KR20130112706A - 양극성 장애의 치료방법 - Google Patents

양극성 장애의 치료방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 카바메이트 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드를 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 양극성 장애의 치료방법에 관한 것이다.

Description

양극성 장애의 치료방법{METHODS FOR TREATING BIPOLAR DISORDER}
본 발명은 양극성 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 양극성 장애의 치료를 위하여, 다른 약물 치료와 병행하거나 혹은 단독으로, 카바메이트 화합물을 이용하는 방법에 관한 것이다.
양극성 장애(bipolar disorder, BP)는 만성적, 순환적 정신질환(cyclic psychiatric disorder)으로서, 조증과 울증으로 특징화된다. I형 양극성 장애(Bipolar I disorder)는 적어도 1회 조증삽화 (manic episode) 또는 혼합 삽화로 특징화된다 (Miklowitz & Johnson, 2006). 조증은 적어도 1주일간 지속되어야 하며, 이 기간 동안 병원 입원 및 분노(irritability), 희열 (euphoria), 수면 필요 감소(decreased need for sleep), 과대망상 (grandiose ideas), 충동적 행동(impulsive behavior), 증가된 말수(increased talkativeness), 많은 생각( racing thoughts), 활동 증가 (increased activity) 및 주의산만( distractibility)을 포함하는 증상을 요구한다. 상기 혼합 삽화는 조증 증상과 동시에 울증 증상을 포함한다. II형 양극성 장애(Bipolar II disorder)는 경조증과 주우울증으로 이루어진다. 경조증은 조증과 유사하지만, 환자가 사회적으로 또는 직업적으로 손상이 없으나 기능상의 변화를 나타내는 경미한 것으로 여겨진다(Miller et al., 2009). 주우울증 동안, 환자는 심각한 느낌의 슬픔/가치없음, 관심 상실, 피로감, 불면증, 동요, 체증증가/감소 및 자살적 사고/시도를 경험한다. 평생 유병율(Lifetime prevalence rate)은 National Comorbidity Survey replication에 근거하면 약 4%로 추정된다 (Kessler et al., 2005a). 양극성 장애는 다른 질병중에서 주의력결핍-과잉행동성 장애 및 약물 남용과 높은 중복이환성(comorbidities)을 나타낸다(Kessler et al., 2005b).
양극성 장애의 치료 목적은 질병의 순환성을 감소시키거나 방지함으로써, 치료효과를 유지할 뿐만 아니라, 질병의 조증, 경조증 및 우울증 증상 등을 치료하는 데 있다. 치료방법적 이슈에 대해서 매우 심하게 비난을 받은 초기 임상실험에 근거하여, 리튬은 양극성 장애의 표준 치료법으로 여겨진다(Vieta & Rosa, 2007). 그럼에도 불구하고, 리튬은 의문의 여지 없이 조증의 치료에 유효하나 울증의 치료에는 덜 효과적이다 (Frye et al., 2004). 또한, 리튬으로 치료받은 환자는 몇몇 질병 징후들을 나타낼 수 있으며, 갑작스런 치료의 중단으로 인해 조증삽화를 유도할 수 있고, 모든 환자가 치료를 견딜 수 있는 것도 아니다(Vieta & Rosa, 2007). Carbamazepine 및 valproate는 BPD의 치료에 유익하지만, 추가적으로 장기간 연구가 필요하다(Azorin & Kaladjian, 2009). olanzapine, quetiapine, risperidone 및 clozapine을 포함하는 항-정신병성 치료제의 2세대는 BPD 치료의 가능성이 있지만, 진정, 체중 증가 및 대사 장애를 포함하는 부작용이 흔히 발생된다(Vieta & Rosa, 2007). 항-우울증제인 fluoxetine, paroxetine 및 venlafaxine는 양극성 우울증의 치료에 약간의 효능이 있다(Harel & Levkovitz, 2008; Azorin & Kaladjian, 2009). 그러나, 우울증에서 조증 또는 경조증으로 변화로 정의되는 스위치 속도(switch rate)가 항우울증제, 특히 venlafaxine의 경우에 증가하는 것으로 보고되었으나, 스위치와 위약그룹의 탈락자 수간의 일관성이 없었다. 순환 가속화 또는 빠른 순환은 BPD의 항-우울증제 치료와 관련된 또 다른 위험요소이다(Harel & Levkovitz, 2008). 스위치 속도와 유사하게, 순환가속에 대한 일관된 정의나 통제된 데이타가 부족하다. 따라서, 이들 위험요소의 발생을 정확히 분석하기 위해서는, 체계적이고 객관적인 측정법을 이용한 더욱 통제된 연구가 필요하다.
양극성 장애에도 도파민이 관련된다(Cuellar et al., 2005; Cousins et al., 2009; Rapoport et al., 2009). 도파민의 역할을 복잡하지만, amphetamine과 같은 자극제(stimulant)의 사용으로 조증의 모방 증상(mimic bouts)을 나타내는 경향이 있다. 다른 한편, 도파민작용제는 파킨슨 질병-유도성 우울증에서 관찰되는 도파민 결핍을 경감시킨다. 치료받지 않은 양극성 우울증을 앓는 환자는 뇌척수액에서 도파민 대사산물인 homovanillic acid (HVA)의 수준 감소양상을 나타낸다. 양극성 장애에서 나타나는 극도의 조증 및 울증 사이클을 방지하기 위해서, 도파민을 생성하는 신경계의 균형을 제공할 수 있는 도파민 생성제(opaminergic agent)가 요구된다. 또한, 양극성 장애에서 노르에피네프린의 불균형 현상이 보고되었다(Cueller et al., 2005).
영국 및 미국의 정신의학 조사에서, BPD에 대해 충족이 되지 않는 필요성이 있음이 확인되었다((Chengappa & Williams, 2005). 근거가 불충분하지만, BPD의 서브세트는, 빠른 사이클을 갖는 환자와 중복이환성 약물 남용을 갖는 환자였다. BPD는 재발빈도가 낮고 빨리 개시되는 질병의 모든 상(phase)에서 더 잘 견딜만한고 효과적인 치료에 의해서 효용이 있는 질병인 것으로 여겨진다.
따라서, 조증 에피소드 및 울증 에피소드, 그리고 주의력결핍-과잉행동성 장애 및 약물 남용을 포함하는 다른 중복이환(comorbidities) 치료하고, 부작용은 감소시킬 수 있는, 양극성 장애의 치료 필요성이 있다.
본 발명은, 하기 화학식 (1)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 신규 용도, 양극성 장애의 치료, 양극성 장애와 관련된 증상의 개선, 및/또는 양극성 장애와 관련된 증상의 경감 또는 제거에 관한 것이다:
Figure pct00001
(1)
상기 식에서,
R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소 원자 1 내지 3개의 알콕시, 니트로기, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수1 내지 3개의 티오알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
x 는 R의 수를 나타내고, 1 내지 3의 정수이되, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 저급 알킬, 탄소수3 내지 7개의 아릴, 탄소수 3 내지 7개의 아릴 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2 는 연결되어, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 및 탄소수 3 내지 7개의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 상기 식 (1) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을, 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 양극성 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 상기 식 (1) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을, 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 양극성 장애와 관련된 증상들을 개선하기 위한 방법에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은 상기 식 (1) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을, 이러한 치료를 필요로 하는 포유류 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 양극성 장애의 증상들을 경감 또는 제거하는 방법에 관한 것이다.
추가의 구현예에서, 본 발명은, 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 활성성분으로 포함하는 양극성 장애 치료용 약학적 조성물에 대한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 활성성분으로 포함하는, 대상의 양극성 장애와 관련된 증상들을 개선하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
추가의 구현예에서, 본 발명은, 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 활성성분으로 포함하는, 대상의 양극성 장애의 증상들을 경감 또는 제거하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어, 양극성 장애를 치료하거나, 양극성 장애의 치료용 약학적 조성물의 제조 용도를 위한, 상기 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은, 대상의 양극성 장애와 관련된 증상들을 개선하거나, 대상의 양극성 장애와 관련된 증상들을 개선용 약학적 조성물의 제조 용도를 위한, 식(1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 것이다.
추가의 구현예에 있어, 본 발명은 대상의 양극성 장애의 증상들을 경감 또는 제거하거나, 대상의 양극성 장애의 증상들을 경감 또는 제거용 약학적 조성물의 제조 용도를 위한, 식 (1)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 것이다.
화학식 (1)의 화합물은, 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 거울상 이성질체이거나, 혹은 화학식 (1)의 상기 화합물의 하나의 이성질체가 우세한 거울상 이성질체 혼합물이다. 하나의 이성질체는, 약 90% 이상, 바람직하게는 약 98% 이상으로 우세하다.
거울상 이성질체는, 구조식 (1a)에 의해 나타내어지는 (S) 또는 (L) 거울상 이성질체이거나, 구조식 (1b)에 의해 나타내어지는 (R) 또는 (D) 거울상 이성질체이다:
Figure pct00002
(1a) 또는
Figure pct00003
(1b)
바람직하게는, R, R1 및 R2는 모두 수소로부터 선택되고, 이는 하기 화학식으로 나타내어진다:
Figure pct00004
본 발명의 구현예는, 식 (1b)의 거울상 이성질체인, 다른 이성질체가 실질적으로 없는 식 (1)의 거울상 이성질체 혹은, 식(1b)의 거울상 이성질체가 지배적인 거울상 이성질체의 혼합물을 사용하기 위한 방법을 포함한다. (주: 식 (1b)의 구조식에서, 베타 탄소에 부착된 아래 아미노기는 종이 면 안으로 돌출된다) 이는, 절대 배열(R)인 우선성 (D) 거울상 이성질체이다.
도 1은 마우스에서 자발적 활동(이동 거리)에 대한 시험 화합물의 영향을 보여주는 도면이다.
본 발명의 이러한 목적과 다른 목적들이 이어지는 본 발명의 상세한 설명과 첨부된 청구범위로부터 보다 완전하게 이해될 것이다.
본 발명은 화학식 (1)을 가지는 화합물, 또는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체(racemate) 또는 이들의 혼합물, 또는 수화물, 용매화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 아미드를 활성성분으로서 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 양극성 장애의 치료방법; 및/또는 양극성 장애를 치료하거나, 양극성 장애의 치료용 약학적 조성물의 제조 용도를 위한, 상기 식 (1)의 화합물 또는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체(racemate) 또는 이들의 혼합물, 또는 수화물, 용매화물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 아미드에 관한 것이다:
Figure pct00005
(1)
상기 식에서,
R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소 원자 1 내지 3개의 알콕시, 니트로기, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수 1 내지 3개의 티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고 ;
x 는 R의 수이고, 1 내지 3의 정수이되 x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 아릴, 탄소수 3 내지 7개의 아릴 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R2 는 연결되어 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 및 탄소수 3 내지 7개의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않는다.
본 발명은 또한, 식 (1a) 또는 식 (1b),또는 이들의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 라세미체, 또는 이들의 혼합물이나 수화물, 용매화물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 용도를 포함한다:
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
상기 식에서, Rx, R1 및 R2는 위에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명의 방법, 조성물 및/또는 용도는, 바람직하게는, 식 (1)의 화합물 또는 이들의 거울상 이성질체 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 (절대 배열 R의) D (또는 우선성) 거울상 이성질체의 용도를 포함한다. 식 (1b)의 구조식에서, 베타탄소에 부착된 아미노기는 종이 평면 내로 돌출된다. 이는 절대 배열 (R)의, 우선성 (D) 거울상 이성질체이다.
바람직하게는, 화학식 (1) 에서, R, R1 및 R2는 수소이고, 하기 구조식에 의해 나타내어진다:
Figure pct00008
O-카르바모일-(D)-페닐알라니놀은 또한, (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 모노염화수소산으로 명명된다. 거울상 이성질체 혼합물에서, O-카르바모일-(D)-페닐알라니놀은, 바람직하게는 약 90% 이상, 보다 바람직하게는 약 98% 이상 우세하다.
식 (1)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 식 (1)의 화합물의 합성을 위한 일부의 반응 스킴은 반포된 미국특허 제5705640호, 미국특허 제5756817호, 미국특허 제5955499호, 및 미국특허 제6140532호에 기재되어 있다. 상기 반응 스킴에 관한 상세 내용뿐만 아니라 특정 화합물의 제조에 대한 대표적 실시예는, 반포된 미국특허 제5705640호, 미국특허 제5756817호, 미국특허 제 5955499호, 및 미국특허 제6140532호에 기재되어 있으며, 이들은 전체로서 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
식 (1)의 화합물의 염과 아미드는 상기 화합물을 적절한 용매 내에서 산(HX)으로 처리함으로써, 혹은 당해 기술 분야에 공지된 수단에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (1)로부터 명백하기로는, 본 발명의 화합물의 일부는 적어도 하나 그리고 가능하기로는 더 많은 비대칭 탄소 원자를 가진다. 본 발명은 그 범위 내에 상기 화합물의 입체 화학적으로 순수한 이성질체 형태뿐만 아니라 이들의 라세미체도 포함하고자 한다. 입체 화학적으로 순수한 이성질체 형태는 당해 기술 분야의 공지된 이론의 적용에 의해 수득할 수 있다. 부분 입체 이성질체는 분별 결정화 및 크로마토그래피 기술 등의 분리 수단에 의해 분리될 수 있으며, 거울상 이성질체는 광학적으로 활성인 산 또는 염기를 사용한 부분 입체 이성질체의 선택적 결정화에 의해 혹은 카이럴 크로마토그라피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수한 입체 이성질체는, 또한 적절한 입체 화학적으로 순수한 출발 물질로부터 합성적으로 혹은 입체 선택적 반응을 사용함에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 해당하는 임의의 분자 상의 민감한 기 혹은 반응성기를 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는, Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, John Wiley & Sons, 1999 에 기재된 것과 같은 전통적인 보호기를 사용함에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당해 기술분야로부터 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 부분적으로는, 전술한 식 (1)의 페닐알킬아미노카바메이트가 신규의 특유한 약리학적 물성을 가지는 것에 대한 발견에 기초한 것이다. 이들 화합물은 여러 동물 모델에서, 양극성 장애의 치료, 양극성 장애와 관련된 증상들을 개선, 경감 또는 제거하는 능력을 가지는 것으로 확인되었다.
아직 작용의 정확한 메커니즘이 이해된 것은 아니지만, 이들 화합물은 양극성 장애의 치료를 위한 기존의 공지된 대부분의 치료법과 동일한 메커니즘에 의해 작용하지 않는 것으로 밝혀졌다. 이러한 이유로 인해, 식 (1)의 화합물은 특히 양극성 장애 및 양극성 장애와 관련된 증상들의 개선, 경감 또는 제거를 위해 단독 치료 또는 보조적 치료로서의 사용을 위해 적절하다.
따라서, 이들 화합물은, 개개의 약물이 보다 적은 투여량으로 사용될 수 있기 때문에, 단독으로 혹은 다른 유용한 약물 치료와 병행하여 안전하게 사용되어 증가된 약효와 감소된 부작용을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명은 활성 성분으로서 치료적 유효량의 1종 이상의 본 발명의 카바메이트 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드; 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 양극성 장애를 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 양극성 장애의 치료방법에 관한 것이다. 상기 방법은 투여단계에 앞서, 양극성 장애를 갖는 대상을 확인하기 위한 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명은 양극성 장애를 갖는 대상에 있어서, 조증 (예, 비현실적 계획 (unrealistic plans), 흥청망청 소비(spending sprees), 무분별함(recklessness), 수면욕구 감소(decreased need for sleep), 말을 많이 함(pressured speech), 높아진 자존심(inflated self-esteem), 비특징적인 좋지 않은 판단(uncharacteristically poor judgment), 개인적 몸단장에 대한 무관심(indifferent to move, restlessnesspersonal grooming), 및 비정상적인 성적 충동(unusual sexual drive) 등) 및 울증(예, 슬픔 및 울부짓는 발작(sadness and crying spells), 과도한 졸림(hypersomnolence), 불면증(insomnia), 식욕 부진(anorexia), 과도한 주간 졸림(excessive daytime sleepiness), 및 수면 장애(sleep disturbances), 과도한 음식 섭취 및 체증 증가, 외로움(loneliness), 자기 혐오(self-loathing), 냉담(apathy) 또는 무관심(indifference), 몰개성화(depersonalization), 성적 관심 상실(loss of interest in sexual activity), 수줍음(shyness) 또는 사회적 근심(social anxiety), 만성 통증(chronic pain), 동기 결여(lack of motivation), 병적/자살성 사고 (morbid/suicidal ideation), 화냄(irritability) 또는 들뜸 (restlessness)) 증상들을 포함하는 양극성 장애의 증상들을 감소, 억제 또는 제거하기 위하여, 본 발명의 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미드의 치료적 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 양극성 장애의 증상들을 감소, 억제 또는 제거하는 방법;
본 발명의 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미드의 치료적 유효량을 포함하며, 조증 (예, 비현실적 계획 (unrealistic plans), 흥청망청 소비(spending sprees), 무분별함(recklessness), 수면욕구 감소(decreased need for sleep), 말을 많이 함(pressured speech), 높아진 자존심(inflated self-esteem), 비특징적인 좋지 않은 판단(uncharacteristically poor judgment), 개인적 몸단장에 대한 무관심(indifferent to move, restlessnesspersonal grooming), 및 비정상적인 성적 충동(unusual sexual drive) 등) 및 울증(예, 슬픔 및 울부짓는 발작(sadness and crying spells), 과도한 졸림(hypersomnolence), 불면증(insomnia), 식욕 부진(anorexia), 과도한 주간 졸림(excessive daytime sleepiness), 및 수면 장애(sleep disturbances), 과도한 음식 섭취 및 체증 증가, 외로움(loneliness), 자기 혐오(self-loathing), 냉담(apathy) 또는 무관심(indifference), 몰개성화(depersonalization), 성적 관심 상실(loss of interest in sexual activity), 수줍음(shyness) 또는 사회적 근심(social anxiety), 만성 통증(chronic pain), 동기 결여(lack of motivation), 병적/자살성 사고 (morbid/suicidal ideation), 화냄(irritability) 또는 들뜸 (restlessness)) 증상들을 포함하는 양극성 장애 관련 증상들을 감소, 억제 또는 제거하기 위한 약학적 조성물; 및/또는
조증 (예, 비현실적 계획 (unrealistic plans), 흥청망청 소비(spending sprees), 무분별함(recklessness), 수면욕구 감소(decreased need for sleep), 말을 많이 함(pressured speech), 높아진 자존심(inflated self-esteem), 비특징적인 좋지 않은 판단(uncharacteristically poor judgment), 개인적 몸단장에 대한 무관심(indifferent to move, restlessnesspersonal grooming), 및 비정상적인 성적 충동(unusual sexual drive) 등) 및 울증(예, 슬픔 및 울부짓는 발작(sadness and crying spells), 과도한 졸림(hypersomnolence), 불면증(insomnia), 식욕 부진(anorexia), 과도한 주간 졸림(excessive daytime sleepiness), 및 수면 장애(sleep disturbances), 과도한 음식 섭취 및 체증 증가, 외로움(loneliness), 자기 혐오(self-loathing), 냉담(apathy) 또는 무관심(indifference), 몰개성화(depersonalization), 성적 관심 상실(loss of interest in sexual activity), 수줍음(shyness) 또는 사회적 근심(social anxiety), 만성 통증(chronic pain), 동기 결여(lack of motivation), 병적/자살성 사고 (morbid/suicidal ideation), 화냄(irritability) 또는 들뜸 (restlessness)) 증상들을 포함하는 양극성 장애 관련 증상들을 감소, 억제 또는 제거하거나, 조증 (예, 비현실적 계획 (unrealistic plans), 흥청망청 소비(spending sprees), 무분별함(recklessness), 수면욕구 감소(decreased need for sleep), 말을 많이 함(pressured speech), 높아진 자존심(inflated self-esteem), 비특징적인 좋지 않은 판단(uncharacteristically poor judgment), 개인적 몸단장에 대한 무관심(indifferent to move, restlessnesspersonal grooming), 및 비정상적인 성적 충동(unusual sexual drive) 등) 및 울증(예, 슬픔 및 울부짓는 발작(sadness and crying spells), 과도한 졸림(hypersomnolence), 불면증(insomnia), 식욕 부진(anorexia), 과도한 주간 졸림(excessive daytime sleepiness), 및 수면 장애(sleep disturbances), 과도한 음식 섭취 및 체증 증가, 외로움(loneliness), 자기 혐오(self-loathing), 냉담(apathy) 또는 무관심(indifference), 몰개성화(depersonalization), 성적 관심 상실(loss of interest in sexual activity), 수줍음(shyness) 또는 사회적 근심(social anxiety), 만성 통증(chronic pain), 동기 결여(lack of motivation), 병적/자살성 사고 (morbid/suicidal ideation), 화냄(irritability) 또는 들뜸 (restlessness)) 증상들을 포함하는 양극성 장애 관련 증상들을 감소, 억제 또는 제거하기 위한 약학적 조성물을 제조하기 위한 용도의, 본 발명의 카바메이트 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 아미드에 관한 것이다.
정의
편의를 위해, 본 명세서, 실시예, 및 첨부된 특허청구 범위에서 사용된 용어들을 여기서 정리한다.
본 발명은 특정 방법론, 프로토콜, 동물종 또는 속, 및 기재된 시약에 제한되지 아니하며, 이들은 변경될 수 있다. 또한, 여기 사용된 용어는, 단지 특정 구현예를 기술할 목적을 가진 것으로, 본 발명의 범위를 제한하고자 한 것이 아니며, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.
여기서 사용된, "대상"이라는 용어는, 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간 (남성 및 여성 모두)을 지칭하며, 이는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이다.
여기서 사용된, "치료적 유효량" 이라는 용어는, 연구원, 수의사, 의사, 또는 그 외 의료 종사자가 추구하는, 조직계, 동물 또는 인간에서, 치료되는 질환 또는 장애의 증상 또는 징후 중 하나 이상의 경감을 포함하는, 생물학적 혹은 의학적 반응을 이끌어 내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
"예방적으로 유효한 양"이라는 용어는, 연구원, 수의사, 의사 또는 그 외 의료 종사자에 의해 추구되는, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의, 방지하고자 하는 생물학적 혹은 의학적 사건의 발생의 위험을 방지하거나 예방하는 약제의 양을 의미하고자 하는 것이다.
"약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드"라는 용어는, 통상 적절한 유기 또는 무기 염기와 유리산의 반응에 의해 제조되는, 본 발명에 사용된 화합물의 비독성 염 또는 아미드를 의미한다. 이러한 염의 예는, 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카아보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 칼슘 에데테이트(calcium edetate), 캄실레이트(camsylate), 카아보네이트, 클로라이드, 클라브라네이트(clavulanate), 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트(edisylate), 에스톨레이트(estolate), 에실레이트(esylate), 푸마레이트, 글루셉테이트(gluceptate) 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라르사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실리소르시네이트(hexylresorcinate), 히드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 히드록시나프토에이트(hydroxynapthoate), 요드화물, 이소시오네이트(isothionate), 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말리에이트(maleate), 만델레이트(mandelate), 메실레이트(mesylate), 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 점액산 염(mucate), 냅실레이트(napsylate), 니트레이트, 올레산염(oleate), 옥살레이트, 파마오트(pamaote), 팔미테이트, 판토테산염(panthothenate), 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락튜로네이트(polygalacturonate), 포타슘, 살리실레이트, 소디움, 스테아레이트, 서브아세테이트(subacetate), 숙시네이트, 탄닌산염(tannate), 타르트레이트, 테오클레이트(teoclate), 토실레이트(tosylate), 트리에티오다이드(triethiodide), 발러레이트(valerate)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
따라서, 본 명세서에서, "치료가 필요한 환자"라는 용어는, 항우울제 약물 치료에 의해 치료될 수 있는 임의의 감정 장애를 포함하는 상기 증후군 또는 장애, 혹은, 환자의 현재 임상 조건 혹은 예후가 또 다른 약물 치료를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 치료적 개입과 조합으로 혹은 단독으로 식 (1)의 화합물 중 하나 이상을 투여함으로써 혜택을 받을 수 있는 임의의 다른 장애를 현재 가지고 있거나 혹은 이들이 생길 수 있는 임의의 대상 또는 환자를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는, "치료한다" 또는 "치료"라는 용어는, 양극성 장애 및 양극성 장애와 관련된 증상들의 상해, 병적 측면, 또는 상태의 예방 또는 개선에서의 성공의 표시를 지칭하며, 경감; 차도; 증상의 감소 또는 상기 상해, 병적 측면 또는 상태를 환자가 보다 더 참을 만하게 만드는 것; 퇴화 또는 쇠퇴 또는 질병의 악화 속도를 늦추는 것; 악화의 최종 지점을 덜 쇠약하게 하는 것; 또는 대상의 육체적 혹은 정신적 평안을 향상시키는 것을 포함한다. 치료 또는 징후의 개선은 객관적 혹은 주관적 파라미터에 기초할 수 있으며, 이들 파라미터는, 신체 검사, 신경학적 검사, 및/또는 정신 의학적 평가의 결과를 포함한다. 따라서, "치료한다" 또는 "치료"라는 용어는, 남성 및 여성 모두에서, 양극성 장애에 대한 임의의 형태의 치료를 위해 본 발명의 화합물 또는 제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부의 경우에서, 본 발명의 화합물로 치료하는 것은 양극성 장애의 진행을 방지, 억제, 또는 저지하도록 다른 화합물과 조합으로 이루어질 수 있다.
여기서 사용된 바의, "치료적 효과"라는 용어는, 양극성 장애의 증상에서의 효과적인 향상 또는 그의 감소를 지칭한다. 여기서 사용된 바의 "치료적 유효량"이라는 용어는, 양극성 장애의 치료가 필요한 대상 또는 환자에서 상기 정의된 바의 치료적 효과를 가져오는, 본 발명의 상기 화합물 중 하나 이상의 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서, "대상" 또는 "환자"라는 용어는 서로 혼용하여 사용될 수 있으며, 인간 환자를 포함하는 인간 또는 본 발명의 조성물을 투여받을 수 있는 대상을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 포유류를 의미한다. 상기 포유류는 남성 및 여성 환자와, 인간이 아닌 영장류뿐만 아니라, 토끼, 쥐, 및 마우스와 그 외 동물 등의 실험 동물을 포함한다.
당해 약학적 조성물에 대하여 치료적 및 예방적 유효량을 정하기 위한 방법은 종래 기술에 공지되어 있다. 예를 들어, 화합물을, 평균 성인에 대하여, 1일 여러번, 예를 들면 1회 내지 2회의 요법으로 통상 약 0.1 mg 내지 400mg의 범위의 1일 투여량으로 사용될 수 있다. 그러나, 유효량은 사용된 특정의 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식, 및 질병 상태의 진행 정도에 따라 달라질 수 있다. 또한, 치료 대상의 특정 환자와 관련된 인자들, 예를 들어, 환자의 연령, 체중, 식이 요법과 투여 시간 등에 의해서도 투여량의 조정이 요구될 수 있다.
화합물은, 정맥 내, 경구, 피하, 근육 내, 피부 내(intradermal) 및 비경구 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 임의의 전통적인 투여 경로에 의해 대상에 투여될 수 있다. 투여 경로에 따라, 식 (1)의 화합물은 임의의 형태로 구성될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여를 위해 적절한 형태는, 알약, 겔 캅셀(gelcaps), 정제, 당의정(caplet), 캅셀 (각각 즉각 방출, 지효성, 및 서방형 제제를 포함함), 과립제 및 산제 등의 고체 형태를 포함한다. 또한, 경구 투여를 위해 적절한 형태는, 용액, 시럽, 엘릭서, 에멀젼, 및 현탁제 등의 액체 형태를 포함한다. 또한, 비경구 투여를 위해 유용한 형태는, 멸균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물의 제조를 위해, 식 (1)의 화합물 1종 이상 또는 그의 염을 활성 성분으로서, 전통적인 약학적 조제 기술에 따라 약학적 담체와 친밀하게 혼합한다. 담체가 필요하며 이는 불활성인 약학적 부형제로서, 바인더, 현탁제, 윤활제, 향미제, 감미제, 보존제, 염료, 및 코팅을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 조성물을 경구형 제형으로 제조함에 있어, 임의의 통상적 약학적 담체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제는, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 착색제 등을 포함하고; 고체 경구 제제의 경우, 적절한 담체 및 첨가제는, 전분, 당류, 희석제, 과립화제, 윤활제, 바인더, 붕해제 등을 포함한다. 비경구적 사용을 위해, 상기 담체는, 통상 멸균수를 포함하나, 예를 들어, 용해도를 보조하는 등의 목적을 위해 혹은 보존을 위해, 다른 성분도 포함될 수 있다. 주사형 현탁제도 제조될 수 있는데, 이 경우, 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 사용될 수 있다.
투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하며, 이 경우, 물론 고체 약학적 담체가 사용된다. 소망하는 경우, 정제는 표준 기술에 의해 당피복(sugar coated)되거나 혹은 장피복(enteric coated) 된다. 좌약도 사용될 수 있는데, 이 경우, 코코아 버터가 담체로서 사용될 수 있다. 정제 또는 알약은 피복될 수 있거나, 혹은 그렇지 않으면 지속된 작용의 장점을 제공하는 제형을 생산하도록 조제될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있는데, 후자는 전자 상에 봉지체(envelope) 형태일 수 있다. 2종의 성분은 장용층에 의해 분리될 수 있는데, 장용층은 위장에서의 붕괴에 대하여 저항하는 역할을 하고 내측 성분이 손상되지 않은 채 십이지장으로 들어갈 수 있게 하거나 혹은 방출이 지연될 수 있도록 한다. 다양한 재료가 이러한 장용층 또는 장용 피복으로 사용될 수 있는데, 이러한 재료는, 셀락(shellac), 세틸알코올 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 물질을 가진 다수개의 폴리머산(polymeric acid)을 포함한다.
활성 약물은 소형의 단일 라멜라형 소낭(vesicle), 커다란 단일 라멜라형 소낭 및 다중 라멜라형 소낭과 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파딜콜린(phosphatidylcholines) 등의 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
또한, 활성 약물은, 화합물 분자가 커플링되어 있는 개개의 담체로서 단일클론 항체의 사용에 의해 전달될 수 있다. 또한, 활성 약물은 표적 지향성 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는, 폴리비닐-피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 활성 약물은, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실런 카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르쏘에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교된 블록 코폴리머 수화겔 혹은 양친매성(amphophathic) 블록 코폴리머 수화겔 등,약물의 조절 방출을 달성하는 데에 유용한 생분해성 폴리머 부류에 결합될 수 있다.
바람직하게는, 이들 조성물은, 경구, 비경구, 비강, 설하, 또는 직장 투여를 위한, 혹은 흡기(inhalation) 또는 흡입(insufflation)에 의한 투여를 위한, 정제, 알약, 캅셀, 산제, 과립제, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸, 또는 액체 스프레이, 점액(drops), 앰플, 자동 주입 장치 또는 좌약 등의 단위 투여 형태일 수 있다.
또는, 상기 조성물은 일주일에 1회 또는 한달에 1회의 투여에 적절한 형태로 제공될 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트염(decanoate salt) 등 활성 성분의 불용성 염이 근육 내 주사를 위한 창고형 제제(depot preparation)로 제공되도록 구성될 수 있다.
여기서 약학적 조성물은, 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캅셀, 산제, 주사제, 티스픈형, 좌약 등에 따라, 전술한 바와 같은 유효 투여량을 전달하기에 필요한 활성 성분의 양을 포함한다. 예를 들어, 본 명세서에서 약학적 조성물은, 단위 투여량 유닛 당, 약 25 내지 약 400mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 범위는, 약 50 내지 약 200mg의 활성 성분이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 본 발명의 실시에서의 사용을 위해 적절한 카바메이트 화합물은 단독으로 혹은 1종 이상의 다른 화합물 또는 치료제와 동시에 투여될 수 있다. 이러한 구현예에서, 본 발명은 양극성 장애의 치료 및 양극성 장애와 관련된 증상들을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은, 치료가 필요한 환자에게, 여기에 개시된 카바메이트 화합물 중 하나의 유효량을, 1종 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 조합으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 화합물에 있어, 치환체 및 치환 패턴은, 화학적으로 안정하고, 종래 기술에서 알려진 방법들뿐만 아니라 여기에 제공된 방법에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하도록 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있다.
본 발명은 식 (1)의 단리된 거울상 이성질체의 용도를 포함한다. 바람직한 일구현예에서, 식 (1)의 단리된 S-거울상 이성질체를 포함하는 약학적 조성물은 대상에서의 양극성 장애의 치료를 제공하기 위해 사용된다. 다른 바람직한 구현예에서, 식(1)의 단리된 R-거울상 이성질체를 포함하는 약학적 조성물은 대상에게 양극성 장애의 치료를 제공하기 위해 사용된다.
또한, 본 발명은, 식 (1)의 거울상 이성질체의 혼합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 한 측면에서, 하나의 거울상 이성질체가 우세하다. 상기 혼합물에서 우세한 거울상 이성질체는, 상기 혼합물 내에 존재하는 임의의 다른 거울상 이성질체보다 더 많은 양으로 상기 혼합물 내에 존재하는, 예를 들어, 50% 이상의 양으로 존재하는 것이다. 한 측면에서, 하나의 이성질체는, 90% 정도로 혹은 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% 또는 98% 혹은 그 이상의 정도로 우세하다. 바람직한 일구현예에서, 식(1)의 화합물을 포함하는 조성물에서 지배적인 거울상 이성질체는, 식(1)의 S-거울상 이성질체이다.
본 발명은 식(1)에 의해 나타내어지는 화합물의 거울상 이성질체 및 거울상 이성질체 혼합물을 양극성 장애의 치료에 사용하는 방법을 제공한다. 식(1)의 카바메이트 거울상 이성질체는, 페닐 고리에 인접한 2번째 지방족 탄소인, 벤질 위치에 비대칭 카이럴 탄소를 포함한다.
단리된 거울상 이성질체는 대응하는 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 것이다. 따라서, 단리된 거울상 이성질체는 분리 기술에 의해 분리되었거나, 대응하는 거울상 이성질체가 없이 제조된 화합물을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바의, "실질적으로 없다"는 용어는, 하나의 거울상 이성질체가 현저하게 큰 비율로 이루어진 화합물을 의미한다. 바람직한 구현예에서, 상기 화합물은 바람직한 거울상 이성질체를 적어도 약 90중량% 포함한다. 본 발명의 다른 구현예에서, 상기 화합물은 바람직한 거울상 이성질체를 적어도 약 99 중량% 포함한다. 바람직한 거울상 이성질체는 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC), 카이럴 염의 형성과 결정화를 포함하는, 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방법에 의해 라세미 혼합물로부터 단리될 수 있거나, 혹은 바람직한 거울상 이성질체가 본 명세서에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.
약제로서의 카바메이트 화합물
본 발명은 약제로서, 식 (1)의 라세미 혼합물, 거울상 이성질체 혼합물 및 단리된 거울상 이성질체를 제공한다. 카바메이트 화합물은 약제로서 조제되어 대상에서 양극성 장애의 치료 작용을 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 카바메이트 화합물은 경구, 구강(buccal), 국소, 전신 (예를 들어, 경피, 비강, 또는 좌약에 의해), 또는 비경구적 (예를 들어, 근육 내, 피하, 또는 정맥 내 주사)을 포함한, 치료 약물 투여를 위해 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 방법에 의해 약학적 조성물로서 투여될 수 있다. 신경계에 직접 화합물을 투여하는 것은, 예를 들어, 뇌내(intracerebral), 심실내(intraventricular), 뇌실내(intacerebroventricular), 척추 강내(intrathecal), 수조 내(intracisternal), 척수내(intraspinal) 투여, 혹은 펌프 장치를 구비하거나 구비하지 않은 두개 내(intracranial) 또는 척추 내(intravertebral) 니들 혹은 카테터를 경유한 전달에 의한 척추 주위(peri-spinal) 투여 경로를 포함할 수 있다.
조성물은 정제, 알약, 캅셀, 반고체(semisolid), 산제, 지속형 방출 제제, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭서, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있고; 적어도 1종의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 본 발명의 화합물 적어도 1종을 포함한다. 적절한 부형제는 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있으며, 이들 및, 조성물의 제제화 방법은, Alfonso AR: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 제17판, Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, 와 같은 표준 참고 문헌에서 확인될 수 있으며, 상기 문헌의 개시내용은 모든 목적을 위해 전체로서, 원용에 의해 본 명세서에 통합된다. 적절한 액체 담체는, 특히 주사 가능한 용액의 경우, 물, 수성 식염 용액, 수성 덱스트로스 용액 및 글리콜을 포함한다.
카바메이트 화합물은 수성 현탁액으로서 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조를 위해 적절한 부형제와의 혼합물로 카바메이트 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 소디움 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소디움 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가간트검(gum tragacanth) 및 아카시아검 등의 현탁제, 천연 포스파타이드 (예를 들어, 레시틴) 등의 분산 또는 습윤제, 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 지방산과 헥시톨(hexitol)로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레산염), 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레산염)을 포함할 수 있다.
또한, 수성 현탁액은 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트 등의 1종 이상의 방부제, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 수크로즈, 아스파탐, 사카린 등의 1종 이상의 감미제를 포함할 수 있다. 제제는 오스모몰 농도(osmolarity)에 대해 조정될 수 있다.
본 방법에서의 사용을 위한 오일 현탁액은 카바메이트 화합물을, 아라키스오일, 올리브 오일, 세서미오일, 또는 코코넛 오일 등의 식물성 오일 내에서, 혹은 액체 파라핀과 같은 광유 내에서 혹은 이들의 혼합물 내에서 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 이러한 오일 현탁액은 밀납, 경화 파라핀, 또는 세틸 알코올 등의 증점제를 포함할 수 있다. 글리세롤, 소르비톨, 또는 수크로즈 등의 감미제는, 맛있는 경구 제제를 제공하도록 부가될 수 있다. 이러한 제제는 아스코르브산 등의 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주사 가능한 오일 비히클의 예는, Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997를 참조한다. 본 발명의 약학적 제제는 수중유(oil in water) 에멀젼의 형태일 수도 있다. 오일상은 전술한 바와 같은 식물성 오일, 또는 광유, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
적절한 유화제는 아카시아검 및 트라가간트 검 등의 천연 검, 콩 레시틴 등의 천연 포스파타이드, 소르비탄 모노-올레산염 등 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레산염)을 포함한다. 또한, 상기 에멀젼은, 시럽 및 엘릭서의 제제 형태로, 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 제제는, 완화약(demulcent), 보존제 또는 착색제를 포함할 수 있다.
선택한 화합물은, 단독으로 또는 다른 적절한 성분과의 조합으로, 에어로졸 제제로 만들어질 수 있어 (즉, 이들은 "분무"될 수 있어), 흡입을 경유하여 투여될 수 있다. 에어로졸 제제는 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등, 가압된 허용 가능한 추진체 내에 놓여질 수 있다.
예를 들어, 관절 내 (관절부 안), 정맥 내, 근육 내, 피부 내, 복강 내, 및 피하 경로에 의한 등의 경구 투여를 위해 적절한 본 발명의 제제는, 항산화제, 완충제, 세균 발육 저지제 (bacteriostat), 및 상기 제제를 목적하는 피투여자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성의, 등장성 멸균 주사 용액 및, 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균 현탁액을 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는, 물과 링거 용액, 등장성 염화 나트륨이 있다. 또한, 멸균 고정유(sterlie fixed oil)는 용매 또는 현탁 매질로서 전통적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 블렌드 고정 오일이 사용될 수 있다. 마찬가지로, 올레산 등의 지방산도 주사 가능한 제제에서 사용될 수 있다. 이러한 용액들은 멸균이며, 통상 바람직하지 않은 물질이 전혀 없다.
화합물이 충분히 가용성인 경우, 이들은 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 등의 적절한 유기 용매를 사용하거나 사용하지 않고 통상의 식염수 내에서 직접 용해될 수 있다. 미세 분배된 화합물의 분산액은 수성 전분 또는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 용액 내에서 , 혹은 아라키스 오일 등의 적절한 오일 내에서 만들어질 수 있다. 이러한 제제는 전통적인 공지의 멸균화 기술에 의해 멸균화될 수 있다. 상기 제제는, pH 조정 및 완충화제제, 독성 조정제, 예를 들어, 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소디움 락테이트 등과 같이 생리학적 조건에 가깝도록 하기 위해 요구되는 바의, 약학적으로 허용 가능한 보조적 성분을 포함할 수 있다.
이들 제제 내에서 카바메이트 화합물의 농도는 큰 폭으로 변할 수 있으며, 환자의 요구 사항 및 선택된 특정 투여 방식에 따라 주로 유체 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV투여의 경우, 제제는, 주사 가능한 수성의 또는 기름이 많이 든 현탁액과 같이 멸균의 주사 가능한 제제일 수 있다. 이러한 현탁액은 이들 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 또한, 멸균의 주사 가능한 제제는, 1,3-부탄디올의 용액 등, 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 내의, 멸균의 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 선택한 제제는, 앰플 및 바이알 등의 단위 투여량 또는 복수개의 투여량의 밀봉 용기로 제공될 수 있다. 주사 용액 및 현탁액은 위에서 기재된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 실시에서의 사용을 위해 적절한 카바메이트 화합물은 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있거나 투여된다. 조성물 내의 본 발명의 화합물의 양은, 조성물의 타입, 단위 투여량의 크기, 부형제의 종류, 및 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있는 다른 요소들에 기초하여 큰폭으로 변화할 수 있다. 일반적으로, 최종 조성물은 예를 들어, 0.000001 중량 백분율 (%w) 내지 50 %w의 카바메이트 화합물, 바람직하게는 0.00001 % w 내지 25% w의 카바메이트 화합물을 포함하고, 나머지는 부형제 또는 부형제들이다.
경구 투여용 약학적 제제는 경구 투여를 위해 적절한 투여량으로 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 제제화될 수 있다. 이러한 담체는, 약학적 조성물이 정제, 알약, 산제, 드라제(dragee), 캅셀, 액제, 로젠지(lozenze), 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등, 환자가 섭취하기에 적절한 단위 투여분 형태로 제제화될 수 있도록 한다.
경구 투여를 위해 적절한 조제는, (a) 물, 식염수, 또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 400 등의 희석제 내에서 현탁된 유효량의 약학적 조제 등의 액체 용액; (b) 각각 소정량의 활성 성분을, 액체, 고체, 과립 또는 젤라틴으로서 포함하는 캅셀, 향낭(sachet), 또는 정제; (c) 적절한 액체 내의 현탁액; 및 (d) 적절한 에멀젼으로 구성될 수 있다.
경구 사용을 위한 약학적 제제는 본 발명의 화합물과 고체 부형제의 혼합을 통해, 선택에 따라 결과로써 얻은 혼합물을 연마하고, 필요한 경우, 정제 또는 드라제 코어를 수득하도록 별도의 적절한 화합물을 부가한 후 과립 혼합물을 처리함으로써 수득할 수 있다. 적절한 고체 부형제는, 탄수화물 또는 단백질 충전제이며, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당류; 옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 그 외 식물로부터의 전분; 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스; 및 아라비아 및 트라가간트를 포함하는 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
소망하는 경우, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 그의 염 (예를 들어 소디움 알지네이트) 등의 붕해제 또는 가용화제가 부가될 수 있다. 정제는 1종 이상의 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 미결정 셀룰로오스, 젤라틴, 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 다른 부형제, 색소, 충전제, 바인더, 희석제, 완충화제, 습윤제, 보존제, 향미제, 염료, 붕해제, 및 약학적으로 상용성인 담체를 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 예를 들어 수크로즈 내의 활성 성분을 포함할 수 있으며, 뿐만 아니라, 사탕형 알약(pastilles)은, 활성 성분에 부가하여 당해 기술분야에 공지된 담체를 포함하는, 젤라틴, 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아 에멀젼, 겔 등의 불활성 베이스 내의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 제제는 상기 약물을, 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장 내에서는 녹아서 약물을 방출하는, 적절한 비자극성 부형제와 함께 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 재료는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리폴이다.
본 발명의 화합물은 비강 내, 안구 내, 질 내, 및 직장 내 경로에 의해 투여될 수 있으며, 이는 좌약, 흡입제, 산제 및 에어로졸 제제를 포함한다. (예를 들어, 스테로이드 흡입제, 참조: Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995)
본 발명의 화합물은 국소 경로에 의해, 경피적으로 전달될 수 있으며, 도포기 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 도포제(paint), 산제 및 에어로졸로서 제제화될 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 캅셀화 물질이 사용될 수 있으며, "조성물" 이라는 용어는 다른 담체와 함께 혹은 다른 담체 없이, 제제로서 캅셀화 물질과 조합된 활성 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 체내에서 서서히 방출되도록 미세구(microsphere)로서 전달될 수도 있다. 한 구현예에서, 미세구는 약물(예를 들어, 미페프리스톤) 함유 미세구의 피부 내 주입을 경유하여 투여될 수 있어 피하로 서서히 방출되거나 (참조: Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); 생분해성 및 주사 가능형 겔 제제로서 투여되거나 (참조: 예를 들어, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); 혹은, 경구 투여를 위한 미세구로서 투여될 수 있다 (참조: 예를 들어, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). 경피 또는 피부 내 경로는 수 주 또는 수 개월 동안 일정한 전달을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물의 전달에 있어 카시에(Cachet)도 사용될 수 있다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 세포막으로 용해(fuse)되거나 혹은, 세포 흡수(endocyte) 되는 리포솜의 사용에 의해, 다시 말해, 엔도시토시스(endosytosis)를 유발하는 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합된 리포솜에 부착된 리간드를 사용함으로써 전달될 수 있다. 리포솜을 사용함으로써, 특히, 리포솜 표면이 표적 세포에 특정된 리간드를 가지거나, 혹은 그렇지 않으면, 특정 장기로 우선적으로 유도되는 경우, 카바메이트 화합물이 표적 세포로 생체 내 전달되는 것에 촛점을 맞출 수 있다. (참조: 예를 들어, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989)
본 발명의 약학적 조성물은 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 여러 가지의 산으로 형성될 수 있다. 염은 대응하는 유리 염기 형태인 수성 용매 또는 그 외 양성자성 용매 내에서 보다 더 잘 용해되는 경향이 있다. 다른 경우에, 바람직한 제제는 예를 들어, 하기 중 임의의 것 혹은 이들 모두를 포함할 수 있는, 감압하 동결 건조된 산제일 수 있다: 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로즈, 2%-7% 만니톨, pH 범위는 4.5 내지 5.5, 사용 전에 완충제와 혼합됨.
약학적으로 허용 가능한 염은, 약학적으로 허용될 수 있고, 바람직한 약리학적 물성을 가지는 염을 지칭한다. 이러한 염은, 화합물 내에 존재하는 산성 프로톤이 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 생성될 수 있는 염을 포함한다. 적절한 무기염은, 소디움과 포타슘 등의 알칼리 금속, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄으로 형성된 것을 포함한다. 적절한 유기 염은 아민 염기, 예를 들어, 에탄올 아민, 디에탄올 아민, 트리에탄올 아민, 트로메타민, N 메틸글루카민(N methylglucamine) 등의 유기 염기와 함께 형성된 것을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용 가능한 염은 모 화합물 내의 아민 잔기와 무기산 (예를 들어, 염산과 브롬화수소산) 및 유기산 (예를 들어, 아세트산, 시트르산, 말레산, 및 알칸술폰산과 아렌술폰산, 예를 들어, 메탄술폰산 및 벤젠 술폰산)의 반응으로부터 형성된 산 부가염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 에스테르는, 화합물 내에 존재하는 카르복시, 술포닐옥시, 및 포스포녹시 기로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 2개의 산성기가 존재하는 경우, 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드는, 단일-산-단일-염 또는 아미드일 수 있거나, 이중염(di-salt) 또는 이중아미드일 수 있고; 유사하게는, 2개 보다 많은 산성기가 존재하는 경우, 이들 기 중 일부 또는 전부가 염화(salified) 또는 아미드화될 수 있다.
본 발명에서 명명된 화합물은 염화되지 않은 형태 혹은 아미드화되지 않은 형태로 존재할 수 있거나 혹은 염화 및/또는 아미드화된 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 화합물의 명명은, 원래의 (염화되지 않고 아미드화되지 않은) 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 아미드를 모두 포함하고자 하는 것이다. 본 발명은 식 (1)의 약학적으로 허용 가능한 염 및 아미드화를 포함한다. 식 (1)의 거울상 이성질체가 1개 보다 많은 결정 형태를 가지는 경우도 존재할 수 있으며, 이러한 것도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 선택에 따라, 카바메이트 화합물에 부가하여, 양극성 장애의 치료에 유용한 1종 이상의 다른 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 식 (1)의 카바메이트 화합물은 이들의 투여를 단순화하기 위해 고정된 투여량 조합으로 다른 양극성 장애의 치료와 함께 물리적으로 합쳐질 수 있다.
약학적 조성물을 제제화하는 방법은, 하기와 같은 다양한 문헌에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 그 전체로써 모든 목적을 위해 원용에 의해 본 명세서에 통합된다: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 제2판. 개정 및 확대. Volumes 1-3, Lieberman 등에 의해 편집 ; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, Avis 등에 의해 편집; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2, Lieberman 등에 의해 편집; Marcel Dekker, Inc, 출판
약학적 조성물은 일반적으로, 멸균의, 실질적으로 등장성으로 제제화되며, 미국 식품 의약품 안전청의 의약품 제조 품질관리 기준 (GMP)의 모든 규제 내용에 완전히 부합한다.
투여 요법
본 발명은 카바메이트 화합물을 사용하여 포유류에서 양극성 장애의 치료 작용을 제공하는 방법을 제공한다. 양극성 장애를 감소 또는 치료하기 위해 필요한 카바메이트의 양은 치료적 또는 약학적 유효 투여량으로서 정의된다. 이러한 사용을 위해 유효한 투여량 스케쥴 및 양, 즉, 복용 또는 투여 요법은 질병의 단계, 환자의 건강 상태, 연령 등을 포함하는 다양한 인자에 의존한다. 환자를 위한 투여 요법을 산정함에 있어서, 투여 방식도 고려한다.
당해 기술 분야의 통상의 기술자는 과도한 실험 없이 이러한 기술 및 본 개시 내용을 가지고, 본 발명의 실시를 위해 특정의 치환된 카바메이트 화합물의 치료적 유효량을 정할 수 있을 것이다 (참조: 예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; 및 Pickar, 1999, Dosage Calculations). 치료적 유효량은, 임상학적 측면에서 치료적으로 유익한 효과가 활성 제제의 독성의 혹은 유해한 부작용을 능가하는 것이다. 나아가, 개개의 특정 대상에 대하여, 구체적인 투여 요법은 개인적 요구 사항 및 화합물을 투여하고 이를 감독하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간의 경과와 함께 평가되고 조정되어야 함은 주목되어야 한다.
치료를 목적으로 하는 경우, 본 명세서에 개시된 조성물 또는 화합물은, 연장된 기간에 걸쳐, 연속적인 전달을 경유하여, 단일의 1회분의 약(single bolus)의 전달로 대상에 투여될 수 있거나, 혹은 반복적인 투여 프로토콜로 (예를 들어, 시간 마다, 날마다, 혹은 주마다 반복되는 투여 프로토콜에 의해) 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조제는, 예를 들어, 하루에 1회 이상, 1주일에 3회, 혹은 주마다, 투여될 수 있다. 본 발명의 한 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 1일 1회 또는 2회 경구 투여될 수 있다.
이러한 맥락에서, 카바메이트 화합물의 치료적 유효 투여량은, 양극성 장애를 치료하기 위해 임상적으로 중요한 결과를 제공하는 연장된 처리 요법 내에서 반복된 투여량을 포함할 수 있다. 이러한 맥락에서, 유효한 투여량의 결정은 동물 모델 연구와 이어지는 인간에 대한 임상 실험에 기초하여 이루어지며, 대상에서 표적으로 하는 노출 징후 또는 상태의 빈도 또는 중증도를 현저히 감소시키는 유효한 투여량 및 투여 프로토콜을 결정함에 의해 가이드된다. 이와 관련하여, 적절한 모델은, 예를 들어, 쥐과 동물, 쥐, 돼지, 고양이, 인간이 아닌 영장류, 및 당해 기술 분야에 공지된 다른 허용되는 동물 모델 대상을 포함한다. 대안적으로, 유효 투여량은 시험관 내 모델 (예를 들어, 면역학적 혹은 조직 병리학적 검정)을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 모델을 사용하면, 생물학적으로 활성인 제제(들)의 치료적 유효량을 투여하기 위한 적절한 농도 및 투여량(예를 들어, 소망하는 응답을 이끌어 내도록, 비강 내 투여, 경피 투여, 정맥 내 투여, 또는 근육 내 투여를 위해 유효한 양)을 결정하기 위해 일반적으로는 단지 통상의 계산과 조정만이 필요하다.
본 발명의 예시적 실시예에서, 화합물의 단위 투여 형태는 표준 투여 요법을 위해 준비된다. 이러한 방식으로, 상기 조성물은, 의사의 지시에 따라 보다 적은 양으로 용이하게 다시 나뉘어질 수 있다. 예를 들어, 단위 투여량은 패킷화된 산제, 바이알 또는 앰플로 구성되거나, 바람직하게는 캅셀 또는 정제 형태로 구성될 수 있다.
조성물의 이러한 단위 투여 형태에 존재하는 활성 화합물은, 환자의 특정 요구에 따라, 단일 혹은 다수회의 1일 투여를 위해 예를 들어, 약 10mg 내지 약 1그램 이상의 양으로 존재할 수 있다. 약 1그램의 최소 1일 투여량으로 치료 요법을 개시함으로써, 카바메이트 화합물의 혈중 수준을 사용하여, 보다 더 크거나 작은 투여량을 지시하는지의 여부를 결정할 수 있다.
본 발명의 카바메이트 화합물의 효과적인 투여는, 약 0.01 mg/kg/dose 내지 약 150 mg/kg/dose의 경구 또는 비경구 투여량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여는, 약 0.1 /mg/kg/dose 내지 약 25 mg/kg/dose, 더 바람직하게는 약 0.2 내지 약 18 mg/kg/dose일 수 있다. 따라서, 여기서 기재된 바의, 투여 단위 당 포함된 활성 성분의 치료적 유효량은 예를 들어, 평균 체중 70 kg의 대상에 대하여 약 1 mg/day 내지 약 7000 mg/day일 수 있다.
또한, 본 발명의 방법은 양극성 장애의 치료를 제공함에 있어, 사용을 위한 키트를 제공한다. 본 발명의 1종 이상의 카바메이트를 포함하는 약학적 조성물은, 가능하기로는 치료적 유익성을 가진 1종 이상의 다른 화합물의 부가와 함께, 적절한 담체 내로 조제화된 후에, 적절한 용기 내에 담겨서 양극성 장애의 치료용으로 라벨이 붙여질 수 있다. 또한, 양극성 장애의 치료에 유용한 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 다른 약제도 상기 용기 내에 담겨서, 지시된 질병의 치료용으로 라벨이 붙여질 수 있다. 이러한 라벨에는, 예를 들어, 각각의 약제의 투여의 양, 빈도, 방법에 관한 지침이 포함될 수 있다.
전술한 발명은 이해의 명료함을 위해 예시적 방법으로 상세히 설명되었으나, 통상의 기술자에게 있어, 특정 변경과 개질이 이러한 개시 내용에 포함되며, 한정이 아니라 설명으로 제공된, 첨부된 청구범위의 범위 내에서 과도한 실험을 거치지 않고 실시될 수 있음은 명백한 사항이다. 하기의 실시예는, 본 발명의 구체적 측면들을 설명하기 위해 제공된 것이며 본 발명을 제한하고자 의도된 것은 아니다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 기술되었으며, 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니되며, 이러한 실시예로부터 본 발명이 더 잘 이해될 것이다.
실시예
실시예 1
래트들 및 마우스들 모두에서, 강제 수영 시험(forced swimming test)과 우울증 동물 모델에 대한, 시험 화합물 (O-카르바모일-(D)-페닐알라니놀)(이하, "시험 화합물"이라 함)의 효과를 시험하였다. 시험 화합물을 1회 투여한 후 움직이지 못하는(부동) 평균 기간은 마우스들에서는 16.6 mg/Kg PO(per os)과 래트들에서는 18.5 mg/Kg PO의 ED50(median effective dose)을 보이면서 감소하였다. 상기 시험 화합물은 ED50 5.5 mg/kg PO로 마우스에서 여러 번 투여한 후에도 효력이 있었다. 이들 실험자료는 상기 시험 화합물이 항우울 특성을 나타낸다.
(방법)
수컷 CD-1 마우스들(16-24g) 및 Wistar 래트(90-125g)들을 이번 실험에서 사용하였다. 생리식염수(0.9%)에 용해된 시험화합물(10, 15 및 30mg/kg)을 체중기준 1mL/100g을 경구투여하였다.
마우스들 및 래트들을 각각 마우스의 경우 9.0cm 및 래트의 경우 19.0cm의 높이의 물(25℃)이 담김 1000ml 비커(높이 14cm, 지름 11.5cm) 및 4000ml 비커(높이 24.5cm, 지름 18.0cm)의 유리 실린더에 두었다. 각 마우스 또는 래트들을 유리실린더에 두었고 2분간 수영을 하도록 하였으며, 관찰결과 4분 단위로 부동의 신호를 확인하였다. 부동은 뒷다리의 움직임이 없거나 약간의 움직임 상태로 물속에 떠있는 것과 같은 운동의 부족으로 정의된다. 부동기간 동안 스톱워치로 시간을 재고 측정하였다. 다른 실험에서는 강제 수영 실험 전날 마우스 또는 래트들을 각각 6분 또는 10분간 수영을 하게 하였다.
일회 투여(single dose) 실험에서는 마우스 또는 래트들에게 시험화합물 또는 0.9 NaCl를 복용시켰고, 각각 후처리로 유리 실린더에 1시간 또는 4 시간 두었다. 다중 투여(multiple dose) 실험에서는 마우스에 하루에 2번씩 3일 동안 복용시켰고, 4일째에는 추가적 복용을 하였다. 게다가, 마우스를 25℃의 물이 담긴 유리 실린더에 두었고 3일째에 6분동안 수영을 시켰다. 통계적 평가를 프로비트 분석을 기초로 컴퓨터 프로그램(The Pharmacological Calculation System of Tallarida and Murray (# 425475-04-7-1992))을 이용하여 수행하였다. 통계적 유의도는 스튜던트 T-검정(P값 < 0.05)을 통해 결정하였다.
(결과)
마우스들에 단일 투여된 시험화합물은 10, 15 및 30 mg/kg 경구투여(PO)의 투여량-의존적 방식으로 평균 부동기간을 감소시켰다. 시험화합물의 10 mg/kg은 평균 부동기간을 대조군(0.9% NaCl)의 131초와 비교하여 101초로 감소시켰다. 15 및 30 mg/kg의 투여량은 각각 154초(대조군)에서 80초 및 132초(대조군)에서 30초로 평균 부동기간을 상당히 감소시켰다. 시험 화합물의 ED50(평균 부동기간의 50%감소)값은 16.6 mg/kg이었다.
마우스들에 다중 투여된 시험화합물은 3, 5 및 5 mg/kg 경구투여(PO)의 투여량-의존적 방식으로 평균 부동기간을 감소시켰다. 시험화합물의 3 mg/kg은 평균 부동기간을 대조군의 85초로부터 63초로 감소시켰다. 5 및 8 mg/kg의 복용은 각각 136초(대조군) 73초 및 114초(대조군)에서 39초로 평균 부동기간을 상당히 감소시켰다. 시험 화합물의 ED50(평균 부동기간의 50%감소)값은 경구투여(PO)의 5.5 mg/kg이었다.
래트들에게 30 mg/kg 복용시킨 시험화합물은 4 시간 후처리 시 38초(대조군)에서 9초로 평균 부동기간을 상당히 감소시켰다. 10 및 15 mg/kg의 시험화합물 또한 각각 74초(대조군)에서 62초 및 65초(대조군)에서 39초로 감소시켰으나, 이들의 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. ED50(평균 부동기간의 50%감소)값은 상기 마우스들에서의 ED50값과 비슷한 경구투여(PO)의 18.5 mg/kg이었다.
항우울제 화합물들을 투여한 마우스들은 강제 수영 시험에서 측정된 대조군과 비교하여 평균 부동기간의 감소를 보였다. 따라서 마우스들의 강제 수영 시험에서 활성을 보인 화합물은 항우울 특성을 나타낼 수 있으며 양극성 장애의 우울 증상을 경감시킬 수 있다.
실시예 2
도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌 수송체에 대한 결합과, 도파민, 노르에피네프린, 및 세로토닌의 재흡수에 대해서, 시험 화합물 (O-카르바모일-(D)-페닐알라니놀)을 시험하였다. 상기 시험 화합물은, 코카인에 비해서, 도파민, 노르에피네프린 수송체에 대해서는 약하게 결합하고, 도파민, 노르에피네프린의 재흡수에 대해서 약한 영향을 나타냄을 확인하였다.
(방법)
시험 화합물의 무게를 측정하고 DMSO에 용해하여 10 또는 100 mM 스톡 용액을 제조하였다. 결합 측정을 위해서 최초 희석으로 분석 버퍼에서 50 또는 500 uM으로 제조하고, 흡수 측정을 위해서, 분석 버퍼에서 1 또는 10mM 용액을 제조하였다. 이어서 DMSO에 첨가된 분석 버퍼에서 추가 희석하여 최종 DMSO 농도가 0.1%를 유지하도록 하였다. Biomek 2000 로봇 워크스테이션로 피펫팅 하였다. 시험 화합물의 농도는 하기 표 1에 나타냈다.
분석 농도범위

결합
측정		 hDAT (human dopamine transporter) 21.6 nM -100 uM
hSERT (human serotonin transporter) 21.6 nM -100 uM
hNET (human norepinephrine transporter) 21.6 nM -10 uM

흡수
측정		 hDAT (human dopamine transporter) 31.6 nM -10 uM
hSERT (human serotonin transporter) 31.6 nM -100 uM
hNET(human norepinephrine transporter) 31.6 nM -100 uM
세포 클론( Clonal Cells )에서 hDAT , hSERT 또는 hNET 에 대한 [ 125 I] RTI -55의 방사능 리간드 결합의 저해:
세포 준비:
hDAT, hSERT 또는 hNET 삽입체가 발현되는 HEK293 세포(American Type Culture Collection, ATCC)들을 37℃ 가습된 10% CO2 조건하에 150mm 직경의 조직배양 디쉬에서 80% 컨플루언스가 되도록 성장시켰고, 조직 재료로 사용하였다. HEK-hDAT 및 HEK-hSERT 세포들은 5% 우태아 혈청, 5% 송아지 혈청, 0.05U 페닐실린/스트렙토마이신 및 퓨로마이신(2 ug/ml)이 첨가된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에서 배양하였다. HEK-hNET 세포들은 10% 우태아 혈청, 0.05 U 페닐실린/스트렙토마이신 및 게네티신(300 ug/ml)이 첨가된 DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)에서 배양하였다. 세포막은 다음과 같이 준비하였다. 배지를 플레이트에 붓고, 플레이트를 칼슘 및 마그네슘이 없는 10ml 인산완충액으로 세척하였다. 용해버퍼(10ml; 2 mM HEPES with 1 mM EDTA)를 첨가하였다. 10분 후, 플레이트로부터 세포들을 스크랩한 후, 원심분리기 튜브에 붓고, 30,000 x g 20분으로 원심분리 하였다. 상층액은 제거하였고, 펠릿(pellet)은 폴리트론(Polytron)을 7로 세팅하여 10초간 처리 후 12-13 ml 0.32 M 수크로스에 재현탁시켰다. 재현탁 용량은 세포주 내결합 부위의 밀도에 의존적이며 전체 방사능성의 10% 이하의 결합만 반영하는 것으로 선택되어졌다.
분석 조건:
각 어세이 튜브는 상기에서 제조한 50 ul 막 준비물(membrane preparation) (약 10-15ug 단백질), 25 ul 시험 화합물, 비특이적 결합을 정의하는 화합물(마진돌 또는 이미프라민), 또는 버퍼(Krebs-HEPES, pH 7.4; 122mM NaCl, 2.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 10uM 파르길린(pargyline), 100 uM 트로포론(tropolone), 0.2% 글루코스 및 0.02% 아스코르브산, 25mM HEPES를 함유하는 버퍼), 25 ㎕ [125I]RTI-55((-)-2β-Carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)tropane; 40-80 pM 최종 농도)와 250㎕를 채우기 위한 추가적인 버퍼(Krebs-HEPES)를 포함한다. [125I]RTI-55의 추가 전에 막은 25℃에서 10분간 상기 시험화합물로 사전처리 하였다. 어세이 튜브들은 25℃에서 90분간 처리하였다. 결합은 Tomtec 96-well cell harvester를 이용하여 GF/C 필터로 여과하여 종료하였다. 얼음 식염수로 6초간 필터들을 세척하였다. 신틸레이션 유체를 각 스퀘어에 첨가하였고, 필터에 남은 방사능은 Wallac μ- 또는 베타-플레이트 리더를 이용하여 알아내었다. 5 uM 마진돌(mazindol) (HEK-hDAT 및 HEK-hNET) 또는 5 uM 이미프라민(imipramine) (HEK-hSERT)의 유무에서의 결합 관찰을 통해 특이적 결합을 정의하였다. 2가지 또는 3가지의 독립적인 경쟁 실험들이 2번의 측정으로 수행하였다. 그래프패드프리즘(GraphPAD prism)은 뒤이은 결과를 분석하기 위해 사용하고, Cheng-Prusoff 식(Ki=IC50/(1 +([RTI-55]/Kd RTI-55)))을 사용하여 IC50 값을 Ki값으로 전환하였다.
재조합 바이오제닉 아민 수송체 ( Recombinant Biogenic Amine Transporters )들을 발현하는 HEK293 세포들에서의 [ 3 H]신경전달물질 흡수 저해에 대한 여과 어세이
세포준비:
세포들은 상기 기재한 바와 같은 컨플루언스(confluence)가 되도록 성장시켰다. 배지는 제거하였고, 세포들은 실온에서 인산완충식염수(PBS)로 2번 세척하였다. 3ml Krebs-HEPES buffer를 첨가하여 5분간 25℃ 물에서 중탕하였다. 세포들을 조심히 떼어내었고, 피펫으로 가루화(triturate)하였다. 여러 플레이트로부터의 세포들을 결합시켰다. 하나의 플레이트는 시험화합물의 two complete curve에서 데이터를 얻기 위해 필요한 48 웰의 세포를 충분히 제공하였다.
흡수 저해 어세이 조건: 어세이는 96 1-ml 바이알에서 수행하였다. Krebs-HEPES (350 ㎕)와 시험화합물, 비특이적 흡수로 정의 되어지는 화합물들, 또는 버퍼(50 ㎕)를 바이알에 첨가하였고, 25℃ 물통에 두었다. 특이적 흡수는 5 uM 마진돌(mazindol) (HEK-hDAT 및 HEK-hNET) 또는 5 uM 이미프라민(imipramine) (HEK-hSERT)의 유무에 따라 관찰된 흡수 차이로 정의하였다. 세포(50 ㎕)들을 첨가하였고, 시험화합물과 함께 전배양 하였다. 상기 어세이는 [3H]도파민, [3H]세로토닌, 또는 [3H]노르에피네프린(50 ㎕, 20 nM 최종 농도)을 첨가하여 개시하였다. 0.05% 폴리에틸렌이민에 담겨둔 Whatman GF/C 필터들을 통한 여과는 10분 후 흡수를 종결하는데 사용되었다.
IC50들은 각 6개의 약물 농도들로 구성된 triplicate curves에 그래프패드프리즘(GraphPAD Prism) 프로그램을 적용하여 계산하였다. 각 curve의 2 또는 3의 독립적인 확인이 이루어졌다.
(결과)
상기 시험 화합물을 라디오리간드([125I]RTI-55)에서의 결합 및 인간 도파민 트랜스포터(HEK-Hdat 세포들)의 eDNA를 발현하는 HEK 세포들에 의해 흡수되는 [3H]도파민에 대한 효과, 라디오리간드([125I]RTI-55)에서의 결합 및 인간 세로토닌 트랜스포터(HEK-hSERT 세포들)의 eDNA를 발현하는 HEK 세포들에 의해 흡수되는 [3H]세로토닌에 대한 효과, 라디오리간드([125I]RTI-55)에서의 결합 및 인간 노르에피네프린 트랜스포터(HEK-hNET 세포들)의 eDNA를 발현하는 HEK 세포들에 의해 흡수되는 [3H]노르에피네프린에 대한 효과를 시험하기 위해 실험하였다.
HEK-hDAT 세포들에서, 결합부위에 대한 화합물의 친화도는 같은 부위에 대한 기준 화합물인 코카인의 친화도보다 낮았다. 시험화합물에 의한 [125I]RTI-55의 변위(displacement)에 대한 Ki 값은 14,200 nM이었으며, [125I]RTI-55 결합의 코카인 변위의 Ki 값은 236 nM 이었다. 흡수 어세이에서 시험화합물은 코카인의 효능(IC50 = 385 nM)과 비교하여 2900 nM 의 IC50 값을 가져 [3H]도파민의 흡수를 차단하는 것이 낮은 것으로 보였다. 하나가 아닌 힐 코이피션트(Hill coefficient)는 결합 또는 흡수 부위와 복잡한 상호작용을 하는 것을 의미한다.
HEK-hSERT 세포들에서는, 결합부위에 대한 화합물의 친화도는 같은 부위에 대한 기준 화합물인 코카인의 친화도보다 낮았다. 시험 화합물에 의한 [125I]RTI-55의 변위(displacement)에 대한 Ki 값은 81,500 nM이었으며, [125I]RTI-55 결합의 코카인 변위의 Ki 값은 361 nM 이었다. 흡수 어세이에서 31,827는 코카인의 효능(IC50 = 355 nM)과 비교하여 100 uM 보다 큰 IC50을 가져 [3H]세로토닌의 흡수를 차단하는 것이 낮은 것으로 보였다.
HEK-hNET 세포들에서는, 결합부위에 대한 상기 시험 화합물의 친화도는 같은 부위에 대한 기준 화합물인 코카인의 친화도보다 낮았다. 시험 화합물에 의한 [125I]RTI-55의 변위(displacement)에 대한 Ki 값은 3700 nM이었으며, [125I]RTI-55 결합의 코카인 변위의 Ki 값은 505 nM 이었다. 흡수 어세이에서 시험화합물은 코카인의 효능(IC50 = 385 nM)과 비교하여 4500 nM 의 IC50 값을 가져 [3H]노르에피네프린의 흡수를 차단하는 것이 낮은 것으로 보였다. 얻어진 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
HEK-hDAT cells 시험 화합물 코카인
[125I]RTI-55 Binding Ki (nM) 14,200 ± 3,500 236 ± 58
힐 코이피션트 -0.77 ± 0.12 -0.83 ± 0.04
[3H]Dopamine Uptake IC50 (nM) 2900 ± 920 385 ± 54
　
HEK-hSERT cells 시험 화합물 코카인
[125I]RTI-55 Binding Ki (nM) 81,500 ± 2,900 361 ± 65
힐 코이피션트 -2.28 ± 0.05 -0.77 ± 0.04
[3H]Serotonin Uptake IC50 (nM) >100 μM 355 ± 39
　
HEK-hNET cells 시험 화합물 코카인
[125I]RTI-55 Binding Ki (nM) 3700 ± 1000 505 ± 67
힐 코이피션트 -1.45 ± 0.34 -0.67 ± 0.07
[3H]NE Uptake IC50 (nM) 4400 ± 1100 194 ± 29
수치들은 최소 3개의 독립적인 실험을 통해 얻은 평균 ±SEM를 나타내며, 각 실험은 2번(결합 어세이) 또는 3번(흡수 어세이) 측정하여 수행하였다. 시험화합물의 Ki 또는 IC50이 10 uM 보다 클 때, 두 실험만 수행하였고 표준오차는 기록되지 않았다.
실시예 3
피하(SC)로 10, 30 및 100 mg/kg 투여된 시험화합물은 야생형(wild-type) 및 동형접합 돌연변이 도파민 수송체 녹아웃(KO) 마우스들의 자발적 활동에 영향을 주는 것으로 측정되었다. 시험 화합물은 투여량-의존적 방식으로 KO 마우스들의 활성을 선택적으로 감소시켰으며, 이는 시험 화합물이 도파민 수송체 KO 마우스들의 우울한 하이퍼 모터 액티비티(hyper motor activity)에 매우 효과적인 것을 의미한다.
(방법)
야생형 및 동형접합 돌연변이 도파민 트랜스포터 KO 마우스들의(n~10 마우스/유전자형/에이전트; 생체내 상동재조합에 의해 제조되고 듀크대학 메디컬 센터(Duke University Medical Center, Durham, NC)에서 사육됨) 수컷 및 암컷을 전달체 또는 화합물을 1회 주입하여 오픈 필드(open field)에서 자발적 흥분을 실험하였다. 마우스들을 30분간 오픈 필드에 두었고, 전달체(멸균수), 2 mg/kg 암페타민(amphetamine), 또는 3가지 농도의 시험화합물(10, 30, 100 mg/kg)로 피하투여 하였다. 모든 약물들은 5mL/kg의 부피로 주어졌다. 추가적 90분동안 동물들은 오픈 필드에 돌려보냈다. 자발적 흥분은 자동화된 Omnitech Digiscan 장치(Accuscan Instruments, Columbus, OH)로 측정하였다. 실험시간이 2시간이 넘어서는 5분 간격으로 흥분을 합산하였다. 수평 활동도(horizontal activity) 또는 운동능력(locomotion)은 cm로 표시되는 총 거리면에서 측정되었고, 수직 활동도(vertical activity) 또는 리어링(rearing)은 수직 빔 브레이크(vertical beam break)의 총 숫자면에서 표현되었고, 스테레오타입(stereotype)은 주어진 빔의 반복적인 브레이크 또는 1초 미만 간격의 빔들의 면에서 수량화하였다. 분석에서는 10마리의 야생형 및 10 마리의 KO마우스들을 각 그룹에 거의 동수로 배정된 수컷 및 암컷을 포함하는 각 처리군에 두었다.
데이터들은 Statistical Package for Social Sciences programs(version 11.0 for windows; SPSS Science, Chicago, IL)로 분석하였다. 각 종속변수의 결과들은 대상들의 효과(group differences over time) 및 대상들 사이의 효과(tests of main effects and interactions)들의 분산(variance)의 반복적인 분석(RMANOVA)으로 확인하였다. 쌍 비교(pair-wise comparisons)와 맞는 본페로니(Bonferroni)가 사후분석(post-hoc test)로 이용되었다. p<0.05가 유의도로 고려되었다.
(결과)
기준치(Baseline): KO 마우스들은 야생형 마우스들과 비교하여 더 높은 운동능력, 리어링(rearing) 및 스테리오티피컬(stereotypical)의 활성을 보였다.
약물 치료: 2 mg/kg으로 피하주사한 암페타민(amphetamine)은 각각의 대조군 전달체와 비교하여 야생형 마우스들에서 운동능력, 리어링(rearing) 및 스테리오티피컬(stereotypical)을 증가시켰고, KO 마우스들에서는 감소시켰다. 시험 화합물은 양에 의존적으로 활성을 감소시켰고, 100 mg/kg의 양은 암페타민보다 더 효과적으로 활성을 억제시켰다. 암페타민(AMPH) 및 시험 화합물의 주사 후 90분이 지났을 때 운동 활성(이동거리: cm)이 저하되는 것을 아래의 도면에 나타내었다. 리어링 및 스테리오티피컬 행동도 비슷한 결과를 보였다.
얻어진 결과들은 도 1에 나타내었다.
실시예 4
격리된 마우스들에서 폭력적 행위를 일으키는 시험 화합물(15-30 mg/kg, IP)의 효과들을 조사하였다. 상기 시험 화합물은 격리-유도(isolation-induced)의 폭력성을 감소시키는 이미프라민과 비교하여 다소 강한 ED50을 보여주었다.
(방법)
수컷 CD-1 마우스들(15-20g)을 이번 실험에서 사용하였다. 상기 시험 화합물(15, 22 및 30 mg/kg)을 생리 식염수(0.9%)에 용해시키고, 몸무게당 1 mL/100g 용량으로 경구투여(PO) 하였다.
마우스들을 단단한 벽으로 둘러쌓인 철조망에 8주가 될 때까지 격리(24×17cm)시켰다. 보충 음식을 제외하고는 상기 마우스들을 방해하지 않았다. 공격성은 상주(resident) 동물의 케이지에 침입(intruder) 마우스를 넣어 시험하였다. 공격성은 3분동안 "침입자"를 공격함에 따라 특징지어졌다. 실험에서 폭력성의 입증에 따라 각 상주 마우스에게 시험 화합물을 주었다. 오직 폭력성을 나타내는 상주 마우스만 선택하였다. 6분 후에 "침입자"를 다시 케이지에 넣어 주었고 폭력성의 유무를 관찰하였다. ED50 값은 프로비트 분석을 기초로 한 컴퓨터 프로그램의에서의 폭력성 방해 퍼센트로부터 계산하였다.
(결과)
폭력성에 대한 시험 화합물 15, 22 및 30 mg/kg의 양에 대한 효과를 하기 표에 나타내었다. 25.9 mg/kg의 ED50을 가지고 복용량에 관계하여 격리-유도 폭력성을 저해하였다. 비교하여, 이미프라민(30 mg/kg PO)은 50% 정도 폭력성을 저해하였다.
얻어진 결과들은 하기 표 3에 나타내었다.
치료 복용량(mg/kg PO) n 폭력성 저해(%) ED50(mg/kg, PO)
(신뢰한계)
시험 화합물 15 18 28 25.9
(17.7 - 37.9)
22 18 44
30 18 56
이미프라민 15 10 20 ~30
30 10 50
실시예 5
이번 연구의 주된 목적은 정신병적 특성이 없는 보통의 또는 심각한 주우울증(major depression)을 가진 성인대상에게 6주 처리하는 동안의 위약(placebo)과 비교하여 시험 화합물의 두 표적 복용량(200 및 400 mg/day)의 효험을 확인하기 위한 것이다.
활성 대조군(파록세틴)은 실패한 연구로부터 네거티브 연구를 구별하는 것을 돕기위해 포함시켰다. 게다가, 임상 발달 프로그램(clinical development program)을 개선하기 위해 exit interview를 시험 화합물의 예측하지 못한 이득의 정보를 모을 의도로 하였다. 기분 및 웰빙의 변화를 주는 광범위한 2차적 효험에서 시험 화합물의 하나 또는 둘의 복용은 통계적으로 위약보다 상당히 좋은 효험을 입증하였다. 게다가, 육체의 에너지/건강 등급에 대한 시험 화합물은 슬픔 또는 우울을 감소시키며 정신에너지 또는 동기부여에 긍정적인 효과를 주었다.
(방법)
실험은 임의 추출, 이중 맹검, 패러렐-그룹, 액티브, 및 위약 대조, 미국(23개의 센터들) 및 캐나다 (4개의 센터들)에서 다기관 연구로 하였다. 실험에는 2단계가 있었다: 전처리 단계(스크리닝/워시아웃 및 베이스라인 비지트(baseline visit) 6 주, 이중 맹검 처리 단계. 양성 대조군인 파록세틴은 어세이 센서티버티(assay sensitivity)를 평가하는데 포함되었다. 금지된 물질들의 위시아웃 후(필요하다면), 물질들을 임의적으로 파록세틴의 고정용량 (20 mg/day) 또는 위약과 맞추기 위해 200 mg/day 또는 400 mg/day의 표적 양을 적정한 시험화합물에 배정하였다(1:1:1:1). 연구되는 약물은 6주동안 하루에 2번 주었다. 효험 및 안정성은 이중 맹검 단계동안 매주 측정되었다. 연구를 수행할 대상은 Exit Interview("Your Health and Well-Being")을 수행하였으며, Assessment of Benefits of Clinical-trial Drug-treatment(ABCD) 조사표(only U.S sites only)를 완료하였다.
(결과)
하기 표는 1차 효험 평가지표의 결과, 및 ITT (LOCF) 및 per-protocol (LOGF) 분석 세트들에 대한 주요 2차 평가지표의 결과들을 요약하였다. MADRS 전체 기록(ITT [LOCF] analysis set)에서 기준치에서부터의 6주째의 변화는 비록 파록세틴이 위약에 비해 통계적으로 상당히 뛰어났지만, 시험 화합물의 200-mg 또는 400-mg 복용량은 일차평가지표(primary endpoint)에서 위약보다 통계적으로 상당히 뛰어나지 못했고, 이는 어세이 센서티버티를 통해 확인하였다. 그러나 시험 화합물의 하나 또는 둘의 복용은 6주에서 여러가지 주요 2차 효험의 변화들에 대하여 위약보다 통계적으로 뛰어났다: CGI-I (200 및 400 mg), CGI-S (400 mg), MADRS response (>50% improvement in MADRS total score) (400 mg) 및 화합물이 항우울제 활성임을 나타내는 MADRS (200 및 400 mg)에서 확연히 기록되는 슬픔에 관한 문항들(문항 1 및 2). 통계적 유의성은 시험 화합물 400mg으로 2차 분석들에(across the ITT [LOCF], per-protocol [LOCF], 및 ITT [observed case] analysis sets) 의해 더 자주 나타내었으나, 시험 화합물의 두 양 모두는 많은 분석에서 위약에 비해 통계적으로 뛰어남을 보였다. 몇몇 분석에서는 200-mg 양은 400-mg 양에서 보이지 못한 통계적 유의성을 나타내었다 (1 item of the MADRS, 3 items of the CDS-R, 1 CDS-R cluster [ITT (LOCF) analysis set]). 따라서 시험화합물의 양 반응 관계의 강한 증거는 없었다. 파록세틴은 거의 모든 2차 효험 변화를 보이며 ITT (LOCF), per-protocol (LOCF), 및 상기 ITT (observed case) 분석 세트들에 기초하여 위약보다 뛰어났었다. self-rated CDS-R에서 파록세틴만 위약에 비해 통계적으로 상당히 뛰어났었다(모든 분석 세트들). 일차평가지표에서의 시험 화합물의 결과들은 성에 의해 달라졌다: 남자들은 200mg에서 위약에 비해 통계적으로 상당히 뛰어났으며, 그에 반해 여자들은 400mg에서 위약에 비해 통계적으로 상당히 뛰어났었다. 대상의 관점에서, 연구에서 치료의 효과에 관한 Exit Interview 및 조사표(ABCD)에 기초하여(U.S. sites only) 기분 및 웰빙의 개선이 4개의 처리군들에서 자주 겪어졌다.
파록세틴은 다시 복용되는 것이 선호되는 약으로, 시험 화합물 200mg에 가깝다. 비록 51개의 ABCD 문항들의 8 에서 14에 관해 각 적극치료(active treatment)들 및 위약 사이의 통계적으로 상당한 차이가 있더라도, 파록세틴과 시험 화합물(결합된)사이 또는 시험 화합물 400 mg 과 시험 화합물 200 mg 사이의 통계적으로 상당한 차이는 ABCD 조사표에 관한 어떠한 문항에서도 없었다. 얻어진 결과들은 하기 표 4에 나타내었다.
Selected Efficacy Results
(Intent-to-Treat [LOCF] and Per-Protocol [LOCF] Analysis Sets)
Endpointa Mean Result p-Values Versus Placebo
Placebo
(N=117)		 TC
200 mg
(N=115)		 TC
400 mg
(N=120)		 Paroxetine
(N=117)		 TC
200 mg		 TC
400 mg		 Paroxetine
ITT ( LOCF ) Primary :
MADRS total score -10.3 -12.1 -12.4 -14.1 0.118b 0.112b 0.001
Secondary :
CGI-S Score -1.0 -1.2 -1.3 -1.5 0.061 0.035 0.002
CGI-I scorec --c --c --c --c 0.035 0.030 <0.001
MADRS response rate 27% 36% 41% 48% 0.107 0.020 0.001
MADRS remissiond rate 11% 15% 19% 26% 0.358 0.066 0.001
MADRS sadness (Items 1+2) -2.6 -3.2 -3.4 -3.9 0.026 0.012 <0.001
MADRS core mood subscale -6.7 -8.6 -8.7 -9.7 0.024 0.022 0.001
3 Atypical items of HAM-D 31 -0.2 -0.4 -0.8 -0.6 0.834 0.078 0.762
Per - Protocol ( LOCF ) MADRS total score -10.7 -14.8 -15.0 -17.1 0.006b 0.010b <0.001
CGI-S score -1.1 -1.5 -1.6 -1.9 0.016 0.022 <0.001
CGI-I scorec --c --c --c --c 0.004 0.025 <0.001
MADRS response rate 29% 40% 50% 60% 0.055 0.011 <0.001
MADRS remissiond rate 14% 20% 29% 35% 0.206 0.037 0.003
CGI-I = Clinical Global Impressions - Improvement;
CGI-S = Clinical Global Impressions - Severity;
HAM-D 31 = 31-Item Hamilton Depression Scale;
LOCF = last observation carried forward; MADRS = Montgomery-Asberg Depression Rating Scale.
a Change from baseline at Week 6.
b These p-values for test compound versus placebo are adjusted for multiple comparisons using Dunnett's procedure.
c Week 6 assessment; categorical analysis.
d Remission was defined as a MADRS total score less than 9.
U.S. sites로부터의 Exit Interview 및 연구에서 치료효과에 관한 self-rated 및 블라인드 ABCD 조사표에서 얻어진 결과들은 대상의 관점에서 TC-MDD-201의 결과들을 이해하는 맥락을 제공한다. 상기 Exit interview 데이터는 긍정경험(positive experience)이 4개의 처리군 모두에서 기분 및 웰빙의 개선을 자주 포함하는 것을 의미한다. 이는 ABCD 조사표로 얻은 데이터에 의해 뒷받침되며, 시험동안 건강의 가장 향상된 면은 "슬픔 및 우울의 감소"였다. 대체로 기분이 향상되는 첫번째 증상은 개선과 함께 약 연구를 받은 첫 3주 이내에는 주로 알게 된다(Exit Interview data).
보통, ABCD 설문지의 51개의 문항 내의 4 처리군 사이에는 약간의 차이만 있다. 표면적으로는 위약 및 적극치료들(예를 들면, "육체적 에너지/휘트니스", "슬픔 및 우울의 감소" 및 "정신적 에너지 또는 동기 부여") 사이는 적극치료들 사이보다 일반적으로 대부분 로버스트(robust)했다. 사후검증에서, 조사표에서의 각각 14, 8 및 14 항목의 시험 화합물 200 mg, 시험 화합물 400mg, 및 파록세틴은 위약보다 통계학적으로 상당히 우수한 효과가 관찰되었다. 그러나, ABCD 조사표의 51가지 항목들 중에서 시험 화합물 400 mg 및 시험 화합물 200 mg, 또는 파록세틴 및 시험 화합물(두 복용량을 조합하여 기록) 사이에는 통계학적으로 유의미한 차이가 없었다.
인용 참조 문헌
본 명세서에서 인용된 참조 문헌들은, 모든 목적을 위해, 마치 개개의 간행물, 특허, 특허 출원이 그 전체로써 모든 목적을 위해 원용에 의해 통합되도록 특정하게 그리고 개별적으로 지시된 바와 동일한 정도로, 원용에 의해 전체로서 본 명세서에 통합된다.
본 명세서에서의 참조 문헌에 대한 논의는 그 저자들에 의해 이루어진 주장을 단지 요약하고자 의도한 것일 뿐, 어떠한 참조 문헌도 종래 기술을 구성한다고 인정하는 것은 아니다. 출원인은 인용 참조 문헌들의 정확성과 관련성을 문제 삼을 권리를 유보한다.
본 발명은 본 출원에 기재된 특정한 구현예의 관점에 제한되지 아니하며, 이들 구현예는 본 발명의 개개의 측면에 대한 하나의 설명에 불과하다. 본 발명에 대한 다양한 개질과 변경이 본 발명의 사상과 범위를 이탈하지 않고 이루어질 수 있으며, 이는 당해 기술 분야의 통상의 기술자들에게 명백한 것이다. 여기에 나열된 것뿐만 아니라, 본 발명의 범위 내에서 기능적으로 균등한 방법과 장치도 전술한 기재 내용으로부터 당해 기술 분야의 통상의 기술자들에게 명백한 것이다. 이러한 변경과 개질은 첨부되는 청구항의 범위 내에 속하는 것이다. 본 발명은 첨부되는 청구범위 및 이러한 청구범위에 부여되는 균등물의 전체 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (48)

  1. 양극성 장애 치료가 필요한 포유동물에게, 화학식 (1)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 양극성 장애의 치료방법:
    Figure pct00009
    (1)
    상기 식에서,
    R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소수 1 내지 3개의 알콕시, 니트로기, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수 1 내지 3개의 티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고 ;
    x 는 1 내지 3의 정수이되, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 아릴, 탄소수 3 내지 7개의 아릴 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2 는 연결되어, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 및 탄소수 3 내지 7개의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않음.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R은 수소인 치료방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R, R1, 및 R2는 수소인 치료방법.
  4. 제1항에 있어서,
    화학식 (1)을 가지는 상기 화합물은 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 거울상 이성질체이거나, 또는 화학식 (1)을 가지는 상기 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 우세한 광학적 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  5. 제4항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체는 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  6. 제5항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 거울상 이성질체는 구조식 (1a)에 의해 나타내어지는 (S) 또는 (L) 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 치료방법:
    Figure pct00010

  8. 제7항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  9. 제8항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  10. 제7항에 있어서,
    R, R1 및 R2는 수소인 치료방법.
  11. 제4항에 있어서,
    상기 거울상 이성질체는 구조식 (1b)에 의해 나타낸 바의 (R) 또는 (D) 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 치료방법:
    Figure pct00011

  12. 제11항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  13. 제12항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  14. 제11에 있어서,
    상기 거울상 이성질체는 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  15. 제14항에 있어서,
    (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 상기 거울상 이성질체는 90% 이상으로 우세한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  16. 제15항에 있어서,
    (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 상기 거울상 이성질체는 98% 이상으로 우세한 것을 특징으로 하는 치료방법.
  17. 활성 성분으로서, 화학식 (1)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드의 치료적 유효량을 포함하는 양극성 장애 치료용 조성물:
    Figure pct00012
    (1)
    상기 식에서,
    R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소수 1 내지 3개의 알콕시, 니트로기, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수 1 내지 3개의 티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고 ;
    x 는 1 내지 3의 정수이되, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 아릴, 탄소수 3 내지 7개의 아릴 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2 는 연결되어, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 및 탄소수 3 내지 7개의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않음.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 R은 수소인 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    R, R1, 및 R2는 수소인 조성물.
  20. 제17항에 있어서,
    화학식 (1)을 가지는 상기 화합물은 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 거울상 이성질체이거나, 또는 화학식 (1)을 가지는 상기 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 우세한 광학적 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체는 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제21항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제20항에 있어서,
    상기 거울상 이성질체는 구조식 (1a)에 의해 나타내어지는 (S) 또는 (L) 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pct00013

    상기 식에서,
    R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소 원자 1 내지 3개의 알콕시, 니트로기, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수 1 내지 3개의 티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    x 는 1 내지 3의 정수이되, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 아릴, 탄소수 3 내지 7개의 아릴 알킬, 탄소 원자 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2 는 연결되어, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 및 탄소워낮 3 내지 7개의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않음.
  24. 제23항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제23항에 있어서,
    R, R1 및 R2는 수소인 조성물.
  27. 제20항에 있어서,
    상기 거울상 이성질체는 구조식 (1b)에 의해 나타낸 바의 (R) 또는 (D) 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 조성물:
    Figure pct00014

    상기 식에서,
    R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소 원자 1 내지 3개의 알콕시, 니트로기, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수 1 내지 3개의 티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고 ;
    x 는 1 내지 3의 정수이되, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 저급 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 탄소 원자 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2 는 연결되어, 수소, 알킬기, 및 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않음.
  28. 제27항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 제28항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 제27에 있어서,
    상기 거울상 이성질체는 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 상기 거울상 이성질체는 90% 이상으로 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 상기 거울상 이성질체는 98% 이상으로 우세한 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 양극성 장애의 치료에 사용되는, 화학식 (1)을 가지는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 아미드:
    Figure pct00015
    (1)
    상기 식에서,
    R은 수소, 탄소 원자 1 내지 8개의 저급 알킬, F, Cl, Br, 및 I 로부터 선택된 할로겐, 탄소수 1 내지 3개의 알콕시, 니트로기, 히드록시, 트리플루오로메틸, 및 탄소수 1 내지 3개의 티오알콕시를 포함하는 군으로부터 선택되고 ;
    x 는 1 내지 3의 정수이되, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있고;
    R1 및 R2 는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 저급 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 아릴, 탄소수 3 내지 7개의 아릴 알킬, 탄소수 3 내지 7개의 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 및 R2 는 연결되어, 수소, 탄소수 1 내지 8개의 알킬기, 및 탄소수 3 내지 7개의 아릴기로 이루어진 군으로부터 선택된 멤버로 치환된 5원 내지 7원의 헤테로사이클을 형성할 수 있되, 상기 헤테로사이클 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함하고, 상기 질소 원자는 서로 혹은 상기 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않음.
  34. 제3항에 있어서,
    상기 R은 수소인 화합물.
  35. 제33항에 있어서,
    R, R1, 및 R2는 수소인 화합물.
  36. 제33항에 있어서,
    화학식 (1)을 가지는 상기 화합물은 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 거울상 이성질체이거나, 또는 화학식 (1)을 가지는 상기 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 우세한 광학적 이성질체의 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체는 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제37항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제36항에 있어서,
    상기 거울상 이성질체는 구조식 (1a)에 의해 나타내어지는 (S) 또는 (L) 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00016
  40. 제39항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제40항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제39항에 있어서,
    R, R1 및 R2는 수소인 화합물.
  43. 제36항에 있어서,
    상기 거울상 이성질체는 구조식 (1b)에 의해 나타낸 바의 (R) 또는 (D) 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure pct00017
  44. 제43항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 90% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제44항에 있어서,
    하나의 거울상 이성질체가 약 98% 이상 우세한 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제43에 있어서,
    상기 거울상 이성질체는 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필) 카바메이트인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제46항에 있어서,
    (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 상기 거울상 이성질체는 90% 이상으로 우세한 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제47항에 있어서,
    (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트의 상기 거울상 이성질체는 98% 이상으로 우세한 것을 특징으로 하는 화합물.
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