ES2211083T3 - Derivado de prostaglandina. - Google Patents
Derivado de prostaglandina.Info
- Publication number
- ES2211083T3 ES2211083T3 ES99921247T ES99921247T ES2211083T3 ES 2211083 T3 ES2211083 T3 ES 2211083T3 ES 99921247 T ES99921247 T ES 99921247T ES 99921247 T ES99921247 T ES 99921247T ES 2211083 T3 ES2211083 T3 ES 2211083T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- tert
- hexadehydro
- compound
- ether
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Un derivado de prostaglandina representado por la fórmula (I): **FORMULA** en la que X es un átomo de halógeno, n es un entero de 1 a 5, R1 es un grupo cicloalquilo de C3_10, un grupo cicloalquilo de C3_10 sustituido con un grupo alquilo de C1_4, un grupo cicloalquilalquilo de C4_13, un grupo alquilo de C5_10, un grupo alquenilo de C5_10, un grupo alquinilo de C5_10 o un grupo hidrocarburo cíclico con puente, y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1_10 o un grupo cicloalquilo de C3_10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de prostaglandina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de prostaglandina.
Dado que la prostaglandina (en adelante expresado
como "PG") presenta distintas acciones fisiológicas importantes
en una cantidad traza, se ha investigado la síntesis de los
derivados a partir de PGs naturales, así como las actividades
biológicas con la intención de utilizarlos en la práctica como
medicinas, habiéndose descrito en muchos documentos de la
bibliografía.
En particular, se han descrito diversas acciones
de las PGs en el sistema nervioso central y se ha estudiado su
contenido intracerebral, su biosíntesis, su ruta metabólica y sus
localizaciones intracerebrales, así como los cambios con el
crecimiento o la edad, y se ha estudiado con interés la relación que
tienen las PGs con el sueño y la vigilia. Entre ellas, se sabe que
PGD_{2} es un factor humoral intracerebral que controla la
existencia o el mantenimiento del sueño y se ha demostrado que el
sueño inducido por PGD_{2} en monos es indistinguible del sueño
natural espontáneo en la onda o conducta cerebral (Proc. Natl.
Acad. Sci. EE.UU. vol. 85, pp. 4082-4086 (1988)),
por lo tanto se espera que este compuesto posea una nueva acción
inductora del sueño.
En WO 9208697 y
JP-A-1104040 se describe también el
uso de derivados de prostaglandina para inducir el sueño.
No obstante, los derivados de PGD_{2}
incluyendo PGD_{2} no resultan prácticos actualmente debido a los
problemas relacionados con su efecto y estabilidad como
fármaco.
Como resultado de un exhaustivo estudio, los
autores de la presente invención han observado que los derivados de
prostaglandina que tienen un enlace triple entre las posiciones 13
y 14 representados por la siguiente fórmula (I) tienen una acción
de inducción del sueño característica, en virtud de lo cual se ha
completado la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un
derivado de prostaglandina representado por la fórmula (I):
en la que X es un átomo de halógeno, n es un
entero de 1 a 5, R^{1} es un grupo cicloalquilo de
C_{3-10}, un grupo cicloalquilo de
C_{3-10} sustituido con un grupo alquilo de
C_{1-4}, un grupo cicloalquilalquilo de
C_{4-13}, un grupo alquilo de
C_{5-10}, un grupo alquenilo de
C_{5-10}, un grupo alquinilo de
C_{5-10} o un grupo hidrocarburo cíclico con
puente, y R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1-10} o un grupo cicloalquilo de
C_{3-10}, o una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
Asimismo, la presente invención se refiere a un
derivado de prostaglandina representado por la fórmula (I), en la
que R^{1} es un grupo cicloalquilo de C_{3-10},
un grupo cicloalquilo de C_{3-10} sustituido con
un grupo alquilo de C_{1-4} o un grupo
cicloalquilalquilo de C_{4-13}, y X, n y R^{2}
son como se han definido antes, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Asimismo, la presente invención se refiere a una
composición farmacéutica que incluye como ingrediente activo el
derivado de prostaglandina que se ha mencionado, representado por
la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Asimismo, la presente invención se refiere
también a una preparación para inducir el sueño que incluye como
ingrediente activo el derivado de prostaglandina mencionado,
representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Asimismo, la presente invención se refiere
también al uso de los derivados de prostaglandina mencionados para
la fabricación de un medicamento para la inducción del sueño.
En la presente invención, el átomo de halógeno se
refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o
un átomo de yodo.
Entre los ejemplos de grupo cicloalquilo de
C_{3-10} se incluyen un grupo ciclopropilo, un
grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un
grupo cicloheptilo.
Entre los ejemplos de grupo cicloalquilo de
C_{3-10} sustituido con grupo(s) alquilo
de C_{1-4} se incluyen un grupo metilciclopropilo,
un grupo metilciclohexilo y un grupo etilciclohexilo.
Entre los ejemplos de grupo cicloalquilalquilo de
C_{4-13} se incluyen un grupo ciclopropilmetilo,
un grupo ciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
ciclopentiletilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo
ciclohexiletilo y un grupo cicloheptilmetilo.
El grupo alquilo de C_{5-10} se
refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado, incluyéndose entre
sus ejemplos un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo heptilo,
un grupo octilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo
2-metilpentilo, un grupo
1-metilhexilo, un grupo
2-metilhexilo, un grupo
2,4-dimetilpentilo, un grupo
2-etilpentilo, un grupo
2-metilheptilo, un grupo
2-etilhexilo, un grupo
2-propilpentilo, un grupo
2-propilhexilo y un grupo
2,6-dimetilheptilo.
El grupo alquenilo de C_{5-10}
se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado, incluyéndose
entre sus ejemplos un grupo 3-pentenilio, un grupo
4-hexenilo, un grupo 5-heptenilo,
un grupo
4-metil-3-pentenilo,
un grupo 2,4-dimetilpentenilo, un grupo
6-metil-5-heptenilo
y un grupo
2,6-dimetil-5-heptenilo.
El grupo alquinilo de C_{5-10}
se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado, incluyéndose
entre sus ejemplos de un grupo 3-pentinilo, un grupo
3-hexinilo, un grupo 4-hexinilo, un
grupo
1-metilpent-3-inilo,
un grupo
2-metilpent-3-inilo,
un grupo
1-metilhex-3-inilo y
un grupo
2-metilhex-3-inilo.
Entre los ejemplos de grupo hidrocarburo cíclico
con puente se incluyen un grupo bornilo, un grupo norbornilo, un
grupo adamantilo, un grupo pinanilo, un grupo tujilo, un grupo
carilo y un grupo canfanilo.
El grupo alquilo de C_{1-10}
para R^{2} se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado,
incluyéndose entre sus ejemplos un grupo metilo, un grupo etilo, un
grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo
isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo,
un grupo isopentilo, un grupo 2-etilpropilo, un
grupo hexilo, un grupo isohexilo, un grupo
1-etilbutilo, un grupo heptilo, un grupo isoheptilo,
un grupo octilo, un grupo nonilo y un grupo decilo.
Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables se incluyen sales con un metal alcalino (v.g., sodio o
potasio), un metal alcalinotérreo (v.g., calcio o magnesio),
amoníaco, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina,
piperidina, monoetanolamina, dietanolamina,
monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina, un tetraalquil
amonio y tris(hidroximetil)aminometano.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención se pueden preparar, por ejemplo, a través de los métodos
que se resumen en las siguientes fórmulas de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa página
siguiente)
En las fórmulas de reacción, R^{3} es un grupo
alquilo de C_{1-10} o un grupo cicloalquilo de
C_{3-10}, y X, R^{1} y n son como se han
definido antes.
La reacción aquí representada queda ilustrada del
siguiente modo:
(1) En primer lugar, se hace reaccionar un
compuesto conocido de fórmula (II) con 0,8 a 2,0 equivalentes de un
compuesto de aluminio orgánico representado por la fórmula (III) en
un disolvente inerte (v.g., benceno, tolueno, tetrahidrofurano,
éter dietílico, cloruro de metileno o n-hexano) a
una temperatura comprendida entre -10 y 30ºC, preferiblemente entre
0 y 10ºC, con arreglo al método de Sato y cols. (Journal of Organic
Chemistry, vol. 53, página 5590 (1988) para dar
estereoespecíficamente un compuesto de fórmula (IV).
(2) Se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(IV) con 0,5 a 4,0 equivalentes de un compuesto de cobre orgánico
representado por la fórmula (V) y de 0,5 a 4,0 equivalentes de
trimetilclorosilano en un disolvente inerte (v.g., benceno,
tolueno, tetrahidrofurano, éter dietílico, cloruro de metileno,
n-hexano o n-pentano) a una
temperatura comprendida entre -78ºC y 40ºC, seguido de hidrólisis
utilizando un ácido inorgánico (v.g., ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico o ácido nítrico) o un ácido orgánico (v.g., ácido acético
o ácido p-toluensulfónico) o una sal de amina del
mismo (v.g., p-toluensulfonato de piridinio) en un
disolvente orgánico (v.g. acetona, metanol, etanol, isopropanol,
éter dietílico o una mezcla de ellos) a una temperatura comprendida
entre 0 y 40ºC para dar estereoselectivamente un compuesto de
fórmula (VI).
(3) Se reduce el compuesto de fórmula (VI) con
0,5 a 5 equivalentes de un agente de reducción (v.g., borohidruro
potásico, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico o
tri-sec-butil borohidruro de litio)
en un disolvente orgánico (v.g., tetrahidrofurano, éter dietílico,
alcohol etílico o alcohol metílico) a una temperatura comprendida
entre -78ºC y 40ºC para dar compuestos de fórmulas (VII) y (VII').
Estos compuestos de fórmulas (VII) y (VII') se pueden purificar a
través de un método de separación convencional, como por ejemplo
cromatografía de columna.
(4) Se mesila o tosila el compuesto de fórmula
(VII) o (VII'), por ejemplo con 1 a 6 equivalentes de cloruro de
metanosulfonilo o cloruro de p-toluensulfonilo en
un disolvente apropiado como por ejemplo piridina (si es necesario,
en presencia de 0,8 a 6 equivalentes de
4-dimetilaminopiridina) a una temperatura
comprendida entre -20 a 40ºC, seguido de la cloración con 1 a 16
equivalentes de cloruro de
tetra-n-butilamionio para dar un
compuesto de fórmula (VIII) o (VIII') siendo X un átomo de cloro,
respectivamente.
En este punto, la bromación o fluoración también
se pueden llevar a cabo según el modo habitual. Por ejemplo, se
puede llevar a cabo la bromación por reacción con 1 a 10
equivalentes de tetrabromuro de carbono en presencia de 1 a 10
equivalentes de trifenilfosfina y de 1 a 10 equivalentes de piridina
en acetonitrilo, y se puede llevar a cabo la fluoración por
reacción con 5 a 20 equivalentes de trifluoruro de
dietilaminoazufre (DAST) en cloruro de metileno.
(5) Se elimina el grupo protector del grupo
hidroxilo del compuesto de fórmula (VIII) o (VIII'), es decir un
grupo terc-butildimetilsililo, utilizando ácido
fluorhídrico, poli(hidrogenfluoruro) de piridinio o ácido
clorhídrico en las condiciones convencionales en un disolvente
(v.g., metanol, etanol, acetonitrilo, una mezcla de ellos o una
mezcla de estos disolventes con agua) para dar un derivado de PG de
fórmula (Ia) o (Ia').
(6) Se hidroliza el derivado de PG de fórmula
(Ia) o (Ia') utilizando de 1 a 6 equivalentes de una base en un
disolvente utilizado habitualmente para hidrólisis para dar un
derivado de PG de fórmula (Ib) ó (Ib') de la presente invención.
Entre los ejemplos de bases utilizadas en este punto se incluyen
hidróxido de litio y carbonato potásico, y entre los ejemplos de
disolventes se incluyen acetonitrilo, acetona, metanol, etanol,
agua y una mezcla de ellos.
Asimismo, se hidroliza el compuesto de fórmula
(Ia) o (Ia') por reacción con una enzima en una solución tampón,
como por ejemplo tampón fosfato o tampón
tris-hidrocloruro, si es necesario, mediante el uso
de un disolvente orgánico (v.g., un disolvente miscible en agua
como acetona, metanol o etanol) para dar el derivado de
prostaglandina de la presente invención, es decir, el compuesto de
fórmula (Ib) o (Ib'). Entre los ejemplos de la enzima que se
utiliza en este punto se incluyen enzimas producidas por
microorganismos (v.g., enzimas producidas por microorganismos que
pertenecen a Candida sp. o Pseudomonas sp.) y enzimas preparadas a
partir de órganos animales (v.g., hígado de cerdo o páncreas de
cerdo). Entre las enzimas comerciales se incluyen por ejemplo
lipasa VII (derivada del microorganismo de Candida sp.; Sigma Co.),
lipasa AY (derivada del organismo de Candida sp.; Amano
Pharmaceutical Co.), lipasa AY (derivada del microorganismo de
Pseudomonas sp.; Amano Pharmaceutical Co.), lipasa PS (derivado del
microorganismo Pseudomonas sp.; Amano Pharmaceitucial Co.), lipasa
MF (derivado del microorganismo Pseudomonas sp.; Amano
Pharmaceutical Co.), PLE (preparado a partir de hígado de cerdo
Sigma Co.), lipasa II (preparado a partir de páncreas de cerdo;
Sigma Co.) o lipoproteína lipasa (preparado a partir de páncreas de
cerdo; Tokyo Kasei Kogyo Co.).
La cantidad de enzima que se utilice, si bien
depende de la potencia de la enzima y la cantidad del sustrato (el
compuesto de fórmula (Ia)), oscila normalmente entre 0,1 y 20
partes en peso en función del sustrato, y la temperatura de
reacción está comprendida entre 25ºC y 50ºC, preferiblemente entre
30ºC y 40ºC.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente
invención son por ejemplo los siguientes.
Los compuestos de la presente invención se pueden
administrar por vía oral o parenteral, como por ejemplo por vía
intravenosa o nasal. Por ejemplo, se pueden administrar por vía oral
en forma de tabletas, polvos finos, granulados, polvos, cápsulas,
soluciones, emulsiones o suspensiones, pudiéndose preparar cada una
de estas formas con arreglo a los métodos convencionales. Como
formas de dosis para administración intravenosa, se utilizan
soluciones acuosas o no acuosas, emulsiones, suspensiones o
preparaciones sólidas que se han de disolver en un disolvente para
inyección inmediatamente antes de su uso. Asimismo, la
administración nasal se puede llevar a cabo por pulverizado
cuantitativo de una solución o un polvo (cápsulas duras) que
contienen el fármaco en la cavidad nasal mediante el uso de un
dispensador nasal adecuado o un pulverizador. Asimismo, los
compuestos de la presente invención se pueden formular en forma de
compuestos de inclusión con \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina, o ciclodextrina metilada. La
dosis varía dependiendo de la edad, el peso corporal, etc., si bien
generalmente está comprendida entre 1 ng y 1 mg/día por adulto.
Los compuestos de la presente invención poseen
una acción de inducción del sueño suficiente y una excelente
estabilidad y, por consiguiente, son útiles como agentes para
inducir el sueño.
La presente invención quedará ilustrada con mayor
detalle con los siguientes ejemplos y experimentos.
En la nomenclatura del compuesto, "nor"
significa ausencia de átomo de carbono en la posición (v.g., 16, 17,
18, 19, 20-pentanor significa la ausencia de átomos
de carbono en las posiciones 16- a 20), y "homo" significa
aumento de un átomo de carbono (v.g., 1a-homo
significa la presencia de un átomo de carbono en la posición 1a
entre las posiciones 1- y 2-).
(1) Bajo una corriente de argon, se disolvió
(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-ina
(3,61 g) en tolueno (28,8 ml), y se añadió n-butil
litio (1,95 M, solución en hexano, 6,4 ml) a 0ºC, seguido de
agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Se añadió a la
solución cloruro de dietilaluminio (0,97 M, solución en hexano,
14,8 ml) a 0ºC, seguido de agitación a temperatura ambiente durante
30 minutos. Se añadió a la solución
(4R)-2-(N,N-dietilamino)metil-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopent-2-en-1-ona
(0,25 M, solución de tolueno, 14,8 ml) a temperatura ambiente,
seguido de agitación durante 15 minutos. Se vertió la solución de
reacción en una mezcla de hexano (100 ml)- una solución acuosa
saturada de cloruro de amonio (100 ml) - una solución acuosa de
ácido clorhídrico (3N, 30 ml), con agitación, y se separó la capa
orgánica y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (50 ml). Se secó la capa orgánica resultante sobre sulfato de
magnesio anhidro, se filtró y se concentró y se purificó el residuo
resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice
(disolvente de revelado: hexano: acetato de etilo = 10:1) para dar
(3R,
4R)-2-metilen-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1'-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona
(3,69 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,07, 0,08 y 0,12 (3s, 12H), 0,88 (s, 18H),
0,92-1,92 (m, 11H), 2,32 (dd, J = 17,8, 7,4 Hz, 1H),
2,71 (dd, J = 17,8, 6,5 Hz, 1H), 3,48 - 3,58 (m, 1H), 4,11 (dd, J =
6,2, 1,4 Hz, 1H), 4,20-4,32 (m, 1H), 5,55 (d, J =
2,6Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
IR (neto): 2930, 2850, 1375, 1640, 1470, 1380,
1255, 830, 77 cm^{-1}
(2) Bajo una corriente de argon, se añadió
cianuro de cobre (I) -dicloruro de dilitio (1,0 M, solución en
tetrahidrofurano, 41,21 ml) a yoduro de
5-terc-butoxicarbonil-4-pentinilo
zinc (II) (0,81 N, solución en tetrahidrofurano, 40,69 ml) a -70ºC,
seguido de agitación a la misma temperatura durante 20 minutos. Se
añadieron a la solución una solución de éter dietílico (66,0 ml) del
compuesto (7,86 g) obtenida en la etapa (1) anterior y
clorotrimetilsilano (3,77 ml) a -70ºC y se elevó la temperatura a
0ºC con agitación durante aproximadamente una hora. Se extrajo la
solución de reacción, tras la adición de una solución acuosa
saturada de cloruro amónico (250 ml) con hexano. Se lavó la capa
orgánica con solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y
se concentró y se disolvió el residuo resultante en éter dietílico
(16,5 ml) - alcohol isopropílico (66,0 ml), y
p-toluensulfonato de piridinio (208 mg), seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se lavó la
solución de reacción tras la adición de hexano (200 ml) con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó y se concentró y se
purificó el residuo resultante por cromatografía de columna sobre
gel de sílice (disolvente de revelado: hexano: acetato de etilo =
15:1) para dar éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster terc-butílico de
16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGE_{1}
(5,73 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13 (s,
3H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,96 -1,96 (m, 19H), 1,49 (s, 9H),
1,97-2,35 (m, 2H), 2,56-2,75 (m,
2H), 4,03-4,19 (m, 1H), 4,22 -4,35 (m, 1H).
IR (neto): 2932, 2857, 2238, 1747, 1708, 1452,
1393, 1370, 1278, 1258, 1162, 1078, 840, 779, 755, 670
cm^{-1}-
(3) Se enfrió una solución de alcohol metílico
(94,7 ml) del compuesto (5,73 g) obtenido en la etapa (2) anterior a
0ºC y se añadió borohidruro potásico (1,02 g), seguido de agitación
durante 15 minutos. Tras la adición de agua, se llevó a cabo la
extracción con éter (200 ml), y se lavó el extracto con una
solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa
de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se
concentró. Se purificó el residuo por cromatografía de columna
sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano: acetato de
etilo = 5:1) para dar éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster terc-butílico de
16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
(2,17 g) y éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster terc-butílico de
16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta
(2,75 g).
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster terc-butílico de
16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,
14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha.
14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,12 (s,
3H), 0,90 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,94-2,07 (m, 21H),
1,50 (s, 9H), 2,26 -2,38 (m, 1H), 2,42-2,51 (m,
1H), 2,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,02 - 4,02 (m, 1H), 4,09 (dd, J =
6,4, 1,7 Hz, 1H), 4,24-4,33 (m, 1H).
IR (neto): 3468, 2930, 2856, 2236, 1709, 1473,
1463, 1392, 1370, 1277, 1257, 1162, 1104, 1075, 1006, 939, 899,
838, 778, 756, 668 cm^{-1}.
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster terc-butílico de
16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,
14-hexadehidro-PGF_{1}\beta
14-hexadehidro-PGF_{1}\beta
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,88 (s,
9H), 0,90 (s, 9H), 0,92-1,93 (m, 21H), 1,49 (s, 9H),
2,22 (ddd, J = 9,4, 6,4 1,7Hz, 1H), 2,24-2,37 (m,
1H), 3,91-4,28 (m, 3H).
IR (neto): 3435, 2930, 2857, 2237, 1710, 1473,
1463, 1392, 1370, 1277, 1257, 1162, 1073, 898, 838, 778, 756, 670
cm^{-1}
(4) Se añadió a una solución de piridina (4,95
ml) de éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster terc-butílico de 16,17,18,19,
20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
(641 mg) obtenida en la etapa (3) anterior cloruro de
metanosulfonilo (0,153 ml) a 0ºC, seguido de agitación a temperatura
ambiente durante 2 horas. Se añadió el producto resultante a una
suspensión de tolueno (4,95 ml) de cloruro de
n-tetrabutilamonio (4,40 g), seguido de agitación a
40ºC durante toda la noche. Tras la adición de una solución acuosa
saturada de cloruro sódico (50 ml) y acetato de etilo, se separó la
capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo (20
ml). Se combinaron las capas orgánicas resultantes, se lavaron con
una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secaron sobre
sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. Se concentró el
filtrado a presión reducida y se purificó el producto bruto
resultante por cromatografía de columna sobre gel de sílice
(disolvente de revelado. hexano: acetato de etilo = 25:1 - 10:1)
para dar éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster terc-butílico de
9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro
-PGF_{1}\alpha (624 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 0,93 -1,92 (m, 19 H), 1,49 (s, 9H), 1,94 -2,19 (m, 1H), 2,14
(dd, J = 7,8, 5,4 Hz, 1H), 2,23 -2,37 (m, 2H), 3,87 -4,03 (m, 1H),
4,08 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 1H), 4,18-4,29 (m,
1H).
IR (neto): 2930, 2856, 2237, 1709, 1473, 1463,
1392, 1369, 1276, 1257, 1163, 1102, 1077, 1006, 899, 838, 778, 755,
670 cm^{-1}.
(5) Se añadió a una solución en acetonitrilo
(30,2 ml) del compuesto (604 mg) obtenido en la etapa (4) anterior
una solución acuosa de ácido fluorhídrico (46%, 8,80 ml) a 0ºC,
seguido de agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Se
vertió la solución de reacción en una mezcla de acetato de etilo
(100 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (155
ml) con agitación, se separó la capa orgánica y se extrajo la capa
acuosa con acetato de etilo (20 ml). Se combinaron las capas
orgánicas resultantes, se lavaron con solución acuosa saturada de
cloruro sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se
filtraron. Se concentró el filtrado a presión reducida y se
purificó el producto bruto resultante por cromatografía de columna
sobre gel de sílice (disolvente de revelado: hexano : acetato de
etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (295 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm:
0,95 - 1,34 (m, 6H), 1,45-1,89 (m, 11H), 1,49 (s,
9H), 2,03-2,38 (m, 8H), 3,89 -4,00 (m, 1H), 4,16
(dd, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,32-4,41 (m, 1H).
IR (neto): 3391, 2980, 2930, 2855, 2237, 1707,
1478, 1452, 1395, 1370, 1278, 1161, 1081, 1032, 894, 845, 756, 692
cm^{-1}.
(1) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(2) utilizando yoduro de
5-carbometoxi-4-pentinilo
zinc (II) en lugar de yoduro de
5-terc-butoxicarbonil-4-pentinilo
(II), se obtuvo éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 16,17,18,19,
20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGE_{1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,07 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,12 (s,
3H), 0,82-1,92 (m, 17H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,14 -2,28 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 18,3, 7,1 Hz, 1H),
2,28-2,40 (m, 2H), 2,68 (ddd, J = 18,3, 6,8, 1,3
Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 9,5, 6,8, 1,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,09
(dd, J = 6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 6,8 Hz, 1H).
IR (neto): 2930, 2857, 2236, 1748, 1718, 1472,
1463, 1452, 1435, 1407, 1374, 1362, 1337, 1256, 1102, 1078, 1007,
940, 898, 839, 779, 753, 670 cm^{-1}.
(2) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(3) utilizando el compuesto obtenido en la etapa (1)
anterior, se obtuvieron éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 16,17,18,19,
20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
y éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta.
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 16,17,18,19,
20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,82 -2,07
(m, 20H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,35 -2,50 (m, 1H), 2,35 (t, J
= 6,7 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,02-4,17 (m, 1H),
4,07 (dd, J = 6,2, 1,9Hz, 1H), 4,24-4,32 (m,
1H).
IR (neto): 3468, 2930, 2856, 2238, 1719, 1472,
1463, 1435, 1386, 1362, 1337, 1255, 1104, 1077, 1006, 963, 927,
898, 838, 778, 754, 668 cm^{-1}.
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 16,17,18,19,
20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,82 -1,95 (m, 20H), 0,88
(s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,25 (ddd, J = 9,3, 6,2, 1,6 Hz, 1H), 2,35
(t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,91-4,04 (m,
1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,15-4,30 (m,
1H).
IR (neto): 3441, 2929, 2856, 2239, 1719, 1472,
1463, 1436, 1388, 1361, 1337, 1103, 1074, 1006, 962, 899, 838, 778,
754, 670 cm^{-1}.
(3) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(4) utilizando éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 16,17,18,19,
20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
obtenido en la etapa (2) anterior, se obtuvo éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,50-1,92
(m, 17H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,95-2,20 (m,
1H), 2,14 (dd, J = 7,7, 5,5 Hz, 1H), 2,23 -2,42 (m, 4H), 3,76 (s,
3H), 3,95 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 1H),
4,25-4,30 (m, 1H).
IR (neto): 2930, 2856, 2239, 1719, 1472, 1463,
1435, 1362, 1338, 1255, 1102, 1078, 1006, 963, 899, 838, 778, 753,
670 cm^{-1}.
(4) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(5) empleando el compuesto obtenido en la etapa (3)
anterior, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm:
0,96 -1,35 (m, 6H), 1,47-1,91 (m, 11H),
2,09-2,41 (m, 6H), 3,76 (s, 3H), 3,95 (q, J = 7,4
Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,37 (q, J = 6,3 Hz,
1H).
IR (neto): 3392, 2928, 2855, 2238, 1715, 1436,
1384, 1260, 1156, 1080, 1012, 955, 894, 822, 754, 692
cm^{-1}.
Se añadió una solución en acetona (22,4 ml) del
compuesto (410 mg) obtenido en el ejemplo 2 a una suspensión de
lipasa PS (11,7 g) en agua (66 ml) y se añadió tampón fosfato (pH
7,0) (11,3 ml) y agua (161 ml), seguido de agitación a 38ºC durante
12 horas. Se extrajo la solución de reacción, tras la filtración,
con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró. Se concentró el filtrado a presión
reducida y se purificó el producto bruto resultante por
cromatografía de columna sobre gel de sílice (disolvente de
revelado: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (400
mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta ppm:
0,76 - 2,44 (m, 14H), 2,34 (ddd, J = 9,5, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 2,41
(t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,89 - 3,99 (m, 1H), 4,18 (dd, J = 6,1, 1,9
Hz, 1H), 4,32 - 4,41 (m, 1H).
IR (neto): 3368, 2928, 2854, 2237, 1694, 1451,
1385, 1262, 1082, 1007, 893, 758, 595 cm^{-1}
(1) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(2) utilizando yoduro de
5-carbometoxi-4-pentilnil
zinc (II) y
(3R,4R)-2-metilen-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-4-ciclopentilbutan-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona,
respectivamente, en lugar de yoduro de
5-terc-butoxicarbonil-4-pentinil
zinc (II) y
(3R,4R)-2-metilen-3-[(3S)-3-terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona,
en virtud de lo cual se obtuvo éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
17,18,19,20-tetranor-16-ciclopentil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGE_{1}.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,10 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 0,96-2,40 (m, 20H), 2,17 (dd, J = 18,2, 7,0
Hz, 1H), 2,60 - 2,76 (m, 2H), 3,76 (s, 3H),
4,22-4,43 (m, 1H), 4,37 (dt, J = 1,7, 6,8 Hz,
1H).
\newpage
IR (neto): 2952, 2930, 2858, 2237, 1749, 1718,
1472, 1463, 1435, 1361, 1256, 1078, 1005, 939, 838, 778, 753, 670,
562 cm^{-1}.
(2) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(3) utilizando el compuesto obtenido en la etapa (1)
anterior, se obtuvieron éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
17,18,19,20-tetranor-16-ciclopentil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
y éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
17,18,19,20-tetranor-16-ciclopentil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta.
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 17,18,19,
20-tetranor-16-ciclopentil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 1,38-2,06 (m, 20H), 2,29 - 2,49 (m, 1H), 2,36
(t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,05 -
4,18 (m, 1H), 4,23-4,40 (m, 1H), 4,35 (dt, J = 1,9,
7,0 Hz, 1H)
IR (neto): 3467, 2951, 2930, 2857, 2237, 1718,
1472, 1463, 1435, 1388, 1361, 1336, 1255, 1077, 1005, 939, 869,
837, 777, 753, 667 cm^{-1}
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
17,18,19,20-tetranor-16-ciclopentil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,07 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,12 (s,
3H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 0,98-2,07 (m, 21H),
2,22 (ddd, J = 9,2, 6,3, 1,7 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H),
3,76 (s, 3H), 3,90-4,06 (m, 1H),
4,16-4,29 (m, 1H), 4,36 (dt, J = 1,6, 6,8 Hz,
1H).
IR (neto): 3435, 2951, 2930, 2857, 2237, 1718,
1472, 1463, 1435, 1387, 1361, 1335, 1255, 1075, 1005, 939, 836,
777, 753, 669 cm^{-1}.
(3) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(4) utilizando éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 17,18,19,
20-tetranor-16-ciclopentil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF1\alpha
obtenido en la etapa (2) anterior, se obtuvo éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
9-desoxi-9\beta-cloro-17,18,19,20-tetranor-16-ciclopentil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,12 (s, 3H), 0,88 (s,
9H), 0,90 (s, 9H), 1,00-2,41 (m, 23H), 3,76 (s,
3H), 3,87-4,03 (m, 1H), 4,19-4,30
(m, 1H), 4,35 (dt, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H)
IR (neto): 2951, 2930, 2857, 2238, 1718, 1472,
1463, 1434, 1387, 1361, 1252, 1077, 1005, 939, 904, 836, 777, 752,
669 cm^{-1}.
(4) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(5) utilizando el compuesto obtenido en la etapa (3)
anterior, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
1,02-1,31 (m, 4H), 1,44-2,46 (m,
19H), 1,92 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,77 (s,
3H), 3,88-4,03 (m, 1H), 4,29- 4,46 (m, 2H)
IR (neto): 3368, 2945, 2863, 2236, 1715, 1435,
1257, 1161, 1078, 1045, 820, 753 cm^{-1}
Siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento
que en el ejemplo 3 utilizando el compuesto obtenido en el ejemplo
4, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 1,03-2,48 (m, 23H),
2,74-3,20 (ancho, 3H), 3,87-4,03
(m, 1H), 4,29-4,47 (m, 2H)
IR (neto): 3367, 2944, 2863, 2623, 2236, 1695,
1450, 1262, 1167, 1077, 1042, 990, 872, 757, 594 cm^{-1}
(1) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(2) utilizando yoduro de
5-carboximetoxi-4-pentinil
zinc (II) y
(3R,4R)-2-metileno-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-4-ciclohexilbutan-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)
ciclo-pentan-1-ona,
respectivamente, en lugar de yoduro de
5-terc-butoxicarbonil-4-pentilnil
zinc (II) y
(3R,4R)-2-metilen-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona,
se obtuvo éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 17,18,19,
20-tetranor-16-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGE_{1}.
^{1}H -RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,10 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,13 (s, 3H), 0,90 (s, 18H),
1,0-1,80 (m, 19H), 2,14-2,27 (m,
1H), 2,17 (dd, J = 18,2 7,0 Hz, 1H), 2,34 (t, J = 6,6 Hz, 2H),
2,60-2,75 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,23 -4,35 (m,
1H), 4,45 (dt, J = 1,4 Hz, 7,9 Hz, 1H)
IR (neto): 2928, 2856, 2238, 1748, 1718, 1472,
1463, 1435, 1362, 1256, 1077 cm^{-1}
(2) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(13) utilizando el compuesto obtenido en la etapa
(1) anterior, se obtuvo éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 17,18,19,
20-tetranor-16-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
y éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
17,18,19,20-tetranor-16-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta.
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 17,18,19,
20-tetranor-16-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,09 (s, 6H), 0,11 (s, 6H), 0,78-2,06 (m, 22H),
0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,29-2,49 (m, 1H), 2,36
(t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H),
4,06-4,20 (m, 1H), 4,22-4,33 (m,
1H), 4,37-4,49 (m, 1H).
IR (neto): 3435, 2928, 2855, 2237, 1718, 1472,
1463, 1448, 1435, 1388, 1361, 1252, 1074, 1003, 938, 837, 777, 753,
667 cm^{-1}.
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 17,18,19,
20-tetranor-16-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H),
0,77-1,94 (m, 23H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,22
(ddd, J = 9,3, 6,3, 1,9 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 (s,
3H), 3,91 - 4,06 (m, 1H), 4,16-4,29 (m, 1H),
4,38-4,49 (m, 1H).
IR (neto): 3436, 2928, 2855, 2237, 1718, 1472,
1463, 1448, 1435, 1388, 1361, 1255, 1074, 1004, 938, 889, 836, 777,
753, 669, 568 cm^{-1}
(3) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(4) utilizando éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de 17,18,19,
20-tetranor-16-ciclohexil-2,2,3,3,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
obtenido en la etapa 2 anterior, se obtuvo éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
9-desoxi-9\beta-cloro-17,18,19,20-tetranor-16-ciclohexil-2,2,3,3,13,
14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,07 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H),
0,78-1,78 (m, 19H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
1,99-2,41 (m, 6H), 3,76 (s, 3H),
3,87-4,03 (m, 1H), 4,19-4,30 (m,
1H), 4,37-4,49 (m, 1H).
IR (neto): 2928, 2855, 2238, 1719, 1472, 1463,
1448, 1434, 1388, 1361, 1252, 1075, 1004, 938, 909, 891, 836, 777,
752, 668 cm^{-1}.
(4) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(5) utilizando el compuesto obtenido en la etapa (3)
anterior, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta ppm:
0,82 - 1,84 (m, 19H), 1,90 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,00 -2,44 (m, 6H),
2,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,88 -4,03 (m, 1H),
4,29-4,54 (m, 2H).
IR (neto): 3400, 2924, 2851, 2237, 1716, 1435,
1256, 1156, 1978, 1044, 981, 821, 753 cm^{-1}
Siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento
que en el ejemplo 3 utilizando el compuesto obtenido en el ejemplo
6, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,82-1,84 (m, 19H),
2,02-2,72 (m, 9H), 3,88-4,02 (m,
1H), 4,29 -4,54 (m, 2H)
IR (neto): 3350, 2924, 2852, 2625, 2236, 1691,
1448, 1267, 1061, 1042, 980, 894, 757, 594 cm^{-1}
(1) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(2) utilizando yoduro de
6-carbometoxi-5-hexinil
zinc (II) en lugar de yoduro de
5-terc-butoxicarbonil-4-pentinil
zinc (II), se obtuvo éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
1a-homo-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadehidro-PGE_{1}.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13 (s,
3H), 0,78-1,94 (m, 19H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,09-2,27 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 18,2, 7,1Hz, 1H),
2,33 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,59-2,76 (m, 1H), 2,68
(ddd, J = 18,2, 6,7, 1,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,09 (dd, J = 6,2,
1,5 Hz, 1H), 4,22-4,36 (m, 1H)
IR (neto): 2929, 2856, 2238, 1748, 1718, 1472,
1463, 1451, 1435, 1406, 1374, 1361, 1337, 1255, 1100, 1077, 1006,
939, 898, 881, 837, 778, 753, 669, 587 cm^{.1}
(2) Siguiendo el mismo procedimiento que el del
ejemplo 1(3) utilizando el compuesto obtenido en la etapa (1)
anterior, se obtuvieron éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
1a-homo-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
y éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
1a-homo-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta.
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
1a-homo-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,
2,2,13,14-hexadehidro-PGF1\alpha.
2,2,13,14-hexadehidro-PGF1\alpha.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,08 (s, 3H), 0,9 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,11 (s,
3H), 0,82-2,06 (m, 22H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,40-2,52 (m, 1H), 2,53
(d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 4,02-4,18 (m,
1H), 4,07 (dd, J = 6,3, 1,9 Hz, 1H), 4,22-4,35 (m,
1H)
IR (neto): 3436, 2929, 2855, 2238, 1718, 1472,
1463, 1451, 1435, 1386, 1361, 1336, 1255, 1103, 1074, 1005, 963,
939, 898, 836, 777, 753, 668 cm^{-1}.
Éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
1a-homo-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,
2,2,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta.
2,2,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\beta.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H), 0,76 -1,94
(m, 20H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,88
(t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,23 (ddd, J = 9,3, 6,3, 1,6 Hz, 1H), 2,34 (t,
J = 6,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,90 -4,04 (m, 1H), 4,08 (dd, J =
6,3, 1,6 Hz, 1H), 4,16-4,30 (m, 1H)
IR (neto): 3426, 2929, 2855, 2238, 1718, 1472,
1463, 1451, 1435, 1388, 1361, 1337, 1255, 1188, 1073, 1006, 962,
938, 927, 898, 836, 777, 753, 669, 583 cm^{-1}
(3) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(4) utilizando el éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
1a-homo-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadehidro-PGF_{1}\alpha
obtenido en la etapa (2) anterior, se obtuvo éter
11,15-bis(terc-butildimetilsilílico)
de éster metílico de
9-desoxi-9\beta-cloro-1a-homo-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-1a,1a,2,2,13,14-hexadehidro-PGF1\alpha.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200 MHz)
\delta ppm: 0,07 (s, 3H), 0,08 (2s, 6H), 0,11 (s, 3H),
0,82-1,91 (m, 19H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
1,96-2,19 (m, 1H), 2,14 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 2H),
2,28 (ddd, J = 8,9, 5,1, 1,6 Hz, 1H)), 2,34 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
3,76 (s, 3H), 3,88-4,02 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 6,2,
1,6 Hz, 1H), 4,20 -4,30 (m, 1H)
IR (neto): 2929, 2855, 2238, 1718, 1472, 1463,
1451, 1435, 1388, 1361, 1337, 1255, 1188, 1100, 1077, 1006, 962,
939, 927, 898, 836, 814, 777, 752, 669, 587 cm^{-1}.
(4) Siguiendo el mismo procedimiento que en el
ejemplo 1(5) utilizando el compuesto obtenido en la etapa (3)
anterior, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 0,84-1,90 (m, 19H), 1,85 (d, J = 5,8
Hz, 1H), 2,06 -2,39 (m, 4H), 2,18 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,35 (t, J =
6,9 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,90 -4,00 (m, 1H), 4,17 (dt, J = 1,8,
5,8 Hz, 1H), 4,32-4,42 (m, 1H)
IR (neto): 3368, 2928, 2854, 2237, 1715, 1435,
1256, 1156, 1079, 1011, 893, 847, 805, 753 cm^{-1}
Siguiendo sustancialmente el mismo procedimiento
que en el ejemplo 3 utilizando el compuesto obtenido en el ejemplo
8, se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta ppm: 0,85-1,89 (m, 19H),
2,09-2,42 (m, 4H), 2,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H),
2,70-3,40 (ancho, 3H), 3,91 -4,00 (m, 1H), 4,19
(dd, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,32 -4,42 (m, 1H)
IR (neto): 3368, 2929, 2854, 2624, 2236, 1691,
1450, 1262, 1081, 1006, 893, 757, 595 cm^{-1}
Experimento
Se colocaron por separado en jaulas a cuatro
monos comedores de cangrejos macho, de un peso de 2,0 a 3,5 kg, y se
registraron las conductas de los animales en una cinta de vídeo
durante una hora antes de la administración del fármaco y durante 3
horas tras la administración del fármaco. Se disolvió el compuesto
14 en solución salina y se esterilizó a través de un filtro
Millipore. Se administró el fármaco por infusión cisternal a los
monos anestesiados por inhalación de isoflurano. Las dosis
consistieron en 1 \mug y 10 \mug/0,1 ml /mono. Se administraron
por infusión cisternal las mismas dosis de vehículo al grupo de
control. Se llevó a cabo el ensayo con arreglo al siguiente plan de
ensayo.
Semana 1 : grupo tratado con vehículo
Semana 2: grupo tratado con 1 \mug del
compuesto 14/mono
Semana 3: grupo tratado con 10 \mug del
compuesto 14/mono
Para determinar el sueño, se midió el período de
tiempo durante el cual el mono se relajó cerrando ambos ojos
rebobinando la cinta grabada. Se determinó el período de sueño
(segundos) por hora tal como se muestra en la tabla 2.
| Período de sueño (segundos) | Número de monos dormidos | |||
| 0-1h | 1 -2h | 2- 3h | ||
| Grupo tratado con vehículo | 0 | 0 | 0 | 0/4 |
| 1 \mug/mono | 739 | 1091 | 735 | 3/4 |
| 10 \mug/mono | 817 | 2088 | 1825 | 4/4 |
Claims (6)
1. Un derivado de prostaglandina representado por
la fórmula (I):
en la que X es un átomo de halógeno, n es un
entero de 1 a 5, R^{1} es un grupo cicloalquilo de
C_{3-10}, un grupo cicloalquilo de
C_{3-10} sustituido con un grupo alquilo de
C_{1-4}, un grupo cicloalquilalquilo de
C_{4-13}, un grupo alquilo de
C_{5-10}, un grupo alquenilo de
C_{5-10}, un grupo alquinilo de
C_{5-10} o un grupo hidrocarburo cíclico con
puente, y R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de
C_{1-10} o un grupo cicloalquilo de
C_{3-10}, o una sal farmacéuticamente aceptable
del
mismo.
2. Un derivado de prostaglandina representado por
la fórmula (I) con arreglo a la reivindicación 1, en la que R^{1}
es un grupo cicloalquilo de C_{3-10}, un grupo
cicloalquilo de C_{3-10} sustituido con un grupo
alquilo de C_{1-4} o un grupo cicloalquilalquilo
de C_{4-13}, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo.
3. Una composición farmacéuticamente aceptable
que comprende como ingrediente activo el derivado de prostaglandina
con arreglo a la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
4. El derivado de prostaglandina o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo con arreglo a la
reivindicación 1 ó 2, para su uso como ingrediente
farmacéuticamente activo.
5. Una preparación para inducir el sueño que
comprende como ingrediente activo el derivado de prostaglandina o la
sal farmacéuticamente aceptable del mismo con arreglo a las
reivindicaciones 1 ó 2.
6. Uso de una cantidad farmacológicamente activa
del derivado de prostaglandina o la sal farmacéuticamente aceptable
del mismo con arreglo a las reivindicaciones 1 ó 2 para la
fabricación de un medicamento para inducir el sueño.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14262298 | 1998-05-25 | ||
| JP14262298 | 1998-05-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2211083T3 true ES2211083T3 (es) | 2004-07-01 |
Family
ID=15319631
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99921247T Expired - Lifetime ES2211083T3 (es) | 1998-05-25 | 1999-05-25 | Derivado de prostaglandina. |
| ES99921249T Expired - Lifetime ES2257860T3 (es) | 1998-05-25 | 1999-05-25 | Agente inductor del sueño a base de derivados de prostaglandina. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99921249T Expired - Lifetime ES2257860T3 (es) | 1998-05-25 | 1999-05-25 | Agente inductor del sueño a base de derivados de prostaglandina. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6395786B1 (es) |
| EP (2) | EP1082961B1 (es) |
| JP (3) | JP2000044477A (es) |
| KR (2) | KR100570521B1 (es) |
| CN (2) | CN1144588C (es) |
| AT (2) | ATE316378T1 (es) |
| AU (2) | AU742232B2 (es) |
| CA (2) | CA2333038C (es) |
| DE (2) | DE69912277T2 (es) |
| DK (1) | DK1083168T3 (es) |
| ES (2) | ES2211083T3 (es) |
| PT (1) | PT1083168E (es) |
| WO (2) | WO1999061029A1 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000051980A1 (en) | 1999-03-05 | 2000-09-08 | The Procter & Gamble Company | C16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
| US6894175B1 (en) | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
| KR20020040871A (ko) * | 1999-11-24 | 2002-05-30 | 우에하라 아끼라 | 경비 투여 제제 |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| CA2458471C (en) | 2001-08-31 | 2012-07-31 | Sucampo Ag | Prostaglandin analogs as chloride channel opener |
| AU2002349705A1 (en) * | 2001-12-03 | 2003-06-17 | Japan Tobacco Inc. | Azole compound and medicinal use thereof |
| US20040266880A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-12-30 | Fumie Sato | Antipruritics |
| US7763652B2 (en) | 2002-07-12 | 2010-07-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin derivatives |
| US7737182B2 (en) * | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
| CA2465103C (en) * | 2002-08-09 | 2011-04-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of a prostaglandin derivative as an anti-pruritic agent |
| US7037522B2 (en) * | 2002-09-27 | 2006-05-02 | Western Holdings, L.L.C. | Nocturnal muscle enhancing composition and method |
| JP4477504B2 (ja) * | 2002-11-13 | 2010-06-09 | 大正製薬株式会社 | 鎮痒剤 |
| WO2004074240A1 (ja) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | プロスタグランジン誘導体 |
| WO2004089918A1 (ja) * | 2003-04-09 | 2004-10-21 | Japan Tobacco Inc. | 複素芳香５員環化合物及びその医薬用途 |
| JP5382898B2 (ja) * | 2004-02-06 | 2014-01-08 | 大正製薬株式会社 | 乾皮症治療剤 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH07103096B2 (ja) * | 1987-01-28 | 1995-11-08 | 株式会社上野製薬応用研究所 | プロスタグランジンｄ類およびそれを含む鎮静・睡眠剤 |
| CA1322749C (en) | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
| DE4036140A1 (de) * | 1990-11-09 | 1992-05-14 | Schering Ag | 9-halogen-11ss-hydroxy-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPH05117230A (ja) * | 1991-04-22 | 1993-05-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン誘導体 |
| WO1992018472A1 (fr) | 1991-04-22 | 1992-10-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Analogue de prostaglandine e¿1? |
| WO1994002457A1 (fr) | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de prostaglandine |
| JP3408835B2 (ja) * | 1993-03-23 | 2003-05-19 | 大正製薬株式会社 | Ｅ型プロスタグランジン類の製造方法 |
| JP3579448B2 (ja) * | 1993-12-29 | 2004-10-20 | 大正製薬株式会社 | プロスタグランジン誘導体、その塩およびその使用 |
| JP3506485B2 (ja) | 1994-04-19 | 2004-03-15 | 大正製薬株式会社 | プロスタグランジン誘導体 |
| US5599838A (en) * | 1996-02-23 | 1997-02-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin derivatives |
-
1999
- 1999-05-25 ES ES99921247T patent/ES2211083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 CN CNB998066044A patent/CN1144588C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 DK DK99921247T patent/DK1083168T3/da active
- 1999-05-25 JP JP11145627A patent/JP2000044477A/ja active Pending
- 1999-05-25 DE DE69912277T patent/DE69912277T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 EP EP99921249A patent/EP1082961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 ES ES99921249T patent/ES2257860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 CA CA002333038A patent/CA2333038C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 AT AT99921249T patent/ATE316378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 AT AT99921247T patent/ATE252555T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 CA CA002334355A patent/CA2334355C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 WO PCT/JP1999/002723 patent/WO1999061029A1/ja not_active Ceased
- 1999-05-25 US US09/701,332 patent/US6395786B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 CN CNB998066095A patent/CN1144783C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 KR KR1020007012737A patent/KR100570521B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 JP JP2000550825A patent/JP4354644B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 AU AU38514/99A patent/AU742232B2/en not_active Ceased
- 1999-05-25 WO PCT/JP1999/002721 patent/WO1999061419A1/ja not_active Ceased
- 1999-05-25 KR KR1020007012736A patent/KR100623941B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 DE DE69929594T patent/DE69929594T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 AU AU38512/99A patent/AU742118B2/en not_active Ceased
- 1999-05-25 US US09/701,187 patent/US6329539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 EP EP99921247A patent/EP1083168B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 JP JP2000550489A patent/JP4409767B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 PT PT99921247T patent/PT1083168E/pt unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2211083T3 (es) | Derivado de prostaglandina. | |
| JPWO1999061419A1 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| EP0737676A1 (en) | Prostaglandin derivative, salt thereof, and use thereof | |
| ES2337981T3 (es) | Derivados de prostaglandina. | |
| US6617353B1 (en) | Preparation for nasal administration | |
| CA2492260C (en) | Prostaglandin derivatives | |
| JP3506485B2 (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| AU765162B2 (en) | Prostaglandin E1 derivatives | |
| AU669950B2 (en) | Prostaglandin E1 analog | |
| JP2005194262A (ja) | プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する睡眠誘発剤 | |
| JPWO2000061550A1 (ja) | プロスタグランジンｅ１誘導体 | |
| JPWO1992018472A1 (ja) | プロスタグランジンｅ↓１類縁体 |