EA009781B1 - Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения нарушений функции мочевого пузыря - Google Patents

Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения нарушений функции мочевого пузыря Download PDF

Info

Publication number
EA009781B1
EA009781B1 EA200500776A EA200500776A EA009781B1 EA 009781 B1 EA009781 B1 EA 009781B1 EA 200500776 A EA200500776 A EA 200500776A EA 200500776 A EA200500776 A EA 200500776A EA 009781 B1 EA009781 B1 EA 009781B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ethyl
incontinence
hydroxy
amino
bladder
Prior art date
Application number
EA200500776A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500776A1 (ru
Inventor
Людвиг Мельбургер
Мартин Михель
Марион Винрих
Урсула Эбингер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA200500776A1 publication Critical patent/EA200500776A1/ru
Publication of EA009781B1 publication Critical patent/EA009781B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Abstract

В изобретении описывается новая фармацевтическая композиция для лечения нарушений функции мочевого пузыря, содержащая ингибитор обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина, а именно фармацевтически эффективное количество (а) дулоксетина и (б) агониста β-адренорецептора, в частности (-)-этил-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетата, и/или (-)-2-[4-(2-{[(1S,2R)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]уксусной кислоты, и/или их фармакологически приемлемой соли, и/или их энантиомера. Кроме того, раскрыто применение композиции для получения медикамента, предназначенного для лечения нарушений функции мочевого пузыря, выбранных из недержания мочи, недержания при напряжении, смешанной формы недержания мочи и/или гиперактивности мочевого пузыря.

Description

Настоящее изобретение относится к новой комбинации действующих веществ для лечения нарушений функции мочевого пузыря, прежде всего для лечения недержания мочи смешанной формы. Согласно изобретению в нем предлагается фармацевтическая комбинация действующих веществ, содержащая по меньшей мере один агонист в3-адренорецептора и по меньшей мере один ингибитор обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина.
Уровень техники
Инциденция (частота новых случаев заболевания) недержания мочи, связанная с возрастными изменениями организма, постоянно увеличивается. Однако страдающие подобным расстройством люди большей частью все еще не получают необходимого лечения или такое лечение проводится не адекватно этому недугу. Наряду с осложнениями или заболеваниями, обусловленными указанным расстройством, такими как хроническая инфекция мочевыводящих путей, для людей, страдающих недержанием мочи, это связано еще и с высокой нагрузкой на психику. По приблизительным оценкам, примерно 100 млн человек старшего возраста страдают недержанием мочи.
Нижняя часть мочевыделительной системы включает мочевой пузырь, мочеиспускательный канал (уретру), соответствующие мышцы и лигаменты (связки) опорного аппарата. Функция мочевого пузыря состоит в накоплении мочи и опорожнении для ее выведения из организма. Для выполнения функции по накоплению мочи важную роль играют не только релаксация мускулатуры мочевого пузыря, но и являющиеся своего рода запорными механизмами шейка мочевого пузыря, гладкая мускулатура уретры, а также поперечно-полосатая мускулатура уретры и дна таза. При опорожнении мочевого пузыря (мочеиспускании) его мышцы сокращаются, тогда как мускулатура уретры и дна таза расслабляются, соответственно, сфинктер мочевого пузыря открывается. Все эти процессы требуют сложного регулирования, осуществляемого парасимпатической, симпатической и соматической нервной системой.
Нарушения функции мочевого пузыря представляют собой гетерогенную группу расстройств, различающихся по их этиологии, диагностике и терапии.
В стандартных рекомендациях 1С8 (1п1егпайопа1 Сопйпепсе 8ос1е1у, Международное общество по изучению проблем мочеиспускания) недержание мочи квалифицируется как непроизвольное мочеиспускание, определяемое как объективный фактор и представляющее собой социальную и гигиеническую проблему. Как правило, недержание мочи происходит только в том случае, когда в фазе накопления произвольно возрастает давление в мочевом пузыре. Подобное может иметь место вследствие неингибированных сокращений мускулатуры мочевого пузыря (императивное недержание) или неэффективности запорного механизма уретры (недержание при напряжении).
Согласно определению 1С8, речь идет о гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП) при не поддающемся подавлению, императивном позыве на мочеиспускание, связанном или не связанном с императивным недержанием, обычно с повышенной частотой микции и ночным недержанием. С патофизиологической точки зрения, в основе этого заболевания могут лежать непроизвольные сокращения в фазе наполнения, обусловленные нейрогенными, соответственно, не нейрогенными (идиопатическими) причинами.
Императивное недержание характеризуется непреодолимым императивным позывом на мочеиспускание и непроизвольным выделением мочи.
Недержание при напряжении характеризуется непроизвольным выделением мочи, которое происходит, как правило, при возрастании внутрибрюшного давления. Подобное может иметь место, например, при поднятии тяжестей, кашле, чихании, беге и при одновременном отсутствии активности мускулатуры мочевого пузыря. Выделение мочи происходит вследствие изменчивого сочетания недостаточности сфинктера и дна таза, с одной стороны, и врожденного дефекта опорного аппарата, с другой стороны. В результате давление, удерживающее уретру в закрытом положении, снижается настолько, что это приводит к недержанию. Недержание при напряжении часто возникает у женщин, прежде всего после родов. У мужчин эта форма недержания мочи наблюдается преимущественно лишь после удаления предстательной железы или после иного хирургического вмешательства в области малого таза.
У страдающих так называемой смешанной формой недержания мочи наблюдаются как симптомы недержания при напряжении, так и симптомы императивного недержания. Указанной формой недержания мочи также, в первую очередь, страдают женщины.
Для терапии различных форм нарушений функции мочевого пузыря, прежде всего недержания при напряжении, императивного недержания, смешанной формы недержания или гиперактивности мочевого пузыря, существуют различные методы лечения.
Так, например, для терапии императивного недержания ВОЗ рекомендует лечение антихолинергическими средствами (антимускариновыми средствами). Однако их применение ограничивается невысокой эффективностью и, прежде всего, вызываемыми или побочными эффектами, такими как сухость во рту, нарушение аккомодации, запоры, воздействия на центральную нервную систему (головокружение, усталость, спутанность (сознания)).
Для лечения недержания при напряжении существуют, прежде всего, консервативные и хирургические методы. Что касается обычно применяемой в этих целях медикаментозной терапии, то до настояще
- 1 009781 го времени видимых успехов с ее помощью добиться не удалось. Агонисты α-рецепторов, такие как псевдоэфедрин и фенилпропаноламин, при лечении не слишком частого недержания при напряжении проявляют крайне невысокую эффективность. Недостаток указанных агонистов заключается в том, что они не обладают избирательностью по отношению к мускулатуре уретры и вызывают во многих случаях побочные эффекты, такие как гипертония, тахикардия, аритмия, нарушения сна, головные боли и тремор.
Терапия смешанной формы недержания, в отношении которой высказываются неоднозначные мнения, включает комбинации инвазивных методов лечения недержания при напряжении и медикаментозных методов лечения императивного недержания.
С середины 1995-х годов и по настоящее время появляется информация, содержащая оптимистические прогнозы касательно использования в терапии недержания мочи также агонистов (3-адренорецепторов, обладающих избирательным действием (ЕР 0958835). Поскольку стимуляция (3-адренорецепторов для релаксации мускулатуры мочевого пузыря играет исключительно важную роль, применение селективных (3-адренорецепторов должно, как предполагают, способствовать уменьшению, соответственно, предотвращению непроизвольных сокращений мускулатуры мочевого пузыря в фазе накопления мочи у пациентов с императивным недержанием. Опыты с агонистами (Т-адренорецепторов позволяют надеяться на высокую эффективность и хорошую совместимость при их практическом применении в будущем. При этом предполагается, что их действие будет ограничено только фазой наполнения мочевого пузыря и его беспрепятственного опорожнения без образования остаточной мочи.
В настоящее время клинические испытания с целью выявить эффективность лечения недержания при напряжении проходят вещества, которые избирательно ингибируют обратный захват серотонина и/или норэпинефрина с передачей сигналов из синаптической щели в нервные клетки. Такие вещества называют селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, соответственно, норэпинефрина, и они способствуют продлению и усилению действия серотонина (5-НТ, 5-гидрокситриптамин) и/или норадреналина (НА). С помощью комплексного механизма действия селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, соответственно, норэпинефрина могут стимулировать активность N. рибепбиш, способствовать сокращениям поперечно-полосатого сфинктера и таким образом обеспечивать удержание мочи. Благодаря клиническим исследованиям фазы III удалось тем временем впервые показать возможность действенной медикаментозной терапии недержания с использованием при этом селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина.
Возможности терапии гиперактивности мочевого пузыря также сильно ограничены. К немногочисленным используемым в терапевтической практике формам и в этих случаях относятся медикаменты, содержащие в качестве активного вещества антимукариновые средства.
Задачи изобретения
Несмотря на многообещающие подходы и успехи в лечении различных форм недержания мочи, характеризующихся сложностью и разнообразием, остается актуальной необходимость разработки эффективной и приемлемой во всех отношениях терапии этого недуга. С учетом вышеизложенного задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы внести важный вклад в разработку такой терапии недержания мочи, в принципе, и различных, указанных выше форм ее проявления, в частности. В этих целях предлагается фармацевтическая композиция, которая, как предусматривалось при создании изобретения, успешно сочетает в себе как преимущества ингибиторов обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина, так и преимущества агонистов ( 3-адренорецепторов, что позволяет применять ее для лечения основного заболевания.
Описание изобретения
Согласно настоящему изобретению предлагается новая фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество а) дулоксетина и (б) (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетата, и/или (-)-2-[4-(2-{[(18,2К)2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]уксусной кислоты, и/или их фармакологически приемлемой соли, и/или их энантиомера.
а) Активные компоненты.
При описании предпочтительного варианта осуществления изобретения в последующем необходимо по соображениям ясности и четкости определений использовать соответствующую терминологию. Такая терминология должна раскрывать сущность представленного варианта осуществления изобретения, равно как и включать все технологические эквиваленты, действие которых аналогичным образом и в аналогичных целях направлено на достижение аналогичного результата. В том случае, когда в описании раскрывается или заявляется какое-либо фармацевтически активное соединение, имеется в виду, что под этим подразумеваются и все образуемые ίη νίνο активные метаболиты, а также все энантиомеры, диастереомеры или таутомеры, если указанное соединение может быть представлено в его энантиомерной, диастереомерной или таутомерной форме. Предпочтителен при этом, как очевидно, фармакологически наиболее эффективный и не вызывающий побочных действий изомер. Помимо названных, подразумеваются также фармакологически приемлемые соли указанного соединения, равно как и других подобных соединений. В качестве примера фармацевтически приемлемых солей каждого из соединений, являющихся
- 2 009781 объектом настоящего изобретения, но не ограничивающих его объем, можно назвать соли, получаемые из фармацевтически приемлемых кислот либо оснований, включая органические и неорганические кислоты и основания. Если предпочтительное для применения соединение является основным, то соли можно получать из фармацевтически приемлемых кислот. При выборе самой предпочтительной соли, соответственно, для выяснения, применяется ли соль или нейтральное соединение, следует учитывать среди прочего такие факторы, как биодоступность, технологичность, перерабатываемость и устойчивость при хранении. К пригодным для применения фармацевтически приемлемым кислотам относятся уксусная, бензолсульфоновая (бензилатная), бензойная, η-бромфенилсульфоновая, камфорсульфоновая, угольная, лимонная, этансульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромисто-водородная, хлористо-водородная, иодисто-водородная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая (мезилатная), муциновая, азотная, щавелевая, памовая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная, η-толуолсульфоновая кислота и другие. В качестве примера фармацевтически приемлемых солей можно назвать, но не ограничиваясь только ими, ацетат, бензоат, гидроксибутират, бисульфат, бисульфит, бромид, бутин-1,4-диоат, капроат, хлорангидрид, хлорбензоат, цитрат, дигидрофосфат, динитробензоат, фумарат, гликолят, гептаноат, гексин-1,6-диоат, гидроксибензоат, иодид, лактат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метоксибензоат, метилбензоат, моногидрофосфат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, оксалат, фенилбутират, фенилпропионат, фосфат, фталат, фенилацетат, пропансульфонат, пропиолат, пропионат, пирофосфат, пиросульфат, себакат, суберат, сукцинат, сульфат, сульфит, сульфонат, тартрат, ксилолсульфонат и другие.
При необходимости более подробных пояснений касательно синтеза соединений, приведенных в уровне техники, и их дозировки даются ссылки на указанный в соответствующей части описания уровень техники.
В качестве компонента а) заявленная композиция содержит селективный ингибитор обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина дулоксетин [Ы-метил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанамин] и его фармацевтически приемлемые соли, которые представлены либо в энантиомерной (прежде всего, (+)энантиомерной), либо рацемической форме и в наиболее предпочтительных случаях в (+)-форме.
Дулоксетин [(+)-Л-метил-3-(1-нафталинилокси)-3-(2-тиенил)пропанамин] описан в патентах ИЗ 4956388 и И8 5023269. Согласно патенту ИЗ 5744474 это соединение может применяться для лечения недержания
Дулоксетин предпочтительно применяют в виде гидрохлорида и в форме (+)-энантиомера.
Второй из входящих в состав предлагаемой фармацевтической композиции компонент представляет собой один или несколько агонистов в3-адренорецепторов, а именно компонент формулы
НО где X и Υ имеют идентичные значения и обозначают Н, К обозначает ОН, а само соединение представляет собой (-)2-[4-[2-[[(1З,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино]этил]-2,5-диметилфенокси]уксусную кислоту и/или
X обозначает Ме, Υ обозначает Ме, К обозначает ΘΕΐ, а само соединение представляет собой (-)-этил2-[4-(2-{[(1З,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетат.
Согласно изобретению в его объем включены также энантиомеры и диастереомеры указанных соединений, при определенных условиях таутомеры, метаболиты или фармакологически активные соли всех этих соединений.
Предпочтительными являются агонисты в3-адренорецептора катехинаминного, а именно моногидрохлорид (-)-этил-2-[4-(2-{[(1З,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетата.
- 3 009781
Два указанных выше соединения (б) можно представить следующей формулой II, которую в случае возникновения каких-либо противоречий в отношении вышеуказанных названий следует рассматривать как приоритетную:
В этой формуле при К, обозначающем О-этил, соединение представляет собой (-)-этил-2-[4-(2{[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетат, предпочтительно моногидрат, а при К, обозначающем ОН, соединение представляет собой (-)-2-[4-(2-{[(18,2К)2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]уксусную кислоту.
б) Дозировка.
Для определения оптимальной дозы обоих действующих веществ, назначаемой при недержании мочи, необходимо учитывать различные общие факторы, такие, например, как возраст и вес пациента, природа заболевания и его стадия, а также потенциальная эффективность соединения. Все это является прерогативой специалиста, который при определении оптимальной дозы может воспользоваться литературой о применяемых компонентах. Указанную ниже дозировку предполагается назначать после составления соответствующей рецептуры. Эта дозировка включает численные величины, выраженные целыми или дробными числами и лежащие в указанном диапазоне. Предлагаемая дозировка предназначена для взрослого человека. Для детей она может быть ниже.
Предпочтительная для введения человеку суточная доза ингибитора обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина составляет от 0,001 мг до 5 г, предпочтительно она составляет от 0,001 до 250 мг и наиболее предпочтительно от 0,1 до 200 мг. В некоторых случаях для достижения требуемого эффекта достаточным может оказаться введение действующих веществ в меньшем количестве, тогда как в других случаях может потребоваться их введение в большем суммарном количестве.
В зависимости от схемы лечения суточная доза может быть рассчитана на одноразовый прием или же ее можно принимать несколькими порциями. В соответствии со схемой лечения временной интервал между отдельными приемами может быть увеличен и составлять более 1 дня.
При выборе дозировки первого компонента, т.е. ингибитора обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина, следует исходить из того, в какой мере удастся облегчить болезненное состояние пациента.
При выборе в качестве действующего вещества дулоксетина желательно, чтобы суточная доза содержала его в количестве от порядка 0,1 до порядка 500 мг. Более предпочтительно каждая доза этого компонента составляет от порядка 0,5 до порядка 160 мг. Такая дозировка позволяет вводить половину полной суточной дозы или вводить ее целиком за один либо несколько приемов. Предполагается также возможность вводить соответствующую дозу более 1 или 2 раз в день (например, 3, 4, 5 или 6 раз в день).
Как очевидно, дозировка и режим введения второго компонента (т.е. 1, 2, 3 или более введений в день) зависят от тех же факторов, которые названы выше при выборе дозировки первого компонента.
Средняя суточная доза второго компонента (агониста в3-адренорецептора) для взрослого человека составляет от порядка 10 до порядка 750 мг, предпочтительно от 5 до 120 мг, более предпочтительно от 10 до 100 мг, причем эту дозу можно назначать для одноразового или многоразового введения. Данная дозировка включает численные величины, выраженные целыми или дробными числами и лежащие в указанном диапазоне.
Для детей оба компонента можно назначать в более низкой дозировке.
в) Форма применения.
Предлагаемые в изобретении композиции целесообразно вводить в составе соответствующего фармацевтического препарата, содержащего активные компоненты в сочетании с пригодным для таких целей носителем. Подобные фармацевтические препараты можно изготавливать с помощью общеизвестных в технике методов с использованием также известных носителей. При необходимости специалист может воспользоваться известной специальной литературой.
Предлагаемые в изобретении композиции могут назначаться для парентерального введения (например, для внутривенной, интраперитонеальной, подкожной или внутримышечной инъекции), для местного, перорального, интраназального, внутривагинального, трансдермального, ректального применения, для ингаляции дыхательных путей или ингаляции через нос, особенно предпочтительно пероральное введение. Среди вводимых перорально форм предпочтительны препараты, устойчивые к действию желу
- 4 009781 дочного сока. Предпочтительными поэтому являются устойчивые к действию желудочного сока капсулы или таблетки, на которые можно, например, наносить покрытие, устойчивое к действию желудочного сока. Особенное внимание следует обращать на то, что ингибитор обратного захвата серотонина и/или норэпинефрина должен входить в состав лекарственной формы, обладающей устойчивостью к действию желудочного сока. Необходимую информацию об устойчивых к действию желудочного сока препаратах специалист может найти в уровне техники.
Ниже представлены возможности выбора различных препаратов, и специалист по своему усмотрению может выбрать из этого набора требуемый препарат.
Для предусмотренного терапией перорального введения предлагаемую в изобретении композицию можно объединять с одним либо несколькими носителями и применять в форме предназначенных для приема внутрь таблеток, буккальных таблеток, сублингвальных таблеток, таблеток с сахарным покрытием, порошков, пудры, пастилок, драже, гранул, капсул, эликсиров, суспензий, растворов, сиропов, облаток, жевательной резинки, пищевых продуктов и т. п.
Порошки можно получать, например, путем измельчения активного вещества до образования частиц соответствующей крупности.
Разбавляемые порошки можно получать путем тонкого измельчения порошкообразного действующего вещества совместно с нетоксичным носителем, таким, например, как лактоза, и последующего выделения в виде требуемого порошка. Помимо названного носителя в этом качестве могут использоваться другие углеводы, такие как крахмал или маннит. При необходимости эти порошки могут содержать вкусовые добавки, консерванты, диспергаторы, красители и прочие вспомогательные фармакологические вещества (эксципиенты).
Капсулы можно изготавливать с использованием в качестве исходного материала порошка указанного выше типа либо иных порошков, которые после их получения расфасовывают в соответствующие капсулы, предпочтительно желатиновые капсулы, которые после этого запаивают. В капсулы можно помещать также известные из уровня техники смазки или же использовать их для герметичного соединения обеих половинок капсул. Эффективность капсулы при пероральном применении можно повысить за счет добавления способствующих распаду и растворимости веществ, таких, например, как карбоксиметилцеллюлоза, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, карбонат кальция, карбонат натрия и другие вещества. Инкапсулированное действующее вещество может быть представлено не только в твердом, но и в суспендированном виде, например суспендированным в растительном масле, полиэтиленгликоле или глицерине, с добавлением поверхностноактивных веществ.
Таблетки можно изготавливать прессованием порошкообразной смеси ингредиентов и последующей переработкой с образованием, например, гранул. Таблетки могут содержать различные вспомогательные вещества, такие, например, как крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза (например, для вагинальных таблеток), хлорид натрия, мочевина для таблеток, предназначенных для растворения и инъекции, амилоза, различные виды целлюлозы из числа указанных выше и другие эксципиенты.
В качестве влагоудерживающих агентов могут использоваться, например, глицерин или крахмал.
В качестве разрыхлителей могут использоваться, например, крахмал, альгиновая кислота, альгинат кальция, пектиновая кислота, измельченный в порошок агар-агар, формальдегидный желатин, карбонат кальция, бикарбонат натрия, пероксид магния, амилоза и другие.
В качестве агентов, препятствующих разрыхлению, или ингибиторов растворения могут рассматриваться среди прочих тростниковый сахар, стеарин, твердый парафин (предпочтительно с интервалом температур плавления 50-52°С), масло какао и гидрированные жиры.
В качестве других ускорителей распада могут служить кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновая кислота и т. п.
В качестве ускорителей всасывания пригодны среди прочих четвертичные соединения аммония, лаурилсульфат натрия и сапонин.
В качестве агентов, способствующих равномерному распределению связующих, могут использоваться, например, простые эфиры, а в качестве агентов, придающих гидрофильные свойства, соответственно, ускорителей распада приемлемы цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, крахмал, кукурузный крахмал, лактоза, смачиватели (например, аэрозоль ОТ, продукты из серии плуроников, твинов), трагант, гуммиарабик, желатин и другие.
В качестве подслащивающих веществ могут применяться сахароза, фруктоза, лактоза или аспартам, а в качестве вкусовых добавок - мята перечная, винтергриновое масло, вишневый ароматизатор и ряд других.
Помимо указанных в состав таблеток могут входить, в принципе, и другие вспомогательные вещества из числа следующих: аэросил, аэрозоль ОТ, этилцеллюлоза, смола амберлит, ХЕ-88, Лшуе1, амистерол, амилоза, микрокристаллическая целлюлоза авицел, бентонит, сульфат кальция, карбовакс 4000 и 6000, каррагинан, касторвакс, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, кросповидон, декстран, декстрин, дикальцийфосфат, фармацевтическая основа таблеток, каолин, лактоза распылительной сушки (И8Р), лактосил, стеарат магния, маннит, гранулированный маннит (Ν.Ρ.), метилцеллюлоза, нейтральное
- 5 009781 масло миглиол 812, сухое (порошковое) молоко, лактоза, па1-1аЬ, №ро1-Ату1о§е, кристаллический сорбит РбПхсг. пласдон, полиэтиленгликоли, поливинилацетофталат, поливинилпирролидон, прецирол, копытный жир крупного рогатого скота (гидрогенизированный), плавящаяся основа таблеток, силиконы, стабилин, 81а-тх 1500, силоид, основа таблеток ХУаЩПоГ, ТаЬ1ейо1, цетилатный и стеаратный тальк, металлические мыла тего, глюкоза и тилоза. Наиболее пригодным для таблетирования эксципиентом является эксципиент К (М25), который удовлетворяет также требованиям следующих фармакопей: ΌΑΒ, Рй, Еиг, ВР, 1Р и ΝΡ.
Другие пригодные для использования вспомогательные вещества указаны в примерах, вместе с тем могут использоваться также вспомогательные вещества, известные из уровня техники.
Таблетки можно изготавливать, например, непосредственным прессованием ингредиентов.
В равной мере возможно получение и других предназначенных для перорального применения препаратов, таких как растворы, сиропы, эликсиры и другие. При необходимости используемое соединение можно инкапсулировать в микрокапсулы.
При парентеральном введении используемое соединение можно растворять в соответствующей жидкости и инъецировать подкожно, внутримышечно или внутривенно. В качестве растворителей приемлемы, например, вода или масляные среды.
Для изготовления суппозиториев используемое соединение можно соответствующим образом перерабатывать вместе с легкоплавкими и водорастворимыми либо водонерастворимыми материалами, такими как полиэтиленгликоль, масло какао, высшие сложные эфиры (например, миристил, пальмитат) или их смеси.
Вышеназванные вспомогательные вещества представлены лишь в качестве примеров, и специалист при необходимости может использовать другие эксципиенты.
Ряд других материалов может служить в качестве покрытий, или же их можно использовать какимлибо иным образом для модификации физической формы твердой лекарственной формы с унифицированной дозировкой. Так, например, на таблетки, капсулы или пилюли можно наносить покрытие из желатина, воска, шеллака, сахара и т.п. Как уже указывалось выше, предпочтительными для перорального применения являются лекарственные формы, устойчивые к действию желудочного сока. Предпочтительны с учетом этого таблетки или капсулы с покрытием, устойчивым к действию желудочного сока. В случае сиропа или эликсира эти лекарственные формы могут содержать сахарозу или фруктозу в качестве подслащивающего вещества, метил- и пропилпарабен в качестве консерванта, краситель и вкусовую добавку, такую как вишневый или апельсиновый ароматизатор.
Применение названных вспомогательных веществ не ограничивается при этом лекарственными формами, в связи с которыми о них шла речь, они могут использоваться также и для других лекарственных форм.
Очевидно, что каждый материал, применяемый при получении лекарственной формы с унифицированной дозировкой, должен быть фармацевтически приемлемым и практически нетоксичным в используемых количествах. Дополнительно активные компоненты могут входить в состав препаратов с замедленным высвобождением, и содержащих приспособления, в том числе, но без ограничения ими, основанные на принципе осмотического давления, с целью обеспечить требуемый профиль высвобождения (пролонгированное действие). При этом речь идет также о рассчитанных на одноразовый прием в день препаратах, содержащих каждый из активных компонентов. Подобные композиции и препараты должны содержать по меньшей мере 0,1% активного соединения. Процентное содержание композиций в соответствующей лекарственной форме с унифицированной дозировкой может, как очевидно, варьироваться и составлять предпочтительно от порядка 0,1 до порядка 100% общей массы этой формы. Количество активного соединения в таких предназначенных для терапевтических целей композициях следует при этом выбирать таким образом, чтобы обеспечить в них наличие эффективной дозы.
Предлагаемую в изобретении композицию, содержащую два указанных активных компонента, можно вводить в организм в полученной физической форме или же в соответствии с вышеописанной дозировкой и с использованием вышеописанных растворителей. Дозировку каждого из активных компонентов можно определять раздельно и применять их в виде единой, комбинированной дозы либо раздельно. Их можно вводить одновременно или в разные моменты времени, при условии, что оба активных компонента проявят свое действие в организме пациента в течение 24 ч. Предпочтительно, чтобы совокупное действие обоих компонентов превышало по эффективности действие каждого из них в отдельности. Под одновременным совместным или одновременным раздельным применением подразумевается прием пациентом одного лекарственного средства не позже чем через 5 мин после приема другого лекарственного средства. По соображениям простоты использования предпочтительны такие препараты, которые позволяют вводить оба лекарственных вещества пациенту через минимальные промежутки времени, более предпочтительно, однако, одновременно. С учетом этого выбор момента введения каждого из лекарственных веществ уже не играет существенной роли.
г) Показания к применению.
Предлагаемая в изобретении лекарственная композиция предпочтительно может применяться, в частности, для лечения или профилактики каждого из указанных ниже заболеваний в отдельности или в
- 6 009781 сочетании с каким-либо иным заболеванием из названной группы, без ограничения только ими. Речь идет, в первую очередь, о недержании мочи, прежде всего недержании при напряжении, императивном недержании, смешанной форме недержания и гиперактивности мочевого пузыря, нейрогенного или ненейрогенного генезиса и других формах этого заболевания.
Согласно изобретению при этом данная группа включает как заболевания, причиной которых является дисфункция или болезнь соответствующего органа, так и заболевания, которые обусловлены болезнью или расстройствами центральной нервной системы.
В соответствии с этим в контексте настоящего изобретения рассматривается любое лечение нарушений функции мочевого пузыря, прежде всего недержание мочи в любом его проявлении. Тем самым еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемой в нем композиции для получения медикамента, предназначенного для лечения или предупреждения функциональных расстройств мочевого пузыря согласно вышеназванным показаниям.
Лечение указанных заболеваний или расстройств заключается в том, что млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество предлагаемой в изобретении композиции. Таким млекопитающим в большинстве случаев является человек, однако, подобному лечению могут подвергаться сельскохозяйственные животные (например, скот) и домашние животные (например, собаки, кошки и лошади). При использовании композиции в ветеринарии ее дозировка может отличаться от вышеуказанной.
Можно ожидать, что новая композиция с ее минимальным количеством побочных действий позволит добиться быстрого улучшения состояния пациентов, страдающих указанными заболеваниями и расстройствами.
д) Примеры.
Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах, которые не ограничивают его объем.
Пример 1. Композиция, содержащая моногидрохлорид (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетата и дулоксетин: филмтаблетка, 20 мг/20 мг.
Ядро.
Компоненты мг/таблетка
моногидрохлорид (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5димети лфени локси] ацетата 21,820
дулоксетин в виде гидрохлорида 22,460
лактозы моногидрат 78,120
авицел (РН 101) 45,000
кукурузный крахмал 6,300
очищенная вода (ς. 5.)
натрийкрахмалгликолят 3,600
стеарат магния 1,800
высокодисперсный диоксид кремния 0,900
Разделительный слой.
Компоненты мг/таблетка
гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 2,750
полиэтиленгликоль 400 0,325
диоксид титана 1,000
тальк 0,925
очищенная вода (Ц.8.)
Устойчивое к действию желудочного сока покрытие.
Компоненты мг/таблетка
суретерик (поливинилацетофталат) 14,950
силиконовая эмульсия 0,050
очищенная вода (Я.8.)
Общая масса таблетки[ 200,000
Пример 2. Композиция, содержащая моногидрохлорид (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетата и дулоксетин: филмтаблетка,
- 7 009781 мг/60 мг.
Ядро.
Компоненты мг/таблетка
моногидрохлорид (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-1 -метилэтил] амино } этил)-2,5 диметилфенилокси]ацетата 87,280
дулоксетин в виде гидрохлорида 67,380
лактозы моногидрат 185,340
авицел (РН 101) 125,000
гидроксипропилметилцеллюлоза 10,000
очищенная вода (Ц.8.)
кросповидон 10,000
стеарат магния 10,000
высокодисперсный диоксид кремния 5,000
Устойчивое к действию желудочного сока покрытие.
Компоненты мг/таблетка
Еибга§Д Е 30 ϋ-55 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата) 136,000’
триэтилцитрат 4,000
полисорбат 80 4,000
глицерилмоностеарат 1,200
очищенная вода (ц.з.)
*Примечание: Еийгадй Ь 30 Ώ-55 используют в виде 30%-ной суспензии. Содержащуюся в ней воду удаляют в процессе напыления.
Общая масса таблетки| 550,000
Пример 3. Композиция, содержащая моногидрохлорид (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К_)-2-гидрокси-2-(4гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетата и дулоксетин: твердожелатиновая капсула, заполненная пеллетами, 20 мг/20 мг.
Дулоксетин в форме пеллет.
Компоненты мг/таблетка
дулоксетин в виде гидрохлорида 22,460
микрокристаллическая целлюлоза, пеллеты 60,000
β-лактоза 80,040
гидроксипропилцеллюлоза 1,500
кросповидон 6,000
очищенная вода (Ц.8.)
Разделительный слой.
Компоненты мг/таблетка
гидроксипропилметилцеллюлоза 3,400
очищенная вода (д.8.)
Устойчивое к действию желудочного сока покрытие.
Компоненты мг/таблетка
НРМСА8-БЕ 20,400
триэтилцитрат 4,080
тальк 2,120
очищенная вода (Ц.8.)*
Моногидрохлорид (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино} этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетата в форме пеллет.
- 8 009781
Компоненты мг/таблетка
моногидрохлорид (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2- (4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5диметилфенилокси]ацетата 21,820
микрокристаллическая целлюлоза, пеллеты 60,000
гидроксипропилцеллюлоза 0,800
тальк 2,380
очищенная вода (4.8.)
Пленочное покрытие.
Капсула.
Компоненты_____________________________________ дулоксетин в форме пеллет с устойчивым к действию желудочного сока покрытием_________________________ моногидрохлорид (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5диметилфенилокси]ацетата в форме пеллет с пленочным покрытием_______________________________________ твердожелатиновая капсула (размер 0) мг/таблетка
200,000
89,250
98,000
Общая масса капсулы| 387,250

Claims (7)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически эффективное количество (а) ду- локсетина и (б) (-)-этил-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5диметилфенилокси] ацетата, и/или (-)-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]уксусной кислоты, и/или их фармакологически приемлемой соли, и/или их энантиомера для получения лекарственного средства для лечения нарушения функции мочевого пузыря, недержания мочи или гиперактивности мочевого пузыря.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая от примерно 0,1 до примерно 500 мг дулоксетина и от примерно 10 до примерно 750 мг компонента (б), который представляет собой (-)-этил-2-[4-(2{[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]ацетат, и/или (-)-2-[4-(2-{[(18,2К)-2-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]амино}этил)-2,5-диметилфенилокси]уксусную кислоту, и/или их фармакологически приемлемую соль, и/или энантиомер.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-2, предназначенная для ректального, местного, сублингвального, назального, трансдермального или парентерального применения.
4. Применение композиции по любому из пп.1-3 для получения медикамента, предназначенного для лечения нарушений функции мочевого пузыря, выбранных из недержания мочи, недержания при напряжении, смешанной формы недержания мочи и/или гиперактивности мочевого пузыря
5. Применение по п.4, отличающееся тем, что компонент (а) и компонент (Ь) составляют один препарат.
6. Применение по п.5, отличающееся тем, что компонент (а) и компонент (Ь) составляют разные препараты.
7. Применение по п.4 или 5, отличающееся тем, что компонент (а) и компонент (Ь) вводят одновременно.
EA200500776A 2002-11-27 2003-11-03 Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения нарушений функции мочевого пузыря EA009781B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02026546A EP1424079A1 (en) 2002-11-27 2002-11-27 Combination of a beta-3-receptor agonist and of a reuptake inhibitor of serotonin and/or norepinephrine
PCT/EP2003/012225 WO2004047830A2 (de) 2002-11-27 2003-11-03 Pharmazeutische zusammensetzung aus einem beta-3-adrenozeptor-agonisten und einem serotonin- und/oder norepinephrin-reuptake-inhibitor deren verwendung zur behandlung von blasenfunktionsstörungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500776A1 EA200500776A1 (ru) 2005-12-29
EA009781B1 true EA009781B1 (ru) 2008-04-28

Family

ID=32241298

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500776A EA009781B1 (ru) 2002-11-27 2003-11-03 Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения нарушений функции мочевого пузыря

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20050261328A1 (ru)
EP (4) EP1424079A1 (ru)
JP (2) JP2006509751A (ru)
KR (1) KR20050088295A (ru)
CN (1) CN1717230A (ru)
AT (1) ATE399005T1 (ru)
AU (2) AU2003285312A1 (ru)
BR (1) BR0316535A (ru)
CA (2) CA2507266A1 (ru)
CO (1) CO5580754A2 (ru)
DE (1) DE50310046D1 (ru)
EA (1) EA009781B1 (ru)
EC (1) ECSP055814A (ru)
ES (1) ES2309371T3 (ru)
HR (1) HRP20050467A2 (ru)
MX (1) MXPA05005483A (ru)
NO (1) NO20053088L (ru)
PL (1) PL376259A1 (ru)
RS (1) RS20050392A (ru)
UA (1) UA81931C2 (ru)
WO (2) WO2004047830A2 (ru)
ZA (1) ZA200503282B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2670749C2 (ru) * 2012-09-18 2018-10-25 ТАРИС Биомедикал ЛЛК Системы доставки лекарственного средства и способы лечения дисфункции опорожнения мочевого пузыря и других расстройств нижних мочевыводящих путей с использованием троспия

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7704527B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-27 Collegium Pharmaceutical, Inc. Modified release compositions of milnacipran
AU2004285289A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, containing a beta-3-adrenoceptor agonist and an alpha antagonist and/or a 5-alpha-reductase inhibitor
DE10356112A1 (de) * 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zusammensetzung aus einem Beta-3-Adrenozeptor-Agonisten und einem in den Prostglandinstoffwechsel eingreifendem Wirkstoff
JP2008516909A (ja) * 2004-10-18 2008-05-22 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 前立腺及び下部泌尿生殖路の病気を治療するためのβ−３アゴニストの使用
CA2585037A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
EP1852117A4 (en) * 2005-02-25 2010-10-27 Astellas Pharma Inc PHARMACEUTICAL AGENT COMPRISING SOLIFENACIN
US20060165776A1 (en) * 2005-08-31 2006-07-27 Ramesh Sesha Antidepressant oral pharmaceutical compositions
EP1769792A1 (de) * 2005-09-30 2007-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Verwendung eines beta-3-Adrenozeptor-Agonisten zur Behandlung von Nieren- und Blasenbeschwerden
US9440003B2 (en) * 2005-11-04 2016-09-13 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices having particle-containing regions with diamond-like coatings
FR2895259B1 (fr) * 2005-12-22 2008-02-22 Urosphere Sas Methodes de traitement des incontinences urinaires
JP5124286B2 (ja) * 2006-01-10 2013-01-23 キッセイ薬品工業株式会社 徐放性製剤およびその製造方法
CA2651716A1 (en) * 2006-05-22 2007-12-06 Gershon Kolatkar Duloxetine hydrochloride delayed release formulations
WO2008020286A2 (en) * 2006-08-14 2008-02-21 Torrent Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions of duloxetine
EP1947103A1 (en) 2007-01-22 2008-07-23 4Sc Ag Aryloxypropanolamines, methods of preparation thereof and use of aryloxypropanolamines as medicaments
US20080226711A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Torrent Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions of duloxetine
WO2009066181A2 (en) * 2007-07-09 2009-05-28 Combino Pharm, S.L. Oral delayed-release duloxentine hydrochloride pellets
DK2216021T3 (da) 2007-11-02 2012-11-05 Astellas Pharma Inc Farmaceutisk sammensætning til behandling af overaktiv blære
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
WO2010037849A1 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Duloxetine enteric pellets
US20110262566A1 (en) * 2008-11-07 2011-10-27 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel useful therapeutic agent for lower urinary tract symptom
EP2316432A1 (de) * 2009-10-30 2011-05-04 ratiopharm GmbH Zusammensetzung enthaltend Fesoterodin und Ballaststoffe
EP2377525A1 (en) * 2010-03-26 2011-10-19 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Duloxetine enteric pellets
PT2554168T (pt) 2010-03-29 2018-02-28 Astellas Pharma Inc Composição farmacêutica de libertação controlada
EP2600859A1 (en) * 2010-08-03 2013-06-12 Altherx Inc. Combinations of beta - 3 adrenergic receptor agonists and muscarinic receptor antagonists for treating overactive bladder
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
AR089957A1 (es) * 2012-02-09 2014-10-01 Altherx Inc Combinaciones farmaceuticas, combinaciones sinergicas
PL224543B1 (pl) 2013-08-21 2017-01-31 Pabianickie Zakłady Farm Polfa Spółka Akcyjna Dojelitowa tabletka duloksetyny
MX2017007054A (es) 2014-12-03 2018-05-02 Velicept Therapeutics Inc Composiciones y métodos para usar solabegron de liberación modificada para sintomas del tracto urinario inferior.
WO2017066572A1 (en) 2015-10-15 2017-04-20 Duke University State-dependent peripheral neuromodulation to treat bladder dysfunction
IL310527A (en) 2015-10-23 2024-03-01 B3Ar Therapeutics Inc Zwitterion solvegron and its uses
WO2017186593A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Synthon B.V. Tablets comprising mirabegron and solifenacin
WO2017186598A1 (en) 2016-04-25 2017-11-02 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron
US10478399B2 (en) 2017-10-12 2019-11-19 Synthon B.V. Modified release tablet composition comprising mirabegron

Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0654264A1 (en) * 1993-11-24 1995-05-24 Eli Lilly And Company Treatment of incontinence with venlafaxine or an aryloxy propanamine compound
US5441985A (en) * 1991-02-25 1995-08-15 Eli Lilly And Company Treatment of lower urinary tract disorders with selective norepinephrine uptake inhibitors
WO1997033880A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
EP0958835A1 (en) * 1996-08-19 1999-11-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive/remedy for frequent urination and urinary incontinence
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1043308A1 (en) * 1997-12-18 2000-10-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1072583A1 (en) * 1998-04-14 2001-01-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
WO2001062236A2 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent
WO2002053140A2 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
US20020128247A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Dow Robert L. Beta3 agonists and uses thereof
WO2002085871A2 (en) * 2001-04-04 2002-10-31 Wyeth Serotonergic agents with long-acting in vivo effects
EP1258253A1 (en) * 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4956388A (en) * 1986-12-22 1990-09-11 Eli Lilly And Company 3-aryloxy-3-substituted propanamines
IL104567A (en) * 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
EP0940387B1 (en) * 1995-10-26 2003-05-07 Mitsubishi Pharma Corporation Phenylethanolamine compounds useful as beta3 agonist, process for producing the same, and intermediates in the production of the same
WO1997025311A1 (fr) * 1996-01-10 1997-07-17 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Nouveaux composes tricycliques et compositions medicamenteuses contenant ces composes
WO1998003067A1 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
ATE319687T1 (de) * 1996-11-14 2006-03-15 Pfizer Verfahren zur herstellung von substituierten pyridinen
WO1998022480A1 (en) * 1996-11-18 1998-05-28 Smithkline Beecham Plc Phosphorus containing aryloxy or arylthio propanolamine derivatives
JPH1112171A (ja) * 1997-06-19 1999-01-19 Nisshin Flour Milling Co Ltd 消化器疾患治療薬
ID24062A (id) * 1997-07-25 2000-07-06 Kissei Pharmaceutical Turunan-turunan asam aminoetilfenoksiasetat dan obat untuk mengurangi nyeri dan membantu penyingkiran dalam litiasis saluran air kencing
KR100506568B1 (ko) * 1997-10-17 2006-04-21 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 아미드유도체및이의염,및이를포함하는약제학적제제
US6319920B1 (en) * 1998-02-27 2001-11-20 Syntex (U.S.A.) Llc 2-arylethyl-(piperidin-4-ylmethyl)amine derivatives
WO1999051564A1 (en) * 1998-04-06 1999-10-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Propanolamine derivatives
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
ME00850B (me) * 1998-08-27 2008-08-07 Pfizer Health Ab Nove perle sa kontrolisanim oslobađanjem, postupak za njihovu proizvodnju i višestruka jedinična formulacija koja ih sadrži
DE19932651A1 (de) * 1999-07-13 2001-01-18 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Tolterodin
ATE280167T1 (de) * 1999-07-23 2004-11-15 Pfizer Prod Inc Zwischenprodukte und ein verfahren zur herstellung von beta3-adrenergischer rezeptor- agoniste
DE60021749T2 (de) * 1999-11-11 2006-04-20 Pfizer Health Ab Pharmazeutische formulierung enthaltend tolterodin sowie ihre verwendung
US6562368B2 (en) * 1999-12-16 2003-05-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of oxybutynin using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
CN101108176A (zh) * 2000-06-07 2008-01-23 沃特森药物公司 用(r)-奥昔布宁和(r)-去乙基奥昔布宁治疗平滑肌机能亢进
US6514991B2 (en) * 2000-07-17 2003-02-04 Wyeth Phenyl-oxo-tetrahydroquinolin-3-yl beta-3 adrenergic receptor agonists
GB0102408D0 (en) * 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003035600A1 (fr) * 2001-10-19 2003-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procede de production de derive de benzocycloheptene
CA2464217A1 (en) * 2001-11-05 2003-05-15 Pharmacia & Upjohn Company Antimuscarinic aerosol
KR20050005410A (ko) * 2002-02-19 2005-01-13 파마시아 코포레이션 요실금 치료용으로서의 시클로옥시게나제 저해제 및항무스카린제의 용도

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5441985A (en) * 1991-02-25 1995-08-15 Eli Lilly And Company Treatment of lower urinary tract disorders with selective norepinephrine uptake inhibitors
EP0654264A1 (en) * 1993-11-24 1995-05-24 Eli Lilly And Company Treatment of incontinence with venlafaxine or an aryloxy propanamine compound
WO1997033880A1 (en) * 1996-03-11 1997-09-18 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
EP0958835A1 (en) * 1996-08-19 1999-11-24 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive/remedy for frequent urination and urinary incontinence
EP1043308A1 (en) * 1997-12-18 2000-10-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylaminoalkylcarboxylic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1072583A1 (en) * 1998-04-14 2001-01-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 2-methylpropionic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1095932A1 (en) * 1998-07-08 2001-05-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
EP1258253A1 (en) * 2000-01-28 2002-11-20 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Novel remedies with the use of beta3 agonist
WO2001062236A2 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent
US20020010216A1 (en) * 2000-02-24 2002-01-24 Karen Rogosky New drug combinations
WO2002053140A2 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations of norepinehrine reuptake inhibitors and neuroleptic agents
US20020128247A1 (en) * 2001-03-01 2002-09-12 Dow Robert L. Beta3 agonists and uses thereof
WO2002085871A2 (en) * 2001-04-04 2002-10-31 Wyeth Serotonergic agents with long-acting in vivo effects

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDERSSON K.-E.: "THE OVERACTIVE BLADDER: PHARMACOLOGIC BASIS OF DRUG TREATMENT", UROLOGY, BELLE MEAD, NJ, US, vol. 50, no. 6, SUPPL 1, 1997, pages 74-84, XP001189072, ISSN: 0090-4295, page 78, right-hand column, last paragraph - page 79, left-hand column, paragraph 3 *
SALETU B. ET AL.: "TANDAMINE - A NEW NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITOR CLINICAL, PSYCHOMETRIC AND QUANTITATIVE EEG STUDIES IN DEPRESSED PATIENTS", INTERNATIONAL PHARMACOPSYCHIATRY, KARGER, BASEL, CH, vol. 12, no. 3, 1977, pages 137-152, XP000605654, ISSN: 0020-8272, abstract *
SELLERS DONNA J. ET AL.: "Potential therapeutic targets for treatment of the overactive bladder", WORLD JOURNAL OF UROLOGY, SPRINGER INTERNATIONAL, DE, vol. 19, no. 5, 2001, pages 307-311, XP002971377, ISSN: 0724-4983, page 307, right-hand column, paragraph 2 - page 308, left-hand column, paragraph 2 *
SHARMA A. ET AL.: "PHARMACOKINETICS AND SAFETY OF DULOXETINE, A DUAL-SEROTONIN AND NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITOR", JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY, LIPPINCOTT CO, HAGERSTOWN, MD, US, vol. 40, no. 2, February 2000 (2000-02), pages 161-167, XP000904872, ISSN: 0091-2700, abstract, page 161, paragraph 1 - paragraph 2 *
SPRINGER J. P. ET AL.: "FACILITATORY AND INHIBITORY EFFECTS OF SELECTIVE NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS ON HYPOGASTRIC NERVE-EVOKED URETHRAL CONTRACTIONS IN THE CAT: A PROMINENT ROLE OF URETHRAL BETA-ADRENERGIC RECEPTORS", JOURNAL OF UROLOGY, BALTIMORE, MD, US, vol. 152, no. 2, PART 1, August 1994 (1994-08), pages 515-519, XP008020464, ISSN: 0022-5347, abstract, page 515, left-hand column, paragraph 1 - paragraph 2, page 517, right-hand column, last paragraph - page 519, left-hand column, paragraph 1 *
THOR K. B. ET AL.: "EFFECTS OF DULOXETINE, A COMBINED SEROTONIN AND NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITOR, ON CENTRAL NEURON CONTROL OF LOWER URINARY TRACT FUNCTION IN THE CHLORALOSE-ANESTHETIZED FEMAL CAT", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS, AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND, US, vol. 274, no. 2, 1995, pages 1014-1024, XP009023623, ISSN: 0022-3565, abstract *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2670749C2 (ru) * 2012-09-18 2018-10-25 ТАРИС Биомедикал ЛЛК Системы доставки лекарственного средства и способы лечения дисфункции опорожнения мочевого пузыря и других расстройств нижних мочевыводящих путей с использованием троспия
RU2670749C9 (ru) * 2012-09-18 2018-12-13 ТАРИС Биомедикал ЛЛК Системы доставки лекарственного средства и способы лечения дисфункции опорожнения мочевого пузыря и других расстройств нижних мочевыводящих путей с использованием троспия

Also Published As

Publication number Publication date
US20050261369A1 (en) 2005-11-24
AU2003285312A1 (en) 2004-06-18
CA2507266A1 (en) 2004-06-10
EP1567149A2 (de) 2005-08-31
ES2309371T3 (es) 2008-12-16
HRP20050467A2 (en) 2006-06-30
MXPA05005483A (es) 2005-08-16
US20050261328A1 (en) 2005-11-24
DE50310046D1 (de) 2008-08-07
AU2003289854A1 (en) 2004-06-18
WO2004047838A2 (de) 2004-06-10
ZA200503282B (en) 2006-07-26
PL376259A1 (en) 2005-12-27
WO2004047838A3 (de) 2004-10-28
US20090012161A9 (en) 2009-01-08
EP1572181B1 (de) 2008-06-25
EP1640000A2 (de) 2006-03-29
WO2004047830A3 (de) 2004-08-19
EA200500776A1 (ru) 2005-12-29
EP1572181A2 (de) 2005-09-14
UA81931C2 (ru) 2008-02-25
JP2006509751A (ja) 2006-03-23
BR0316535A (pt) 2005-10-04
WO2004047830A2 (de) 2004-06-10
ATE399005T1 (de) 2008-07-15
CA2507343A1 (en) 2005-07-14
CO5580754A2 (es) 2005-11-30
EP1640000A3 (de) 2007-01-17
ECSP055814A (es) 2005-08-11
EP1424079A1 (en) 2004-06-02
KR20050088295A (ko) 2005-09-05
RS20050392A (en) 2007-04-10
CN1717230A (zh) 2006-01-04
JP2006509752A (ja) 2006-03-23
NO20053088L (no) 2005-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009781B1 (ru) Фармацевтическая композиция и ее применение для лечения нарушений функции мочевого пузыря
SK17492000A3 (sk) Liek na liečenie bipolárnych porúch a farmaceutický prostriedok
US20050119239A1 (en) Pharmaceutical composition consisting of a beta-3-adrenoceptor agonist and an active substance which influences prostaglandin metabolism
JP2007509896A (ja) β−３−アドレノセプターアゴニスト及びαアンタゴニスト及び／又は５−αレダクターゼインヒビターを含有する医薬組成物
WO2005067925A1 (en) Derivatives of aryl(or heteroaryl) azolylcarbinols for the treatment of enuresis
CA2442410A1 (en) Duloxetine for treatment of hot flashes
NZ331811A (en) Method of treating or preventing interstitial cystitis using duloxetine
US20050154041A1 (en) Pharmaceutical composition consisting of a beta-3-adrenoceptor agonist and alpha-agonist
ZA200402362B (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of urinary disorders.
US6150396A (en) Methods of treating or preventing interstitial cystitis
US20010051368A1 (en) Methods of inhibiting the effects of amyloidogenic proteins
WO2003026564A2 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of urinary disorders
US20040152733A1 (en) Duloxetine for treatment of hot flashes
JP2007509868A (ja) 緊張性尿失禁及び／又は混合型尿失禁治療用医薬組成物
AU2003287499A1 (en) Treatment of gastrointestinal disorders with duloxetine
AU2002341479A1 (en) Pharmaceutical compositions for the treatment of urinary disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU