它四元胺化合物、十二烷基磺酸钠和皂甙。
例如乙醚可用作粘合剂的分配剂(Bindemittelverteiler)。十六烷醇、甘油单硬脂酸、淀粉、玉米淀粉、乳糖、润湿剂(例如气溶胶OT、Pluronics、Tweens)、西黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶等等可用作亲水剂或用作崩解加速剂。
蔗糖、果糖、乳糖或者天冬甜素可用作甜味剂，薄荷油、冬青油、樱桃味素等可用作芳香剂。
一般还可以考虑使用的其他赋形剂有：Aerosil、气溶胶OT乙基纤维素、Amberlite树脂、XE-88、Amijel、Amisterol、直链淀粉、Avicel微晶纤维素、膨润土、硫酸钙、Carbowax 4000或6000、角叉菜聚糖、蓖麻蜡、纤维素、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、葡聚糖、糊精、磷酸二钙、药片基质、高岭土、乳糖(USP)、Lactosil、硬脂酸镁、甘露醇、颗粒状甘露醇N.F.甲基纤维素、Miglyol 812中性油、奶粉、乳糖、nal-tab、Nepol-直链淀粉、Pfizer结晶山梨醇、Plasdone、聚乙二醇、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸盐、聚乙烯吡咯烷酮、Precirol、牛蹄油(被氢化的)、熔融片基质、硅氧烷、稳定剂、Sta-rx1500、Syloid、Waldhof片剂基质、tablettol、滑石鲸蜡醇盐和硬脂酸盐、Tego金属皂、果糖和甲基纤维素。特别适当的是制片赋形剂K(M25)，并且也符合下列药典的要求：DAB、Ph、Eur、BP和NF。
其它可使用的赋形剂可在实施例中找到，也可使用现有技术中已知的其它赋形剂。
片剂可以经例如直接压制法制备。
还可制备其它的口服制剂比如溶液剂、糖浆剂、酏剂等。任选地，化合物可以包以微囊。
将化合物溶解于液体内并经皮下、肌肉内或者静脉内注射就可实现胃肠外给药。适当的溶剂包括例如水或油性溶媒。
制作栓剂时，可以将化合物与低熔点以及水溶性或水不溶性物质比如聚乙二醇、可可油、高级酯(例如Moerysthyl、棕榈酸软脂)或其混合物一起配制。
上面所述的仅是举例来说明，本领域技术人员可以考虑其它的赋形剂。
各种其它的物质可用于包衣或经其它的方法修饰固体单位剂量的物理形式。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可经明胶、蜡、虫胶或糖等进行包衣。如已提及的，抗胃液制剂优选用于口服制剂。因此，抗胃液包衣优选用于片剂或胶囊剂。在糖浆剂或酏剂的情况中，可包含蔗糖或果糖用作甜味剂，可包含甲基-或丙基尼泊金作为防腐剂，包含矫色剂和芳香剂例如樱桃或桔子香料。
上面提及的赋形剂并不限制于所提及的配制应用，还可用于其它的制剂中。
当然，用于制备任一这些单位剂量形式的任何材料必须是药学上可接受的并且所用量基本无毒。此外，活性组分可以并入缓释制剂和装置中，所述制剂和装置包括但不限于基于渗透压以实现所需释放曲线的制剂和装置。对于各活性组分，特别包括一天一次的制剂。
此类组合物和制剂应包含至少0.1％的活性化合物。组合物和制剂的百分比当然可以改变，并可以按所需目的占到某种单位剂量形式重量的大约0.1至大约100％。此类治疗有效的组合物中活性化合物的量为得到有效的剂量的量。
根据本发明包含两种活性组分的组合物可以以相同的物理形式或在相同的时间根据上述剂量并在上述给药载体中给予。各活性组分的剂量可分别测量，并可作为单一的组合剂量给予或分别给予。可以同时或在不同的时间给予，条件是两种活性成分能在患者体内起效24小时以上。如果两种组分的作用强于各自的单独作用，那就更为优选。同时(Gleichzeitig oderzusammenfallend)给药意味着患者在服用一种药物五分钟内服用另一种药物。为了便于操作，优选使用紧接着且典型地同时将两种药物给药患者的制剂。这样，每种药物的给药时间可能就不重要了。
d)适应症
根据本发明的药物组合物可优选用于治疗或预防下面提及的各病征，可以为单独的症状也可以于所提及的另一症状联合，且不限于此：尿失禁，特别是压力型尿失禁、尿急型尿失禁、混合型尿失禁或神经原性或非神经原性来源的膀胱活性过度及其其它的亚适应症。
因此，本发明包括其原因为器官功能障碍或疾病的病征，和可归咎于中枢神经系统的疾病或紊乱的病征。所以，本发明考虑了膀胱功能失调的任何治疗，特别是所有类型的尿失禁。
因此，本发明的其它实施方式包括使用根据本发明的组合物制备治疗或防止前段提及的任何膀胱功能障碍的适应症。
通过给予哺乳动物治疗有效量的根据本发明的组合物而治疗上面的疾病或紊乱。在大多数情况下，治疗的对象是人，但还明确地包括农场动物(例如牛)和家养动物(例如狗、猫和马)。用作兽药时，所用剂量可以与在此所指明的剂量不同。
预期该新组合物将为上述疾病和病情的患者提供快速的缓解，而有害的副作用却很小。
e)实施例
通过下列非限制性的实例对本发明进行了举例说明。
特别受到优先的组合是：
度洛西汀和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯。
度洛西汀和(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基-乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐。
度洛西汀和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸。
度洛西汀和(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸-单盐酸盐。
在详细描述本发明并参考优选的实施方式以后，显然可能在不偏离随附的权利要求的范围内进行修饰和调整。
实施例N°1  组合物包含：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐和度洛西汀：薄膜-包衣片20mg/20mg
片芯
  成分   mg/片
  (-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐   21.820
  度洛西汀-盐酸盐   22.460
  乳糖一水合物   78.120
  微晶纤维素(PH 101)   45.000
  玉米淀粉   6.300
  纯化水   (q.s.)
  淀粉乙醇酸酯钠(sodium starchglycolate)   3.600
  硬脂酸镁   1.800
  高度分散的二氧化硅   0.900
内层
  成分   mg/片
  羟丙基甲基纤维素2910   2.750
  聚乙二醇400   0.325
  二氧化钛   1.000
  滑石   0.925
  纯化水   (q.s.)
抗胃液包衣
  成分   mg/片
  Sureteric(聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸盐)   14.950
  硅氧烷乳剂   0.050
  纯化水   (q.s.)
  总片重   200.000
实施例N°2  组合物包含：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐和度洛西汀：薄膜-包衣片80mg/60mg
片芯
  成分   mg/片
  (-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐   87.280
  度洛西汀-盐酸盐   67.380
  乳糖一水化物   185.340
  微晶纤维素(PH 101)   125.000
  羟丙基甲基纤维素   10.000
  纯化水   (q.s.)
  交联聚乙烯吡咯烷酮   10.000
  硬脂酸镁盐   10.000
  高度分散的二氧化硅   5.000
抗胃液包衣
  成分   mg/片
  Eudragit L 30D-55(由甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯组成的共聚物)   136.000+
  三乙基柠檬酸酯   4.000
  聚山梨酸酯80   4.000
  甘油单硬脂酸酯   1.200
  纯化水   (q.s.)
+Eudragit L 30D-55是30％的悬浮液，喷雾时除去其中的水。
  总片重   550.000
实施例N°3  组合物包含：(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐和度洛西汀：以小丸填充硬明胶胶囊20mg/20mg
度洛西汀小丸
  成分   mg/片
  度洛西汀-盐酸盐   22.460
  微晶纤维素小丸   60.000
  β-乳糖   80.040
  羟丙基纤维素   1.500
  交联聚乙烯吡咯烷酮   6.000
  纯化水   (q.s.)
内层
  成分   mg/片
  羟丙基甲基纤维素   3.400
  纯化水   (q.s.)
抗胃液包衣
  成分   mg/片
  HPMCAS-LF   20.400
  三乙基柠檬酸酯   4.080
  滑石   2.120
  纯化水   (q.s.)*
(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基-乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐小丸
  成分   mg/片
  (-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐   21.820
  微晶纤维素小丸   60.000
  羟丙基纤维素   0.800
  滑石   2.380
  纯化水   (q.s.)
薄膜包衣
  成分   mg/片
  羟丙基甲基纤维素   4.250
  纯化水   (q.s.)
胶囊
  成分   mg/片
  带有抗胃液包衣的度洛西汀小丸   200.000
  具有薄膜包衣的(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯-单盐酸盐小丸   89.250
  硬明胶胶囊(规格0)   98.000
  胶囊总重   387.250

Claims (17)

1、一种组合物，包含(a)药学有效量的一种或多种血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂，任选以其药学上有效的盐的形式，优选为一种联合的血清素-和去甲肾上腺素-再摄取抑制剂，以及(b)药学有效量的一种或多种β-3-肾上腺素能受体激动剂，任选以其药学上有效的盐的形式。
2、根据权利要求1的组合物，其中至少一种组分(a)选自由坦达明、吡喃达明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、苯噻丙胺、他洛普仑、普茚胺、诺米芬辛、维洛沙嗪、托模新定、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑和瑞波西汀及其混合物组成的组。
3、根据权利要求1或2任一项的组合物，其中组分(b)是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}-乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯和/或(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基-苯基氧]乙酸和/或其药学上可接受的盐和/或其对映体。
4、根据权利要求1至3任一项的组合物，其中组分(a)是度洛西汀，且或者以其外消旋体或者以(+)-对映体形式存在，以及组分(b)是(-)-乙基-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸酯和/或(-)-2-[4-(2-{[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基}乙基)-2，5-二甲基苯基氧]乙酸和/或其药学上可接受的盐。
5、根据权利要求4的组合物，其包含约0.1mg至约500mg的度洛西汀以及约10mg至约750mg的组分(b)。
6、根据权利要求1至5任一项的组合物，其中组分(a)和组分(b)被配制于同一制剂中。
7、根据权利要求1至5任一项的组合物，其中组分(a)和组分(b)被配制于不同制剂中。
8、作为药物的根据权利要求1至7任一项的组合物。
9、用于直肠、阴道、局部、口服、舌下、鼻内、透皮或胃肠外给药的根据权利要求8的组合物。
10、同时给予两种组分(a)和(b)的根据权利要求8或9的组合物。
11、根据权利要求8或9的组合物，其中两种组分中的至少一种至少部分被延缓释放。
12、根据权利要求8或9的组合物，其中两种组分中的至少一种至少部分被立即释放。
13、根据权利要求1至12任一项的组合物用于制备治疗哺乳动物体内膀胱功能紊乱的药物的用途，其中膀胱功能紊乱比如尿失禁或膀胱功能亢进，或与膀胱功能紊乱比如尿失禁或膀胱功能亢进相关的中枢神经系统疾病或紊乱。
14、根据权利要求13的用途，其特征在于，膀胱功能紊乱选自由尿失禁、尿急型尿失禁、压力型尿失禁、混合型尿失禁、其它形式的尿失禁和/或膀胱功能亢进组成的组。
15、一种组合物与第二种组合物相联合在根据权利要求13或14中任一项的制备治疗膀胱功能紊乱的药物中的用途，所述第一种组合物包含根据权利要求1，2，5，9，11或12中任一项的组分(a)，且不包含组分(b)，所述第二种组合物包含根据权利要求1，3，9，11或12中任一项的组分(b)，且不包含组分(a)。
16、用于在哺乳动物中治疗膀胱功能紊乱的方法，所述方法包含给予该哺乳动物根据权利要求1至12任一项的组合物，所述膀胱功能紊乱比如尿失禁，尤其是压力型尿失禁、尿急型尿失禁、混合型尿失禁、膀胱功能亢进、与膀胱功能紊乱比如尿失禁或膀胱功能亢进相关的中枢神经系统的相应亚适宜症或疾病或紊乱。
17、根据权利要求16的方法，其中膀胱功能性紊乱选自由尿失禁、尿急型尿失禁、压力型尿失禁、混合型尿失禁、其它形式的尿失禁和/或膀胱功能亢进组成的组。
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