ES2964943T3 - Compuestos de carbamoilfenilalaninol para uso médico - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de carbamoil fenilalaninol y a métodos para utilizarlos para tratar trastornos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de carbamoilfenilalaninol para uso médico
[0001] La presente invención reivindica los beneficios, según 35 U. S. C. § 119(e), de la Solicitud Provisional de Estados Unidos N. ° 62/404.917, presentada el 6 de octubre de 2016.
Campo de la invención
[0002] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a compuestos de carbamoilfenilalaninol para su uso en el tratamiento de trastornos.
Antecedentes de la invención
[0003] El carbamato de (R)-2-amino-3-fenilpropilo (APC) es un análogo de fenilalanina que ha demostrado ser útil en el tratamiento de una variedad de trastornos, que incluyen somnolencia diurna excesiva, cataplejía, narcolepsia, fatiga, depresión, trastorno bipolar, fibromialgia y otros. Véanse, por ejemplo, las Patentes de EE. UU 8.232.315; 8.440.715; 8.552.060; 8.623.913; 8.729.120; 8.741.950; 8.895.609; 8.927.602; 9.226.910; y números de publicación de EE UU 2012/0004300 y 2015/0018414. Métodos para producir APC (que también tiene otros nombres) y compuestos relacionadosse pueden encontrar en las patentes de Estados Unidos Números 5.955.499; 5.705.640; 6.140.532 y 5.756.817. El documento WO 2015/130121 A1 divulga " un compuesto... que son eficaces como inhibidor de la recaptación de dopamina y un método para usar el compuesto".
[0004] La presente invención supera las deficiencias en la técnica proporcionando análogos de APC para su uso en el tratamiento de trastornos.
Sumario de la invención
[0005] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a la identificación de análogos de APC para su uso en el tratamiento de trastornos. Por consiguiente, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
en donde
R es alquilo inferior opcionalmente sustituido de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo o tioalcoxi opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
x es un número entero de 0 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido de 1 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo sustituido opcionalmente, o cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 7 átomos de carbono; o
R2 y R3 se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo y arilo, en el que el heterociclo puede comprender de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno, en el que los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, drogadicción, depresión, trastorno bipolar, depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, trastornos esquizoafectivos, TEPT, enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis múltiple u obesidad en un sujeto que lo necesite.
[0006] Aquí se proporcionan composiciones y composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la invención.
[0007] Los compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden usar en un método para tratar un trastorno susceptible de tratamiento con APC, por ejemplo, narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, drogadicción, depresión, trastorno bipolar u obesidad, en un sujeto que lo necesite, en el que el método comprende administrar al sujeto el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0008] La presente invención se explica con mayor detalle en los dibujos de la presente memoria y en la memoria descriptiva que se expone a continuación. La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
[0009] La presente invención puede realizarse de diferentes formas y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas aquí. Más bien, estas realizaciones se proporcionan para que esta divulgación sea exhaustiva y completa, y transmita completamente el alcance de la invención a los expertos en la técnica. Por ejemplo, las características ilustradas con respecto a una realización pueden incorporarse en otras realizaciones, y las características ilustradas con respecto a una realización particular pueden eliminarse de esa realización. Además, numerosas variaciones y adiciones a las realizaciones aquí serán evidentes para los expertos en la técnica a la luz de la presente revelación, que no se apartan de la presente invención.
[0010] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. La terminología usada en la descripción de la invención aquí tiene el propósito de describir realizaciones particulares únicamente y no pretende ser limitativa de la invención.
[0011] A menos que el contexto indique lo contrario, se pretende específicamente que las diversas características de la invención descritas aquí puedan usarse en cualquier combinación.
[0012] Además, la presente invención también contempla que en algunas realizaciones de la invención, cualquier característica o combinación de características expuestas aquí puede excluirse u omitirse.
[0013] Para ilustrar, si la memoria descriptiva establece que un complejo comprende los componentes A, B y C, se pretende específicamente que cualquiera de A, B o C, o una combinación de los mismos, se pueda omitir y rechazar individualmente o en cualquier combinación.
[0014] Como se usa aquí, "un", " una "o" el / la " puede significar uno o más de uno. Por ejemplo, " una " célula puede significar una única célula o una multiplicidad de células.
[0015] También como se usa aquí," y/o " se refiere a cualquiera y comprende todas las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados, así como la falta de combinaciones cuando se interpreta en la alternativa ("o").
[0016] Además, el término "aproximadamente", como se usa aquí cuando se refiere a un valor medible tal como una cantidad de un compuesto o agente de esta invención, dosis, tiempo, temperatura y similares, pretende abarcar variaciones de ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0,5%, o incluso ± 0,1% de la cantidad especificada.
[0017] El término "consiste esencialmente en" (y variantes gramaticales), tal como se aplica a las composiciones de esta invención, significa que la composición puede contener componentes adicionales siempre que los componentes adicionales no alteren materialmente la composición. El término "materialmente alterado", tal como se aplica a una composición, se refiere a un aumento o disminución en la eficacia terapéutica de la composición de al menos aproximadamente el 20% o más en comparación con la eficacia de una composición que consiste en los componentes enumerados.
[0018] El término " cantidad terapéuticamente eficaz "o" cantidad eficaz", como se usa aquí, se refiere a la cantidad de una composición, compuesto o agente de esta invención que imparte un efecto modulador, que, por ejemplo, puede ser un efecto beneficioso, a un sujeto afectado por un trastorno, enfermedad o dolencia, incluida la mejora en la afección del sujeto, (p.ej., en uno o más síntomas), retraso o reducción en el progreso de la afección, prevención o retraso de la aparición del trastorno y / o cambio en los parámetros clínicos, enfermedad o dolencia, etc., como sería bien conocido en la técnica. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz o cantidad eficaz puede referirse a la cantidad de una composición, compuesto o agente que mejora una afección en un sujeto en al menos un 5%, p.ej., al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, al menos 30%, al menos 35%, al menos 40%, al menos 45%, al menos 50%, al menos 55%, al menos 60%, al menos 65%, al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, al menos 95% o al menos 100%.
[0019] "Tratar " "o "tratamiento " se refiere a cualquier tipo de acción que imparte un efecto modulador, que, por ejemplo, puede ser un efecto beneficioso, a un sujeto afectado por un trastorno, enfermedad o dolencia, incluida la mejora en la afección del sujeto (por ejemplo, en uno o más síntomas), el retraso o la reducción en la progresión de la afección y/o el cambio en los parámetros clínicos, la enfermedad o la dolencia., etc., como sería bien conocido en la técnica.
[0020] Un "trastorno susceptible de tratamiento con APC" se refiere a cualquier trastorno en el que la administración de APC a un sujeto da como resultado el tratamiento de uno o más síntomas del trastorno en el sujeto.
[0021] "Farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa un material que no es indeseable biológicamente o de otro modo, i. e., el material se puede administrar a un individuo junto con las composiciones de esta invención, sin causar efectos biológicos dañinos sustanciales o interactuar de una manera dañina con cualquiera de los otros componentes de la composición en la que está contenido. El material se seleccionaría naturalmente para minimizar cualquier degradación del ingrediente activo y para minimizar cualquier efecto secundario adverso en el sujeto, como sería bien conocido por un experto en la técnica (véase, p.ej., Remington's Pharmaceutical Science; 21a ed. 2005).
[0022] "Concurrentemente" significa suficientemente cerca en el tiempo para producir un efecto combinado (es decir, concurrentemente puede ser simultáneamente, o pueden ser dos o más eventos que ocurren dentro de un corto período de tiempo antes o después de cada uno). En algunas realizaciones, la administración de dos o más compuestos "simultáneamente" significa que los dos compuestos son administrados lo suficientemente cerca en el tiempo que la presencia de uno altera los efectos biológicos del otro. Los dos compuestos se pueden administrar en formulaciones iguales o diferentes o secuencialmente. La administración concurrente puede llevarse a cabo mezclando los compuestos antes de la administración, o administrando los compuestos en dos formulaciones diferentes, por ejemplo, en el mismo punto en el tiempo pero en diferentes sitios anatómicos o usando diferentes vías de administración.
[0023] El término "alquilo" indica una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono, p.ej., 1-8, 1-6 o 1-4 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo y similares.
[0024] Por "alquilo sustituido" se entiende un alquilo en el que un átomo del alquilo está sustituido con, por ejemplo, un átomo de carbono, nitrógeno, azufre, oxígeno, silicio o halógeno, o alternativamente un átomo de nitrógeno, azufre, oxígeno o halógeno. El término abarca sustituyentes en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo.
[0025] Los ejemplos de sustituyentes que pueden unirse a cualquier átomo del grupo alquilo en un" alquilo sustituido " incluyen grupos ciclilo, grupos heterociclilo; grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos amino, grupos amido, grupos nitro, grupos ciano, grupos azida, grupos hidroxi, grupos alcoxi, grupos aciloxi, grupos tioalcoxi, grupos aciltioalcoxi, grupos halógeno, grupos sulfonato, grupos sulfonamida, grupos éster, ácidos carboxílicos, oxígeno (p.ej., un grupo carbonilo), y azufre (p.ej., un grupo tiocarbonilo). Los sustituyentes también incluyen cualquier grupo funcional químico que imparte solubilidad en agua mejorada a la molécula (por ejemplo, grupos ácido carboxílico, éster carboxílico, carboxamido, morfolino, piperazinilo, imidazolilo, tiomorfolino o tetrazolilo; tanto no sustituidos como sustituidos).
[0026] Los términos "halo" y "halógeno" se refieren a cualquier radical de flúor, cloro, bromo o yodo.
[0027] El término "alcoxi" indica un oxígeno unido a un alquilo o alquilo sustituido como se definió anteriormente.
[0028] El término "tioalcoxi" indica un azufre unido a un alquilo o alquilo sustituido como se ha definido anteriormente.
[0029] El término "cicloalquilo" indica un grupo carbocíclico saturado monocíclico que contiene 3-8 átomos de carbono. , p.ej., 3-6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cyclooctilo, y similares.
[0030] El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros en el que 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. El término también incluye sistemas de anillos bicíclicos aromáticos en los que se ha añadido un átomo de hidrógeno a uno, dos o tres de los carbonos del anillo en uno de los anillos (p.ej., un anillo parcialmente saturado). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y similares.
[0031] El término "arilalquilo" indica un grupo arilo unido a un alquilo o alquilo sustituido como se definió anteriormente.
[0032] El término "heterociclo" se refiere a un sistema de anillo aromático o no aromático monocíclico de 5-8 miembros o bicíclico de 8-12 miembros que comprende 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, dichos heteroátomos seleccionados de O, N o S, en los que 0, 1, 2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos con un sustituyente. El término también incluye sistemas de anillos bicíclicos aromáticos y no aromáticos en los que se ha añadido un átomo de hidrógeno a uno, dos o tres de los carbonos del anillo en uno de los anillos (p.ej., un anillo parcialmente saturado). Los ejemplos de grupos heterociclo incluyen piridilo, furilo o furanilo, benzofuranilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, benzotiofenilo, quinolinilo, isoqui-nolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, naftiridinilo, dihidronaftiridinilo, quinazolinilo, indolilo, indazolilo, thiazolilo, benzotiazolilo, oxazinilo, benzooxazinilo, oxazolilo, benzooxazolilo, dihidrobenzodioxinilo y similares.
[0033] Los sustituyentes adecuados para los grupos arilo y heteroarilo son los mismos que los sustituyentes para los grupos alquilo.
[0034] La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas y se refiere a la identificación y caracterización de análogos de APC que se espera que tengan actividad biológica y terapéutica equivalente o similar. En la presente invención, estos análogos de a Pc se usan en métodos de tratamiento de trastornos. La estructura de la base libre de APC se da a continuación.
[0035] Por lo tanto, un aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I.:
en donde
R es alquilo inferior opcionalmente sustituido de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo o tioalcoxi opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 átomos de carbono;
x es un número entero de 0 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido de 1 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, oparilalquilo sustituido temporalmente, o cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 7 átomos de carbono; o
R2 y R3 se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo y arilo, en el que el heterociclo puede comprender de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno, en el que los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, drogadicción, depresión, trastorno bipolar, depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, esquizoaftrastornos fectivos, TEPT, enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis múltiple u obesidad en un sujeto que lo necesite.
[0036] En algunas realizaciones, el compuesto usado en la invención es un compuesto de fórmula II.:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0037] En algunas realizaciones, el compuesto usado en la invención es el compuesto 1 (alofanato de fenilalaninol).:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0038] En algunas realizaciones, el compuesto usado en la invención es el compuesto 2 (alofanato de D-fenilalaninol).:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0039] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I usado en la invención no es el compuesto 1 o 2.
[0040] Los compuestos, formulaciones y formas farmacéuticas de dosificación proporcionadas en el presente documento pueden utilizarse para lograr la liberación inmediata del compuesto usado en la invención, así como sales, hidratos, isómeros farmacéuticamente aceptables, incluidos tautómeros, solvatos y complejos del compuesto.
[0041] Las sales adecuadas del compuesto usado en la invención incluyen, sin limitación, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, citrato, fumarato, glicolato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, hidro.bromuro, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato, metanosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, hidroxinaftoato, pivalato, propionato, salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Se pueden emplear otros ácidos, tales como oxálico, aunque no son farmacéuticamente aceptables en sí mismos, en la preparación de sales útiles como intermedios en la obtención del compuesto usado en la invención y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, la sal es la sal de clorhidrato.
[0042] Los compuestos de las fórmulas de la presente memoria incluyen aquellos que tienen cuaternización de cualquier grupo básico que contenga nitrógeno en los mismos.
[0043] La discusión aquí se proporciona, por simplicidad, sin referencia a estereoisomería. Los expertos en la técnica apreciarán que el compuesto usado en la invención puede contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, aparecer como racematos y mezclas racémicas e isómeros ópticos individuales. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en los compuestos usados en la presente invención.
[0044] A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas aquí también pretenden incluir compuestos que difieren solo en presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un 13C-o 14C enriquecido en carbono están dentro del alcance de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
[0045] El compuesto para uso de acuerdo con la invención se puede sintetizar por métodos conocidos en la técnica. Los compuestos tales como el compuesto 1 y el compuesto 2 se pueden sintetizar a partir de fenilalaninol o APC usando cianato en exceso, por ejemplo, cianato de sodio, en un medio de reacción ácido.
[0046] También se proporciona aquí una composición, por ejemplo, una forma de dosificación, que comprende el compuesto usado en la invención. En algunas realizaciones, la composición es una composición farmacéutica que comprende el compuesto usado en la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la forma de dosificación es una forma de dosificación oral, p.ej., una tableta o una cápsula, p.ej., una forma de dosificación de liberación inmediata.
[0047] En algunas realizaciones, la forma de dosificación es un comprimido de liberación inmediata que libera al menos 85%, p.ej., al menos 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99%, del compuesto usado en la invención contenido en el mismo en un periodo de menos de 15 minutos después de la administración del comprimido a un sujeto.
[0048] Las formulaciones del compuesto usado en la invención, incluidas las formulaciones de liberación inmediata, pueden ser procesadas a formas de dosificación adecuadas para administración oral, tales como, por ejemplo, cápsulas rellenas, comprimidos o comprimidos oblongos, u otra forma de dosificación adecuada para administración oral usando técnicas convencionales. Las formas de dosificación de liberación inmediata preparadas como se describen pueden adaptarse para administración oral, para alcanzar y mantener un nivel terapéutico del compuesto durante un intervalo preseleccionado. En ciertas realizaciones, una forma de dosificación de liberación inmediata como se describe aquí puede comprender una forma de dosificación oral sólida de cualquier forma y tamaño deseados, incluyendo redonda, ovalada, cilíndrica oblonga o poligonal. En una de tales realizaciones, las superficies de la forma de dosificación de liberación inmediata pueden ser planas, redondas, cóncavas o convexas.
[0049] En particular, cuando las formulaciones de liberación inmediata se preparan como un comprimido, los comprimidos de liberación inmediata contienen un porcentaje relativamente grande y una cantidad absoluta del compuesto y, por lo tanto, se espera que mejoren el cumplimiento y la comodidad del paciente, reemplazando la necesidad de ingerir grandes cantidades de líquidos o suspensiones líquidas/sólidas. Se pueden administrar uno o más comprimidos de liberación inmediata como se describe en el presente documento, por ingestión oral, por ejemplo, poco espaciados, para proporcionar una dosis terapéuticamente eficaz del compuesto al sujeto en un período de tiempo relativamente corto.
[0050] Cuando se desee o sea necesario, la superficie exterior de una forma de dosificación de liberación inmediata puede recubrirse, por ejemplo, con una capa de color o con una capa de barrera contra la humedad usando materiales y métodos conocidos en la técnica.
[0051] En algunas realizaciones, se proporciona un comprimido de liberación inmediata para su uso de acuerdo con la invención. La tabla comprimida de liberación inmediata es para administración oral del compuesto de Fórmula I, comprendiendo el comprimido:
el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 90-98% en peso del comprimido;
al menos un aglutinante en una cantidad de aproximadamente 1-5% en peso del comprimido; y
al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,1-2% en peso del comprimido;
en el que el comprimido libera al menos el 85% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido en el mismo dentro de un período de menos de 15 minutos después de la administración del comprimido a un sujeto.
[0052] En una realización, el comprimido comprende:
el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 91-95% en peso del comprimido;
al menos un aglutinante en una cantidad de aproximadamente 2-3% en peso del comprimido;
al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,1-1% en peso del comprimido; y opcionalmente, un recubrimiento de película cosmética en una cantidad de aproximadamente 3-4% en peso del comprimido;
en el que el comprimido libera al menos el 85% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido en el mismo dentro de un período de menos de 15 minutos después de la administración del comprimido a un sujeto.
[0053] En una realización, el comprimido comprende:
el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 93,22% en peso del comprimido;
al menos un aglutinante (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa) en una cantidad de aproximadamente el 2,87% en peso del comprimido;
al menos un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) en una cantidad de aproximadamente el 0,52% en peso del comprimido; y opcionalmente, un recubrimiento de película cosmética. (p.ej., Opadry® II amarillo) en una cantidad de aproximadamente 3-4% en peso del comprimido;
en el que el comprimido libera al menos el 85% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido en el mismo dentro de un período de menos de 15 minutos después de la administración del comprimido a un sujeto.
[0054] En una realización, se proporciona una forma de dosificación oral de liberación inmediata del compuesto de Fórmula I para su uso de acuerdo con la invención, comprendiendo la forma de dosificación oral:
el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cantidad de aproximadamente 90-98% en peso de la forma de dosificación oral;
al menos un aglutinante en una cantidad de aproximadamente 1-5% en peso de la forma de dosificación oral; y al menos un lubricante en una cantidad de aproximadamente 0,1-2% en peso de la forma de dosificación oral;
en el que la forma de dosificación oral libera al menos el 85% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en el mismo dentro de un período de menos de 15 minutos después de la administración de la forma de dosificación oral a un sujeto.
[0055] Las formulaciones y formas de dosificación proporcionadas en el presente documento pueden utilizarse para lograr la liberación inmediata del compuesto de Fórmula I, así como sales, hidratos, isómeros farmacéuticamente aceptables, incluidos tautómeros, solvatos y complejos del compuesto de Fórmula I.
[0056] En algunas realizaciones, el comprimido libera al menos 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o el 99% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido en el mismo dentro de un período de menos de 15 minutos después de la administración del comprimido a un sujeto, por ejemplo, menos de 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, o 5 minutos. En algunas realizaciones, el comprimido libera al menos 95%, 96%, 97%, 98%, o el 99% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenido en el mismo dentro de un período de menos de 30 minutos después de la administración del comprimido a un sujeto.
[0057] En ciertas realizaciones, el comprimido no comprende un disgregante. El término "disgregante", como se usa aquí, se refiere a un agente añadido a un comprimido para promover la ruptura del comprimido en un entorno acuoso. Los comprimidos usados en una realización de la presente invención son ventajosos porque se disuelven en lugar de desintegrarse. En los comprimidos usados de acuerdo con una realización de la presente invención, la presencia de disgregante en la formulación puede ralentizar realmente la liberación del compuesto de Fórmula I.
[0058] En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente 90%, 90.5%, 91%, 91.5%, 92%, 92.5%, 93%, 93.5%, 94%, 94.5%, 95%, 95.5%, 96%, 96.5%, 97%, 97.5%, o 98% en peso del comprimido o cualquier valor o intervalo en el mismo. En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está presente en una cantidad de aproximadamente 90% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 92% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 94% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 96% a aproximadamente 98%, de aproximadamente 90% a aproximadamente 92%, de aproximadamente 90% a aproximadamente 94%, de aproximadamente 90% a aproximadamente 96%, de aproximadamente 92% a aproximadamente 94%, de aproximadamente 92% a aproximadamente 96%, o de aproximadamente 94% a aproximadamente 96%.
[0059] En ciertas realizaciones, el al menos un aglutinante está presente en una cantidad de aproximadamente 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5%, o 5% en peso del comprimido o cualquier valor o intervalo en el mismo. En ciertas realizaciones, el al menos un aglutinante está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 1% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 4%, o de aproximadamente 3% a aproximadamente 4%. El comprimido puede comprender al menos un aglutinante, p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, o más carpetas.
[0060] En ciertas realizaciones, el al menos un aglutinante se selecciona de al menos uno de hidroxipropilcelulosa, etilocelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, hidroxietilcelulosa, povidona, copovidona, almidón pregelatinizado, dextrina, gelatina, maltodextrina, almidón, zeína, goma arábiga, ácido algínico, carbómeros (poliacrilatos reticulados), polimetacrilatos, carboximetilcelulosa sódica, goma guar, aceite vegetal hidrogenado (tipo 1), metilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio y alginato sódico o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el al menos un aglutinante es hidroxipropilcelulosa.
[0061] En ciertas realizaciones, el al menos un lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, o 2,0% en peso del comprimido o cualquier valor o intervalo en el mismo. En ciertas realizaciones, el al menos un lubricante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 2,0%, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 2,0%, de aproximadamente 1,0% a aproximadamente 2,0%, de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 2,0%, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,5%, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1,0%, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 1,5%, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,0%, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,5%, o de aproximadamente 1,0% a aproximadamente 1,5%. El comprimido puede comprender al menos un lubricante, p. ej., 1, 2, 3, 4, 5, o más lubricantes. Cuando la formulación de liberación inmediata se proporciona como una forma de dosificación en tabletas, se pueden lograr niveles de lubricante aún más bajos con el uso de un sistema de" inflado " durante la formación de tabletas. Tales sistemas son conocidos en la técnica, están disponibles comercialmente y aplican lubricante directamente a las superficies del punzón y la matriz en lugar de a toda la formulación.
[0062] En ciertas realizaciones, el al menos un lubricante se selecciona de al menos uno de estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, aceite mineral, polietilenglicol, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio y estearato de zinc o cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, el al menos un lubricante es estearato de magnesio. En otras realizaciones, el estearato de magnesio se puede usar en combinación con uno o más lubricantes o un tensioactivo, tal como lauril sulfato de sodio. En particular, si es necesario para superar las propiedades hidrófobas potenciales del estearato de magnesio, también se puede incluir laurilsulfato de sodio cuando se usa estearato de magnesio (Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams y Wilkins (2000)).
[0063] En algunas realizaciones, el al menos un aglutinante es hidroxipropilcelulosa. En algunas realizaciones, el al menos un lubricante es estearato de magnesio. En algunas realizaciones, el al menos un aglutinante es hidroxipropilcelulosa y el al menos un lubricante es estearato de magnesio.
[0064] En ciertas realizaciones, el comprimido está recubierto. El revestimiento puede ser, sin limitación, un revestimiento superior de color.
[0065] En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es una sal de clorhidrato del compuesto.
[0066] El comprimido puede tener cualquier forma que sea adecuada para la liberación inmediata y permita la liberación de al menos el 85% del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contenida en el mismo dentro de un período de menos de 15 minutos después de la administración del comprimido a un sujeto. En algunas realizaciones, el comprimido maximiza la relación de área superficial a volumen para promover una disolución rápida. En algunas realizaciones, el comprimido tiene forma oblonga.
[0067] El comprimido puede contener cualquier cantidad del compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo adecuada para la administración como una forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, el comprimido contiene de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del fármaco o cualquier intervalo o valor en el mismo, p.ej., de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, p.ej., aproximadamente 37,5 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 150 mg o aproximadamente 300 mg.
[0068] Los compuestos se revelan en el presente documento para su uso en el tratamiento de afecciones susceptibles de tratamiento por APC como se indica en la reivindicación 1, administrando una cantidad eficaz de una o más formas de dosificación como se describe aquí. Por ejemplo, las formas de dosificación para su uso de acuerdo con la invención se pueden administrar para tratar a un sujeto que necesite tratamiento para narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, adicción a las drogas, depresión, trastorno bipolar u obesidad, o para promover el abandono del hábito de fumar en un sujeto que lo necesite. Véase, p. ej., Las Patentes de EE.UU 8.232.315; 8.440.715; 8.552.060; 8.623.913; 8.729.120; 8.741.950; 8.895.609; 8.927.602; 9.226.910; y 9.359.290; y los Números de Publicación en EEUU 2012/0004300 y 2015/0018414.
[0069] Los compuestos usados en la invención que tienen afinidad similar por el transportador de dopamina (DAT) y los receptores adrenérgicos alfa2 (véase el perfil de unión en el Ejemplo 2) pueden ser útiles como agentes procognitivos y como tratamientos para el trastorno de estrés postraumático (TEPT). Específicamente, se ha demostrado que compuestos tales como metilfenidato (Ritalina, Concerta) que inhiben la recaptación de dopamina (DA) en la DAT son eficaces en trastornos de atención y cognición tales como trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Los aumentos en la señalización de DA pueden aumentar el pensamiento creativo y el enfoque atencional. Además, la inhibición de la recaptación en la DAT también puede inhibir la recaptación de norepinefrina (NE) y aumentar la señalización de NE. NE tiene una alta afinidad por los receptores adrenérgicos alfa2, y se ha demostrado que la actividad en los receptores alfa2 fortalece la activación relacionada con el retraso de la corteza prefrontal (PFC) y mejora la función de PFC. Por lo tanto, los compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles para tratar trastornos que implican atención alterada, procesamiento atencional, cognición o función ejecutiva, incluidas afecciones psiquiátricas tales como depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, trastornos esquizoafectivos y TEPT; y en afecciones neurológicas tales como Enfermedad de Alzheimer, todas las formas de demencia y esclerosis múltiple.
[0070] Además de los efectos procognitivos descritos anteriormente, los compuestos usados en la invención que tienen afinidad similar por el transportador de dopamina (DAT) y los receptores adrenérgicos alfa2 pueden ser útiles para tratar pesadillas y trastornos relacionados con el sueño asociados con TEPT. La prazocina es un antagonista del receptor alfa1 que se ha utilizado para tratar los síntomas del TEPT. Los compuestos de Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento de síntomas de TEPT basándose en su actividad similar en autorreceptores alfa adrenérgicos. La actividad en los receptores alfa2 puede afectar la respuesta emocional de la amígdala, que cuando se combina con el fortalecimiento de la activación en el PFC, podría conducir a una capacidad de respuesta emocional reducida y una función ejecutiva mejorada en el TEPT. Por lo tanto, otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar pesadillas y/o trastornos relacionados con el sueño asociados con TEPT en un sujeto que lo necesite.
[0071] Las formas de dosificación descritas en la presente memoria también se pueden proporcionar como un kit que comprende, por ejemplo, envasado por separado, un recipiente que comprende una pluralidad de comprimidos o cápsulas de liberación inmediata, comprimidos o cápsulas que se pueden envasar individualmente, como en sobres de papel de aluminio o en un blíster. Los comprimidos o cápsulas pueden envasarse en muchas conformaciones con o sin desecantes u otros materiales para evitar la entrada de agua. También se pueden incluir materiales o medios de instrucción, tales como etiquetado impreso, para su administración, por ejemplo, secuencialmente durante un período de tiempo preseleccionado y / o en preseintervalos seleccionados, para producir los niveles deseados del compuesto en vivo durante períodos de tiempo preseleccionados, para tratar una afección preseleccionada.
[0072] Se puede administrar una dosis diaria de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg del compuesto usado en la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para lograr los resultados terapéuticos descritos en el presente documento. Por ejemplo, una dosis diaria de aproximadamente 10-1000 mg, p.ej., se administran aproximadamente 20-500 mg, en dosis únicas o divididas. En algunas realizaciones, la dosis diaria puede ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 150 mg/kg de peso corporal., p.ej., de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 18 mg/kg de peso corporal.
[0073] En la invención, el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para su uso en el tratamiento de un trastorno mencionado en la reivindicación 1 en un sujeto que lo necesita, en el que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra al sujeto según sea necesario. El compuesto para uso de acuerdo con la invención se puede administrar de forma continua o intermitente. En una realización, el compuesto para uso de acuerdo con la invención se administra al sujeto más de una vez al día., p.ej., 2, 3 o 4 veces al día, o una vez al día 1,2, 3, 4, 5, 6, o 7 días. En otra realización, el compuesto para uso de acuerdo con la invención se administra al sujeto no más de una vez a la semana., p.ej., no más de una vez cada dos semanas, una vez al mes, una vez cada dos meses, una vez cada tres meses, una vez cada cuatro meses, una vez cada cinco meses, una vez cada seis meses o más. En una realización adicional, el compuesto para su uso de acuerdo con la invención se administra usando dos o más programas diferentes, por ejemplo, con mayor frecuencia inicialmente (por ejemplo, para aumentar hasta un cierto nivel, p.ej., una vez al día o más) y luego con menos frecuencia (p.ej., una vez a la semana o menos). En otras realizaciones, el compuesto para su uso de acuerdo con la invención puede administrarse mediante cualquier régimen de administración discontinuo. En un ejemplo, el compuesto para uso de acuerdo con la invención puede administrarse no más de una vez cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, cada siete días, cada ocho días, cada nueve días o cada diez días, o más. La administración puede continuar durante una, dos, tres o cuatro semanas o uno, dos o tres meses o más. Opcionalmente, después de un período de descanso, el compuesto para uso de acuerdo con la invención se puede administrar bajo el mismo o diferente programa. El período de descanso puede ser de una, dos, tres o cuatro semanas, o más, de acuerdo con los efectos farmacodinámicos del compuesto en el sujeto. En otra realización, el compuesto para su uso de acuerdo con la invención puede administrarse para acumularse hasta un cierto nivel, luego mantenerse a un nivel constante y luego una dosificación residual.
[0074] En un aspecto de la invención, el compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es para su uso en el tratamiento de un trastorno mencionado en la reivindicación 1, en el que el tratamiento implica que el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable se administren a un sujeto simultáneamente con un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico adicional puede administrarse en la misma composición que el compuesto o en una composición separada. El agente terapéutico adicional puede administrarse al sujeto en un programa diferente o por una ruta diferente en comparación con el compuesto. El agente terapéutico adicional puede ser cualquier agente que proporcione un beneficio al sujeto. Otros agentes incluyen, sin limitación, estimulantes, antipsicóticos, antidepresivos, agentes para trastornos neurológicos y agentes quimioterapéuticos. Un agente terapéutico que se puede administrar durante el mismo período es Xyrem®, vendido comercialmente por Jazz Pharmaceuticals, que se usa para tratar la narcolepsia y la cataplejía. Véanse las patentes de Estados Unidos Números 8.952.062 y 9.050.302.
[0075] El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de la invención es para uso en el tratamiento de un trastorno mencionado en la reivindicación 1 en un sujeto que lo necesite. La presente invención encuentra uso en investigación, así como en aplicaciones veterinarias y médicas. Los sujetos adecuados son generalmente sujetos mamíferos. El término "mamífero" como se usa en el presente documento incluye, pero no se limita a, seres humanos, primates no humanos, ganado vacuno, ovejas, cabras, cerdos, caballos, gatos, perros, conejos, roedores. (p.ej., ratas o ratones), etc. Los sujetos humanos incluyen neonatos, lactantes, jóvenes, adultos y sujetos geriátricos.
[0076] En realizaciones particulares, el sujeto es un sujeto humano que tiene un trastorno susceptible de tratamiento con APC. En otras realizaciones, la presente invención es un modelo animal de un trastorno susceptible de tratamiento con APC.
[0077] El sujeto es un sujeto que "necesita" los métodos de la presente invención, por ejemplo, que necesita los efectos terapéuticos de los métodos de la invención. Por ejemplo, el sujeto puede ser un sujeto que está experimentando un trastorno susceptible de tratamiento con APC, se sospecha que tiene un trastorno susceptible de tratamiento con APC y/o se anticipa que experimentará un trastorno susceptible de tratamiento con APC, y el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso de acuerdo con la invención se puede usar para tratamiento terapéutico y/o profiláctico.
EJEMPLO 1
Síntesis del Compuesto 2
[0078] APC (15,0 g) y cianato de sodio (6,4.g) se suspendieron en cloruro de metileno (150 mL) y se enfriaron en un baño de hielo. Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (10,6 mL) a la mezcla de reacción durante un período de 45 minutos. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción no se completó y se añadió una cantidad extra de cianato de sodio (4,2.g) y se añadió ácido metanosulfónico (4,2 mL) después de enfriar la mezcla de reacción en un baño de hielo. Después de agitar a temperatura ambiente durante otras 6 horas, la mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y el pH ácido de la mezcla de reacción se ajustó a un pH de aproximadamente 9 añadiendo hidróxido de sodio acuoso al 10%. La fase orgánica se separó y se lavó con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para producir el producto deseado en forma de un sólido blanco (5,7 g). RMN DE 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 2,49-2,51 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J=3,9, 5,9 Hz) 3,10 (1H, m), 3,32 (3H, s, br), 3,82 (1H, dd, J=6,5, 5,4 Hz), 3,90 (1H, dd, J=10,5, 5,1 Hz), 7,06-7,32 (7H, m).
[0079] La base libre obtenida en el procedimiento anterior se disolvió en metanol (20 mL) y se añadió solución de cloruro de hidrógeno 4,5 N en isopropanol (5,8 mL) a la mezcla y la mezcla se colocó en un refrigerador. El precipitado blanco se recogió por filtración y se lavó con acetona seguido de éter etílico. Después de secar, el peso del producto fue de 5,9 g (90,2%). p. m. (uncorr.): 199,1-199,2°C. RMN 1H (DMSO-d6, 8 ppm): 2,89 (1H, dd, J=12,9, 9,5 Hz), 3,10 (1H, dd, J=13,5, 5,2 Hz), 3,38 (1H, s, br), 3,98 (1H, dd, J=11,5, 6,0 Hz), 4,20 (1H, dd, J=11,7, 2,1 Hz), 7,14-7,37 (7H, m), 8,46 (3H, s, br), 9,76 (1H, s). Análisis elemental: C calculado 48,27%, H 5,89%, N 15,35%; C encontrado 48,36%, H 5,82%, N 15,18%; C 48,50%, H 5,86%, N 15,39%.
EJEMPLO 2
Caracterización del perfil de unión
[0080] Se ensayó la actividad farmacológica del compuesto 2 en comparación con APC. Se llevaron a cabo ocho ensayos de unión para proporcionar un perfil de unión para cada compuesto, incluida la unión al transportador de dopamina (DAT), transportador de norepinefrina (NET), transportador de serotonina (5-HT) (SERT), receptor adrenérgico alpha2A (Alfa2A), receptor adrenérgico alpha2C (alpha2C), receptor de dopamina D2S (D2S), receptor de dopamina D2L (D2L) y transportador de monoamina vesicular (VMAT2). Se llevaron a cabo ensayos de unión competitiva usando un ligando radiomarcado con cada compuesto a 10 pM. El radioligando para cada diana fue el siguiente: DAT-BTCP, NET-protriptilina, SERT-imipramina, Alfa2A-yohimbina, Alfa2C - yohimbina, D2S-7-OH - DPAT, D2L - butaclamol, VMAT2-tetrabenazina. Para la fuente de los receptores y transportadores se prepararon fracciones de membrana celular.
[0081] Los resultados se muestran en la Tabla 1. La similitud en los perfiles de unión de APC y el compuesto 2 es indicativa de una actividad biológica similar.
Tabla 1: Perfil de unión
[0082] Lo anterior es ilustrativo de la presente invención, y no debe interpretarse como limitativo de la misma. La invención se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (9)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I:
    en donde R es alquilo inferior opcionalmente sustituido de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, alcoxi opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, nitro, hidroxi, ciano, trifluorometilo o tioalcoxi opcionalmente sustituido que contiene de 1 a 3 átomos de carbono; x es un número entero de 0 a 3, con la condición de que R puede ser igual o diferente cuando x es 2 o 3; R1, R2, y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo inferior opcionalmente sustituido de 1 a 8 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido de 3 a 7 átomos de carbono; o R2 y R3 se pueden unir para formar un heterociclo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo que consiste en grupos alquilo y arilo, en el que el heterociclo puede comprender de 1 a 2 átomos de nitrógeno y de 0 a 1 átomo de oxígeno, en el que los átomos de nitrógeno no están conectados directamente entre sí o con el átomo de oxígeno.; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de narcolepsia, cataplejía, somnolencia diurna excesiva, drogadicción, depresión, trastorno bipolar, depresión bipolar, trastorno depresivo mayor, trastornos esquizoafectivos, trastorno de estrés postraumático, enfermedad de Alzheimer, demencia, esclerosis múltiple u obesidad en un sujeto que lo necesite.
  2. 2. El compuesto para uso de la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de fórmula II:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto es el compuesto 1:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto es el compuesto 2:
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto está en forma de una composición que comprende el compuesto.
  6. 6. El compuesto para uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el compuesto está en forma de una composición farmacéutica que comprende el compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. El compuesto para uso de la reivindicación 5 o 6, en el que la composición es una forma de dosificación.
  8. 8. El compuesto para uso de la reivindicación 7, en el que la composición es una forma de dosificación oral de liberación inmediata.
  9. 9. El compuesto para uso de la reivindicación 8, en el que la composición es un comprimido o una cápsula.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
KR102643275B1 (ko) 2017-07-31 2024-03-04 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드 카바모일 페닐알라니놀 유사체 및 이의 용도
JP7553453B2 (ja) 2019-03-01 2024-09-18 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100197892B1 (ko) 1994-09-09 1999-06-15 남창우 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물과 그의 제조방법
US5756817C1 (en) 1995-02-11 2001-04-17 Sk Corp O-carbamoyl-phenylananinol compounds their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
KR0173862B1 (ko) 1995-02-11 1999-04-01 조규향 O-카바모일-(d)-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
KR0173863B1 (ko) 1995-04-10 1999-04-01 조규향 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
IL143733A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Orphan Medical Inc Microbiologically sound and stable solutions of gamma-hydroxybutyrate salt for the treatment of narcolepsy
US6680322B2 (en) 1999-12-02 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6680324B2 (en) 2000-12-01 2004-01-20 Osi Pharmaceuticals, Inc. Compounds specific to adenosine A1 receptors and uses thereof
US6680299B2 (en) 2001-07-27 2004-01-20 Enanta Pharmaceuticals, Inc. 4'-substituted leucomycins
RU2007119648A (ru) 2004-10-28 2008-12-10 СК Холдингз Ко. Способ лечения депрессии
US8440715B2 (en) 2005-06-08 2013-05-14 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Treatment of sleep-wake disorders
US8552060B2 (en) 2005-06-22 2013-10-08 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treatment of sexual dysfunction
IN2012DN00624A (es) 2009-06-22 2015-06-12 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
CA2779442A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
AU2010316106B2 (en) 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US9050302B2 (en) 2013-03-01 2015-06-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Method of administration of gamma hydroxybutyrate with monocarboxylate transporters
DK2968208T3 (da) * 2013-03-13 2022-08-22 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Behandling af kataplexi
US20150018414A1 (en) 2013-07-12 2015-01-15 Jazz Pharmaceuticals International lll Limited Promotion of Smoking Cessation
JP6529495B2 (ja) 2013-07-18 2019-06-12 ジャズ ファーマスティカルズ インターナショナル スリー リミテッドＪａｚｚ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｉｉ Ｌｉｍｉｔｅｄ 肥満の治療
US10888542B2 (en) 2014-02-28 2021-01-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Aminocarbonylcarbamate compounds
TWI655179B (zh) 2014-02-28 2019-04-01 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 胺基羰基胺基甲酸酯化合物

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