JP2013533253A - 双極性障害を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン、炭素数1〜3のアルコキシ、ニトロ基、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに炭素数1〜3のチオアルコキシからなる群より選択され、
xはRの数を表す1〜3の整数であり、xが2または3のときRは同一でも異なっていてもよく、
R1およびR2は同一または互いに異なって、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、炭素数3〜7のアリール、炭素数3〜7のアリールアルキル、および炭素数3〜7のシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R1とR2とは一緒になって、水素原子、炭素数1〜8のアルキル、および炭素数3〜7のアリールからなる群より選択されるメンバーによって置換された5〜7員環のヘテロ環を形成してもよく、この場合該ヘテロ環式化合物は1〜2個の窒素原子および0〜1個の酸素原子を含み、該窒素原子は他の窒素原子とも酸素原子とも直接接合していない。)
式(1)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはこれらの混合物、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはアミドを有効成分として含む、双極性障害を治療するための医薬組成物;および/または
双極性障害の治療における使用もしくは双極性障害を治療するための医薬組成物の調製における使用のための、式(1)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくはこれらの混合物、またはその水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくはアミド
をねらいとするものである。
Rは、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン、炭素数1〜3のアルコキシ、ニトロ基、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに炭素数1〜3のチオアルコキシからなる群より選択され、
xはRの数を表す1〜3の整数であり、xが2または3のときRは同一でも異なっていてもよく、
R1およびR2は同一または互いに異なって、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、炭素数3〜7のアリール、炭素数3〜7のアリールアルキル、および炭素数3〜7のシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R1とR2とは一緒になって、水素原子、炭素数1〜8のアルキル、および炭素数3〜7のアリールからなる群より選択されるメンバーによって置換された5〜7員環のヘテロ環を形成してもよく、この場合該ヘテロ環式化合物は1〜2個の窒素原子および0〜1個の酸素原子を含み、該窒素原子は他の窒素原子とも酸素原子とも直接接合していない。)
双極性障害を患う対象における躁病の症状(たとえば、非現実的な計画、浪費、無謀な行動、睡眠欲求の減少、談話心迫、自尊心の肥大、判断力の低下、身なりに無頓着になる、および異常な性的衝動)およびうつ病の症状(悲嘆・号泣発作、傾眠、不眠、拒食、過食による体重増加、孤独感、自己嫌悪、無気力もしくは無関心、離人症、性欲喪失、内気もしくは社会不安、慢性的疼痛、自発性の欠如、病的/自殺念慮、易刺激性、または情動不安)を含む双極性障害に関連する症状を軽減、抑制、または解消するための方法であって、前記症状を軽減、抑制、または解消するために、前記対象に対して本発明のカルバメート化合物、薬学的に許容されるその塩、またはアミドの有効量を投与することを含む方法;
躁病の症状(たとえば、非現実的な計画、浪費、無謀な行動、睡眠欲求の減少、談話心迫、自尊心の肥大、判断力の低下、身なりに無頓着になる、および異常な性的衝動)およびうつ病の症状(悲嘆・号泣発作、傾眠、不眠、拒食、過食による体重増加、孤独感、自己嫌悪、無気力もしくは無関心、離人症、性欲喪失、内気もしくは社会不安、慢性的疼痛、自発性の欠如、病的/自殺念慮、易刺激性、または情動不安)を含む双極性障害に関連する症状を軽減、抑制、または解消するための医薬組成物であって、本発明のカルバメート化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはアミドの治療上有効な量を含む医薬組成物;ならびに/または
躁病の症状(たとえば、非現実的な計画、浪費、無謀な行動、睡眠欲求の減少、談話心迫、自尊心の肥大、判断力の低下、身なりに無頓着になる、および異常な性的衝動)およびうつ病の症状(悲嘆・号泣発作、傾眠、不眠、拒食、過食による体重増加、孤独感、自己嫌悪、無気力もしくは無関心、離人症、性欲喪失、内気もしくは社会不安、慢性的疼痛、自発性の欠如、病的/自殺念慮、易刺激性、または情動不安)を含む双極性障害に関連する症状の軽減、抑制、または解消における使用、または躁病の症状(たとえば、非現実的な計画、浪費、無謀な行動、睡眠欲求の減少、談話心迫、自尊心の肥大、判断力の低下、身なりに無頓着になる、および異常な性的衝動)およびうつ病の症状(悲嘆・号泣発作、傾眠、不眠、拒食、過食による体重増加、孤独感、自己嫌悪、無気力もしくは無関心、離人症、性欲喪失、内気もしくは社会不安、慢性的疼痛、自発性の欠如、病的/自殺念慮、易刺激性、または情動不安)を含む双極性障害に関連する症状を軽減、抑制、または解消するための医薬組成物の調製における使用のための、本発明のカルバメート化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはアミド
を提供する。
便宜を図って、本明細書、実施例、および添付の請求項において使用される特定の用語をここに集めた。
本発明は、医薬としての式1のラセミ混合物、エナンチオマー混合物、および単離されたエナンチオマーを提供する。カルバメート化合物は、対象に抗双極性障害作用をもたらす医薬として製剤化される。
本発明は、カルバメート化合物を使用して、哺乳動物に対して抗双極性障害作用をもたらす方法を提供する。双極性障害を軽減または治療するのに必要なカルバメート化合物の量は、治療上または薬学的に有効な量と定義される。この使用に有効な投与スケジュールおよび投与量、すなわち投与計画は、その病気の段階、患者の身体状況、年齢等を含む様々な要因に依存する。患者のための投与計画を策定する際には、投与の方法も考慮される。
うつ病動物試験モデルである、マウスおよびラットを用いた強制水泳試験における、O−カルバモイル−(D)−フェニルアラニノール(以下「試験化合物」)の効果について試験した。試験化合物の単回投与後、平均無動時間は短縮され、ED50(50%効果用量)はマウスで16.6mg/kg PO(経口)、ラットで18.5mg/kg POであった。マウスに複数回投与した場合、ED50は5.5mg/kg POであり、試験化合物の効果はさらに高かった。これらのデータから、試験化合物が抗うつ特性を有することが示唆される。
この実験では、雄性CD−1マウス(16〜24g)および雄性ウィスター系ラット(90〜125g)を使用した。試験化合物(10mg/kg、15mg/kg、および30mg/kg)を生理食塩水(0.9%)に溶解し、体重100g当たり1mLを経口で投与した。
単回でマウスに投与された試験化合物により、用量10mg/kg、15mg/kg、および30mg/kg POにおいて、平均無動時間は用量依存的に短縮された。平均無動時間は、対照(0.9%NaCLのみ投与)の131秒から、10mg/kgの試験化合物によって101秒まで短縮された。また、15mg/kgの場合、154秒(対照)から80秒へ、30mg/kgの場合、132秒(対照)から30秒へと、顕著に短縮された。試験化合物のED50値(平均無動時間を50%短縮)は、16.6mg/kgであった。
試験化合物の、ドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニントランスポーターへの結合ならびにドーパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニンの再取込みへの影響について試験した。試験化合物は、コカインと比較して、ドーパミンおよびノルエピネフリントランスポーターへの結合が弱く、またドーパミンおよびノルエピネフリン再取込みへの影響も弱かった。
試験化合物を量り取った後DMSO(ジメチルスルホキシド)に溶かし、10mMまたは100mMの原液を作った。アッセイ緩衝液を用いて希釈を行い、結合試験用として50μMまたは500μM、また取込み試験用として1mMまたは10mMの最初の希釈液を作った。その後の希釈は、DMSOを追加したアッセイ緩衝液を用いて、DMSOの終濃度0.1%を維持しながら行った。ピペッティングには、Biomek 2000 robotic workstationを使用した。試験化合物の濃度を、以下の表1に示す。
細胞の調製: hDAT、hSERT、またはhNETが導入され、発現しているHEK293細胞(American Type Culture Collection, ATCC)を直径150mmの組織培養皿上、加湿した10%CO2雰囲気下、37℃で80%コンフルエントになるまで培養し、これを組織源として使用する。HEK−hDAT細胞およびHEK−hSERT細胞は、5%ウシ胎児血清、5%仔ウシ血清、0.05Uペニシリン/ストレプトマイシン、およびピューロマイシン(2μg/mL)を添加したダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。HEK−hNET細胞は、10%ウシ胎児血清、0.05Uペニシリン/ストレプトマイシン、およびジェネティシン(300μg/mL)を添加したダルベッコ改変イーグル培地中で培養した。細胞膜は、以下のように調製する。プレートから培地を流し出し、次いで、カルシウムもマグネシウムも含まないリン酸塩緩衝食塩水10mLで洗浄する。溶解緩衝液(10mL;1mM EDTAを含む2mM HEPES)を加える。10分後、プレートから細胞をかき取り、遠心管に注ぎ入れ、30,000×gで20分間遠心分離する。上清を除去し、沈殿物に12〜32mLの0.32Mスクロース溶液を加え、7に設定したPolytronを10秒間作動させ、再懸濁する。再懸濁液量は細胞株中の結合部位の密度に依存し、結合が全放射活性の10%以下となるよう選択される。
細胞の調製: 上述の通り、細胞をコンフルエントになるまで培養する。培地を除去し、細胞を室温のリン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2度洗浄する。3mLのKrebs−HEPES緩衝液を加えた後、25℃の水浴中でプレートを5分間加温する。細胞をそっとかき取り、ピペットで分散させる。複数のプレートの細胞を合わせる。1枚のプレートから、試験化合物についての2本の完全な曲線を描くデータを得るために必要な、48ウェル分の細胞が得られる。
ヒトドーパミントランスポーターのeDNAを発現しているHEK細胞(HEK−hDAT細胞)に対する放射性リガンド([125I]RTI−55)結合への影響および該細胞による[3H]ドーパミンの取込みへの影響、ヒトセロトニントランスポーターのeDNAを発現しているHEK細胞(HEK−hSERT細胞)に対する放射性リガンド([125I]RTI−55)結合への影響および該細胞による[3H]セロトニンの取込みへの影響、ならびにヒトノルエピネフリントランスポーターのeDNAを発現しているHEK細胞(HEK−hNET細胞)に対する放射性リガンド([125I]RTI−55)結合への影響および該細胞による[3H]ノルエピネフリンの取込みへの影響に関し、試験化合物を試験した。
試験化合物の10mg/kg、30mg/kg、および100mg/kgを、野生型マウスおよびホモ接合変異体ドーパミントランスポーターノックアウト(KO)マウスの皮下(SC)に投与して評価し、自発活動に対する影響を測定した。試験化合物は、KOマウスの活動を用量依存的かつ選択的に低下させた。このことから、試験化合物がドーパミントランスポーターKOマウスの運動過多を抑制する上で非常に効果的であることが示唆される。
雄雌の野生型マウスおよびホモ接合変異体ドーパミントランスポーターKOマウス(n〜10匹/遺伝子型/エージェント;Duke University Medical Center, Durham,NCにおいてin vivo相同組換えにより作製・繁殖)に媒体または試験化合物を単回投与した後、オープンフィールドにおける自発活動の試験を行った。マウスをオープンフィールドに30分間置いた後、媒体(滅菌水)、アンフェタミン2mg/kg、または3種類の濃度の試験化合物(10mg/kg、30mg/kg、および100mg/kg)をSC投与した。薬剤はすべて、5mL/kgの量で与えた。マウスをオープンフィールドに戻し、さらに90分間置いた。自動Omnitech Digiscan装置(Accuscan Instruments, Columbus,OH)を用いて自発活動の評価を行った。試験は2時間かけて行い、5分毎に行動を集計した。水平方向の自発運動または移動は合計距離をcm単位で測定し、垂直方向の運動または起立は垂直ビームの遮断された合計回数で表し、また常同は所定のビームの反復的遮断または間隔が1秒未満のビームを定量化した。この解析には、各群に10匹のWTマウスおよび10匹のKOマウスを使用し、各群とも雌雄がほぼ同数となるように割り付けた。データの解析には、統計パッケージソフトウェアであるSPSS(Statistical Package for Social Sciences,version 11.0 for Windows;SPSS Science,Chicago,IL)を使用した。各従属変数の結果は、個体効果(時間経過群間変動)および個体間効果(主効果および交互作用の検定)を求めるために、反復測定分散分析(RMANOVA)によって解析した。事後検定として、ボンフェローニ補正による対比較を行った。p<0.05を有意と見なした。
ベースライン: KOマウスは、WTマウスと比較して、移動、起立、常同のレベルが高かった。
隔離したマウスにおける攻撃行動抑制能力に対する試験化合物(15〜30mg/kg、IP)の影響を調べた。隔離により誘導された攻撃性を低下させることに関して、試験化合物はイミプラミンより若干効果が高いことが、ED50により示された。
この実験では、雄性CD−1マウス(15〜20g)を使用した。試験化合物(15mg/kg、22mg/kg、および30mg/kg)を生理食塩水(0.9%)に溶解し、体重100g当たり1mLを経口で投与した。
下記の表は、用量15mg/kg、22mg/kg、および30mg/kgの試験化合物の、闘争行動への影響を示す。隔離により誘導された攻撃性への用量依存的抑制が見られ、ED50は25.9mg/kgであった。これに対し、イミプラミン(30mg/kg PO)は闘争行動を50%抑制した。得られた結果を、以下の表3に示す。
この観察の主要な目的は、精神病的特徴を伴わない中度から重度大うつ病の成人被験者に対する6週間の治療における2種類の標的用量(200mg/日および400mg/日)の試験化合物の有効性を、プラセボと比較して判定することであった。negative studyと研究の失敗とを見分けるために、対照実薬(パロキセチン)も使用した。さらに、試験化合物の有する予期せぬ効果についての情報を収集することによって臨床開発計画を改善することを意図して、最終面談が行われた。試験化合物は、1用量または両用量において、気分および健康状態の多くの二次有効性変数に関して、プラセボよりも統計的に有意に高い効果を示し、これにより該化合物の抗うつ活性が示された。また、試験化合物は、体力/身体の健康、悲嘆またはうつ状態の軽減、および精神的エネルギーまたは自発性の評価においても、良好な結果を示した。
本試験は、米国(23施設)およびカナダ(4施設)で行われた、実薬およびプラセボを対照とした無作為化並行群間二重盲検多施設共同試験である。試験は、2つの段階、すなわち前治療段階(スクリーニング/ウォッシュアウトおよびベースラインの来院)および6週間の二重盲検治療段階から構成されるものであった。分析感度を評価するために、陽性対照であるパロキセチンを含めて評価した。禁止物質のウォッシュアウト(必要な場合)の後、被験者は標的用量である200mg/日もしくは400mg/日に調整した試験化合物、これに相当するプラセボ、または固定用量(20mg/日)のパロキセチンの投与を受けるよう無作為に割り付けられた(1:1:1:1)。試験薬は、1日2回、6週間投与された。二重盲検治療段階では、週に1回、効果および安全性を評価した。試験を終えた被験者は、最終面談(Your Health and Well−Being)を受け、Assessment of Benefits of Clinical−trial Drug−treatment (ABCD)の質問表に記入した(米国の施設のみ)。
下記の表は、ITT(LOCF)およびプロトコルに基づく(LOCF)分析対象集団の主要有効性評価項目および主要副次的評価項目の多くの結果をまとめたものである。パロキセチンはプラセボよりも統計的に有意に優れており、これにより分析の感度は確認されたが、試験化合物は用量200mgにおいても400mgにおいても、主要評価項目であるMADRS合計点(ITT[LOCF]分析対象集団)の第6週におけるベースラインからの変化に関してプラセボよりも統計的有意に優れているとは言えなかった。しかしながら、第6週において、試験化合物の1用量または両用量が、いくつかの重要な二次有効性変数、すなわちCGI−I(200mg、400mg)、CGI−S(400mg)、MADRS反応(MADRS合計点における>50%の改善)(400mg)に関して、またMADRSにおける見かけ上あるいは報告された悲嘆の項目(項目1および2)の和(200mg、400mg)に関してプラセボよりも統計的有意に優れており、これにより該化合物の抗うつ活性が示された。統計的有意差は、200mgより400mgの試験化合物の副次的分析(ITT[LOCF]、プロトコルに基づく[LOCF]、およびITT[観察による]分析対象集団全般にわたって)において高い頻度で得られたが、多くの分析においていずれの用量の試験化合物もプラセボに対する統計的に有意な優位性を示した。分析によっては、用量200mgで統計的有意差が得られ、400mgでは得られないこともあった(MADRSの1項目、CDS−Rの3項目、CDS−Rの1クラスター[ITT(LOCF)分析対象集団])。このように、試験化合物の用量依存性を立証する強い証拠はなかった。パロキセチンは、二次有効性変数のほぼすべてに関して、ITT(LOCF)、プロトコルベース(LOCF)、およびITT(観察による)分析対象集団において、プラセボよりも優れていた。自己評価によるCDS−Rでは、(いずれの分析対象集団においても、)パロキセチンのみがプラセボよりも統計的に有意な効果を示した。主要評価項目における試験化合物の結果は、性別により異なっていた。男性は200mgでプラセボに対する名目上統計的に有意な優位性が得られ、女性は400mgでプラセボに対する統計的に有意な優位性が得られた。被験者の視点による、終了面談および本研究における治療の効果についての質問表(ABCD)(米国の施設のみ)に基づくと、4つの治療群のいずれにおいても気分および健康状態の改善が高い頻度で見られた。
CGI-S=臨床全般印象−重症度
HAM-D31=ハミルトンうつ病評価尺度(31項目版)
LOCF=最終評価による補完
MADRS=モントゴメリー/アスベルグうつ病評価尺度
a第6週におけるベースラインからの変化
bプラセボに対する試験化合物のp値はDunnett法を使用して多重比較用に調整した。
c第6週の評価;分類別分析
d寛解はMADRS合計点が9未満と定義した。
本明細書に引用された文献はすべて、個々の特許、特許出願および刊行物が参照によりあらゆる目的のためにその全体が本願に組み込まれると具体的かつ個別に明記されている場合と同程度に、参照によりその全体が本願に組み入れられる。
Claims (48)
- 治療上有効な量の構造式(1)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはアミドを、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、双極性障害を治療する方法。
Rは、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン、炭素数1〜3のアルコキシ、ニトロ基、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに炭素数1〜3のチオアルコキシからなる群より選択され、
xは1〜3の整数であり、xが2または3のときRは同一でも異なっていてもよく、
R1およびR2は同一または互いに異なって、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、炭素数3〜7のアリール、炭素数3〜7のアリールアルキル、および炭素数3〜7のシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R1とR2とは一緒になって、水素原子、炭素数1〜8のアルキル、および炭素数3〜7のアリールからなる群より選択されるメンバーによって置換された5〜7員環のヘテロ環を形成してもよく、この場合該ヘテロ環式化合物は1〜2個の窒素原子および0〜1個の酸素原子を含み、該窒素原子は他の窒素原子とも酸素原子とも直接接合していない。) - Rが水素原子であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- R、R1およびR2がいずれも水素原子であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 構造式(1)の化合物が他のエナンチオマーを実質的に含まない1つのエナンチオマーであるか、または構造式(1)の化合物の1つのエナンチオマーが優位を占めるエナンチオマー混合物であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 1つのエナンチオマーが約90%以上を占めることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 1つのエナンチオマーが約98%以上を占めることを特徴とする請求項5に記載の方法。
- 前記エナンチオマーが構造式(1a)によって表される(S)または(L)エナンチオマーであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 1つのエナンチオマーが約90%以上を占めることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 1つのエナンチオマーが約98%以上を占めることを特徴とする請求項8に記載の方法。
- R、R1およびR2がいずれも水素原子であることを特徴とする請求項7に記載の方法。
- 前記エナンチオマーが構造式(1b)によって表される(R)または(D)エナンチオマーであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 1つのエナンチオマーが約90%以上を占めることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 1つのエナンチオマーが約98%以上を占めることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 前記エナンチオマーが(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートであることを特徴とする請求項11に記載の方法。
- 前記エナンチオマー(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートが約90%以上を占めることを特徴とする請求項14に記載の方法。
- 前記エナンチオマー(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートが約98%以上を占めることを特徴とする請求項15に記載の方法。
- 治療上有効な量の構造式(1)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはアミドを、その治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、双極性障害を治療するための医薬組成物。
Rは、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン、炭素数1〜3のアルコキシ、ニトロ基、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに炭素数1〜3のチオアルコキシからなる群より選択され、
xは1〜3の整数であり、xが2または3のときRは同一でも異なっていてもよく、
R1およびR2は同一または互いに異なって、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、炭素数3〜7のアリール、炭素数3〜7のアリールアルキル、および炭素数3〜7のシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R1とR2とは一緒になって、水素原子、炭素数1〜8のアルキル、および炭素数3〜7のアリールからなる群より選択されるメンバーによって置換された5〜7員環のヘテロ環を形成してもよく、この場合該ヘテロ環式化合物は1〜2個の窒素原子および0〜1個の酸素原子を含み、該窒素原子は他の窒素原子とも酸素原子とも直接接合していない。) - Rが水素原子であることを特徴とする請求項17に記載の医薬組成物。
- R、R1およびR2がいずれも水素原子であることを特徴とする請求項17に記載の医薬組成物。
- 構造式(1)の化合物が他のエナンチオマーを実質的に含まない1つのエナンチオマーであるか、または構造式(1)の化合物の1つのエナンチオマーが優位を占めるエナンチオマー混合物であることを特徴とする請求項17に記載の医薬組成物。
- 1つのエナンチオマーが約90%以上を占めることを特徴とする請求項20に記載の医薬組成物。
- 1つのエナンチオマーが約98%以上を占めることを特徴とする請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記エナンチオマーが構造式(1a)によって表される(S)または(L)エナンチオマーであることを特徴とする請求項20に記載の医薬組成物。
- 1つのエナンチオマーが約90%以上を占めることを特徴とする請求項23に記載の医薬組成物。
- 1つのエナンチオマーが約98%以上を占めることを特徴とする請求項24に記載の医薬組成物。
- R、R1およびR2がいずれも水素原子であることを特徴とする請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記エナンチオマーが構造式(1b)によって表される(R)または(D)エナンチオマーであることを特徴とする請求項20に記載の医薬組成物。
- 1つのエナンチオマーが約90%以上を占めることを特徴とする請求項27に記載の医薬組成物。
- 1つのエナンチオマーが約98%以上を占めることを特徴とする請求項28に記載の医薬組成物。
- 前記エナンチオマーが(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートであることを特徴とする請求項27に記載の医薬組成物。
- 前記エナンチオマー(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートが約90%以上を占めることを特徴とする請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記エナンチオマー(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートが約98%以上を占めることを特徴とする請求項31に記載の医薬組成物。
- 双極性障害の治療における使用のための、構造式(1)の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはアミド。
Rは、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、F、Cl、Br、およびIから選択されるハロゲン、炭素数1〜3のアルコキシ、ニトロ基、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ならびに炭素数1〜3のチオアルコキシからなる群より選択され、
xは1〜3の整数であり、xが2または3のときRは同一でも異なっていてもよく、
R1およびR2は同一または互いに異なって、水素原子、炭素数1〜8の低級アルキル、炭素数3〜7のアリール、炭素数3〜7のアリールアルキル、および炭素数3〜7のシクロアルキルからなる群よりそれぞれ独立して選択され、
R1とR2とは一緒になって、水素原子、炭素数1〜8のアルキル、および炭素数3〜7のアリールからなる群より選択されるメンバーによって置換された5〜7員環のヘテロ環を形成してもよく、この場合該ヘテロ環式化合物は1〜2個の窒素原子および0〜1個の酸素原子を含み、該窒素原子は他の窒素原子とも酸素原子とも直接接合していない。) - Rが水素原子であることを特徴とする請求項33に記載の化合物。
- R、R1およびR2がいずれも水素原子であることを特徴とする請求項33に記載の化合物。
- 構造式(1)の化合物が他のエナンチオマーを実質的に含まない1つのエナンチオマーであるか、または構造式(1)の化合物の1つのエナンチオマーが優位を占めるエナンチオマー混合物であることを特徴とする請求項33に記載の化合物。
- 1つのエナンチオマーが約90%以上を占めることを特徴とする請求項36に記載の化合物。
- 1つのエナンチオマーが約98%以上を占めることを特徴とする請求項37に記載の化合物。
- 前記エナンチオマーが構造式(1a)によって表される(S)または(L)エナンチオマーであることを特徴とする請求項36に記載の化合物。
- 1つのエナンチオマーが約90%以上を占めることを特徴とする請求項39に記載の化合物。
- 1つのエナンチオマーが約98%以上を占めることを特徴とする請求項40に記載の化合物。
- R、R1およびR2がいずれも水素原子であることを特徴とする請求項39に記載の化合物。
- 前記エナンチオマーが構造式(1b)によって表される(R)または(D)エナンチオマーであることを特徴とする請求項36に記載の化合物。
- 1つのエナンチオマーが約90%以上を占めることを特徴とする請求項43に記載の化合物。
- 1つのエナンチオマーが約98%以上を占めることを特徴とする請求項44に記載の化合物。
- 前記エナンチオマーが(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートであることを特徴とする請求項43に記載の化合物。
- 前記エナンチオマー(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートが約90%以上を占めることを特徴とする請求項46に記載の化合物。
- 前記エナンチオマー(R)−(β−アミノ−ベンゼンプロピル)カルバメートが約98%以上を占めることを特徴とする請求項47に記載の化合物。
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