MX2012014686A - Metodos para tratar el transtorno bipolar. - Google Patents

Abstract

La invención se dirige a un método para el tratamiento del trastorno bipolar en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato o una sal o amida farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

METODOS PARA TRATAR EL TRASTORNO BIPOLAR Campo de la Invención La presente invención se refiere a un método para tratar el trastorno bipolar. Más específicamente, la presente invención se dirige a un método para utilizar un compuesto de carbamato solo o en combinación con otras medicaciones, para el tratamiento del trastorno bipolar.

Antecedentes de la Invención El Trastorno Bipolar (BPD, por sus siglas en inglés) es un trastorno psiquiátrico crónico y cíclico que está caracterizado por manía y depresión. El trastorno Bipolar I se distingue por al menos un episodio maníaco o mezclado en toda la vida (Miklowitz & Johnson, 2006) . La manía debe durar por lo menos una semana o debe requerir hospitalización y los síntomas durante este período incluyen irritabilidad, euforia, necesidad disminuida de sueño, ideas grandiosas, comportamiento impulsivo, charlatanería incrementada, pensamientos acelerados, actividad incrementada y perturbación. Un episodio mezclado incluye síntomas maníacos junto con una depresión simultánea. El trastorno Bipolar II consiste de períodos de hipomanía y depresión considerable. La hipomanía es similar a la manía pero se considera más suave debido a que el paciente no se deteriora social o vocacionalmente pero muestra cambios en el REF: 237564 funcionamiento (Miller y colaboradores, 2009) . Durante una depresión considerable, el paciente experimenta sentimientos intensos de tristeza/falta de valor, pérdida de interés, fatiga, insomnio, agitación, aumento/pérdida de peso e ideación/intentos suicidas. La tasa de prevalencia en toda la vida se calcula en aproximadamente 4% con base en la respuesta de the National Comorbidity Survey (Kessler y colaboradores, 2005a) . Existe una alta comorbilidad del trastorno bipolar con el trastorno de hiperactividad de atención y el abuso de sustancias entre otros (Kessler y colaboradores, 2005b) .

El tratamiento del trastorno bipolar tiene como meta tratar los síntomas maníacos, hipomaníacos y depresivos del trastorno así como también mantener el tratamiento al reducir o prevenir la ciclicidad del trastorno. El litio ha sido considerado durante mucho tiempo el tratamiento estándar del trastorno bipolar con base en algunos ensayos clínicos iniciales los cuales han sido sumamente criticados desde entonces por cuestiones metodológicas (Vieta & Rosa, 2007) . No obstante, el litio es incuestionablemente eficaz para la manía pero menor en el tratamiento de la depresión (Frye y colaboradores, 2004) . Además, los pacientes tratados con litio pueden mostrar algunos síntomas de enfermedad, el cese abrupto del tratamiento puede inducir un episodio maníaco y además no todos pueden tolerar el tratamiento (Vieta & Rosa, 2007) . La carbamazepina y el valproato también pueden ser benéficos para el BPD pero son necesarios estudios clínicos adicionales a largo plazo (Azorin & Kaladjian, 2009) . Los antipsicóticos de segunda generación que incluyen olanzapina, quetiapina, risperidona y clozapina han parecido ser algo prometedores en el tratamiento del BPD pero los efectos colaterales que incluyen sedación, aumento de peso y trastornos metabólicos son comunes (Vieta & Rosa, 2007) . Los antidepresivos, fluoxetina, paroxetina y venlafaxina muestran alguna eficacia en el tratamiento de la depresión bipolar (Harel & Levkovitz, 2008; Azorin & Kaladjian, 2009). Sin embargo, la tasa de conmutación defina como el cambio de depresión a manía o hipomanía se reporta que es incrementada para los antidepresivos especialmente venlafaxina pero no hubo consistencia en lo que constituyó una conmutación y como se manejaron los desertores de grupos de placebo. La aceleración del ciclo o ciclado rápido es otro riesgo asociado con el tratamiento con antidepresivos en el BPD (Harel & Levkovitz, 2008) . Al igual que la tasa de conmutación, existe una falta de definición consistente y datos controlados sobre la aceleración del ciclo. De esta manera, son necesarios estudios más controlados con medidas sistemáticas y objetivas para evaluar adecuadamente la incidencia de estos riesgos.

Parece existir una implicación de la dopamina en el trastorno bipolar (Cuellar y colaboradores, 2005; Cousins y colaboradores, 2009; Rapoport y colaboradores, 2009) . Mientras que el papel es complejo, el uso de estimulantes tal como anfetaminas tiende a imitar los ataques de manía. Por otra parte, los agonistas de dopamina alivian la deficiencia aparente de dopamina que se observa en la depresión inducida por la enfermedad de Parkinson. Los pacientes depresivos, bipolares, no tratados mostraron niveles disminuidos del metabolito de dopamina, ácido homovanílico (HVA,por sus siglas en inglés), en el fluido cerebroespinal. Se debe buscar que los agentes dopaminérgicos proporcionen un balance en los neurosistemas dopaminérgicos con el propósito de impedir el ciclado extremo entre la manía y la depresión en el BPD . También se ha reportado que existe un desequilibrio de norepinefriña en el trastorno bipolar (Cueller y colaboradores, 2005) .

En una encuesta de psiquiatras en el Reino Unido y los Estados Unidos, se identificaron altas necesidades insatisfechas en el BPD (Chengappa & Williams, 2005) . Los subconjuntos marginados de BPD fueron aquellos pacientes quienes son cicladores rápidos y aquellos con abuso de sustancias comórbido. Se consideró que el BPD se beneficiaría por un tratamiento que era mejor tolerado y más efectivo en todas las fases de la enfermedad con una reducida frecuencia de recaída y un rápido comienzo de acción.

Por consiguiente, existe la necesidad de episodios maníacos y depresivos y otras comorbilidades que incluyen trastorno de atención-hiperactividad y abuso de sustancias y perfiles de efectos colaterales reducidos.

Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere a un uso novedoso de un compuesto que tiene la Fórmula Estructural (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar el trastorno bipolar, para mejorar los síntomas asociados con el trastorno bipolar y/o para aliviar o eliminar los síntomas del trastorno bipolar: en donde, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br y I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono ; x representa el número de R, y es un número entero de 1 a 3 , con la condición de que R puede ser el mismo o diferente cuando x es 2 o 3; Ri y R2 pueden ser los mismos o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Rx y R2 se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido por un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y arilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde el compuesto heterocíclico comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre si o con el átomo de oxígeno .

En una modalidad, la presente invención se dirige a un método para tratar el trastorno bipolar que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula Estructural (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero necesitado del tratamiento.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para mejorar los síntomas asociados con el trastorno bipolar en un sujeto, que comprende el paso que consiste en la administración, a un sujeto necesitado de este tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para aliviar o eliminar síntomas del trastorno bipolar en un sujeto, que comprende el paso que consiste en la administración, a un sujeto necesitado de este tratamiento, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica para tratar el trastorno bipolar que comprende un compuesto de la Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo.

En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para mejorar los síntomas asociados con el trastorno bipolar en un sujeto, que comprende un compuesto de la Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un ingrediente activo.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para aliviar o eliminar los síntomas del trastorno bipolar en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En una modalidad adicional, la presente invención se dirige a un compuesto de la Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el tratamiento del trastorno bipolar o en la preparación de una composición farmacéutica para tratar el trastorno bipolar.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el mejoramiento de síntomas asociados con el trastorno bipolar o en la preparación de una composición farmacéutica para mejorar los síntomas asociados con el trastorno bipolar.

En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en el alivio o eliminación de síntomas del trastorno bipolar o en la preparación de una composición farmacéutica para aliviar o eliminar los síntomas del trastorno bipolar.

El compuesto que tiene la Fórmula Estructural (1) es un enantiomero sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiomero del compuesto que tiene la Fórmula Estructural (1) . Un enantiomero predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más y preferiblemente de aproximadamente 98% o más.

El enantiomero es el enantiomero (S) o (L) representado por la Fórmula Estructural (la) o el enantiomero (R) o (D) , representado por la Fórmula Estructural (Ib) : Preferiblemente, R, Ri y R2 se seleccionan todos de hidrógeno, los cuales se muestran en la siguiente fórmula: Las modalidades de la invención incluyen un método para utilizar el enantiómero de la Fórmula 1 sustancialmente libre de otros enantiómeros que es el enantiómero de la Fórmula Ib o una mezcla enantiomérica en donde predomina el enantiómero de la Fórmula Ib. (Nota: en la fórmula estructural de la Fórmula Ib posterior el grupo amino unido al átomo de carbono beta se proyecta dentro del plano del papel. Este es el enantiómero dextrogiratorio (D) que es de configuración absoluta (R) ) .

Descripción Detallada de la Invención Estos y otros objetivos de la invención serán entendidos más completamente a partir de la siguiente descripción de la invención y las reivindicaciones anexas a la misma.

La presente invención se dirige a un método para tratar el trastorno bipolar que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la Fórmula Estructural (1) , o enantiómeros , diastereómeros , racematos o mezclas del mismo, o hidratos, solvatos, sales o amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, a un mamífero necesitado del tratamiento,- una composición farmacéutica para tratar el trastorno bipolar que comprende un compuesto de la Fórmula (1) , o enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas del mismo, o hidratos, solvatos, sales o amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, como un ingrediente activo; y/o a un compuesto de la Fórmula (1) , o enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas del mismo, o hidratos, solvatos, sales o amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, para el uso en el tratamiento del trastorno bipolar o en la preparación de una composición farmacéutica para tratar el trastorno bipolar: en donde, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi e 1 a 3 átomos de carbono; x representa el número de R, y es un número entero de 1 a 3 , con la condición de que R puede ser el mismo o diferente cuando x es 2 o 3; Ri y 2 pueden ser los mismos o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Rj. y R2 se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido por un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de l a 8 átomos de carbono, y arilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde el compuesto heterocíclico comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.

El presente método también incluye el uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste de la Fórmula la o Ib, o enantiómeros, diastereómeros, racematos o mezclas de los mismos, o hidratos, solvatos y sales y amidas farmacéuticamente aceptables del mismo: en donde Rx, Rx y R2 son los mismos que aquellos definidos anteriormente.

El presente método, composición y/o uso también incluye preferiblemente el uso del enantiómero D (o dextrogiratorio) (de configuración absoluta R) seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de la Fórmula 1 o una mezcla enantiomérica del mismo. En la fórmula estructural de la Fórmula Ib, el grupo amino unido al átomo de carbono beta se proyecta dentro del plano del papel. Este es el enantiómero dextrogiratorio (D) que es de configuración absoluta (R) .

Preferiblemente, en la Fórmula Estructural 1, R, Rx y R2 son hidrógeno como es representado por la siguiente Fórmula Estructural : O-carbamoil- (D) -fenilalaninol también es llamado ácido monoclorhídrico de (R) - (beta-amino-bencenopropil) carbamato . Para mezclas enantioméricas , en donde el O-carbamoil- (D) -fenilalaninol predomina, preferiblemente, al grado de aproximadamente 90% o más y más preferiblemente de aproximadamente 98% o más.

Los compuestos de la Fórmula 1 se pueden sintetizar por medio de métodos conocidos para la persona experta en el campo. Algunos esquemas de reacción para sintetizar los compuestos de la Fórmula (1) han sido descritos en; Patente de los Estados Unidos No. 5705640, Patente de los Estados Unidos No. 5756817, Patente de los Estados Unidos No. 5955499 y Patente de los Estados Unidos No. 6140532. Los detalles de los esquemas de reacción anteriores así como también los ejemplos representativos sobre la preparación de compuestos específicos han sido descritos en; Patente de los Estados Unidos No. 5705640, Patente de los Estados Unidos No. 5756817, Patente de los Estados Unidos No. 5955499, Patente de los Estados Unidos No. 6140532, todas incorporadas en este documento a manera de referencia en su totalidad.

Las sales y amidas de los compuestos de la Fórmula (1) se pueden producir mediante el tratamiento del compuesto con un ácido (HX) en un solvente adecuado o por medios bien conocidos para aquellas personas de experiencia en el campo.

A partir de la Fórmula Estructural 1, es evidente que algunos de los compuestos de la invención tienen por lo menos uno y posiblemente más átomos de carbono asimétricos. Se pretende que la presente invención incluya dentro de su alcance las formas isoméricas estereoquímicamente puras de los compuestos así como también sus racematos. Las formas isoméricas estereoquímicamente puras se pueden obtener mediante la aplicación de principios conocidos en el campo. Los diastereoisómeros se pueden preparar por medio de métodos de separación físicos tales como la cristalización fraccionaria y técnicas cromatográficas, y los enantiómeros se pueden separar entre sí por medio de la cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos o por medio de la cromatografía quiral . Los estereoisómeros puros también se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros, apropiados o por medio del uso de reacciones estereoselectivas .

Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. . Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Tercera Edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa subsecuente, conveniente utilizando métodos conocidos en el campo.

La presente invención se basa en parte en el descubrimiento que los fenilalquilamino-carbamatos de la Fórmula 1 planteada anteriormente tienen propiedades farmacológicas novedosas y únicas . Se ha mostrado en varios modelos de animales que estos compuestos tienen la capacidad de tratar el trastorno bipolar y mejorar, aliviar o eliminar síntomas asociados con el trastorno bipolar.

Aunque el mecanismo de acción preciso no se entiende completamente, se sabe que esos compuestos no funcionan por los mismos mecanismos que la mayoría de otros tratamientos conocidos para el trastorno bipolar. Por estas razones, los compuestos de la Fórmula 1 son. especialmente adecuados para el uso como un tratamiento único o complementario para el trastorno bipolar y el mejoramiento, alivio o eliminación de síntomas asociados con el trastorno bipolar.

De esta manera, estos compuestos se pueden utilizar de manera segura solos o en combinación con otras medicaciones útiles para proporcionar una eficacia mejorada y efectos colaterales reducidos debido a que se podrían utilizar dosis más pequeñas de cada f rmaco.

En un aspecto, esta invención se refiere a métodos para tratar el trastorno bipolar; el método comprende administrar a un sujeto que sufre de trastorno bipolar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de los compuestos de carbamato de la invención o una sal o amidas farmacéuticamente aceptables del mismo, opcionalmente con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El método puede comprender además el paso que consiste en identificar a un sujeto que sufre de trastorno bipolar antes del paso de administración.

En otro aspecto, esta invención también proporciona un método para disminuir, inhibir o eliminar los síntomas asociados con el trastorno bipolar que incluyen síntomas maníacos (por ejemplo, planes fantasiosos, derroche de dinero, imprudencia, necesidad disminuida de dormir, habla apresurada, autoestima exagerada, juicio inusitadamente pobre, indiferencia hacia el aseo personal y libido inusual) y depresivos (tristeza y episodios de llanto, hipersomnolencia, insomnio, anorexia, consumo excesivo de alimentos y puede haber aumento de peso, aislamiento, autodesprecio, apatía o indiferencia, despersonalización, pérdida de interés en la actividad sexual, timidez o ansiedad social, dolor crónico, falta de motivación, ideación mórbida/suicida, irritabilidad o inquietud) en un sujeto que sufre de trastorno bipolar el cual comprende administrar al sujeto una cantidad efectiva de compuestos de carbamato de la invención, una sal o amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos para disminuir, inhibir o eliminar los síntomas; una composición farmacéutica para disminuir, inhibir o eliminar los síntomas asociados con el trastorno bipolar que incluyen síntomas maníacos (por ejemplo, planes fantasiosos, derroche de dinero, imprudencia, necesidad disminuida de dormir, habla apresurada, autoestima exagerada, juicio inusitadamente pobre, indiferencia hacia el aseo personal y libido inusual) y depresivos (tristeza y episodios de llanto, hipersomnolencia, insomnio, anorexia, consumo excesivo de alimentos y puede haber aumento de peso, aislamiento, autodesprecio, apatía o indiferencia, despersonalización, pérdida de interés en la actividad sexual, timidez o ansiedad social, dolor crónico, falta de motivación, ideación mórbida/suicida, irritabilidad o inquietud) que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de los compuestos de carbamato de la invención o sales o amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos; y/o los compuestos de carbamato de la invención o sales o amidas farmacéuticamente aceptables de los mismos para el uso en la disminución, inhibición o eliminación de los síntomas asociados con el trastorno bipolar que incluyen síntomas maníacos (por ejemplo, planes fantasiosos, derroche de dinero, imprudencia, necesidad disminuida de dormir, habla apresurada, autoestima exagerada, juicio inusitadamente pobre, indiferencia hacia el aseo personal y libio inusual) y depresivos (tristeza y episodios de llanto, hipersomnolencia, insomnio, anorexia, consumo excesivo de alimentos o puede haber aumento de peso, aislamiento, autodesprecio, apatía o indiferencia, despersonalización, pérdida de interés en la actividad sexual, timidez o ansiedad social, dolor crónico, falta de motivación, ideación mórbida/suicida, irritabilidad o inquietud) o en la preparación de una composición farmacéutica para disminuir, inhibir o eliminar los síntomas asociados con el trastorno bipolar que incluyen síntomas maníacos (por ejemplo, planes fantasiosos, derroche de dinero, imprudencia, necesidad disminuida de dormir, habla apresurada, autoestima exagerada, juicio inusitadamente pobre, indiferencia hacia el aseo personal y libio inusual) y depresivos (tristeza y episodios de llanto, hipersomnolencia, insomnio, anorexia, consumo excesivo de alimentos o puede haber aumento de peso, aislamiento, autodesprecio, apatía o indiferencia, despersonalización, pérdida de interés en la actividad sexual, timidez o ansiedad social, dolor crónico, falta de motivación, ideación mórbida/suicida, irritabilidad o inquietud) .

Definiciones Por conveniencia, ciertos términos empleados en la especificación, ejemplos y reivindicaciones anexas se recolectan en este punto.

Se debe entender que esta invención no está limitada a la metodología, protocolos, especies o géneros de animales y reactivos particulares que se describen, como tales pueden variar. También se debe entender que la terminología utilizada en este documento es con objeto de describir modalidades particulares únicamente, y no se pretende limitar el alcance de la presente invención que será limitada únicamente por las reivindicaciones anexas.

Como se utiliza en este documento, el término "sujeto" se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente a un humano, tanto masculino como femenino, quien ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en este documento, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, la cual incluye el alivio de uno o más de los signos o síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado.

El término "cantidad profilácticamente activa" se propone para dar a entender aquella cantidad de un medicamento farmacéutico que impedirá o reducirá el riesgo de aparición del evento biológico o médico que se busca prevenir de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscado por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico.

El término "sales o amidas farmacéuticamente aceptables" deberá significar sales o amidas no tóxicas de los compuestos empleados en esta invención las cuales se preparan generalmente al hacer reaccionar el ácido libre con una base orgánica o inorgánica adecuada. Los ejemplos de estas sales incluyen, pero no están limitados a, acetato, bencensulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilrresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, oleato, oxalato, pamaoto, palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, sodio, estearato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro, valerato.

Por lo tanto, el término "un paciente necesitado de tratamiento" como se utiliza en este documento se referirá a cualquier sujeto o paciente quien tiene actualmente o puede desarrollar cualquiera de los síndromes o trastornos anteriores, que incluyen cualquier trastorno del estado de ánimo el cual puede ser tratado por medio de la medicación de antidepresivos, o cualquier otro trastorno en el cual la condición clínica presente o prognosis del paciente se podría beneficiar de la administración de uno o más compuestos de la Fórmula (1) solos o en combinación con otra intervención terapéutica que incluye pero no está limitada a otra medicación.

El término "tratar" o "tratamiento" como se utiliza en este documento se refiere a cualquier indicio de éxito en la prevención o alivio de una lesión, patología o condición del trastorno bipolar y la modificación de síntomas del trastorno bipolar, que incluyen cualquier parámetro objetivo 0 subjetivo tal como mitigación; remisión; disminución de síntomas o hacer que la lesión, patología o condición sea más tolerable para el paciente,- disminución de la velocidad de degeneración o decadencia o empeoramiento de la enfermedad; hacer que el punto final del empeoramiento sea menos debilitante; o mejorar el bienestar físico o mental de un sujeto. El tratamiento o alivio de síntomas se puede basar en parámetros objetivos o subjetivos; que incluyen los resultados de un examen físico, examen neurológico y/o evaluaciones psiquiátricas. Por consiguiente, el término "tratar" o "tratamiento" incluye la administración de los compuestos o agentes de la presente invención para el tratamiento de cualquier forma de trastorno bipolar en tanto hombres como mujeres. En algunos casos, el tratamiento con los compuestos de la presente invención se realizará en combinación con otros compuestos para prevenir, inhibir o detener el progreso del trastorno bipolar.

El término "efecto terapéutico" como se utiliza en este documento, se refiere al mejoramiento efectivo en o la reducción de los síntomas del trastorno bipolar. El término "una cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en este documento significa una cantidad suficiente de uno o más de los compuestos de la invención para producir un efecto terapéutico, como se definiera anteriormente, en un sujeto o paciente necesitado de este tratamiento para el trastorno bipolar.

Los términos "sujeto" o "paciente" se utilizan en este documento de manera intercambiable y como se utilizan en este documento significan cualquier mamífero que incluye, pero no está limitado a seres humanos que incluyen un paciente humano o un sujeto al cual se pueden administrar las composiciones de la invención. El término mamíferos incluye pacientes humanos, tanto hombres como mujeres y primates no humanos, así como también animales experimentales tales como conejos, ratas, ratones y otros animales.

En el campo se conocen métodos para determinar las dosis terapéutica y profilácticamente efectivas para la presente composición farmacéutica. Por ejemplo, el compuesto se puede emplear en una dosis diaria en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg a 400 mg usualmente en un régimen de varias veces, por ejemplo, de 1 a 2 veces al día, para un humano adulto, promedio. Sin embargo, la cantidad efectiva se puede variar dependiendo del compuesto particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente particular que es tratado, que incluyen edad, peso, dieta y tiempo de administración del paciente, darán por resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.

El compuesto se puede administrar a un sujeto por cualquier ruta de administración convencional que incluye, pero no está limitada a, la administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica y parenteral . Dependiendo de la ruta de administración, los compuestos de la Fórmula (1) se pueden constituir en cualquier forma. Por ejemplo, las formas adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, cápsulas de gel, tabletas, pastillas ovaladas, cápsulas (cada una que incluye formulaciones de liberación inmediata, de liberación temporizada y de liberación sostenida), gránulos y polvos.

Las formas adecuadas para la administración oral también incluyen formas líquidas, tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Además, las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la fórmula (1) o una sal de los mismos como el ingrediente activo se mezclan íntimamente con un portador farmacéutico de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéuticas, convencionales. Son necesarios portadores y excipientes farmacéuticos, inertes que incluyen, pero no están limitados a, sustancias aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes , edulcorantes, conservadores, tintes y recubrimientos . En la preparación de composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los portadores farmacéuticos, usuales. Por ejemplo, para las preparaciones orales, líquidas, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales, sólidas, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, sustancias aglutinantes, agentes de desintegración y similares. Para el uso parenteral, el portador comprenderá usualmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayuda en la solubilidad o para la conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, caso en el cual se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, caso en el cual se emplean obviamente portadores farmacéuticos, sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser revestidas con azúcar o se les puede proporcionar un revestimiento entérico por medio de técnicas estándar. Se pueden preparar supositorios, caso en el cual se podría utilizar manteca de cacao como el portador. Las tabletas o pildoras pueden ser revestidas o combinadas de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que da la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, las tabletas o pildoras pueden comprender una dosificación interior y un componente de dosificación exterior, en donde este último está en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por medio de una capa entérica, la cual sirve para resistir la degradación en el estómago y permite que el componente interior pase intacto al interior del duodeno o se retarde su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para estas capas o recubrimientos entéricos, estos materiales incluyen una variedad de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

El fármaco activo también se puede administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares . Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos , tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas .

Un fármaco activo también se puede administrar por medio del uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas de compuesto. Un fármaco activo también se puede acoplar con polímeros solubles como portadores de fármaco que se pueden fijar como objetivo. Estos polímeros pueden incluir polivinil-pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol, polihidroxi-etil-aspartamida-fenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido por residuos de palmitoilo. Adicionalmente, el fármaco activo se puede acoplar a una clase de polímeros biodegradables que son útiles en la obtención de una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxi-butírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidropiranos , policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o antipáticos de hidrogeles.

Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitarias tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, pulverizaciones medidas de aerosol o líquido, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores o supositorios, para la administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para la administración por medio de la inhalación o insuflación.

Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para la administración una vez a la semana o una vez al mes por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación de depósito para la inyección intramuscular.

Las composiciones f rmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita, supositorio y similares, una cantidad del ingrediente activo que es necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describiera anteriormente. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de este documento pueden contener, por unidad de dosificación, de aproximadamente 25 a aproximadamente 400 mg del ingrediente activo. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg del ingrediente activo.

En algunas modalidades de la presente invención, los compuestos de carbamato que son adecuados para el uso en la práctica de esta invención se administrarán ya sea individualmente o concomítantemente con por lo menos uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos. En estas modalidades, la presente invención proporciona métodos para tratar el trastorno bipolar y la modificación de síntomas asociados con el trastorno bipolar en un paciente. El método incluye el paso que consiste en,- administrar a un paciente necesitado de tratamiento, una cantidad efectiva de uno de los compuestos de carbamato dados a conocer en este documento en combinación con una cantidad efectiva de uno o más de otros compuestos o agentes terapéuticos .

Se entiende que los sustituyentes y patrones de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por una persona de experiencia ordinaria en el campo para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se pueden sintetizar fácilmente por medio de técnicas conocidas en el campo así como también los métodos proporcionados en este documento.

La presente invención incluye el uso de enantiómeros aislados de la Fórmula 1. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero S aislado de la Fórmula 1 se utiliza para proporcionar un tratamiento del trastorno bipolar en un sujeto. En otra modalidad preferida, una composición farmacéutica que comprende el enantiómero R aislado de la Fórmula 1 se utiliza para proporcionar un tratamiento del trastorno bipolar en un sujeto.

La presente invención también incluye el uso de mezclas de enantiómeros de la Fórmula 1. En un aspecto de la presente invención, un enantiómero predominará. Un enantiómero que predomina en la mezcla es uno que está presente en la mezcla en una cantidad mayor que cualquiera de los otros enantiómeros presentes en la mezcla, por ejemplo, en una cantidad mayor que 50%. En un aspecto, un enantiómero predominará al grado de 90% o al grado de 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97% o 98% o más. En una modalidad preferida, el enantiómero que predomina en una composición que comprende un compuesto de la Fórmula 1 es el enantiómero S de la Fórmula 1.

La presente invención proporciona métodos para utilizar enantiómeros y mezclas enantioméricas de compuestos representados por la Fórmula 1, para tratar el trastorno bipolar. Un enantiómero de carbamato de la Fórmula 1 contiene un átomo de carbono quiral, asimétrico en la posición bencílica, el cual es el segundo átomo de carbono alifático adyacente al anillo de fenilo.

Un enantiómero que está aislado es uno que está sustancialmente libre del enantiómero correspondiente. De esta manera, un enantiómero aislado se refiere a un compuesto que es separado por vía de técnicas de separación o se prepara libre del enantiómero correspondiente. El término "sustancialmente libre", como se utiliza en este documento, significa que el compuesto está constituido de una proporción significativamente más grande de un enantiómero. En modalidades preferidas, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 90% en peso de un enantiómero preferido. En otras modalidades de la invención, el compuesto incluye por lo menos aproximadamente 99% en peso de un enantiómero preferido. Los enantiómeros preferidos se pueden aislar de mezclas racémicas por medio de cualquier método conocido para aquellas personas expertas en el campo, que incluyen la cromatografía líquida de alto desempeño (HPLC, por sus siglas en inglés) y la formación y cristalización de sales quirales, o los enantiómeros preferidos se pueden preparar por medio de métodos descritos en este documento.

Compuestos de Carbamato como Composiciones Farmacéuticas : La presente invención proporciona mezclas racémicas, mezclas enantioméricas y enantiómeros aislados de la Fórmula 1 como composiciones farmacéuticas. Los compuestos de carbamato se formulan como composiciones farmacéuticas para proporcionar una acción anti-trastorno bipolar en un sujeto .

En general, los compuestos de carbamato de la presente invención se pueden administrar como composiciones farmacéuticas por cualquier método conocido en el campo para administrar fármacos terapéuticos que incluyen la administración oral, bucal, tópica, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o mediante supositorio) o parenteral (por ejemplo, inyección intramuscular, subcutánea o intravenosa) . La administración de los compuestos directamente al sistema nervioso puede incluir, por ejemplo, a través de las rutas de administración intracerebral , intraventricular, intacerebroventricular, intratecal, intracisternal , intraespinal o peri-espinal mediante el suministro por vía de agujas o catéteres intracraneales o intravertebrales con o sin dispositivos de bombeo.

Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes, elíxires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada; y comprenden por lo menos un compuesto de esta invención en combinación con por lo menos un excipiente f rmacéuticamente aceptable. Los excipientes adecuados son bien conocidos para las personas de experiencia ordinaria en el campo y éstos y los métodos para formular las composiciones se pueden encontrar en referencias estándar tales como Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed. , Mack Publishing Company, Easton PA, 1985, la descripción del cual se incorpora en este documento a manera de referencia en su totalidad y para todos los propósitos. Los portadores líquidos adecuados, especialmente para soluciones inyectables, incluyen agua, solución salina acuosa, solución acuosa de dextrosa y glicoles.

Los compuestos de carbamato se pueden proporcionar como suspensiones acuosas. Las suspensiones acuosas de la invención pueden contener un compuesto de carbamato en una mezcla con excipientes adecuados para la manufactura de suspensiones acuosas. Estos excipientes pueden incluir, por e emplo, un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga, y agentes de dispersión o humedecimiento tales como una fosfatida de origen natural (por ejemplo, lecitina) , un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno) , un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alif tico de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilen-oxicetanol) , un producto de condensación de óxido de etileno con un áster parcial derivado de un ácido graso y un hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen- sorbitol) , o un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilen-sorbitan) .

La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservadores tal como p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa, aspartamo o sacarina. Las formulaciones se pueden ajustar para la osmolaridad.

Las suspensiones oleosas para el uso en los presentes métodos se pueden formular al suspender un compuesto de carbamato en un aceite vegetal, tal como aceite de cacahuete, aceite de olivo, aceite de ajonjolí o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida; o una mezcla de éstos. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente de espesamiento, tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden agregar agentes edulcorantes para proporcionar una preparación oral apetitosa, tal como glicerol, sorbitol o sacarosa. Estas formulaciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante tal como ácido ascórbico. Como un ejemplo de un vehículo oleoso inyectable, véase Minto, J. Pharmacol . Exp. Ther. 281:93-102, 1997. Las formulaciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en la forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, descrito anteriormente, o mezclas de éstos .

Los agentes emulsionantes adecuados incluyen gomas de origen natural, tal como goma arábiga y goma de tragacanto, fosfátidos de origen natural, tal como lecitina de soya, esteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, tal como mono-oleato de sorbitán y productos de condensación de esos ésteres parciales con óxido de etileno, tal como mono-oleato de polioxietilen-sorbitán. La emulsión también puede contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes , como en la formulación de jarabes y elíxires. Estas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservador o un agente colorante .

El compuesto preferido, solo o en combinación con otros componentes adecuados se puede hacer en formulaciones de aerosol (es decir, pueden ser "nebulizados" ) para ser administrados por vía de la inhalación. Las formulaciones de aerosol se pueden colocar en gases propelentes, presurizados , aceptables, tales como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares.

Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración parenteral, tal como, por ejemplo, por medio de las rutas intraarticular (en las articulaciones) , intravenosa, intramuscular, intradérmica, intraperitoneal y subcutánea, pueden incluir soluciones para inyección estériles, isotónicas, acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor pretendido y suspensiones estériles, acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión, solubilizadores , agentes de espesamiento, estabilizadores y conservadores. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentra el agua y la solución de inger, un cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos, estériles pueden emplearse convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo, blando que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como ácido oleico se pueden utilizar del mismo modo en la preparación de soluciones inyectables. Estas soluciones son estériles y generalmente están libres de material indeseable.

Donde los compuestos son suficientemente solubles, se pueden disolver directamente en solución salina normal con o sin el uso de solventes orgánicos adecuados, tales como propilenglicol o polietilenglicol . Las dispersiones de los compuestos finamente divididos se pueden formar en una solución acuosa de almidón o carboximetil-celulosa de sodio, o en un aceite adecuado, tal como aceite de cacahuate. Estas formulaciones pueden ser esterilizadas por medio de técnicas de esterilización bien conocidas, convencionales. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables como se requiera para aproximarse a las condiciones fisiológicas tales como agentes para ajustar el pH y amortiguadores, agentes para ajustar la toxicidad, por ejemplo, acetato de sodio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio, lactato de sodio y similares .

La concentración de un compuesto de carbamato en estas formulaciones puede variar ampliamente y se seleccionará principalmente con base en volúmenes de fluido, viscosidades, peso corporal y similares, de acuerdo con el modo de administración particular seleccionado y las necesidades del paciente. Para la administración IV, la formulación puede ser una preparación inyectable, estéril, tal como una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humedecimiento y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable, estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, tal como una solución de 1 , 3 -butanodiol . Las formulaciones de encomiendas se pueden presentar en envases sellados de dosis unitarias o múltiples dosis, tales como ampolletas y frasquitos. Las soluciones y suspensiones para inyección se pueden preparar a partir de polvos estériles, granulos y tabletas de la clase descrita previamente.

Un compuesto de carbamato que es adecuado para el uso en la práctica de esta invención puede ser y se administra preferiblemente por la ruta oral. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de composición, tamaño de una dosificación unitaria, clase de excipientes y otros factores bien conocidos para aquellas personas de experiencia ordinaria en el campo. En general, la composición final puede comprender, por ejemplo, de 0.000001 por ciento en peso (% en peso) a 50% en peso del compuesto de carbamato, preferiblemente de 0.00001% en peso a 25% en peso, en donde el resto es el excipiente o excipientes.

Las formulaciones farmacéuticas para la administración oral se pueden formular utilizando portadores farmacéuticamente aceptables que son bien conocidos en el campo en dosificaciones adecuadas para la administración oral . Estos portadores hacen posible que las formulaciones farmacéuticas sean elaboradas en formas de dosificación unitarias como tabletas, pildoras, polvos, grageas, cápsulas, líquidos, pastillas rombóticas, geles, jarabes, suspensiones espesas, suspensiones, etcétera que son adecuadas para la ingestión por parte del paciente.

Las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden consistir de (a) una solución líquida, tal como una cantidad efectiva de la formulación farmacéutica suspendida en un diluyente, tal como agua, solución salina o polietilenglicol (PEG) 400; (b) cápsulas, sobrecitos o tabletas, cada uno que contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como líquidos, sólidos, gránulos o gelatina; (c) suspensiones en un líquido apropiado; y (d) emulsiones adecuadas.

Las preparaciones farmacéuticas para el uso oral se pueden obtener a través de una combinación de los compuestos de la presente invención con un excipiente sólido, al moler opcionalmente una mezcla resultante y procesar la mezcla de gránulos, después agregar compuestos adicionales adecuados, si se desea, para obtener tabletas o núcleos de grageas. Los excipientes sólidos adecuados son materiales de relleno de carbohidratos o proteínas e incluyen, pero no están limitados a azucares, que incluyen lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; almidón de maíz, trigo, arroz, papa u otras plantas; celulosa tal como metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilmetil-celulosa o carboximetilcelulosa de sodio; y gomas que incluyen arábiga y tragacanto; así como también proteínas tales como gelatina y colágeno.

Si se desea, se pueden agregar agentes de desintegración o de solubilización, tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico o una sal de los mismos, tal como alginato de sodio. Las formas de tableta pueden incluir uno o más de lactosa, sacarosa, manitol, sorbitol, fosfatos de calcio, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, gelatina, dióxido de silicio coloidal, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, materiales de relleno, sustancias aglutinantes, diluyentés, agentes amortiguadores, agentes de humedecimiento, conservadores, agentes saborizantes , tintes, agentes de desintegración y portadores farmacéuticamente compatibles. Las formas de pastilla rombóticas pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, por ejemplo, sacarosa, así como también pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte, tal como gelatina y glicerina o emulsiones de sacarosa y goma arábiga, geles, y similares que contienen, además del ingrediente activo, portadores conocidos en el campo.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para la administración rectal del fármaco. Estas formulaciones se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado que es sólido a temperaturas ordinarias pero es líquido a las temperaturas rectales y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Estos materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles .

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medio de las rutas intranasal, intraocular, intravaginal e intrarrectal que incluyen supositorios, insuflación, polvos y formulaciones de aerosol (por ejemplo de inhalantes de esteroides, véase Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75:107-111, 1995).

Los compuestos de la presente invención se pueden suministrar por la ruta transdérmica, por una ruta tópica, se pueden formular como barras aplicadoras, soluciones, suspensiones, emulsiones, geles, cremas, ungüentos, pastas, geles, pinturas, polvos y aerosoles.

Un material de encapsulamiento también se puede emplear con los compuestos de la presente invención y el término "composición" puede incluir el ingrediente activo en combinación con un material de encapsulamiento como una formulación, con o sin otros portadores. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención también se pueden suministrar como microesferas para la liberación lenta en el cuerpo. En una modalidad, las microesferas se pueden administrar por vía de una inyección intradérmica de microesferas que contienen fármaco (por ejemplo, mifepristona) , las cuales se liberan lentamente por la ruta subcutánea (véase Rao, J. Biomater Sci. Polym Ed. 7:623-645, 1995; como formulaciones de gel biodegradables e inyectables (véase, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o como microesferas para la administración oral (véase, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol . 49:669-674, 1997). Las rutas tanto transdérmica como intradérmica proporcionan el suministro constante durante semanas o meses. Los sobrecitos también se pueden utilizar en el suministro de los compuestos de la presente invención.

En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden suministrar mediante el uso de liposomas los cuales se fusionan con la membrana celular o se someten a la endocitosis, es decir, al emplear ligandos unidos al liposoma que se enlazan a los receptores de proteínas de la membrana celular de la célula dando por resultado la endocitosis. Mediante el uso de liposomas, particularmente donde la superficie de liposomas lleva ligandos específicos para células objetivo o de otra manera son dirigidos preferentemente a un órgano específico, uno puede enfocar el suministro del compuesto de carbamato en células objetivo in vivo. (Véase, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul . 13:293-306, 1996; Chonn, Curr . Opin. Biotechnol . 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp . Pharm. 46:1576-1587, 1989).

Las formulaciones farmacéuticas de la invención se pueden proporcionar como una sal y se pueden formar con muchos ácidos, que incluyen pero no están limitados a ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etcétera. Las sales tienden a ser más solubles en solventes acuosos u otros solventes protónicos que son las formas de base libre correspondientes. En otros casos, la preparación preferida puede ser un polvo liofilizado el cual puede contener, por ejemplo, cualquiera o la totalidad de los siguientes: histidina 1 mM-50 mM, sacarosa al 0.1%-2%, manitol al 2%-7%, en un intervalo de pH de 4.5 a 5.5, que se combina con amortiguador antes del uso.

Las sales farmacéuticamente aceptables se refieren a sales que son farmacéuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacológicas deseadas. Estas sales incluyen sales que se pueden formar donde protones ácidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas . Las sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con los metales alcalinos, por ejemplo sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales orgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con bases orgánicas tales como las bases de amina, por ejemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables también pueden incluir sales de adición de ácido formadas a partir de la reacción de las porciones de :amina en el compuesto precursor con ácidos inorgánicos (por ejemplo ácidos clorhídrico y bromhídrico) y ácidos orgánicos (por ejemplo ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y ácidos alcano- y areno- sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido bencensulfónico) . Los ésteres farmacéuticamente aceptables incluyen ésteres formados a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos. Cuando están presentes dos grupos ácidos, una sal o éster farmacéuticamente aceptable puede ser una mono-sal o éster o una di-sal o éster mono-ácidos ; y similarmente donde hay presentes más de dos grupos ácidos, algunos o la totalidad de estos grupos pueden ser salificados o esterificados .

Los compuestos nombrados en esta invención pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada o en forma salificada y/o esterificada y el nombramiento de estos compuestos tiene por objeto incluir tanto el compuesto original (no salificado y no esterificado) como sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. La presente invención incluye formas de sal y éster farmacéuticamente aceptables de la Fórmula (1) . Puede existir más de una forma de cristal de un enantiómero de la Fórmula 1 y como tal también están incluidas en la presente invención.

Una composición farmacéutica de la invención puede contener opcionalmente, además de un compuesto de carbamato, por lo menos otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del trastorno bipolar. Por ejemplo, los compuestos de carbamato de la Fórmula 1 se pueden combinar físicamente con otros tratamientos del trastorno bipolar en combinaciones de dosis fijas para simplificar su administración.

Los métodos para formar composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones tales como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Segunda Edición. Revisada y Aumentada. Volúmenes 1-3, editado por Lieberman y colaboradores; Pharmaceutical Dosage Forms : Parenteral Medications. Volúmenes 1-2, editado por Avis y colaboradores; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volúmenes 1-2, editado por Lieberman y colaboradores; publicado por Marcel Dekker, Inc., la descripción de las cuales se incorpora en este documento a manera de referencia en su totalidad y para todos los propósitos .

Las composiciones farmacéuticas se formulan generalmente como composiciones estériles, sustancialmente isotónicas y completamente en cumplimiento con todas las regulaciones de la Buena Práctica de Manufactura (GMP, por sus siglas en inglés) de la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos.

Regímenes de Dosificación La presente invención proporciona métodos para proveer una acción anti-trastorno bipolar en un mamífero utilizando compuestos de carbamato. La cantidad del compuesto de carbamato necesaria para reducir o tratar el trastorno bipolar se define como una dosis terapéutica o farmacéuticamente efectiva. El programa de dosificación y las cantidades efectivas para su uso, es decir, la dosificación o régimen de dosificación dependerán de una variedad de factores que incluyen la etapa de la enfermedad, el estado físico del paciente, edad y similares. En el cálculo del régimen de dosificación para un paciente, también se toma en cuenta el modo de administración.

Una persona de experiencia ordinaria en el campo será capaz sin experimentación indebida, teniendo en cuenta la experiencia y esta descripción, de determinar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de carbamato, sustituido, particular para la práctica de esta invención (véase, por ejemplo, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Volúmenes 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Techonology of Pharmaceutical Compounding; y Pickar, 1999, Dosage Calculations) . Una dosis terapéuticamente efectiva también es una en la cual cualquier efecto colateral tóxico o perjudicial del agente activo es superado en términos clínicos por los efectos terapéuticamente benéficos. Se debe advertir además que para cada sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos se deben evaluar y ajustar a través del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de los compuestos.

Para propósitos de tratamiento, las composiciones o compuestos dados a conocer en este documento se pueden administrar al sujeto en un suministro de bolo individual, por vía del suministro continuo durante un período de tiempo prolongado o en un protocolo de administración repetida (por ejemplo, por medio de un protocolo de administración repetida por hora, por día o por semana) . Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se pueden administrar, por ejemplo, una o más veces al día, 3 veces a la semana o semanalmente . En una modalidad de la presente invención, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención se administran por la ruta oral una o dos veces al día.

En este contexto, una dosificación terapéuticamente efectiva de los compuestos de carbamato puede incluir dosis repetidas dentro de un régimen de tratamiento prolongado que producirá resultados clínicamente significativos para tratar el trastorno bipolar. La determinación de dosificaciones efectivas en este contexto se basa típicamente en estudios de modelos de animales seguidos por ensayos clínicos en humanos y es guiada al determinar las dosificaciones efectivas y los protocolos de administración que reducen significativamente la aparición o gravedad de los síntomas o condiciones de exposición fijadas como objetivo en el sujeto. Los modelos adecuados en este respecto incluyen, por ejemplo, modelos de murinos, ratas, cerdos, felinos, primates no humanos y otros sujetos de modelos de animales aceptados que son conocidos en el campo. Alternativamente, las dosificaciones efectivas se pueden determinar utilizando modelos in vitro (por ejemplo, ensayos inmunológicos e histopatológicos) . Utilizando estos modelos, solo se requieren típicamente cálculos ordinarios y ajustes para determinar una concentración y dosis apropiadas para administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del (los) agente (s) biológicamente activo (s) (por ejemplo, cantidades que son efectivas por la ruta intranasal, efectivas por la ruta transdérmica, efectivas por la ruta intravenosa o efectivas por la ruta intramuscular para producir una respuesta deseada) .

En una modalidad ejemplar de la presente invención, las formas de dosificación unitarias de los compuestos se preparan para regímenes de administración estándar. De esta manera, la composición se puede subdividir fácilmente en dosis más pequeñas con la orientación del médico. Por ejemplo, las dosificaciones unitarias se pueden formar en polvos empaquetados, frasquitos o ampolletas y preferiblemente en forma de cápsulas o tabletas .

El compuesto activo que está presente en estas formas de dosificación unitarias de la composición puede estar presente en una cantidad de, por ejemplo, aproximadamente 10 mg a aproximadamente un gramo o más, para la administración diaria individual o múltiple, de acuerdo con la necesidad particular del paciente. Al iniciar el régimen de tratamiento con una dosis diaria mínima de aproximadamente un gramo, los niveles en sangre de los compuestos de carbamato se pueden utilizar para determinar si está indicada una dosis más grande o más pequeña.

La administración efectiva de los compuestos de carbamato de esta invención se puede realizar, por ejemplo, en una dosis oral o parenteral de aproximadamente 0.01 mg/kg/dosis a aproximadamente ISO mg/kg/dosis.

Preferiblemente, la administración será de aproximadamente 0.1 mg/kg/dosis a aproximadamente 25 mg/kg/dosis, más preferiblemente de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 18 mg/kg/dosis. Por lo tanto, la cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente activo contenido por unidad de dosificación como se describe en este documento puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día para un sujeto que tiene, por ejemplo, un peso promedio de 70 kg.

Los métodos de esta invención también proporcionan kits para el uso en la provisión de un tratamiento del trastorno bipolar. Después de que una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de carbamato de esta invención, con la posible adición de uno o más de otros compuestos con beneficio terapéutico, ha sido formulada en un portador adecuado, se puede colocar en un envase apropiado y se puede etiquetar para proporcionar un tratamiento del trastorno bipolar. Adicionalmente , otra composición farmacéutica que comprende por lo menos otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del trastorno bipolar también se puede colocar en el envase y se puede etiquetar para el tratamiento de la enfermedad indicada. Este etiquetado puede incluir, por ejemplo, instrucciones concernientes a la cantidad, frecuencia y método de administración de cada composición farmacéutica.

Aunque la invención anterior ha sido descrita detalladamente a manera de ejemplo con el propósito de claridad de entendimiento, será aparente para el artífice que ciertos cambios y modificaciones están comprendidos por la descripción y se pueden practicar sin experimentación indebida dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, las cuales se presentan a manera de ilustración y no como limitación. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar aspectos específicos de la invención y no están hechos para ser limitaciones.

Un mejor entendimiento de la presente invención se puede obtener en vista de los siguientes ejemplos que se exponen para ilustrar, pero no se deben interpretar para limitar, la presente invención.

Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra la influencia del compuesto sometido a prueba sobre la actividad espontánea (distancia viajada) en ratones (cuyos títulos son "Respuesta después de la inyección en animales T (0-90 min.)" y "Respuesta después de la inyección en animales O (0-90 min.)").

EJEMPLOS EJEMPLO 1 El O-carbamoil- (D) - fenilalaninol (en lo sucesivo referido como "compuesto de prueba") se sometió a prueba por los efectos sobre la prueba de natación forzada, un modelo de depresión en animales, tanto en ratones como en ratas. Después de dosis individuales del compuesto de prueba, la duración media de inmovilidad se redujo con un valor ED50 (dosis efectiva mediana) de 16.6 mg/kg PO (per os) en ratones y 18.5 mg/kg PO en ratas. El compuesto de prueba fue aún más potente después de la dosificación múltiple en ratones con un valor ED50 de 5.5 mg/kg PO. Estos datos sugieren que el compuesto de prueba muestra propiedades antidepresivas.

(Métodos) Los ratones macho CD-1 (16-24 g) y las ratas macho Wistar (90-125 g) se utilizaron en estos experimentos. El compuesto de prueba (10, 15 y 30 mg/kg) se disolvió en solución salina fisiológica (0.9%) y se administró por la ruta oral en un volumen de 1 mL/100 g de peso corporal.

Los ratones y ratas se colocaron en cilindros de vidrio de vasos de precipitados de 1000 mi (altura 14 cm, diámetro 11.5 cm) y vasos de precipitados de 4000 mi (altura 24.5 cm, diámetro 18.0 cm) , respectivamente, que contenían agua (25 grados Celsius) hasta una altura de 9.0 cm para los ratones y 19.0 cm para las ratas. Cada ratón o rata se colocó en el cilindro de vidrio y se permitió que nadara durante 2 minutos, después de lo cual, se observaron durante un período de 4 minutos por los signos de inmovilidad. La inmovilidad se definió como la falta de movimiento, tal como la flotación en el agua con poco o nada de movimiento de las piernas posteriores. La duración de la inmovilidad se midió con un cronómetro y se registró. En algunos experimentos, se permitió que los ratones o las ratas nadaran durante 6 o 10 minutos, respectivamente, un día antes del experimento de natación forzada.

En la prueba de dosis individuales, a los ratones o ratas se les administró el compuesto de prueba o NaCl al 0.9% y se colocaron en cilindros de vidrio 1 hora o 4 horas después del tratamiento, respectivamente. En los experimentos de dosis múltiples, los ratones se dosificaron dos veces al día durante 3 días y se les administró una dosis adicional en el Día 4. Además, los ratones se colocaron en los cilindros de vidrio que contenían agua a 25 grados Celsius y se permitió que nadaran durante seis minutos en el Día 3. La evaluación estadística se realizó utilizando un programa de computadora (The Pharmacological Calculation System of Tallarida and Murray (# 425475-04-7-1992)) basado en el análisis de probit. La significación estadística se determinó utilizando una prueba t de Student a un valor P < 0.05.

(Resultados) El compuesto de prueba, administrado en una dosis individual, a ratones redujo la duración media de inmovilidad de una manera dependiente de la dosis para dosis de 10, 15 y 30 mg/kg PO. 10 mg/kg del compuesto de prueba redujeron la duración media de inmovilidad a 101 segundos en comparación con 131 segundos para el control (con NaCl al 0.9% únicamente) . Las dosis de 15 y 30 mg/kg produjeron reducciones significativas del tiempo de inmovilidad medio de 154 segundos (control) a 80 segundos y de 132 segundos (control) a 30 segundos, respectivamente. El valor ED50 (reducción de 50% en el tiempo de inmovilidad medio) para el compuesto de prueba fue 16.6 mg/kg.

El compuesto de prueba, después de la dosificación múltiple, a ratones redujo la duración media de inmovilidad de una manera dependiente de la dosis para las dosis de 3, 5 y 8 mg/kg PO. A 3 mg/kg del compuesto de prueba, la duración media de inmovilidad se redujo a 63 segundos de 85 segundos para el control. Las dosis de 5 y 8 mg/kg produjeron reducciones significativas del tiempo de inmovilidad medio de 136 segundos (control) a 73 segundos y de 114 segundos (control) a 39 segundos, respectivamente. El valor ED50 para el compuesto de prueba fue 5.5 mg/kg PO.

En ratas, el compuesto de prueba administrado a 30 mg/kg redujo significativamente la duración media de inmovilidad de 38 segundos (control) a 9 segundos en 4 horas después del tratamiento. Las dosis del compuesto de prueba a 10 y 15 mg/kg también redujeron la duración de la inmovilidad de 74 segundos (control) a 62 segundos y de 65 segundos (control) a 39 segundos, respectivamente, pero estas diferencias no fueron significativas estadísticamente. El valor EDS0 fue 18.5 mg/kg PO el cual es similar al valor ED50 en ratones anteriormente.

Los ratones a los cuales se administraron compuestos antidepresivos muestran una reducción de la duración media de inmovilidad en comparación con el control medido en la prueba de natación forzada. De esta manera, los compuestos que son activos en la prueba de natación forzada en ratones pueden mostrar una propiedad antidepresiva y pudieron aliviar los síntomas depresivos del trastorno bipolar.

EJEMPLO 2 El compuesto de prueba se sometió a prueba por el enlace a los transportadores de dopamina, norepinefrina y serotonina y por los efectos sobre la reabsorción de dopamina, norepinefrina y serotonina. El compuesto de prueba mostró un enlace débil al transportador de dopamina y norepinefrina y efectos débiles sobre la reabsorción de dopamina y norepinefrina en comparación con la cocaína.

(Métodos) El compuesto de prueba se pesó y se disolvió en DMSO (sulfóxido de dimetilo) para hacer una solución madre de 10 o 100 mM. Se realizó una dilución inicial a 50 o 500 uM en amortiguador de ensayo para el enlace o a 1 o 10 mM en amortiguador de ensayo para la absorción. Se hicieron diluciones subsecuentes con amortiguador de ensayo complementado con DMSO, manteniendo una concentración final de DMSO al 0.1%. El pipeteo se condujo utilizando una estación de trabajo robótica Biomek 2000MR. Las concentraciones de los compuestos de prueba se muestran en la siguiente Tabla 1.

[Tabla 1] Concentraciones del Compuesto de Prueba Sometido a Prueba Inhibición del Enlace de Radioligandos de [ I] RTI-55 a hDAT, hSERT o hNET en Células Clónales: Preparación de células : las células HEK293 (American Type Culture Collection, ATCC) que expresan los insertos hDAT, hSERT o hNET se desarrollan hasta 80% de confluencia en discos de cultivo de tejido de 150 mm de diámetro en una atmósfera humidificada de C02 al 10% a 37°C y sirvieron como fuente de tejido. Las células HEK-hDAT y HEK-hSERT se incubaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco complementado con 5% de suero bovino fetal, 5% de suero bovino de ternero, 0.05 U de penicilina/estreptomicina y piromicina (2 µg/mL) . Las células HEK-hNET se incubaron en medio de Eagle modificado de Dulbecco complementado con 10% de suero bovino fetal, 0.05 U de penicilina/estreptomicina y geneticina (300 g/mL) . Las membranas de células se preparan de la siguiente manera. Un medio se vierte sobre la placa y la placa se lava con 10 mi de solución salina amortiguada con fosfato libre de calcio y magnesio. El amortiguador de lisis (10 mi; HEPES 2 mM con EDTA 1 mM) se agrega. Después de 10 minutos, las células se retiran con raspadura de las placas, se vierten en tubos de centrífuga y se centrifugan a 30,000 x g durante 20 minutos. El fluido de sobrenadante se retira y la pelotilla se resuspende en 12-32 mi de sacarosa 0.32 M utilizando un dispositivo Polytron a un ajuste de 7 durante 10 segundos . El volumen de resuspensión depende de la densidad de sitios de enlace dentro de una línea de células y se selecciona para reflejar el enlace de 10% o menos de la radioactividad total.

Condiciones de ensayo: Cada tubo de ensayo contiene 50 µ? de preparación de membrana (aproximadamente 10-15 µg de proteína) realizada como antes, 25 µ? de compuesto de prueba, compuesto utilizado para definir el enlace no específico (mazindol o imipramina) o amortiguador (Krebs-HEPES, pH 7.4; NaCl 122 mM, CaCl2 2.5 mM, MgS04 1.2 mM, pargilina 10 µ?, tropolona 100 µ?, glucosa al 0.2% y ácido ascórbico al 0.02%, amortiguado con HEPES 25 mM) , 25 µ? de [125I] RTI-55 ( (-) -2p-carbometoxi-3p- (4-yodofenil) tropano, iometopano, concentración final 40-80 pM) y amortiguador adicional (Krebs-HEPES) suficiente para llevar el volumen final hasta 250 µ?. Las membranas se preincuban con el compuesto de prueba durante 10 minutos a 25°C antes de la adición del [125I] RTI-55. Los tubos de ensayo se incuban a 25°C durante 90 minutos. El enlace se termina por medio de la filtración sobre filtros GF/C utilizando un recolector de células de 96 pocilios Torntec*1. Los filtros se lavan durante seis segundos con solución salina helada. El fluido de centelleo se agrega a cada cuadro y la radioactividad que permanece en el filtro se determina utilizando un lector de placas µ o beta Wallac^. El enlace específico se define como la diferencia en el enlace observado en presencia y ausencia de mazindol 5 µ? (HEK-hDAT y HEK-hET) o imipramina 5 µ? (HEK-hSERT) . Dos o tres experimentos de competencia independientes se conducen con determinaciones por duplicado. El programa GraphPAD Prism1 se utiliza para analizar los datos resultantes, con valores IC50 convertidos a valores K± utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Ki=IC5o/(l + ( [RTI-55] /¾ RTI-55) ) ) .

Ensayo de Filtración para la Inhibición de la Absorción de [3H]Neurotransmisores en Células HEK293 que Expresan Transportadores de Amina Biogenicos, Recombinantes : Preparación de células ·. Las células se desarrollan hasta la confluencia como se describiera anteriormente. El medio se retira y las células se lavan dos veces con solución salina amortiguada con fosfato (PBS, por sus siglas en inglés) a temperatura ambiente. Después de la adición de 3 mi de amortiguador Krebs-HEPES, las placas se calientan en un baño de agua a 25°C durante 5 minutos. Las células se retiran con raspadura suavemente y luego se trituran con una pipeta. Las células de múltiples placas se combinan. Una placa proporciona suficientes células para 48 pocilios, lo cual se requiere para generar datos en dos curvas completas para el compuesto de prueba .

Condiciones de ensayo de inhibición de absorción: El ensayo se conduce en 96 frasquitos de 1 mi. El Krebs-HEPES (350 µ?) y el compuesto de prueba, compuestos utilizados para definir una absorción no específica, o el amortiguador (50 µ?) se agregaron a los frasquitos y se colocaron en un baño de agua a 25 °C. La absorción específica se define como la diferencia en la absorción observada en presencia y ausencia de mazindol 5 µ (HEK-hDAT y HEK-h ET) o imipraraina 5 µ? (HEK-hSERT) . Las células (50 µ?) se agregan y se incuban previamente con el compuesto de prueba durante 10 minutos. El ensayo se inicia por medio de la adición de [3H] dopamina, [3H] serotonina o [3H] norepinefriña (50 µ?, concentración final 20 nM) . La filtración a través de filtros Whatman GF/C remojados previamente en polietilenimina al 0.05% se utiliza para terminar la absorción después de 10 minutos. Los valores CI50 se calculan aplicando el programa GraphPAd Prism" a curvas por triplicado constituidas de 6 concentraciones de fármaco cada una. Se hacen dos o tres determinaciones independientes de cada curva.

(Resultados) El compuesto de prueba se sometió a prueba por sus efectos sobre el enlace de radioligandos ( [125I] RTI-55) a y la absorción de [3H] dopamina por células HEK que expresan ADNe para el transportador de dopamina humano (células HEK-hDAT) , sus efectos sobre el enlace de radioligandos ( [125I] RTI-55) y la absorción de [3H] serotonina por células HEK que expresan ADNe para el transportador de serotonina humano (células HEK-hSERT) y sus efectos sobre el enlace de radioligandos ( [125I] RTI-55) y la absorción de [3H] norepinefriña por células HEK que expresan ADNe para el transportador de norepinefriña humano (células HEK-hNET) .

En las células HEK-hDAT, la afinidad del compuesto por el sitio de enlace fue más baja que la afinidad de la cocaína, el compuesto estándar, por el (los) mismo(s) sitio(s). El valor Ki para el desplazamiento de [125I] RTI-55 por el compuesto de prueba fue 14,200 nM y el valor ¡. para el desplazamiento de cocaína del enlace de [125I] RTI-55 fue 236 nM. En los ensayos de absorción, el compuesto de prueba fue menos potente en el bloqueo de la absorción de [H] dopamina, con un valor IC50 de 2900 nM, en comparación con la potencia de la cocaína (IC50 = 385 nM) . Un coeficiente de Hill diferente de uno sugiere interacciones complejas con sitios de enlace o absorción.

En las células HEK-hSERT, la afinidad del compuesto por el sitio de enlace fue más baja que la afinidad de la cocaína, el compuesto estándar, por el (los) mismo (s) sitio (s) . El valor Ki para el desplazamiento de [125I] RTI-55 por el compuesto de prueba fue 81,500 nM y el valor ¾. para el desplazamiento de cocaína del enlace de [125I] RTI-55 fue 361 nM. En los ensayos de absorción, 31,827 fue menos potente en el bloqueo de la absorción de [3H] serotonina, con un valor IC50 mayor que 100 µ?, en comparación con la potencia de la cocaína (IC50 = 355 nM) .

En las células HEK-hNET, la afinidad del compuesto de prueba por el sitio de enlace fue más baja que la afinidad de la cocaína, el compuesto estándar, por el (los) mismo(s) sitio(s) . El valor Ki para el desplazamiento del compuesto de prueba [125I] RTI-55 fue 3700 nM y el valor Ki para el desplazamiento de cocaína del enlace de [15I] RTI-55 fue 505 nM. En los ensayos de absorción, el compuesto de prueba fue menos potente en el bloqueo de la absorción de [3H] norepinefrina, con un valor ICS0 de 4400 nM, en comparación con la potencia de la cocaína (IC50 = 194 nM) . Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 2 : [Tabla 2] Efectos del compuesto de prueba sobre las células HEK-hDAT, HEK-hSERT y HEK-h ET Los números representan las medias ± SEM de por lo menos tres experimentos independientes, cada uno conducido con determinaciones por duplicado (para ensayos de enlace) o por triplicado (para ensayos de absorción) . Cuando el valor Ki o el valor ICS0 para el compuesto de prueba es mayor que 10 µ?, solo se conducen dos experimentos y no se reporta el error estándar.

EJEMPLO 3 El compuesto de prueba administrado a 10, 30 y 100 mg/kg por la ruta subcutánea (SC) se evaluó para determinar la influencia sobre la actividad espontánea de ratones genéticamente deficientes (KO, por sus siglas en inglés) de transportadores de dopamina, mutantes, homocigpticos . El compuesto de prueba redujo selectivamente la actividad de los ratones KO de una manera dependiente de la dosis lo que sugiere que el compuesto de prueba fue sumamente eficaz en la depresión de la actividad hipermotora en ratones KO de transportadores de dopamina.

(Métodos) Los ratones KO de transportadores de dopamina, mutantes, de tipo silvestre y homocigóticos , machos y hembras (n~10 ratones/genotipo/agente; producidos mediante la recombinación homologa in vivo y criados en Duke University Medical Center, Durham, NC) se sometieron a prueba por la actividad espontánea en campo abierto después de una inyección individual del vehículo o compuesto. Los ratones se colocaron en el campo abierto durante 30 minutos y se les administró SC el vehículo (agua estéril) , 2 mg/kg de anfetamina o tres concentraciones del compuesto de prueba (10, 30, 100 mg/kg) . Todos los fármacos se administraron en un volumen de 5 mL/kg. Los animales se regresaron al campo abierto durante 90 minutos adicionales. La actividad espontánea se evaluó en un aparato automatizado Omnitech DigiscanR (Accuscan Instruments, Columbus, OH) . La actividad se sumó en intervalos de 5 minutos durante el periodo de prueba de 2 horas. La actividad horizontal o locomoción se midió en términos de la distancia total cubierta en cm, la actividad vertical o crianza se expresó en términos de los números totales de interrupciones de haces verticales y la estereotipia se cuantificó en términos de interrupciones repetitivas de un haz o haces determinados con intervalos menores a 1 segundo. Para los análisis, 10 ratones WT y 10 ratones KO se condujeron en cada uno de los grupos de tratamiento con números aproximadamente iguales de machos y hembras asignados a cada grupo. Los datos se analizaron por medio de los programas Statistical Package for Social Sciences (versión 11.0 para Windows; SPSS Science, Chicago, IL) . Los resultados para cada variable dependiente se analizaron por medio de análisis repetidos de varianza (RMANOVA, por sus siglas en inglés) por los efectos dentro de los sujetos (diferencias de grupo a través del tiempo) y efectos entre sujetos (pruebas de efectos principales e interacciones) . Las comparaciones por pares corregidas de Bonferroni se utilizaron como las pruebas pos-hoc. Un valor p < 0.05 se consideró significativo.

(Resultados) Línea de referencia: Los ratones KO mostraron niveles más altos de actividades locomotora, de crianza y estereotípica en comparación con los ratones WT.

Tratamiento con f rmacos : La anfetamina a 2 mg/kg SC incrementó las actividades locomotora, de crianza y estereotípica en ratones WT y disminuyó en animales KO en relación con los controles de vehículo respectivos. El compuesto de prueba redujo las actividades de una forma dependiente de la dosis y la dosis de 100 mg/kg suprimió las actividades más eficientemente que la anfetamina. Véase por favor la Figura representativa posterior para la actividad locomotora (distancia viajada en cm) colapsada durante un período posterior a la inyección de 90 minutos para la Anfetamina (AMPH) y el compuesto de prueba. El comportamiento de crianza y estereotipado mostraron resultados similares.

Los resultados obtenidos se muestran en la Figura 1.

EJEMPLO 4 Los efectos del compuesto de prueba (15-30 mg/kg, IP) sobre la capacidad para antagonizar un comportamiento agresivo en ratones aislados se examinaron. El compuesto de prueba mostró un valor ED50 ligeramente más potente en comparación con la imipramina en la reducción de la agresión inducida por el aislamiento.

(Métodos) Los ratones macho CD-1 (15-20 g) se utilizaron en este experimento. El compuesto de prueba (15, 22 y 30 mg/kg) se disolvió en solución salina fisiológica (0.9%) y se administró por la ruta oral (PO) en un volumen de 1 mL/100 g de peso corporal .

Los ratones se aislaron durante hasta 8 semanas en jaulas de alambre individuales con paredes sólidas (24 x 20 x 17 cm) . Los animales no se alteraron excepto para el reabastecimiento del alimento. La agresión se sometió a prueba al colocar un ratón intruso en el hogar del animal residente. La agresión se caracterizó por un ataque al "intruso" durante un período de tres minutos. Para la experimentación, después de la demostración del comportamiento combatiente, a cada ratón residente se le administró el compuesto de prueba. Solo aquellos ratones residentes que exhibieron un comportamiento combatiente se seleccionaron. Sesenta minutos después, el "intruso" se reintrodujo en el hogar y las parejas se observaron por la presencia o ausencia de comportamiento combatiente. Los valores ED50 se calcularon a partir del porcentaje de inhibición del comportamiento combatiente en un programa de computadora basado en el análisis de probit.

(Resultados) La tabla posterior muestra los efectos del compuesto de prueba en dosis de 15, 22 y 30 mg/kg sobre el comportamiento combatiente. Hubo una inhibición relacionada con la dosis del comportamiento combatiente inducido por el aislamiento con un valor ED50 de 25.9 mg/kg. En comparación, la imipramina (30 mg/kg PO) inhibió el comportamiento combatiente en un 50%.

Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 3.

[Tabla 3] Comportamiento combatiente inducido por el aislamiento en ratones EJEMPLO 5 El objetivo principal de este estudio fue determinar la eficacia de 2 dosis objetivo del compuesto de prueba (200 y 400 mg/día) en comparación con un placebo durante 6 semanas de tratamiento en sujetos humanos, adultos con una depresión considerable de moderada o grave sin características psicóticas. Un comparador activo (paroxetina) se incluyó para ayudar a distinguir un estudio negativo de un estudio fallido. Además, una entrevista de salida se intentó para reunir información sobre los beneficios inesperados del compuesto de prueba con el propósito de refinar el programa de desarrollo clínico. Una o ambas dosis del compuesto de prueba demostraron una eficacia significativamente mayor desde el punto de vista estadístico que el placebo en una extensa variedad de variables de eficacia secundarias del estado de ánimo y el bienestar, lo que sugiere una actividad antidepresiva para el compuesto. Además, los efectos positivos del compuesto de prueba sobre las clasificaciones de energía/condición física, reducción en la tristeza o depresión y energía mental o motivación.

(Métodos) Este fue un estudio de múltiples centros, activo y controlado por placebo, de grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado que se condujo en los Estados Unidos (23 centros) y Canadá (4 centros) . Hubo dos fases: una fase de pretratamiento (selección/limpieza del organismo y una visita de línea de referencia) y una fase de tratamiento doble ciego de 6 semanas. La paroxetina, un control positivo, se incluyó para evaluar la sensibilidad del ensayo. Después de la limpieza del organismo (si era necesario) de sustancias prohibidas, los sujetos se asignaron aleatoriamente (1:1:1:1) para recibir el compuesto de prueba titulado a una dosis objetivo de 200 mg/día o 400 mg/día, que coincide con el placebo, o una dosis fija (20 mg/día) de paroxetina. El fármaco de estudio se proporcionó dos veces al día durante 6 semanas. La eficacia y la seguridad se evaluaron semanalmente durante la fase de doble ciego. Los sujetos que completaron el estudio se sometieron a una Entrevista de Salida ("Su Salud y Bienestar") y completaron un cuestionario de Evaluación de Beneficios del Tratamiento con Fármacos de Ensayo Clínico (ABCD, por sus siglas en inglés) (solo los sitios de Estados Unidos) .

(Resultados) La tabla posterior resume los resultados para el criterio de valoración de eficacia primaria y muchos de los criterios de valoración secundarios, principales para los aparatos de estudio ITT (LOCF) y por protocolo (LOCF) . Ni la dosis de 200 mg ni la dosis de 400 mg del compuesto de prueba fueron significativamente superiores desde el punto de vista estadístico al placebo en el criterio de valoración primario, cambio de la línea de referencia en la Semana 6 en el registro total de MADRS (aparato de estudio ITT [LOCF] ) , aunque la paroxetina logró una superioridad estadísticamente significativa con respecto al placebo, confirmando la sensibilidad del ensayo. Sin embargo, 1 o ambas dosis del compuesto de prueba fueron significativamente superiores desde el punto de vista estadístico al placebo en diversas variables de eficacia, claves, secundarias en la Semana 6: CGI-I (200 y 400 mg) , CGI-S (400 mg) , respuesta de MADRS (>50% de mejoramiento en el registro total de MADRS) (400 mg) y la suma de los artículos de tristeza aparente y reportada (Artículos 1 y 2) de MADRS (200 y 400 mg) , lo que sugiere actividad antidepresiva para el compuesto. La significación estadística se logró más frecuentemente en análisis secundarios (a través de los aparatos de estudio ITT [LOCF] , por protocolo [LOCF] e ITT [caso observado] ) con 400 mg de compuesto de prueba, pero ambas dosis de compuesto de prueba lograron una superioridad estadísticamente significativa con respecto al placebo en muchos análisis. En algunos análisis, la dosis de 200 mg logró una significación estadística cuando la dosis de 400 mg no lo logró (1 artículo de MADRS, 3 artículos de CDS-R, 1 agrupación de CDS-R [aparato de estudio ITT (LOCF)]). De esta manera, no hubo una fuerte evidencia de una relación de respuesta a la dosis para el compuesto de prueba. La paroxetina fue superior al placebo, con base en los aparatos de análisis ITT (LOCF) , por protocolo (LOCF) e ITT (caso observado) , para casi todas las variables de eficacia secundarias. En el CDS-R auto-clasificado, solo la paroxetina fue significativamente más efectiva desde el punto de vista estadístico que el placebo (para todos los aparatos de estudio) . Los resultados para el compuesto de prueba en el criterio de valoración primario variaron de acuerdo al sexo: los hombres lograron una superioridad estadísticamente significativa de manera nominal con respecto al placebo a 200 mg, mientras que las mujeres lograron una superioridad estadísticamente significativa con respecto al placebo a 400 mg. Desde la perspectiva del sujeto, con base en la Entrevista de Salida y el cuestionario (ABCD) sobre los beneficios del tratamiento en el estudio (solo los sitios de Estados Unidos) , los mejoramientos en el estado de ánimo y el bienestar se experimentaron frecuentemente en los 4 grupos de tratamiento .

La paroxetina fue la medicación que los sujetos prefirieron tomar nuevamente, seguida estrechamente por el compuesto de prueba a 200 mg. Aunque hubo diferencias estadísticamente significativas entre cada uno de los tratamientos activos y el placebo en de 8 a 14 de los 51 artículos del ABCD, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre la paroxetina y el compuesto de prueba (combinados) o entre el compuesto de prueba a 400 mg y el compuesto de prueba a 200 mg, para ninguno de los artículos en el cuestionario ABCD. Los resultados obtenidos se muestran en la siguiente Tabla 4.

[Tabla 4] CGI-I = Impresiones Globales Clínicas - Mejoramiento; CGI-S = Impresiones Globales Clínicas - Gravedad; HAM-D 31 = Escala de Depresión de Hamilton de 31 Artículos ,-LOCF = última observación transferida; MADRS = Escala de Clasificación de Depresión de Montgomery-Asberg, a Cambio de línea de referencia en la Semana 6. b Estos valores p para el compuesto de prueba contra placebo se ajustan para múltiples comparaciones utilizando el procedimiento de Dunnett. c Evaluación en la Semana 6; análisis categórico. d La remisión fue definida como un registro total de MADRS menor que 9.

Los resultados de los sitios de Estados Unidos de la Entrevista de Salida y el cuestionario ABCD autoclasificado y cegado sobre los beneficios del tratamiento en el estudio proporcionaron un contexto para la interpretación de los resultados de TC-MDD-201 desde la perspectiva del sujeto. Los datos de la entrevistas de salida indicaron que las experiencias positivas incluyeron más frecuentemente mejoramientos en el estado de ánimo y el bienestar en los 4 grupos de tratamiento. Esto fue soportado por datos del cuestionario ABCD, en el cual el aspecto más importante de salud durante el ensayo fue la "reducción de la tristeza y la depresión". En términos generales, el estado de ánimo fue el primer síntoma a mejorar, con un mejoramiento percibido principalmente dentro de las primeras tres semanas de la recepción de la medicación de estudio (datos de la Entrevista de Salida) .

En general, hubo algunas diferencias entre los 4 grupos de tratamiento dentro de los 51 artículos en el cuestionario ABCD. Aquellos que fueron aparentes fueron generalmente más robustos entre el placebo y las medicaciones activas (es decir, "energía/condición física" , "reducción en la tristeza o la depresión" y "energía mental o motivación") preferiblemente que entre las medicaciones activas mismas. En los análisis post hoc, una superioridad estadísticamente significativa con respecto al placebo se observó para el compuesto de prueba a 200 mg, el compuesto de prueba a 400 mg y la paroxetina en 14, 8 y 14 artículos, respectivamente, del cuestionario. Sin embargo, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre el compuesto de prueba a 400 mg y el compuesto de prueba a 200 mg o entre la paroxetina y el compuesto de prueba (registros combinados para ambas dosis) para cualquiera de los 51 artículos en el cuestionario ABCD.

Referencias citadas Todas las referencias citadas en este documento se incorporan en el mismo a manera de referencia en su totalidad y para todos los propósitos al mismo grado como si cada publicación o patente o solicitud de patente individual fuera indicada específica e individualmente para ser incorporada a manera de referencia en su totalidad para todos los propósitos .

El planteamiento de referencias en este documento tiene por objeto solamente resumir las aseveraciones hechas por sus autores y no se admite que alguna referencia constituya la técnica anterior. Los solicitantes se reservan el derecho para cuestionar la exactitud y pertinencia de las referencias citadas.

La presente invención no debe ser limitada en términos de las modalidades particulares descritas en esta solicitud, las cuales se proponen como ilustraciones singulares de aspectos individuales de la invención. Muchas modificaciones y variaciones de esta invención se pueden hacer sin apartarse de su espíritu y alcance, como será aparente para aquellas personas expertas en el campo. Los métodos y aparatos funcionalmente equivalentes dentro del alcance de la invención, además de aquellos enumerados en este documento serán aparentes para aquellas personas expertas en el campo a partir de la descripción anterior. Se pretende que estas modificaciones y variaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. La presente invención debe ser limitada únicamente por los términos de las reivindicaciones anexas, junto con el alcance completo de equivalentes a las cuales tienen derecho estas reivindicaciones .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica para tratar el trastorno bipolar, caracterizada porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula estructural (1) o una sal o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero necesitado del tratamiento: en donde, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl, Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un número entero de 1 a 3, con la condición de que R puede ser el mismo o diferente cuando x es 2 o 3 ; Ri y R2 pueden ser los mismos o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Ri y R2 se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido por un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y arilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde el compuesto heterocíclico comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno, y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R es hidrógeno.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R, Ri y R2 son hidrógeno .

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el compuesto que tiene la fórmula estructural (1) es un enantiómero sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero del compuesto que tiene la fórmula estructural (1) .

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más .

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el enantiómero es el enantiómero (S) o (L) representado por la fórmula estructural (la) :

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más .

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más .

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque R, Rx y R2 son hidrógeno .

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque el enantiómero es el enantiómero (R) o (D) , representado por la fórmula estructural (Ib) .

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más .

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque el enantiómero es carbamato de (R) - (beta-amino-bencenpropilo) .

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el enantiómero de carbamato de (R) - (beta-amino-bencenpropilo) predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el enantiómero de (R) - (beta-amino-bencenpropilo) predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.

17. Un compuesto que tiene la fórmula estructural (1) o una sal o amida farmacéuticamente aceptable del mismo, para el usarse en el tratamiento del trastorno bipolar : en donde, R se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno seleccionado de F, Cl , Br e I, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, grupo nitro, hidroxi, trifluorometilo y tioalcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; x es un número entero de 1 a 3 , con la condición de que R puede ser el mismo o diferente cuando x es 2 o 3; R y R2 pueden ser los mismos o diferentes entre sí y se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo inferior de 1 a 8 átomos de carbono, arilo de 3 a 7 átomos de carbono, arilalquilo de 3 a 7 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono; Ri y R2 se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros sustituido por un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y arilo de 3 a 7 átomos de carbono, en donde el compuesto heterocíclico comprende de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno y los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.

18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R es hidrógeno.

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R, Rx y R2 son hidrógeno.

20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque el compuesto que tiene la fórmula estructural (1) es un enantiómero sustancialmente libre de otros enantiómeros o una mezcla enantiomérica en donde predomina un enantiómero del compuesto que tiene la fórmula estructural (1) .

21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.

23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el enantiómero es el enantiómero (S) o (L) representado por la fórmula estructural (la) :

24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.

26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque R, Ri y R2 son hidrógeno .

27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el enantiómero es el enantiómero (R) o (D) , representado por la fórmula estructural (Ib) .

28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque un enantiómero predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.

30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque el enantiómero es carbamato de (R) - (beta-amino-bencenpropilo) .

31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado porque el enantiómero de carbamato de (R) - (beta-amino-bencenpropilo) predomina hasta el grado de aproximadamente 90% o más.

32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el enantiómero de carbamato de (R) - (beta-amino-bencenpropilo) predomina hasta el grado de aproximadamente 98% o más.