CN1905879A - 包含单胺神经递质再摄取抑制剂和n－甲基－d－天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的药物组合物 - Google Patents

包含单胺神经递质再摄取抑制剂和n－甲基－d－天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂的药物组合物 Download PDF

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CN1905879A
CN1905879A CN 200580001880 CN200580001880A CN1905879A CN 1905879 A CN1905879 A CN 1905879A CN 200580001880 CN200580001880 CN 200580001880 CN 200580001880 A CN200580001880 A CN 200580001880A CN 1905879 A CN1905879 A CN 1905879A
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alkyl
dementia
cycloalkyl
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alkenyl
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Pending
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CN 200580001880
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English (en)
Inventor
A·拉席希
J·里斯
T·弗里德尔
J·米劳
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NTG Nordic Transport Group AS
Original Assignee
Neurosearch AS
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Abstract

本发明涉及药物组合物，该组合物包含含有2，3－二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂、或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(1)，和至少一种N－甲基－D－天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(2)，和药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的一种或多种治疗成分。

Description

包含单胺神经递质再摄取抑制剂和 N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂的药物组合物
发明背景
1.技术领域
本发明涉及单胺神经递质再摄取抑制剂和拮抗剂的联合，和该联合在治疗神经变性病症例如阿尔茨海默型痴呆、脑血管疾病和抑郁症中的应用。
2.背景信息
阿尔茨海默型痴呆是一种尚未充分了解的神经变性病症，它不仅主要影响老年人而且还影响主要遗传上易患阿尔茨海默型痴呆的年轻人。
一种假定的治疗方法包括给予NMDA受体拮抗剂。
国际专利申请WO 97/30997公开了托品烷衍生物，它是单胺神经递质再摄取抑制剂。类似的化合物可从国际专利申请WO 93/09814中得知。
然而，没有暗示将这些化合物与NMDA受体拮抗剂联合。
本发明提供了新的并且令人惊奇有效的NMDA受体拮抗剂与用于单独、顺序或同时给药的任何单胺神经递质再摄取抑制剂的联合。
令人惊奇地，该联合提供了
i)单个药物如预期的使用更低的剂量，和
ii)使每个单个药物的不利性质减少或最小化，这增加了两种物质的一般耐受性和顺应性，并降低了任何不良副作用，因为由于作用机制不同，每种物质的性能是完全不同的。
发明的简要概括
因此，本发明涉及包含含有2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂、或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物(1)，和至少一种NMDA受体拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物(2)，和药学可接受的载体或赋形剂，以及任选一种或多种其它治疗成分的药物组合物。
在患有伴随认知缺陷的神经变性病症，例如阿尔茨海默型痴呆、Lewy体痴呆、额颞痴呆(fronto-temporal domentia)，或患有可由正常过程如老化引起的认知缺陷，例如脑血管痴呆、多发性脑梗死性痴呆和较轻度的形式如与年龄相关的记忆损伤(AAMI)或轻度认知功能损伤(MCI)，或患有由异常过程引起的认知缺陷，例如损伤的患者的病症中，本发明提供了比活性成分单独给药所能预期的更大的改善。进一步地，该联合允许每个要被给药的活性成分更低的总量从而降低了副作用，并且降低了每个活性成分的效力随着时间的任何下降。
还提供了包含至少两个单独单位剂型(A)和(B)的药盒部件：
(A)其中的一个包含含有2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂、或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物(1)，和任选的药学可接受的载体的组合物；
(B)其中的一个包含含有一种或多种NMDA受体拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(2)，和任选的药学可接受的载体的组合物，
用于同时、顺序或单独给药。
还提供了包含2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂、或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(1)和至少一种NMDA受体拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(2)的联合，以联合形式，或单独地或单独和顺序地，其中顺序给药时间间隔近或时间间隔远，用于制备预防或治疗疾病或障碍的用途，其中该疾病或障碍对单胺神经递质再摄取抑制和/或NMDA抑制有应答。
还公开了预防或治疗疾病或障碍的方法，其中该疾病或障碍对单胺神经递质再摄取抑制有应答，该方法包括以联合形式，或单独地或单独和顺序地给有此需求的患者施用有效量的包含2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂、或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(1)和至少一种NMDA受体拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(2)，其中顺序给药时间间隔近或时间间隔远。
发明详述
通常，包含2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂是通式(I)化合物
Figure A20058000188000091
或其药学可接受的加成盐或N-氧化物，其中，R是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟乙基；
R3是CH2-X-R′，
其中，X是O、S或NR″；其中
R″是氢或烷基；和
R′是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基；
可被以下基团取代一次或多次的杂芳基：
烷基、环烷基或环烷基烷基；
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苯基；
苯基苯基；
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基；或
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苄基；或
(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12，其中
R11是烷基、环烷基或环烷基烷基；可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；或可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基；或苄基；
n是0或1；和
R12是可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的O-苯基；或
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的O-CO-苯基；或
CH＝NOR′；其中R′是氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基或芳基；所有这些可被-COOH取代；
-COO-烷基；-COO-环烷基；或可被选自卤素、CF3、CN、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、炔基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次的苯基；
R4是苯基；3，4-亚甲基二氧苯基、苄基、萘基或杂芳基，所有这些可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次。
在通式I化合物的具体实施方案中，R3是可被烷基、环烷基或环烷基烷基在5位上取代的1，2，4-二唑-3-基；可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；或可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苄基；或可被烷基、环烷基或环烷基烷基在3位上取代的1，2，4-二唑-5-基；可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苯基；苯基苯基；可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苄基；可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；或可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基。
在通式(I)化合物的进一步具体的实施方案中，R3是CH2-X-R′，其中，X是O、S或NR″；其中，R″是氢或烷基；和R′是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基。
在通式(I)化合物的再进一步具体的实施方案中，R3是CH＝NOR′；其中，R′是氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基或芳基；所有这些可被-COOH；-COO-烷基；-COO-环烷基取代；或可被选自卤素、CF3、CN、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、炔基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次的苯基。
在通式(I)化合物的进一步具体的实施方案中，R4是苯基，它可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次。
在更具体的实施方案中，R4是被氯取代一次或两次的苯基。
在进一步具体的实施方案中，具有多巴胺再摄取抑制活性的托品烷衍生物是式I的(1R，2R，3S)-2，3-二取代的托品烷衍生物。
在进一步的实施方案中，具有多巴胺再摄取抑制活性的托品烷衍生物是通式I化合物，其中，R3是-CH2-X-R′，其中，X是O或S，并且R′是甲基、乙基、丙基或环丙基甲基；-CH＝NOR′；其中，R′是氢或烷基，或可被烷基在3位上取代的1，2，4-二唑-5-基。
在进一步的实施方案中，具有多巴胺再摄取抑制活性的托品烷衍生物是通式I化合物，其中，R是氢、甲基、乙基或丙基。
在更进一步的实施方案中，具有多巴胺再摄取抑制活性的托品烷衍生物是通式I化合物，其中，R4是3，4-二氯苯基。
优选地，那些包含2，3二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂是式(II)化合物
其中，R代表氢原子或C1-6烷基，优选氢原子、甲基或乙基；
R5各自独立地代表卤素原子或CF3或氰基，优选氟、氯或溴原子；
R′代表氢原子或C1-6烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基，优选甲基、乙基或正丙基；和
m是0或1到3的整数，优选1或2；
或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(1)。
本文使用的表达″C1-6烷基″包括甲基和乙基，以及直链和支链丙基、丁基、戊基和己基。特别的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
本文使用的表达″C3-6环烷基″包括环丙基、丁基、戊基和己基，例如环丙基和环己基。
本文使用的术语″卤素″包括氟、氯、溴和碘，其中，优选氟和氯。
本文使用的术语″生理学功能性衍生物″包括在生理条件下从式(I)化合物获得的衍生物，例如N-氧化物，它是在氧化条件下形成的。
本文使用的术语″药学可接受的酸加成盐″包括那些选自与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸和马来酸形成的酸加成盐的盐，特别优选从盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和乙酸获得的盐。最优选柠檬酸盐。
在一个具体的实施方案中，具有多巴胺再摄取抑制活性的托品烷衍生物是选自以下的通式I化合物：
(1R，2R，3S)-2-(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基-苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)托品烷；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷-2-O-甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-苄基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-乙氧羰基甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-甲酯基甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-(1-乙氧羰基-1，1-二甲基-甲基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-羧甲基-2-醛肟；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-苄基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(4-甲基苯基)托品烷-2-O-甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-(1，1-二甲基乙基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯代苯基)托品烷-2-O-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯代苯基)托品烷-2-O-甲基醛肟盐酸盐；
(1R，2R，3S)-3-(4-氯代苯基)托品烷-2-O-甲酯基甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-(2-丙炔基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-(2-甲基丙基)-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-环丙基甲基-醛肟；
(1R，2R，3S)-3-(3，4-二氯苯基)托品烷-2-O-乙基-醛肟；
(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-异丙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-去甲托品烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-甲氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-乙氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-甲氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-乙氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-环丙基甲氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-环丙基甲氧基甲基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-乙硫基甲基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氟代苯基)托品烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-(叔-丁氧基羰基)-2-羟甲基-3-(3，4-二氯苯基)托品烷；
(1R，2R，3S)-2-羟甲基-3-(4-氯代苯基)托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-呋喃基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-烯丙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-乙基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-(2-羟乙基)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-烯丙基-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-N-去甲基-N-烯丙基-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-噻吩基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(3-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-2-吡啶基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-甲基苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苄基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-(4-苯基苯基)-1，2，4-二唑-5-基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)-3-(2-萘基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯代苯氧基-甲基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯代苯氧基-甲基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯代苯氧基-甲基)-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氯代苯氧基-甲基)-3-(4-甲基苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-苯甲酰氧基-甲基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(2-萘基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(3，4-二氯苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-苄基-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(4-氯代苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(4-甲基苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(1-萘基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(4-苯基苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-甲酯基-3-(4-叔丁基-苯基)-托品烷；
(1R，2R，3S)-2-(4-氟代-苯甲酰基)-3-(4-氟代苯基)-托品烷；或其药学可接受的加成盐。
最优选的是式(IA)化合物
Figure A20058000188000171
或其药学可接受的盐，尤其是柠檬酸盐。
可使用的NMDA受体拮抗剂包括本领域技术人员已知的任何化合物和将来可获得的那些化合物。实例是阿替加奈、布地品、依利罗地、非尔氨酯、加环利定、瑞马西胺、拉尼西明、美金刚、米达福太、瑞马西胺、塞福太和sinnabidol。
最优选的是式(IA)化合物与美金刚的联合，美金刚是下式的3，5-二甲基-1-金刚烷胺
优选其盐酸盐和硫酸盐形式。
本发明的药物组合物适合于口服、静脉内、血管内、腹膜内、皮下、肌内、吸入、局部、贴剂或栓剂给药。
本发明的药物组合物优选是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、无菌非肠道溶液或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、透皮贴剂、自动注射装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于通过吸入或吹入给药。为了制备固体组合物，例如片剂，将主要活性成分与药学载体混合，例如常规压片成分例如玉米淀粉、纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙或树胶或表面活性剂，例如脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇，和其它药学稀释剂，例如水，以形成包含本发明化合物或其药学可接受的盐的均质混合物的固体制剂前(pre-formulation)组合物。当提及这些制剂前组合物是均质的时候，是指活性成分均匀地分散在组合物中以至于该组合物可被容易地细分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。
然后将该固体制剂前组合物细分为上述类型的单位剂型，其中包含0.05到10,000mg、尤其是0.1到约500mg、最优选0.1到250mg的本发明的每种活性成分。典型的单位剂型包含0.1到100mg，例如0.1、0.5、1、2、5、10、25、50或100mg每种活性成分。新组合物的片剂或丸剂可被包衣或以其他方式混合以提供具有延长作用优势的剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外部剂量成分，后者是覆盖前者的包膜的形式。通过肠衣层可以分隔这两种成分，该肠衣层用于抵抗胃内的崩解并且允许内部成分完整进入十二指肠或者延迟释放。许多材料可用于该肠衣层或包衣，这些材料包括许多聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的材料的混合物。
类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊、丸剂、扁囊剂和锭剂可以用作适合于口服给药的固体形式。
可掺入本发明新组合物用于口服或注射给药的液体剂型包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性混悬剂，和含有诸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油的食用油的调味乳液，以及酏剂和类似的药学赋形剂。用于水性混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成和天然树胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
为了制备栓剂，首先将低熔点物质熔化，例如脂肪酸甘油酯或可可豆脂的混合物，然后通过搅拌将活性成分均匀分散于其中。然后将熔化的均质混合物倒入合适大小的模具中，冷却，从而凝固。
适合阴道给药的制剂可为阴道栓剂、止血塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除了活性成分以外还包含本领域已知的适当的载体。
呼吸道给药也可通过气雾制剂完成，其中，活性成分装在含有适当抛射剂如氯氟烃(CFC)或氟代烃(HFC)的加压装置中提供，抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、1，1，1，2-四氟乙烯(tetrafluoroethan)(HFC-134(a))或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、二氧化碳，或其他合适的气体。气雾剂也可方便地包含表面活性剂，例如卵磷脂和/或诸如乙醇的共溶剂。药物剂量可通过提供计量阀来控制。
可选择地，活性成分可以干粉形式提供，例如化合物在合适的粉末基质中的粉末混合物，粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。方便地，粉末载体将在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可存在于单位剂型，例如例如明胶胶囊或药筒，或泡罩包装，通过吸入器可从以上剂型中进行该粉末的给药。
在用于呼吸道给药的制剂、包括鼻内制剂中，化合物通常具有小粒径，例如5微米级或更小。这样的粒径可通过本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。
为了治疗神经变性病症，合适的剂量水平是每种活性成分每天约0.01到250mg/kg，优选每天约0.01到100mg/kg，尤其是每天约0.01到5mg/kg体重。该化合物可以每天1到4次的方案给药。然而，在一些情况下，可使用超出这些限制以外的剂量。
最优选地，本发明地组合物将用于治疗或预防一种或多种下列神经变性病症：假性痴呆，痴呆，包括阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、老年性痴呆、路易-小体-痴呆、唐氏综合征、额颞痴呆、HIV相关的痴呆、皮克氏病、脑血管痴呆、多发性脑梗死性痴呆、记忆缺失、注意力缺陷、认知障碍、记忆障碍、轻度认知功能损伤(MCI)、与年龄相关的记忆损伤(AAMI)、老化相关的认知衰退、年龄相关的认知衰退和多系统萎缩症。
优选的(1)与(2)的重量比范围为50∶1到1∶300，尤其是1∶1到1∶200，最优选1∶2到1∶100。
最优选的是下列日剂量比率：0.5-20mg，优选1.0-10mg的美金刚和0.01-2.0mg的式(IA)化合物。
下列实施例用于举例说明本发明的一些制剂。它们仅仅是通过实例的方式描述作为可能的方法，而不将本发明限制为其内容。
实施例1(IA)/盐酸美金刚胺组合物的膜包衣片0.5mg/5mg
片蕊
  组成   mg/片
  (IA)柠檬酸盐   0.793
  盐酸美金刚胺   5.988
  乳糖一水合物(200目)   98.125
  微晶纤维素(等级PH 101)   63.00
玉米淀粉 6.300
  纯化水   (适量)*
  淀粉羟乙酸钠   3.600
  胶态二氧化硅   0.900
  硬脂酸镁   1.800
包衣
  组成   mg/片
  羟丙甲基纤维素2910   2.750
  聚乙二醇400   0.325
  二氧化钛   1.000
  滑石粉   0.925
  纯化水   (适量)*
*不出现在最终产品中
  膜包衣片总重   185.000
实施例3-(IA)/美金刚双层片0.25mg/4mg
双层片
  组成   mg/片
  第1层
(IA)柠檬酸盐 0.396
  乳糖一水合物(200目)   70.104
微晶纤维素(等级PH 101) 42.000
玉米淀粉 4.200
  纯化水   (适量)*
  淀粉羟乙酸钠   2.400
  硬脂酸镁   0.900
  第2层   mg/片
  盐酸美金刚胺   4.791
  山梨糖醇，粉末   116.322
  微晶纤维素   14.000
  交聚维酮   2.800
  硬脂酸镁   1.750
*不出现在最终产品中
  双层片总重   260.000
例如使用在Folstein和Folstein J.Psychiat.Res.，1975，12，189-198中描述的细微精神状态检查(MMSE)或在Tombaugh和McIntyre，JAGS，1992，40，922-935中讨论的它的一个变型，将组合的联合剂量与相同量的每种活性成分单独用于患者的剂量进行比较，可以显示出本发明的联合的优势效果。

Claims (15)

1.药物组合物，包含含有2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂、或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(1)，和至少一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(2)，和药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的一种或多种其它治疗成分。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中，所述含有2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂是下式化合物：
Figure A2005800018800002C1
或其药学可接受的加成盐或N-氧化物，其中，R是氢、烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或2-羟乙基；
R3是：
CH2-X-R′，其中，
X是O、S或NR″；其中
R″是氢或烷基；和
R′是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基或-CO-烷基；
可被以下基团取代一次或多次的杂芳基：
烷基、环烷基或环烷基烷基；
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苯基；
苯基苯基；
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基；或
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苄基；或
(CH2)nCO2R11、COR11或CH2R12
其中，R11是烷基、环烷基或环烷基烷基；
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的苯基；
苯基苯基；
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的吡啶基；
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的噻吩基；或
苄基；
n是0或1；和
R12是
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的O-苯基；或
可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次的O-CO-苯基；或
CH＝NOR′；其中R′是氢；烷基、环烷基、环烷基烷基、链烯基、炔基或芳基；所有这些可被-COOH取代；-COO-烷基；-COO-环烷基；或可被选自卤素、CF3、CN、烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、链烯基、炔基、氨基和硝基的取代基取代一次或多次的苯基；
R4是
3，4-亚甲基二氧苯基，或
苯基、苄基、萘基或杂芳基，所有这些可被选自卤素、CF3、CN、烷氧基、环烷氧基、烷基、环烷基、链烯基、炔基、氨基、硝基和杂芳基的取代基取代一次或多次。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中，所述含有2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂是式(II)化合物
Figure A2005800018800004C1
其中，
R代表氢原子或C1-6烷基；
R5代表卤素原子或CF3或氰基；
R′代表氢原子或C1-6烷基或C3-6-环烷基-C1-3-烷基；和
m是0或1到3的整数；
或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物，或生理学功能性衍生物(1)。
4.根据权利要求1-3任一项的药物组合物，基本上由式(IA)化合物
Figure A2005800018800004C2
(1)，和至少一种选自阿替加奈、布地品、依利罗地、非尔氨酯、加环利定、瑞马西胺、拉尼西明、美金刚、米达福太、瑞马西胺、塞福太和sinnabidol的NMDA受体拮抗剂(2)，以及药学可接受的载体或赋形剂组成。
5.根据权利要求1-4任一项的药物制剂，其适合于口服、血管内、腹膜内、皮下、肌内或局部给药。
6.根据权利要求1-5任一项的药物制剂，其中，(1)与(2)的重量比率范围为50∶1到1∶300，优选8∶1到1∶80。
7.根据权利要求1-6任一项的药物制剂，其中，单个应用剂量包含1到10,000毫克，优选10到2,000mg的联合的活性成分(1)和(2)。
8.根据权利要求1-7任一项的药物制剂，其中，药学可接受的载体或赋形剂是碳水化合物。
9.预防或治疗疾病或障碍的方法，其中，疾病或障碍对单胺神经递质再摄取的抑制有应答，该方法包括以联合形式，或单独地或单独和顺序地给有此需求的患者施用有效量的包含2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂、或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(1)和至少一种NMDA受体拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(2)，其中，顺序给药时间间隔近或时间间隔远。
10.根据权利要求9的方法，其中，所述疾病或障碍选自假性痴呆，痴呆，包括阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、老年性痴呆、路易-小体-痴呆、唐氏综合征、额颞痴呆、HIV相关的痴呆、皮克氏病、脑血管痴呆、多发性脑梗死性痴呆、记忆缺失、注意力缺陷、认知障碍、记忆障碍、轻度认知功能损伤(MCI)、与年龄相关的记忆损伤(AAMI)、老化相关的认知衰退、年龄相关的认知衰退和多系统萎缩症。
11.根据权利要求10的方法，其中，该疾病或障碍是阿尔茨海默型痴呆。
12.包含2，3-二取代托品烷部分、或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物，或生理学功能性衍生物的单胺神经递质再摄取抑制剂(1)和至少一种NMDA受体拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物，或生理学功能性衍生物(2)以联合形式，或单独或单独和顺序方式，用于制备预防或治疗疾病或障碍的药物的用途，其中，顺序给药时间间隔近或时间间隔远，并且其中，疾病或障碍对单胺神经递质再摄取的抑制有应答。
13.根据权利要求12用于制备预防或治疗疾病或障碍的药物的用途，其中，疾病或病症选自：假性痴呆、痴呆，包括阿尔茨海默型痴呆、阿尔茨海默氏病、早老性痴呆、老年性痴呆、路易-小体-痴呆、唐氏综合征、额颞痴呆、HIV相关的痴呆、皮克氏病、脑血管痴呆、多发性脑梗死性痴呆、记忆缺失、注意力缺陷、认知障碍、记忆障碍、轻度认知功能损伤(MCI)、与年龄相关的记忆损伤(AAMI)、老化相关的认知衰退、年龄相关的认知衰退和多系统萎缩症。
14.药盒，包括至少两个单独的单位剂型(A)和(B)：
(A)其中的一个包含含有2，3-二取代托品烷部分的单胺神经递质再摄取抑制剂、或其互变异构体、药学可接受的盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物(1)，和任选的药学可接受的载体的组合物；
(B)其中的一个包含含有一种或多种NMDA受体拮抗剂或其药学可接受的盐、溶剂化物、或生理学功能性衍生物(2)，和任选的药学可接受的载体的组合物。
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