JP4409767B2 - 睡眠誘発剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明はプロスタグランジン誘導体を有効成分として配合する睡眠誘発剤に関する。
背景技術
プロスタグランジン（以下ＰＧと称する）は微量で種々の重要な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧの誘導体の合成と生物活性の検討が行われ、多数の文献などで報告されている。
その中で、ＰＧの様々な中枢作用が報告されるとともに、脳内含量、生合成、代謝経路およびそれらの脳内局在や発達、加齢に伴う変化等が明らかとなり、ＰＧによる睡眠、覚醒等との関連などに興味が持たれている。中でもＰＧＤ_２は脳内における睡眠の発現や維持を調節する液性因子であることは既に知られており、サルでＰＧＤ_２によって誘発された睡眠は、脳波や行動上において自発性の自然な睡眠と区別がつかないことが明らかとなり（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，第８５巻、第４０８２〜４０８６頁（１９８８年））、新しい睡眠誘発作用を有する化合物として期待された。
しかしながら、ＰＧＤ_２を含めＰＧＤ_２誘導体はその効果や薬剤の安定性などの問題のため実用化されていない。
発明の開示
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、１３、１４位に三重結合を有する下記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体が、特徴的に睡眠誘発作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式（Ｉ）

（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは（ＣＨ_２）_ｍで表される基、シスビニレン基又はフェニレン基を示し、Ｚはエチレン基、トランスビニレン基、ＯＣＨ_２又はＳ（Ｏ）_ｎＣＨ_２を示し、Ｒ^１はＣ_３−１０のシクロアルキル基、Ｃ_１−４のアルキル基で置換されたＣ_３−１０のシクロアルキル基、Ｃ_４−１３のシクロアルキルアルキル基、Ｃ_５−１０のアルキル基、Ｃ_５−１０のアルケニル基、Ｃ_５−１０のアルキニル基又は架橋環式炭化水素基を示し、Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−１０のアルキル基又はＣ_３−１０のシクロアルキル基を示し、ｍは１〜３の整数を示し、ｎは０、１又は２を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする睡眠誘発剤である。
更に、本発明は、式（Ｉ）においてＸが塩素原子又は臭素原子であり、Ｙが（ＣＨ_２）_ｍで表される基又はシスビニレン基であり、Ｚがエチレン基、トランスビニレン基、ＯＣＨ_２又はＳ（Ｏ）_ｎＣＨ_２であり、Ｒ^１はＣ_３−１０のシクロアルキル基又はＣ_４−１３のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−１０のアルキル基であり、ｍが１〜３の整数であり、ｎは０、１又は２であるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする睡眠誘発剤に関する。
更に、本発明は、式（Ｉ）においてＸが塩素原子又は臭素原子であり、Ｙが（ＣＨ_２）_ｍで表される基又はシスビニレン基であり、ＺがＯＣＨ_２であり、Ｒ^１はＣ_１−１０のシクロアルキル基又はＣ_４−１３のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−１０のアルキル基であり、ｍが１〜３の整数であるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする睡眠誘発剤に関する。
更に、本発明は、式（Ｉ）においてＸが塩素原子又は臭素原子であり、Ｙが（ＣＨ_２）_ｍで表される基又はシスビニレン基であり、ＺがＳＣＨ_２であり、Ｒ^１はＣ_３−１０のシクロアルキル基又はＣ_４−１３のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−１０のアルキル基であり、ｍが１〜３の整数であるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする睡眠誘発剤に関する。
更に、本発明は、式（Ｉ）においてＹが（ＣＨ_２）_ｍで表される基であり、ＺがＳＣＨ_２であり、Ｒ^１はＣ_３−１０のシクロアルキル基であり、Ｒ^２は水素原子、Ｃ_１−１０のアルキル基であり、ｍが１〜３の整数であるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする睡眠誘発剤に関する。
更に、本発明は、睡眠を誘発する成分として使用するための上記プロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
更に、本発明は、薬理学的に有効量の上記プロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩をヒトに投与することを特徴とする、睡眠誘発方法に関する。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。
Ｃ_３−１０のシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。
Ｃ_１−４のアルキル基で置換されたＣ_３−１０のシクロアルキル基の例としては、メチルシクロプロピル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。
Ｃ_４−１３のシクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロヘプチルメチル基などを挙げることができる。
Ｃ_５−１０のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチルヘキシル基、２，４−ジメチルペンチル基、２−エチルペンチル基、２−メチルヘプチル基、２−エチルヘキシル基、２−プロピルペンチル基、２−プロピルヘキシル基、２，６−ジメチルヘプチル基などである。
Ｃ_５−１０のアルケニル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基を示し、例えば３−ペンテニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘプテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、２，４−ジメチルペンテニル基、６−５メチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基などである。
Ｃ_５−１０のアルキニル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基を示し、例えば３−ペンチニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、１−メチルペンタ−３−イニル基、２−メチルペンタ−３−イニル基、１−メチルヘキサ−３−イニル基、２−メチルヘキサ−３−イニル基などである。
架橋環式炭化水素基の例としては、ボルニル基、ノルボルニル基、アダマンチル基、ピナニル基、ツヨイル基、カルイル基、カンファニル基などを挙げることができる。
Ｒ^２のＣ_１−１０のアルキル基とは、直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−エチルブチル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基などである。
薬理学的に許容される塩とは、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、テトラアルキルアンモニウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどとの塩である。
本発明の睡眠誘発剤は、その睡眠誘発効果の点から有効成分であるプロスタグランジン誘導体が、式（Ｉ）においてＹがエチレン基又はシスビニレン基であることが好ましく、ＺはＯＣＨ_２又はＳＣＨ_２であることが好ましく、Ｒ^１はシクロアルキル基であることが好ましい。
本発明に係る式（Ｉ）の化合物の一部は以下の公報に開示された公知化合物である。ＷＯ９４／０２４５７、ＷＯ９４／０８９５９、特開平６−１９２２１８号、特開平７−２４２６２２号、特開平７−２４２６２３号、特開平７−２３３１４４号、特開平７−２８５９２９号、特開平８−２０８５９９号、特開平７−２３３１４３号、特開平９−２８６７７５号、特開昭５８−８０５９号、特表昭６０−５０１８１３号、特表昭６０−５００７８７号
なお、ＺがＳ（Ｏ）ＣＨ_２及びＳ（Ｏ）_２ＣＨ_２である化合物は、ＺがＳＣＨ_２である化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤を用い、メタノールなどの溶媒中で反応させることにより得られる。
本発明に係る代表的な式（Ｉ）の化合物としては下記を挙げることができる。

本発明に係る化合物は、経口的に、または静脈内もしくは経鼻投与などの非経口的に投与することができる。これらは、例えば、通常の方法により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。経鼻投与としては、一般に薬物を含有した溶液および粉末（硬カプセル）で、専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー（噴霧）投与される。また、本発明の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。投与量は、年齢、体重等により異なるが、成人に対し、１ｎｇ〜１ｍｇ／日である。
産業上の利用可能性
本発明により十分な効果を有し、安定性に優れた睡眠誘発剤の提供が可能となった。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明を実施例及び試験例を挙げてより具体的に説明する。
実施例１
ＷＯ９４／０２４５７号公報に記載の方法に従い合成した化合物４、１ｍｇに炭酸カルシウム（軽質）３０ｍｇを配合し、硬カプセル剤を得た。
実施例２
ＷＯ９４／０２２６７号公報に記載の方法に従い合成した化合物３２、１０ｍｇを等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌに溶解し、点鼻用製剤を得た。
実施例３
ＷＯ９４／０８９５９号公報に記載の方法に従い合成した化合物２３、１０ｍｇを等張リン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌに溶解し、点鼻用製剤を得た。
試験例１［経鼻投与による睡眠誘発試験］
方法：
雄性アカゲザル９頭（体重約６ｋｇ）を１群３頭に分け、薬剤を鼻腔内に均一噴霧するために炭酸カルシウムおよびソファルコンを担体として用いた検体１（化合物４、１ｍｇと炭酸カルシウム（軽質）３０ｍｇを含有する硬カプセル剤）、検体２（化合物４、１ｍｇと炭酸カルシウム（重質）３０ｍｇを含有する硬カプセル剤）および検体３（化合物４、１ｍｇとソファルコン３０ｍｇを含有する硬カプセル剤）の各検体を無麻酔下、モンキーチェアーに拘束したアカゲザル３頭ずつに鼻腔用投薬器（Ｊｅｔｌｉｚｅｒ：（株）ユニシアジェックス製）を用い経鼻投与し、投与後１時間までの睡眠誘発作用を観察（ビデオ撮影）した。
また、１週間後に同一のサルについてコントロール時の行動観察を行った。
結果：
各検体とも３頭中２頭（９頭中６頭）のサルについて経鼻投与後５〜１５分以内に明確な睡眠誘発作用が観察され、以後うたた寝状態となった。
なお、コントロール群については、いずれも特に変化は観察されなかった。
試験例２［大槽内投与による睡眠誘発試験］
方法：
雄性アカゲザル３頭（体重３．６ｋｇ〜４．４ｋｇ）を１頭ずつケージに入れた。薬物投与前１時間および薬物投与後５時間まで、各動物の行動はビデオカメラで記録した。化合物３２又はプロスタグランジンＤ_２メチルエステル（ＰＧＤ_２）は生理食塩水に溶解し、ミリポアフィルターで滅菌した。薬物はサルをイソハロセン吸入で麻酔し、大槽内に注入した。投与量は１μｇおよび１０μｇ／０．１ｍｌ／サルとした。コントロール群は同用量の溶媒を大槽内に注入した。実験スケジュールは以下のスケジュールで行った。
第１週目：溶媒投与群
第２週目：化合物３２ １μｇ／サル投与群
第３週目：化合物３２ １０μｇ／サル投与群
第４週目：ＰＧＤ_２ １０μｇ／サル投与群
睡眠は記録したビデオを再生し、１５分間隔でサルが両目を閉じた時間を測定し、以下のスケールでスコアー化した。
スコアー 睡眠時間（１５分間）
０： ０− ６０秒
１： ６０−２２５秒
２： ２２５−４５０秒
３： ４５０−６７５秒
４： ６７５−９００秒
結果：
溶媒投与群は投与９０分、１３５〜１５０分、２１０〜２４０分に弱い睡眠が認められた。化合物３２ １μｇ／サル投与群では投与３０〜７５分後に溶媒投与群と比較して有意な睡眠作用が認められた（図１）。化合物３２ １０μｇ／サル投与群では投与４５分〜５時間後まで溶媒投与群と比較して有意な睡眠作用が認められた（図１）。ＰＧＤ_２１０μｇ／サル投与群は投与４５分後に一過性の睡眠作用が認められた（図２）。
試験例３［大槽内投与による睡眠誘発試験］
文献記載の方法（Ｈ．ＯＮＯＥ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９８８．Ｖｏｌ８５，ｐｐ４０８２）に従って脳波を記録した。
方法：
雄性カニクイザル４頭（体重３．０ｋｇ〜４．７ｋｇ）を用いた。慢性的に電極を埋め込むためペントバルビタールナトリウム麻酔下、無菌的に手術を行い、大脳皮質及び後頭葉にステンレス製ネジ電極を、頸筋に筋電図用のステンレス電極を装着し、テレメトリーシステムの送信機（ＴＬ１０Ｍ３−Ｄ７０−ＥＥＥ，Ｄａｔａ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）のリード線をハンダ付けした。送信機を頸背部の皮下に埋め込み、術後手術創が完全に治癒し、脳波が安定した後実験に供した。
セボフルラン吸入麻酔下で後頭部より小脳延髄槽にスパイラル針で刺針し、髄液が出てくるのを確認した後、検体（化合物３２を生理食塩水に溶解し、ミリポアフィルターで滅菌したもの）を１０μｇ／０．１ｍｌ／サル、小脳延髄槽内投与した。
脳波（ＥＥＧ）はテレメトリーシステム（ＵＡ−１０，ＤａｔａＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）で連続的にデータレコーダーに、試験物質投与後４時間まで記録し、行動はビデオに録画し観察した。脳波、筋電図及び行動の変化から睡眠−覚醒相（覚醒、ノンレム睡眠、レム睡眠）の経時的変化を観察し、試験物質投与後２０分から２４０分までの覚醒、ノンレム睡眠、レム睡眠時間及びレム睡眠の発現頻度を測定し、表２に示した。

【図面の簡単な説明】
第１図は、試験例２において化合物３２を投与した際の睡眠作用結果を示す図であり、第２図は試験例２においてＰＧＤ_２を投与した際の睡眠作用結果を示す図である。

Claims (5)

1. 式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｙは（ＣＨ₂）_mで表される基、シスビニレン基又はフェニレン基を示し、Ｚはエチレン基、トランスビニレン基、ＯＣＨ₂又はＳ(Ｏ)_nＣＨ₂を示し、Ｒ¹はＣ_3-10のシクロアルキル基、Ｃ_1-4のアルキル基で置換されたＣ_3-10のシクロアルキル基、Ｃ_4-13のシクロアルキルアルキル基、Ｃ_5-10のアルキル基、Ｃ_5-10のアルケニル基、Ｃ_5-10のアルキニル基又は架橋環式炭化水素基を示し、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-10のアルキル基又はＣ_3-10のシクロアルキル基を示し、ｍは１〜３の整数を示し、ｎは０、１又は２を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする睡眠誘発剤。
2. 式（Ｉ）においてＸが塩素原子又は臭素原子であり、Ｙが（ＣＨ₂）_mで表される基又はシスビニレン基であり、Ｚがエチレン基、トランスビニレン基、ＯＣＨ₂又はＳ(Ｏ)_nＣＨ₂であり、Ｒ¹はＣ_3-10のシクロアルキル基又はＣ_4-13のシクロアルキルアルキル基であり、Ｒ²は水素原子、Ｃ_1-10のアルキル基であり、ｍが１〜３の整数であり、ｎは０、１又は２であるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする請求項１に記載の睡眠誘発剤。
3. 式（Ｉ）において、ＺがＯＣＨ₂であるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする請求項２に記載の睡眠誘発剤。
4. 式（Ｉ）において、ＺがＳＣＨ₂であるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする請求項２に記載の睡眠誘発剤。
5. 式（Ｉ）において、Ｙが（ＣＨ₂）_mで表される基であり、ＺがＳＣＨ₂であり、Ｒ¹はＣ_3-10のシクロアルキル基であるプロスタグランジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする請求項２に記載の睡眠誘発剤。

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