ES2337981T3 - Derivados de prostaglandina. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de prostaglandina representado por la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que X es un átomo de halógeno en la posición α o β, Y es un grupo etileno, A es un grupo representado por la fórmula: S(O)p(CH2)n, en la que n es un número entero de 1 a 5 y p es 1 ó 2, S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r o S(O)p(CH2)qO(CH2)r donde p es 0, 1 ó 2, q es un número entero de 1 a 3 y r es 0 ó 1, R1 es un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo alquil C1-4-cicloalquilo C3-10, un grupo cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, un grupo alquilo C5-10, un grupo alquenilo C5-10, un grupo alquinilo C5-10 o un grupo hidrocarburo cíclico enlazado, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-10 o un grupo cicloalquilo C3-10 y m es 0, 1 ó 2, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
Description
Derivados de prostaglandina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de prostaglandina, sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos e hidratos de los mismos.
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Dado que la prostaglandina (PG) presenta
diversas acciones fisiológicas importantes en una cantidad mínima,
la actividad biológica de un gran número de PG naturales y derivados
de PG sintetizados se han investigado con la intención de un uso
práctico como medicamentos y se han descrito en mucha bibliografía y
patentes. Entre estas, la Patente Japonesa Kohyo Hei
2-502009, describe un grupo de derivados de PG
sustituidos con un átomo de halógeno en la posición 9.
Además, derivados de PG que tienen una actividad
agonista de tipo PG_{2} se describen por K-H
Thierauch et al., In Drug of the Futurs, volumen 17, página
809 (1992).
Adicionalmente, las PG no sólo se han descrito
en sus diversas funciones nerviosas centrales sino que también se
ha aclarado en cuanto al contenido intracerebral, biosíntesis, ruta
metabólica, su localización intracerebral y cambios con el
crecimiento o envejecimiento y se ha tomado un interés en la
relación de las PG con el sueño y la vigilia. Entre estas,
PGD_{2} se ha conocido como un factor humoral intracerebral que
controla la aparición o mantenimiento del sueño y se aclaró que el
sueño inducido por PGD_{2} en monos es indistinguible de su sueño
natural espontáneo en ondas cerebrales o comportamiento (Proc. NATC.
Acad. Sci. USA, vol. 85; pp. 4082-4086 (1988)), por
lo tanto este compuesto se esperó como un nuevo compuesto que tiene
una acción inductora del
sueño.
sueño.
Sin embargo, los derivados de PGD_{2} que
incluyen PGD_{2} actualmente son poco prácticos debido a problemas
relacionados con su transición y estabilidad intracerebral. Además,
no se ha descrito específicamente acerca de la acción inductora del
sueño de derivados de PG distintos de derivados de PGD_{2}.
El documento WO 92/08697 describe derivados de
9-halógeno-11\beta-hidroxi-prostaglandina
que contienen una cadena a con un doble enlace cis.
El documento WO 95/06634 describe derivados de
9-cloro-prostaglandina que tienen
restos trans-etinileno o etileno en la posición 13
o 14 de la cadena a. Los compuestos descritos en estos documentos
difieren en gran medida de los presentes compuestos, especialmente
en su cadena \alpha.
Los documentos
JP-A-7-285 929, WO
95/18101 y WO 94/08959 describen derivados de PGF 1 \alpha que
tienen una acción de hipertensión intraocular.
Sin embargo, los compuestos descritos difieren
en la cadena a de los presentes compuestos. Además estas
publicaciones no describen ni sugieren una acción promotora de AMPc
ni una acción inductora del sueño.
Un objeto de la presente invención es
proporcionar nuevos derivados de PG que tienen una actividad
agonista de tipo PGD_{2} y una acción inductora del sueño.
\vskip1.000000\baselineskip
Como resultado de los estudios extensos
continuados, los presentes inventores han descubierto que los nuevos
derivados de prostaglandina representados mediante la siguiente
Fórmula (I) consiguen los objetos anteriores y por lo tanto la
presente invención se ha conseguido.
\newpage
Es decir, la presente invención se refiere a un
derivado de prostaglandina representado por la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un átomo de halógeno
en la posición \alpha o la posición \beta, Y es un grupo
etinileno, A es un grupo representado por la fórmula:
S(O)_{p}(CH_{2})_{n},
en la que n es un número entero de 1 a 5 y p es
1 ó 2,
S(O)_{p}(CH_{2})_{q}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}
o
S(O)_{p}(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}
en la que p es 0, 1 ó 2, q es un número entero
de 1 a 3 y r es 0 ó 1,
R^{1} es un grupo cicloalquilo
C_{3-10}, un grupo alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-10} un grupo cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-4}, un grupo alquilo
C_{5-10}, un grupo alquenilo
C_{5-10}, un grupo alquinilo
C_{5-10} o un grupo hidrocarburo cíclico
enlazado,
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-10} o un grupo cicloalquilo
C_{3-10}, y
m es 0, 1 ó 2, una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo.
Además, la presente invención se refiere a una
preparación farmacéutica que comprende como un ingrediente eficaz
el compuesto que se representa por la fórmula (I), la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo.
En la presente invención, el grupo vinileno se
refiere al grupo cis- o trans-vinileno. El átomo de
halógeno se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo o un átomo de yodo.
El grupo cicloalquilo C_{3-10}
se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de
carbono, ejemplos de los cuales son un grupo ciclopropilo, un grupo
ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un grupo
cicloheptilo.
El grupo alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-10} se refiere a un grupo cicloalquilo que
tiene de 3 a 10 átomos de carbono sustituidos con un grupo alquilo
lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, ejemplos
de los cuales son un grupo metilciclopropilo, un grupo
metilciclohexilo y un grupo etilciclohexilo.
El grupo cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} se refiere a un grupo alquilo lineal o
ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono sustituidos con un
grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, ejemplos
de los cuales son un grupo ciclopropilmetilo, un grupo
ciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, a ciclopentiletilo,
un grupo ciclohexilmetilo, un grupo ciclohexiletilo y un grupo
cicloheptilmetilo.
El grupo alquilo C_{5-10} se
refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 5 a 10
átomos de carbono, y ejemplos de los cuales son un grupo pentilo,
un grupo hexilo, un grupo heptilo, un grupo octilo, un grupo
1-metilpentilo, un grupo
2-metilpentilo, un grupo
1-metilhexilo, un grupo
2-metilhexilo, un grupo
2,4-dimetilpentilo, un grupo
2-etilpentilo, un grupo
2-metilheptilo, un grupo
2-etilhexilo, un grupo
2-propilpentilo, un grupo
2-propilhexilo y un grupo
2,6-dimetilheptilo.
El grupo alquenilo C_{5-10} se
refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 5 a 10
átomos de carbono, ejemplos de los cuales son un grupo
3-pentenilo, un grupo 4-hexenilo, un
grupo 5-heptenilo, un grupo
4-metil-3-pentenilo,
un grupo 2,4-dimetilpentenilo, un grupo
6-metil-5-heptenilo
y un grupo
2,6-dimetil-5-heptenilo.
El grupo alquinilo C_{5-10} se
refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 5 a 10
átomos de carbono, ejemplos de los cuales son un grupo
3-pentinilo, un grupo 3-hexinilo, un
grupo 4-hexinilo, un grupo
1-metilpent-3-inilo,
un grupo
2-metilpent-3-inilo,
un grupo
1-metilhex-3-inilo y
un grupo
2-metilhex-3-inilo.
Son ejemplos del grupo hidrocarburo cíclico
enlazado un grupo bornilo, un grupo norbonilo, un grupo adamantilo,
un grupo pinanilo, un grupo tujilo, un grupo carilo y un grupo
camfanilo.
El grupo alquilo C_{1-10} se
refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 10
átomos de carbono, ejemplos de los cuales son un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo
butilo, un grupo isobutilo, un grupo terc-butilo, un grupo
pentilo, un grupo isopentilo, un grupo
2-etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo,
un grupo 1 -etilbutilo, un grupo heptilo, un grupo isoheptilo, un
grupo octilo, un grupo nonilo, un grupo decilo.
Son ejemplos de las sales farmacéuticamente
aceptables sales con metales alcalinos, por ejemplo, sodio o
potasio, metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio o magnesio,
amoniaco, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina,
ciclopentilamina, bencilamina, piperidina, monoetanolamina,
dietanolamina, monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina, un
tetraalquil amonio y
tris(hidroximetil)aminometano.
Son compuestos preferibles de la presente
invención los de Fórmula (I) en la que R^{1} es un grupo
cicloalquilo C_{3-10}, un grupo alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-10}, un grupo cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-4}, un grupo alquilo
C_{5-10} ramificado, un grupo alquenilo
C_{5-10} ramificado, un grupo alquinilo
C_{5-10} ramificado un grupo hidrocarburo cíclico
enlazado. Los compuestos más preferibles de la presente invención
son los de Fórmula (I) en la que X es un átomo de cloro o bromo en
la posición \alpha o \beta, R^{1} es un grupo cicloalquilo
C_{3-10}, un grupo cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} o un grupo alquenilo
C_{5-10} ramificado y R^{2} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10},
A es más preferiblemente un grupo representado
por la fórmula:
S(CH_{2})_{q}S(CH_{2})_{r} o
S(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse,
por ejemplo, por los métodos que se resumen mediante el siguiente
esquema de reacción.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr
\cr}
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr \cr
\cr}
\newpage
En el esquema de reacción, A^{1} es un grupo
representado por la fórmula: S(CH_{2})_{n},
S(CH_{2})_{q}S(CH_{2})_{r} o
S(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r} en la
que n, q y r son como se han definido anteriormente, A^{2} es un
grupo como se ha definido para A excepto para p = 0. Y' es un grupo
etileno o un grupo vinileno, R^{3} es un grupo alquilo
C_{1-10} o un grupo cicloalquilo
C_{3-10}, TBS es un grupo
terc-butildimetilsililo y X, Y, R^{1} y m son como se han
definido anteriormente.
El esquema de reacción que se ha mencionado
anteriormente se ilustra como se indica a continuación:
(1) En primer lugar, un compuesto conocido de
Fórmula (II) se hace reaccionar con 0,8 a 2,0 equivalentes de un
compuesto representado por la Fórmula (III) o (III') en un
disolvente inerte, por ejemplo, benceno, tolueno, tetrahidrofurano,
éter dietílico, cloruro de metileno o n-hexano de
-78 a 30ºC de acuerdo con el método de Sato et al. (Journal
of Organic Chemistry, vol. 53, página 5590 (1988)) para dar
estereoespecíficamente un compuesto de Fórmula (IV). En este
documento, el compuesto en el que Y es un grupo etileno o un grupo
vinileno, es decir, el compuesto en el que Y es Y', puede obtenerse
por una reacción que usa un compuesto de Fórmula (III') de -78 a
0ºC, y el compuesto en el que Y es un grupo etinileno puede
obtenerse por una reacción que usa un compuesto de Fórmula (III) de
0 a 30ºC.
(2) El compuesto de Fórmula (IV) se hace
reaccionar con 0,5 a 4 equivalentes de un compuesto representado
por la Fórmula (V) o (VI) y de 0,05 a 2 equivalentes de un agente
generador de radicales, por ejemplo, azobisisobutironitrilo,
azobisciclohexanocarbonitrilo, peróxido de benzoílo o trietil
borano, si es necesario, usando además de 1 a 5 equivalentes de un
reductor radical, por ejemplo, hidruro de tributilestaño, hidruro de
trifenilestaño, hidruro de dibutilestaño o hidruro de
difenilestaño, en un disolvente inerte, por ejemplo, benceno,
tolueno, xileno, n-hexano,
n-pentano o acetona, de -78 a 100ºC para dar un
compuesto de Fórmula (VII). Dependiendo de la situación, el
compuesto de Fórmula (VII) también puede obtenerse mediante una
reacción que usa de 0,05 a 2 equivalentes de una base, por ejemplo,
una amina orgánica tal como trietilamina, diisopropilamina, piridina
o dimetilanilina, o una resina de base tal como
polivinilpirrolidona, diisopropilaminometilo - polietileno o
(piperidinometil)poliestileno, y, si es necesario, que usa de
0,01 a 0,5 equivalentes de un complejo de paladio bivalente o sal
compleja, por ejemplo, diclorobis(acetonitrilo)paladio
(II), diclorobis(benzonitrilo)paladio (II) o cloruro
de paladio, en un disolvente inerte, por ejemplo, benceno, tolueno,
xileno, n-hexano, n-pentano o
acetona, de -78 a 100ºC.
(3) El compuesto de Fórmula (VII) se hace
reaccionar con 0,5 a 5 equivalentes de un reactivo, por ejemplo,
borohidruro potásico, borohidruro sódico, tricianoborohidruro de
litio, tri-sec-butil borohidruro de
litio o hidruro de diisobutilaluminio-BHT
(2,6-di-terc-butil-p-cresol),
en un disolvente orgánico, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter
dietílico, alcohol etílico o alcohol metílico, de -78 a 40ºC para
dar compuestos de Fórmulas (VIII) y (VIII'). Estos compuestos de
Fórmulas (VIII) y (VIII') pueden purificarse mediante un método de
separación convencional tal como cromatografía en columna.
(4) El compuesto de Fórmula (VIII) o (VIII') se
mesila o tosila, por ejemplo, con 1 a 6 equivalentes de cloruro de
metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo en
un disolvente apropiado tal como piridina o tolueno, si es
necesario, en presencia de 0,8 a 6 equivalentes de una base tal como
trietilamina o 4-dimetillaminopiridina, de -20 a
40ºC, seguido de cloración con 1 a 16 equivalentes de cloruro de
tetra-n-butilamonio para dar un
compuesto de Fórmula (IX) o (IX') en la que X es un átomo de cloro,
respectivamente. En este documento, la bromación o fluoración
también puede realizarse de manera convencional. Por ejemplo, la
bromación puede realizarse por una reacción que usa de 1 a 10
equivalentes de tetrabromuro de carbono en presencia de 1 a 10
equivalentes de trifenilfosfina y de 1 a 10 equivalentes de
piridina en acetonitrilo. La fluoración puede realizarse, por
ejemplo, por una reacción con 5 de 20 equivalentes de trifluoruro de
dietilaminoazufre (DAST) en cloruro de metileno.
(5) El grupo terc-butildimetilsililo del
compuesto de Fórmula (IX) o (IX') se retira usando ácido
hidrofluórico, poli(hidrogenofluoruro) de piridinio o ácido
clorhídrico en un disolvente, por ejemplo, metanol, etanol,
acetonitrilo, una mezcla de los mismos o una mezcla de uno o varios
de estos disolventes y agua, en condiciones convencionales para dar
un derivado de PG de Fórmula (Ia) o (Ia') de la presente
invención.
(6) El compuesto de Fórmula (Ia) o (Ia') se
hidroliza usando de 1 a 6 equivalentes de una base en un disolvente
convencional por hidrólisis para dar un derivado de PG de Fórmula
(Ib) o (Ib') de la presente invención. Son ejemplos de la base a
usar hidróxido de litio y carbonato potásico, y son ejemplos del
disolvente a usar acetonitrilo, acetona, metanol, etanol, agua y
una mezcla de los mismos.
Además, el compuesto de Fórmula (Ia) se
hidroliza por una reacción con una enzima en una solución tampón tal
como tampón fosfato o tampón tris-clorhidrato, si
es necesario, usando un disolvente orgánico, por ejemplo, un
disolvente miscible en agua tal como acetona, metanol o etanol, para
dar un derivado de PG (Ib) de la presente invención. Son ejemplos
de la enzima a usar enzimas producidas por microorganismos, por
ejemplo, enzimas producidas por microorganismos pertenecientes a
Candida sp. o Pseudomonas sp. y enzimas preparadas a
partir de órganos de animales, por ejemplo enzimas preparadas a
partir de hígado de cerdo o páncreas de cerdo. Son enzimas
disponibles en el mercado, por ejemplo, lipasa VII, obtenida a
partir del microorganismo de Candida sp.; Sigma Co.; lipasa AY,
obtenida a partir del microorganismo de Candida sp.; Amano
Pharmaceutical Co.; lipasa PS, obtenida a partir del microorganismo
de Pseudomonas sp.; Amano Pharmaceutical Co.; lipasa MF, obtenida a
partir del microorganismo de Pseudomonas sp.; Amano Pharmaceutical
Co.; PLE, preparada a partir de hígado de cerdo; Sigma Co.; lipasa
II, preparada a partir de páncreas de cerdo; Sigma Co. o
lipoproteína lipasa, preparada a partir de páncreas de cerdo; Tokyo
Kasei Kogyo Co.
Por lo tanto, la cantidad de la enzima a usar
que depende de la potencia de la enzima y la cantidad de sustrato,
el compuesto de Fórmula (Ia), es normalmente de 0,1 a 20 partes en
peso basándose en el sustrato, y la temperatura de reacción es de
25 a 50ºC, preferiblemente de 30 a 40ºC.
(7) El compuesto de Fórmula (Ia) o (Ia') se
oxida usando un oxidante tal como metaperyodato sódico, peróxido de
hidrógeno, ácido peracético, ácido
m-cloroperbenzoico o hidroxiperóxido de
terc-butilo en éter dietílico, metanol, etanol, cloruro de
metileno, agua o una mezcla de los mismos de -20 a 50ºC para dar un
derivado de PG de Fórmula (Ic) o (Ic') de la presente
invención.
(8) El compuesto de Fórmula (Io) o (Ic') se
hidroliza de una manera similar a la que se ha descrito en la etapa
(6) anterior para dar un derivado de PG de Fórmula (Id) o (Id') de
la presente invención. Además, el derivado de PG de Fórmula (Ib) o
(Ib') se oxida de una manera similar a la que se ha descrito en la
etapa (7) anterior para dar un derivado de PG de Fórmula (Id) o
(Id') de la presente invención.
A continuación se describen compuestos
representativos de la presente invención.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse por vía sistémica o por vía tópica, o por vía oral o
parenteral (intravenosa) en formas farmacéuticas convencionales. Por
ejemplo, la forma farmacéutica para administración oral incluye
comprimidos, polvos, gránulos, polvos de uso externo, cápsulas,
soluciones, emulsiones o suspensiones, cada una de los cuales puede
prepararse de acuerdo con métodos convencionales. La forma
farmacéutica para administración intravenosa incluye soluciones
acuosas o no acuosas, emulsiones, suspensiones o preparaciones
sólidas para disolverse en un disolvente para inyección
inmediatamente antes del uso. Además, los compuestos de la presente
invención pueden formularse en la forma de compuestos de inclusión
con \alpha, \beta- o \gamma-ciclodextrina, o
ciclodextrina metilada. Además, los compuestos de la presente
invención pueden administrase por inyección en la forma de
soluciones acuosas o no acuosas, emulsiones, suspensiones, etc. La
dosis se varía según la edad, el peso corporal, etc., pero es de 1
ng a 1 mg/día por adulto, que puede administrarse en una dosis
única o dosis divididas.
La presente invención se ilustra con más detalle
mediante los siguientes ejemplos y experimentos.
Ejemplo 1
Referencia
(1) En tolueno (80 ml) se disolvió
(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-ina
(6,58 g) y se añadió n-butil litio (3,0 M, solución
de hexano, 8,0 ml) a 0ºC seguido de agitación a la misma temperatura
durante 30 minutos. A la solución se le añadió cloruro de
dimetilaluminio (0,95 M, solución de hexano, 29,0 ml) a 0ºC seguido
de agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la
solución se le añadió
(4R)-2-(N,N-dietilamino)metil-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopent-2-en-1-ona
(0,25 M, solución de tolueno, 80,0 ml) a temperatura ambiente
seguido de agitación durante 15 minutos. La solución de reacción,
mientras permanecía en agitación, se añadió a una mezcla de hexano
(190 ml), una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (190
ml) y una solución acuosa de ácido clorhídrico (3 M, 56 ml), y la
capa orgánica se separó y se lavó con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico (50 ml). La capa orgánica resultante se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró, y el
residuo resultante se purificó por una cromatografía en columna
sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo; hexano:éter = 10:1)
para dar
(3R,4R)-2-metileno-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona
(7,92 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,07, 0,08 y 0,12 (3s, 12H), 0,88 (s, 18H),
0,92-1,92 (m, 11H), 2,32 (dd, J = 17,8, 7,4 Hz, 1H),
2,71 (dd, J = 17,8, 6,5 Hz, 1H), 3,48-3,58 (m, 1H),
4,11 (dd, J = 6,2, 1,4 Hz, 1H), 4,20-4,32 (m, 1H),
5,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
2930, 2850, 1375, 1640, 1470, 1380, 1255, 830,
770
(2) A una solución de tolueno (32 ml) del
compuesto obtenido en la etapa (1) anterior (3,86 g) y
5-mercaptopentanoato de metilo (1,64 g) se le
añadió trietil borano (1,0 M, solución de hexano, 0,81 ml) en una
atmósfera de argón a 0ºC seguido de mantenimiento en reposo a la
misma temperatura durante una noche. La solución de reacción se
purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice para
dar
6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE_{1}
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) (1,02 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13
(s, 3H), 0,71-1,93 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,22 (dd, J = 18,2, 5,9 Hz, 1H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H),
2,40-2,59 (m, 1H), 2,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71
(dd, J = 18,2, 6,0 Hz,1H), 2,73-2,96 (m, 2H),
3,09-3,22 (m, 1H), 3,67 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 6,3,
1,6 Hz, 1H), 4,29-4,41 (m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
2951, 2929, 2855, 2236, 1746, 1472, 1463, 1451,
1406, 1361, 1252, 1202, 1109, 1065, 1006, 939, 898, 837, 778, 669,
587.
(3) A una solución de alcohol metílico (12,8 ml)
del compuesto que se ha obtenido en la etapa (2) (800 mg) se enfrió
a 0ºC y se añadió borohidruro potásico (138 mg) seguido de agitación
durante 40 minutos. Se añadió una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio seguido de extracción con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se
concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó
por una cromatografía en columna sobre gel de sílice (desarrollando
disolvente; n-hexano:acetato de etilo = de 7:1 a
4:1) para dar
6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) (500 mg) y
6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) (248 mg).
6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H),
0,84-2,24 (m, 18H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,34
(t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,50-2,64 (m, 4H),
2,74-2,88 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 5,9,
1,8 Hz, 1H), 4,18-4,33 (m,1H).
IR (puro) cm^{-1};
3435, 2928, 2854, 2232, 1741, 1471, 1462, 1450,
1385, 1361, 1251, 1205, 1110, 1062, 1005, 925, 898, 836, 776,
669.
6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H),
0,82-2,08 (m, 18H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,27-2,40 (m, 3H), 2,47 (dd; J = 13,2, 10,3 Hz,
1H), 2,58 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,99 (dd, J
= 13,2, 4,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,04-4,30 (m,
3H).
IR (puro) cm^{-1};
3435, 2928, 2855, 2233, 1742, 1472, 1462, 1450,
1361, 1252, 1215, 1175, 1100, 1065, 1005, 897, 836, 777, 669.
(4) A una solución de piridina (3,9 ml) de
6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) que se ha obtenido en la etapa (3) anterior (490 mg) se le
añadió cloruro de metanosulfonilo (0,12 ml) en una corriente de
argón a 0ºC seguido de agitación a temperatura ambiente durante 2
horas. A la solución se le añadió una solución de tolueno (3,9 ml)
de cloruro de tetra-n-butilamonio
(1,74 g) seguido de agitación a 45ºC durante una noche. A éste se le
añadió agua y, después de la extracción con
n-hexano, el extracto se lavó con una solución
acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de
magnesio anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión
reducida, y el producto en bruto resultante se purificó por una
cromatografía en columna sobre gel de sílice (desarrollando
disolvente; n-hexano:acetato de etilo = 49:1) para
dar
6-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) (410 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 6H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H),
0,78-0,92 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,14-2,40 (m, 3H), 2,34 (t, J = 7,0 Hz, 2H),
2,51-2,64 (m, 1H), 2,58 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,81
(d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 4,03-4,34 (m,
2H), 4,09 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H).
IR (puro) cm-^{1};
3400, 2929, 2855, 2232, 1742, 1471, 1462, 1451,
1384, 1361, 1252, 1157, 1100, 927, 898, 836, 777, 668.
(5) A una solución de alcohol metílico (12,4 ml)
del compuesto que se ha obtenido en la etapa (4) anterior (400 mg)
se le añadió ácido clorhídrico conc. (0,062 ml) a temperatura
ambiente seguido de agitación durante 2 horas. La solución de
reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo y una solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y la capa orgánica se separó.
La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y las capas
orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución acuosa saturada
de bicarbonato sódico, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro
y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida y el
producto en bruto resultante se purificó por una cromatografía en
columna sobre gel de sílice (desarrollando disolvente;
n-hexano:acetato de etilo = de 3:1 a 1:1) para dar
el compuesto del título (238 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,95-1,92 (m, 15H), 2,00 (d, J =
5,9 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,22-2,46 (m,
3H), 2,36 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53-2,68 (m, 1H),
2,59 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,79 (dd, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 2,88 (dd,
J = 13,6, 5,3 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,09-4,28 (m,
2H), 4,32-4,47(m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
3400, 2926, 2852, 2235, 1739, 1723, 1449, 1275,
1210, 1174, 1011, 893, 832, 503.
\newpage
Ejemplo 2
Referencia
A una solución de alcohol metílico (10,6 ml) y
agua (1,06 ml) del compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 1
(133 mg) se le añadió hidróxido de litio monohidrato (67 mg) seguido
de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se
hizo débilmente ácida con ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con
acetato de etilo y el extracto se lavó con una solución acuosa
saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato de magnesio
anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, y
el producto en bruto resultante se purificó por una cromatografía
en columna sobre gel de sílice (desarrollando disolvente; acetato de
etilo) para dar el compuesto del título (120 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm; 0,92-2,01 (m, 21H),
2,14-3,06 (m, 9H), 2,72 (dd, J = 13,7, 5,3 Hz, 1H),
2,94 (dd, J = 13,7, 4,9 Hz, 1H), 4,09-4,27 (m, 2H),
4,34-4,47 (m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
3368, 2927, 2852, 2236, 1708, 1450, 1412, 1278,
1082, 1007, 893, 847, 758.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Referencia
(1) A una solución de tolueno (13,5 ml) del
compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 1(1) (1,60 g) y
4-oxa-6-yodohexanoato
de metilo (2,16 g) se le añadieron hidruro de tributilestaño (2,25
ml) y trietil borano (1,0 M, solución de hexano, 0,34 ml) en
atmósfera de argón a 0ºC seguido del mantenimiento en reposo a la
misma temperatura durante una noche. La solución de reacción se
purificó por una cromatografía en columna sobre gel de sílice para
dar
4-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE1
metilo éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) (1,22 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,12
(s, 3H), 0,78-1,94 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,07-2,30 (m, 1H), 2,17 (dd, J = 18,2, 7,0 Hz,
1H), 2,52-2,77 (m, 2H), 2,61 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,44 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,60-3,84 (m, 2H), 3,70
(s, 3H), 4,08 (dd, J = 6,3, 1,4 Hz, 1H), 4,22-4,36
(m,1H)
IR (puro) cm^{-1};
2952, 2929, 2856, 2235, 1746, 1472, 1463, 1437,
1406, 1361, 1252, 1196, 1176, 1104, 1006, 939, 898, 837, 778,
669.
(2) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(3) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (1) anterior, de este modo se obtuvieron los compuestos
que se describen a continuación.
4-Oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 3H), 0,09 (2s, 6H), 0,10 (s, 3H),
0,78-2,11 (m, 18H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,41-2,52 (m, 1H), 2,58 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,63
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,41-3,54 (m, 2H), 3,69 (s,
3H), 3,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,02-4,31 (m, 2H),
4,07 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
3468, 2929, 2855, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451,
1361, 1337, 1252, 1196, 1106, 1072, 1005, 963, 939, 898, 836, 776,
668.
4-Oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H),
0,78-1,95 (m,18H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,21
(ddd, J = 9,7, 6,6, 1,6 Hz, 1H), 2,25 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,59 (t,
J = 6,4 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 3,70 (s, 3H), 3,90-4,04 (m, 1H), 4,08 (dd, J =
6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,16-4,30 (m,1H)
IR (puro) cm^{-1};
3459, 2929, 2855, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451,
1406, 1361, 1337, 1252, 1177, 1110, 1068, 1006, 927, 898, 836, 777,
669.
(3) Siguiendo la manera sustancialmente igual
que en el Ejemplo 1(4) usando
4-oxa-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) que se ha obtenido en la etapa (2) anterior, de este modo se
obtuvo
4-oxa-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis
(terc-butildimetilsilil éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,10 (s, 3H),
0,80-2,20 (m, 18H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,29
(ddd, J = 8,8, 4,8, 1,8 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,46 (t,
J = 5,9 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H),
3,88-4,03 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 6,3, 1,8 Hz, 1H),
4,20-4,31 (m,1H)
IR (puro) cm^{-1};
2951, 2929, 2856, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451,
1438, 1361, 1252, 1195, 1176, 1109, 1072, 1006, 962, 939, 898, 836,
814, 777, 669.
(4) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(5) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (3) anterior, de este modo se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm;
0,84-1,91 (m, 15H),
2,04-2,37 (m, 4H), 2,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,10
(d, J = 3,6 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (dt, J = 2,0,
6,2 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H),
3,91-4,01 (m, 1H), 4,16 (dt, J = 1,8, 5,8 Hz, 1H),
4,32-4,42 (m,1 H).
IR (puro) cm^{-1};
3400, 2927, 2853, 2229, 1739, 1439, 1370, 1331,
1262, 1198, 1178, 1115, 1072, 1017, 893, 847, 757.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Referencia
A una suspensión acuosa (44 ml) de lipasa PS
(2,27 g) se le añadieron una solución de acetona (4,34 ml) del
compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo 3 (81 mg) y una solución
de tampón fosfato (pH = 7,0, 0,2 M, 2,2 ml), seguido de agitación a
30ºC durante una noche. La solución de reacción se filtró, y el
filtrado se hizo ácido con ácido clorhídrico 1 M, se retiró por
salado con sulfato de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró. El
filtrado se concentró a presión reducida y el producto en bruto
resultante se purificó por una cromatografía en columna sobre gel
de sílice (desarrollando disolvente; acetato de etilo) para dar el
compuesto del título (75 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm;
0,80-1,91 (m, 18H),
2,13-2,36 (m, 4H), 2,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
3,44-3,61 (m, 2H), 3,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H),
3,92-4,01 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H),
4,31-4,41 (m,1H)
IR (puro) cm^{-1};
3367, 2928, 2854, 2235, 1717, 1450, 1261, 1196,
1114, 1009, 893, 832, 756, 688.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Referencia
(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 3(1) usando
4-tia-6-iodohexanoato
de etilo en lugar de
4-oxa-6-iodohexanoato
de metilo en el Ejemplo 3(1), de este modo se obtuvo
4-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE_{1}
etil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
\newpage
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,12
(s, 3H), 0,78-1,96 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,08-2,36 (m, 1H),
2,17 (dd, J = 18,3, 6,9 Hz, 1H), 2,48-2,93 (m, 8H),
4,05-4,36 (m, 2H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H)
IR (puro) cm^{-1}:
2929, 2855, 1745, 1472, 1463, 1450, 1407, 1372,
1342, 1250, 1100, 1072, 1006, 939, 898, 884, 838, 778, 669, 586,
428.
(2) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(3) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (1) anterior, de este modo se obtuvieron los compuestos
que se describen a continuación.
4-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\alpha
etil éster
11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,11
(s, 3H), 0,81-2,09 (m, 19H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,32-2,92 (m, 7H),
4,04-4,23 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 6,4, 2,0 Hz, 1H),
4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,25-4,33 (m, 1H)
IR (puro) cm^{-1}:
3462, 2928, 2854, 1736, 1701, 1450, 1371, 1249,
1100, 898, 836, 776.
4-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta
etil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H),
0,82-1,98 (m, 19H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,27
(t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,17-2,86 (m, 5H), 2,60 (t,
6,8 Hz, 2H), 3,93-4,28 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 6,4,
1,8 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz,
2H)
2H)
IR (puro):
3458, 2929, 2854, 1739, 1639, 1472, 1371, 1342,
1250, 1065, 898, 837, 777, 670.
(3) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(4) usando
4-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
etil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) que se ha obtenido en la etapa (2) anterior, de este modo se
obtuvo
4-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
etil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm;
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,09 (s, 3H),
0,82-1,90 (m, 16H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,27
(t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,05-2,18 (m, 2H), 2,29 (ddd,
J = 9,0, 4,8, 1,8 Hz, 1H), 2,52-2,64 (m, 4H),
2,74-2,83 (m, 2H), 3,90-4,01 (m,
1H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,6 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H),
4,21-4,28 (m, 1H)
IR (puro) cm^{-1}:
2929, 2855, 2229, 1739, 1471, 1371, 1342, 1251,
1138, 1099, 1068, 1006, 959, 898, 836, 777, 668.
(4) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(5) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (3) anterior, de este modo se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm;
0,95-1,91 (m, 16H), 1,27 (t, J =
7,2 Hz, 3H), 2,09-2,36 (m, 4H), 2,32 (ddd, J = 9,9,
6,4, 1,9 Hz, 1H), 2,50-2,67 (m, 4H),
2,75-2,84 (m, 2H), 3,88-4,01 (m,
1H), 4,07-4,23 (m, 1H), 4,16 (c, J = 7,2 Hz, 2H),
4,31-4,42 (m,1H).
IR (puro):
3400, 2927, 2852, 2229, 1734, 1449, 1372, 1342,
1297, 1247, 1183, 1149, 1085, 1014, 892, 763, 685.
\newpage
Ejemplo 6
Referencia
Siguiendo la misma manera sustancialmente que en
el Ejemplo 4 usando el compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo
5, de este modo se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300
MHz) \delta ppm;
0,84-1,92 (m, 16H),
2,09-3,00 (m, 12H), 3,89-4,01 (m,
1H), 4,19 (dd, J = 6,1, 1,9 Hz, 1H), 4,31-4,43 (m,
1H)
IR (puro) cm^{-1}:
3367, 2927, 2853, 2235, 1712, 1449, 1415, 1334,
1260, 1188, 1149, 1084, 1008, 948, 895, 802, 758.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
Referencia
(1) Se disolvió
(1E,3S)-1-yodo-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propeno
(2,66 g) en éter (28 ml) y se añadió terc-butil litio (1,7
M, solución de pentano, 8,24 ml) a -78ºC. Después de agitar a la
misma temperatura durante una hora, se añadió
2-tienilcianocuprato (0,25 M, solución de
tetrahidrofurano, 39,2 ml) seguido de agitación a la misma
temperatura durante 20 minutos y se añadió
(4R)-2-(N,N-dietilamino)metil-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopent-2-en-1-ona
(0,25 M, solución de éter, 28 ml). La temperatura se aumentó hasta
0ºC con agitación durante 1,5 horas. A la solución de reacción se
le añadieron hexano (70 ml) y una solución acuosa saturada de
cloruro de amonio (105 ml) y, después de la extracción con hexano,
el extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro
sódico, se secó, se concentró y se purificó por una cromatografía en
columna sobre gel de sílice (desarrollando disolvente;
n-hexano:acetato de etilo = 30:1) para dar
(3R,4R)-2-metileno-3-[(1
E,3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propenil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona
(910 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,00 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,07
(s, 3H), 0,73-1,89 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,33 (dd, J = 17,9, 6,3 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 17,9, 6,3 Hz,
1H), 3,27-3,91 (m, 2H), 4,07-4,20
(m, 1H), 5,25 (dd, J = 2,5, 1,0 Hz, 1H), 5,47 (ddd, J = 15,9, 7,2,
0,8 Hz, 1H), 5,61 (dd, J = 15,5, 5,1 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 2,9,
1,0 Hz, 1H)
IR (puro) cm^{-1};
2954, 2929, 2856, 1734, 1642, 1472, 1451, 1388,
1361, 1253, 1113, 1071, 1006, 973, 943, 923, 900, 837, 776,
690.
(2) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1 (2) usando el compuesto que se ha obtenido en
la etapa (1) anterior en lugar de
(3R,4R)-2-metileno-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona
en el Ejemplo 1 (2), de este modo se obtuvo
6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PGE_{1}
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
-0,01 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,07
(s, 3H), 0,70-1,86 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,12-2,94 (m, 4H), 2,32 (t, J = 7,1 Hz, 2H),
2,51 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,72 (dd, J = 13,1, 4,7 Hz, 1H), 2,87 (dd,
J = 13,1, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,77-3,90 (m,
1H), 4,02-4,20 (m, 1H), 5,50 (dd, J = 15,5, 6,9 Hz,
1H), 5,62 (dd, J = 15,5, 5,1 Hz,
1H).
1H).
IR (puro) cm^{-1};
2952, 2930, 2855, 1746, 1740, 1472, 1463, 1451,
1407, 1361, 1252, 1202, 1154, 1116, 1072, 1006, 978, 899, 837, 776,
670.
(3) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(3) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (2) anterior, de este modo se obtuvieron los compuestos
que se describen a continuación.
6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PG1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
-0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,05 (s, 6H),
0,72-2,08 (m, 19H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,33
(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,42-2,95 (a, 1H), 2,54 (t, J
= 6,8 Hz, 2H), 2,61 (dd, J = 12,4, 5,1 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 12,4,
10,1 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,79 (t, J = 5,7 Hz, 1H),
3,96-4,09 (m, 1H), 4,18-4,34 (m,
1H), 5,33 (dd, J = 15,5, 8,5 Hz, 1H), 5,48 (dd, J = 15,5, 5,8 Hz,
1H).
IR (puro) cm^{-1};
3514, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1388,
1361, 1256, 1208, 1174, 1100, 1052, 1005, 973, 922, 900, 836, 776,
668.
6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PGF_{1}\beta
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
-0,01 (s, 3H), 0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 6H),
0,72-2,16 (m, 19H), 0,86 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,25-2,88 (m, 3H), 2,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,37
(dd, J = 13,2, 10,7 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 3,67
(s, 3H), 3,76-3,86 (m, 1H),
3,96-4,28 (m, 2H), 5,33-5,54 (m,
2H).
IR (puro);
3459, 2952, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451,
1361, 1256, 1208, 1174, 1116, 1067, 1006, 973, 923, 899, 836, 776,
670.
(4) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(4) usando
6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) que se ha obtenido en la etapa (3) anterior, de este modo se
obtuvo
6-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
-0,01 (s, 3H), 0,03 (s, 9H),
0,78-1,86 (m, 15H), 0,87 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
1,95-2,46 (m, 4H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,53
(t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 13,0, 5,5 Hz, 1H), 2,75 (dd, J =
13,0, 5,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,74-3,87 (m, 1H),
4,00-4,36 (m, 2H), 5,41 (dd, J = 15,4, 7,5 Hz, 1H),
5,53 (dd, J = 15,4, 5,3 Hz, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
2952, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1436,
1388, 1361, 1256, 1203, 1170, 1100, 1006, 973, 939, 900, 836, 776,
670.
(5) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(5) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (4) anterior, de este modo se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,80-2,46 (m, 21H), 2,34 (t, J =
7,0 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz,
1H), 2,77 (dd, J = 13,3, 4,7 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H),
3,78-3,91 (m, 1H), 4,09-4,36 (m,
2H), 5,51 (dd, J = 15,2, 7,4 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 15,2, 6,4 Hz,
1H).
IR(KBr) cm^{-1};
3469, 3366, 2925, 2851, 1741, 1715, 1451, 1432,
1350, 1290, 1232, 1169, 1142, 1073, 986, 970, 916, 890, 848, 741,
626, 494.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
Referencia
Siguiendo la misma manera sustancialmente que en
el Ejemplo 2 usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 7, se
obtuvo de este modo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm:
0,80-2,90 (m, 23H), 2,38 (t, J =
6,8 Hz, 2H), 3,78-3,94 (m, 1H),
4,06-5,30 (m, 5H), 5,51 (dd, J = 15,3, 7,0 Hz, 1H),
5,63 (dd, J = 15,3, 6,3 Hz, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
3368, 2924, 2853, 1708, 1450, 1413, 1278, 1224,
1083, 973, 892, 844, 757, 666.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
Referencia
(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 7(1) usando
(3R)-1-iodo-3-(terc-butildimetil-
siloxi)-3-ciclohexilpropano en lugar de (1E,3S)-1-yodo-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propeno en el Ejemplo 7(1), de este modo se obtuvo (3R,4R)-2-metileno-3-[(3R)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona.
siloxi)-3-ciclohexilpropano en lugar de (1E,3S)-1-yodo-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propeno en el Ejemplo 7(1), de este modo se obtuvo (3R,4R)-2-metileno-3-[(3R)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexil-1-propil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona.
^{1}RMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta
ppm;
0,02 (s, 3H), 0,03 (s, 3H), 0,06 (s, 3H), 0,08
(s, 3H), 0,55-1,85 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s,
9H), 2,24-2,38 (m, 1H), 2,53-2,72
(m, 1H), 2,62 (dd, J = 18,1, 5,9 Hz, 1H), 3,37-3,49
(m, 1H), 4,06-4,17 (m, 1H),
5,27-5,32 (m, 1H), 6,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
2954, 2929, 2856, 1734, 1642, 1473, 1463, 1362,
1256, 1089, 1072, 1006, 939, 836, 775, 670.
(2) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1 (2) usando el compuesto que se ha obtenido en
la etapa (1) anterior en lugar de
(3R,4R)-2-metileno-3-[(3S)-3-(terc-butildimetilsiloxi)-3-ciclohexilprop-1-inil]-4-(terc-butildimetilsiloxi)ciclopentan-1-ona
en el Ejemplo 1(2), de este modo se obtuvo
6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGE1
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,03 (s, 6H), 0,05 (s, 3H), 0,08 (s, 3H),
0,78-1,88 (m, 21H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,21
(dd, J = 18,1, 5,4 Hz, 1H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,51 (t, J =
7,0 Hz, 2H), 2,59 (ddd, J = 18,1, 6,2, 0,6 Hz, 1H), 2,78 (dd, J =
12,9, 7,1 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 12,9, 4,8 Hz, 1H),
3,32-3,50 (m, 1H), 3,67 (s, 3H),
4,02-4,17 (m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
2930, 2854, 1746, 1740, 1472, 1463, 1451, 1361,
1256, 1202, 1158, 1110, 1072, 1033, 1006, 940, 882, 836, 775,
668.
(3) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(3) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (2) anterior, de este modo se obtuvieron los compuestos
que se describen a continuación.
6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF_{1}\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,03 (2s, 6H), 0,08 (s, 6H),
0,72-1,93 (m, 23H), 0,88 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,34
(t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,63 (dd, J = 12,5,
5,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 12,5, 9,0 Hz, 1H),
2,96-3,12 (a, 1H), 3,32-3,45 (m,
1H), 3,67 (s, 3H), 3,94-4,04 (m, 1H),
4,10-4,30 (m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
3514, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1436,
1387, 1361, 1256, 1202, 1174, 1089, 1072, 1029, 1006, 939, 868,
836, 774, 667.
6-Tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF_{1}\beta
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,03 (2s, 12H), 0,72-2,08 (m,
24H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,34 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45
(dd, J = 12,9, 10,4 Hz, 1H), 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,82 (dd, J
= 12,9, 4,4 Hz, 1H), 3,29-3,46 (m, 1H), 3,68 (s,
3H), 3,86-4,00 (m, 1H), 4,12-4,29
(m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
3436, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1361,
1256, 1208, 1174, 1083, 1072, 1006, 880, 835, 774, 668.
(4) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(4) usando
6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF1\alpha
metilo éster
11,15-bis(terc-butildimetilsilil éter) que se
ha obtenido en la etapa (3) anterior, de este modo se obtuvo
6-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dihidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,03 (s, 6H), 0,04 (s, 3H), 0,05 (s, 3H),
0,70-2,82 (m, 23H), 0,87 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 2,34
(t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,66 (dd, J = 13,0,
6,6 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H),
3,33-3,46 (m, 1H), 3,68 (s, 3H),
3,92-4,30 (m, 2H).
IR (puro) cm^{-1};
2929, 2855, 1741, 1472, 1463, 1451, 1386, 1361,
1256, 1202, 1170, 1088, 1072, 1006, 939, 899, 836, 812, 774,
669.
(5) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(5) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (4) anterior, de este modo se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,80-2,90 (m, 25H), 2,35 (t, J =
7,0 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,71 (dd, J = 13,1, 5,9 Hz,
1H), 2,80 (dd, J = 13,1, 5,3 Hz, 1H), 3,25-3,55 (m,
1H), 3,68 (s, 3H), 4,00-4,38 (m, 2H).
IR (puro) cm^{-1};
3400, 2924, 2853, 1740, 1450, 1418, 1348, 1273,
1208, 1175, 1088, 1063, 996, 892, 844, 503.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Referencia
Siguiendo la misma manera sustancialmente que en
el Ejemplo 2 usando el compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo
9, de este modo se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm; 0,78-2,88 (m, 27H), 2,39 (t, J =
6,8 Hz, 2H), 3,20-4,80 (a, 3H),
3,35-3,53 (m, 1H), 4,05-4,36 (m,
2H).
IR (puro) cm^{-1};
3368, 2924, 2853, 1708, 1450, 1418, 1278, 1224,
1088, 1063, 975, 893, 758, 667.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1 (2) usando
5-mercapto-3-oxapentanoato
de metilo en lugar de 5-mercaptopentanoato de
metilo en el Ejemplo 1(2), de este modo se obtuvo
3-oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE_{1}
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13
(s, 3H), 0,82-1,92 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,22 (dd, J = 18,0, 6,4 Hz, 1H), 2,40-2,82 (m,
2H), 2,77 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,92 (d, 5,9 Hz, 2H),
3,09-3,20 (m, 1H), 3,71 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,76
(s, 3H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H),
4,28-4,42 (m, 1H).
IR (puro)cm^{-1};
2930, 2855, 2236, 1752, 1472, 1464, 1451, 1390,
1362, 1252, 1208, 1138, 1066, 1006, 940, 898, 837, 779, 670,
579.
(2) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(3) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (1) anterior, de este modo se obtuvieron los compuestos
que se describen a continuación.
3-Oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildi-
metilsilil éter)
metilsilil éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
\newpage
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H),
0,83-2,22 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,50-2,64 (m, 1H), 2,72-2,96 (m,
4H), 3,74 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,07 (dd, J = 6,4, 1,8
Hz, 1H), 4,14 (s, 2H), 4,18-4,33 (m, 2H).
IR (puro) cm^{-1}:
3514, 2929, 2855, 2235, 1758, 1472, 1464, 1451,
1388, 1362, 1251, 1214, 1138, 1100, 1062, 1006, 927, 898, 837, 777,
668.
3-Oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\beta
metil éster 11,15-bis(terc-butildi-
metilsilil éter)
metilsilil éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H),
0,83-2,09 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,35
(ddd, J = 10,0, 6,3, 1,8 Hz, 1H), 2,46-3,12 (m,
4H), 3,67-3,81 (m, 2H), 3,76 (s, 3H),
4,05-4,30 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 6,3, 1,6 Hz, 1H),
4,13 (s, 2H).
IR (puro) cm^{-1};
3469, 2952, 2929, 2855, 2236, 1758, 1472, 1463,
1451, 1389, 1361, 1252, 1214, 1138, 1066, 1006, 927, 898, 837, 777,
669.
(3) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(4) usando
3-oxa-6-tia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) que se ha obtenido en la etapa (2) anterior en una corriente
de argón, de este modo se obtuvo
3-oxa-6-tia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,11
(s, 3H), 0,82-1,92 (m, 11H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,13-2,42 (m, 3H), 2,57 (ddd, J = 9,1, 5,3,
1,8 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 5,4, 0,8 Hz,
2H), 3,74 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H),
4,05-4,34 (m, 2H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H),
4,14 (s, 2H).
IR (puro) cm^{-1};
2952, 2929, 2855, 2236, 1758, 1746, 1472, 1464,
1451, 1389, 1362, 1252, 1208, 1138, 1100, 1006, 939, 898, 837, 777,
669.
(4) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(5) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (3) anterior, de este modo se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,92-2,00 (m, 13H),
2,22-2,48 (m, 3H), 2,65 (ddd, J = 10,0, 6,4, 1,9 Hz,
1H), 2,83 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,92 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,75 (t, J
= 6,6 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,10-4,29 (m, 2H), 4,15
(s, 2H), 4,33-4,46 (m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
3400, 2925, 2853, 2236, 1752, 1746, 1440, 1288,
1218, 1138, 1083, 1011, 955, 893, 834, 704, 579.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo la misma manera sustancialmente que en
el Ejemplo 2 usando el compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo
11, de este modo se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \beta ppm;
0,92-1,94 (m, 11H),
2,16-2,48 (m, 3H), 2,64 (ddd, J = 10,1, 6,8, 1,8 Hz,
1H), 2,72-3,07 (m, 2H), 2,83 (t, J = 6,4 Hz, 2H),
3,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92-4,64 (m, 6H), 4,17
(s, 2H).
IR (puro) cm^{-1};
3368, 2924, 2854, 2236, 1734, 1450, 1429, 1348,
1278, 1230, 1132, 1083, 1008, 954, 893, 834, 758, 676, 578.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1 (2) usando
5-mercapto-3-tiapentanoato
de metilo en lugar de 5-mercaptopentanoato de
metilo en el Ejemplo 1 (2), de este modo se obtuvo
3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGE_{1}
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,13
(s, 3H), 0,84-1,93 (m, 11H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s,
9H), 2,22 (dd, J = 18,0, 6,4 Hz, 1H), 2,41-2,55 (m,
1H), 2,64-2,96 (m, 7H), 3,07-3,18
(m, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,09 (dd, J = 6,4, 1,5 Hz,
1H), 4,29-4,41 (m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
2929, 2855, 2236, 1746, 1472, 1464, 1436, 1407,
1390, 1362, 1257, 1121, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 670.
(2) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(3) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (1) anterior, de este modo se obtuvieron los compuestos
que se describen a continuación.
3,6-Ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster
11,15-bis(terc-butildimetil-
silil éter)
silil éter)
^{1}H-NNR(CDCl_{3},
200 MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,10 (s, 6H),
0,84-2,20 (m, 15H), 0,89 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,50-2,64 (m, 1H), 2,73-2,96 (m,
6H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,08 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 1H),
4,20-4,33 (m, 2H).
IR (puro) cm^{-1};
3436, 2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1463, 1436,
1387, 1362, 1256, 1100, 1062, 1006, 898, 836, 777, 670.
3,6-Ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF_{1}\beta
metil éster
11,15-bis(terc-butildimetil-
silil éter)
silil éter)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,07 (s, 3H), 0,08 (s, 6H), 0,11 (s, 3H),
0,83-2,07 (m, 15H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 2,36
(ddd, J = 10,0, 6,4, 1,5 Hz, 1H), 2,49-3,06 (m,
4H), 2,56 (dd, J = 13,2, 9,4 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 13,2, 4,3 Hz,
1H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,04-4,31 (m,
3H).
IR (puro) cm^{-1};
3468, 2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1464, 1436,
1388, 1362, 1338, 1279, 1252, 1100, 1066, 1006, 898, 836, 777,
670.
(3) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(4) usando
3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) que se ha obtenido en la etapa (2) anterior, de este modo se
obtuvo
3,6-ditia-9-desoxi-9\beta-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\alpha
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,08 (s, 6H), 0,09 (s, 3H), 0,11 (s, 3H),
0,80-1,92 (m, 1H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 9H),
2,14-2,39 (m, 3H), 2,57 (ddd, J = 9,1, 5,0, 1,6 Hz,
1H), 2,74-2,96 (m, 6H), 3,27 (s, 2H), 3,75 (t, J =
6,7 Hz, 2H), 4,05-4,34 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 6,3,
1,6 Hz, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1464, 1436, 1389,
1362, 1278, 1257, 1100, 1006, 962, 927, 898, 836, 778, 669,
588.
(5) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(5) usando el compuesto que se ha obtenido
en la etapa (4) anterior, de este modo se obtuvo el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,98-2,02 (m, 13H),
2,22-2,47 (m, 3H), 2,62 (ddd, J = 10,1, 6,4, 1,8 Hz,
1H), 2,75-2,99 (m, 6H), 3,28 (s, 2H), 3,76 (s, 3H),
4,10 (m, 2H), 4,06-4,27 (m, 2H),
4,32-4,47 (m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
3400, 2925, 2852, 2236, 1734, 1730, 1436, 1284,
1203, 1142, 1083, 1008, 893, 833, 773, 692, 578.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) Siguiendo la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1(4) usando
3,6-ditia-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohexil-13,14-dideshidro-PGF1\beta
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter) obtenido en el Ejemplo 13(2), por lo tanto se obtuvo
3,6-ditia-9-desoxi-9\alpha-cloro-16,17,18,19,20-pentanor-15-ciclohoxil-13,14-dideshidro-PGF1\beta
metil éster 11,15-bis(terc-butildimetilsilil
éter), seguido de la realización de la misma manera sustancialmente
que en el Ejemplo 1 (5) para dar el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) \delta ppm;
0,87-2,34 (m, 15H),
2,57-3,00 (m, 8H), 3,28 (s, 2H), 3,75 (s, 3H),
4,12-4,40 (m, 2H), 4,53-4,63 (m,
1H).
IR (puro) cm^{-1};
3400, 2924, 2851, 2236, 1734, 1436, 1283, 1141,
1082, 1009, 893, 837, 689.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo la misma manera sustancialmente que en
el Ejemplo 2 usando el compuesto que se ha obtenido en el Ejemplo
13, de este modo se obtuvo el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 200
MHz) 5 ppm;
0,92-2,00 (m, 11H),
2,15-3,12 (m, 10H), 3,23 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,32
(d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,57-4,03 (a, 3H),
4,06-4,28 (m, 1H), 4,24 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H),
4,34-4,49 (m, 1H).
IR (puro) cm^{-1};
3368, 2925, 2853, 2236, 1718, 1450, 1424, 1278,
1206, 1149, 1082, 1005, 957, 921, 893, 876, 833, 758, 670, 578.
\vskip1.000000\baselineskip
Experimento, Medición de la acción promotora de
la producción de AMPc en células EBTr [NBL-4]
procedentes de tráquea embrionaria bovina.
De acuerdo con el método de Ito et al. en
Br. J. Pharmacol., vol. 99, paginas 13-14
(1990), se realizó el siguiente ensayo.
Es decir, células EBTr [NBL-4],
procedentes de tráquea embrionaria bovina, producidas por Dainippon
Pharmaceutical Co. se inocularon en placas de 24 pocillos
(6x10^{4} células/pocillo) fabricadas por Sumitomo Bakelite Co.,
y se cultivaron en un medio de cultivo, medio MEM de Earle
incluyendo suero de ternero al 10%, glutamina 2 mM y amino ácidos
no esenciales, durante 48 horas, seguido de cultivo en 0,5 ml de un
medio de cultivo incluyendo el compuesto del ensayo y
3-isobutil-1-metilxantina
0,5 mM durante 15 minutos. Tras completarse la reacción, las
células se lavaron con un tampón de fosfato, sin incluir Ca^{++}
ni Mg^{++}, se añadieron 0,6 ml de solución de etanol acuosa al
65%, después se dejó permanecer a 4ºC durante una hora, y se extrajo
el AMPc resultante. Después de la evaporación del disolvente
mediante un evaporador centrífugo, la cantidad de AMPc se midió
usando un Sistema AMPc EIA, fabricado por Amersham Co.
Cuando se obtuvo una cantidad de AMPc añadiendo
PGD_{2} a una concentración de 10 \muM se consideró como el
100%, una concentración necesaria para producir el 50% de la
cantidad de AMPc se midió como EC_{50}.
Los resultados se muestran en la Tabla 1.
(Observación) los compuestos 19 y
97 se prepararon en los ejemplos como se ha descrito anteriormente.
Cada compuesto del ensayo se usó como una forma de solución de
etanol, y se compararon con un grupo tratado con vehículo como un
control.
A partir de los resultados anteriores se
descubrió que los compuestos 19 y 97 tenían una fuerte acción
promotora de la producción de AMPc.
Los compuestos de la presente invención tienen
una acción agonista de tipo PGD_{2} por lo tanto son útiles como
agentes terapéuticos de enfermedades circulatorias tales como
enfermedades renales, enfermedades cardiacas isquémicas,
insuficiencia cardiaca o hipertensión, y glaucoma.
Además, los compuestos de la presente invención
no solo tienen una suficiente acción inductora del sueño, sino que
también tienen una excelente estabilidad y transición intracerebral,
por lo tanto son útiles como un fármaco que tiene una acción
inductora del sueño.
Claims (5)
1. Un derivado de prostaglandina representado
por la Fórmula (I):
en la que X es un átomo de halógeno
en la posición \alpha o \beta, Y es un grupo etileno, A es un
grupo representado por la fórmula:
S(O)_{p}(CH_{2})_{n},
en la que n es un número entero de 1 a 5 y p es
1 ó 2,
S(O)_{p}(CH_{2})_{q}S(O)_{p}(CH_{2})_{r}
o
S(O)_{p}(CH_{2})_{q}O(CH_{2})_{r}
donde p es 0, 1 ó 2, q es un número entero de 1
a 3 y r es 0 ó 1,
R^{1} es un grupo cicloalquilo
C_{3-10}, un grupo alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-10}, un grupo cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-4}, un grupo alquilo
C_{5-10}, un grupo alquenilo
C_{5-10}, un grupo alquinilo
C_{5-10} o un grupo hidrocarburo cíclico
enlazado,
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-10} o un grupo cicloalquilo
C_{3-10} y
m es 0, 1 ó 2, una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
2. El derivado de prostaglandina de Fórmula (I)
de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} es un grupo
cicloalquilo C_{3-10}, un grupo alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-10}, un grupo cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-4}, un grupo alquilo
C_{5-10} ramificado, un grupo alquenilo
C_{5-10} ramificado, un grupo alquinilo
C_{5-10} ramificado o un grupo hidrocarburo
cíclico enlazado; la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el
hidrato del mismo.
3. El derivado de prostaglandina de Fórmula (I)
de acuerdo con la reivindicación 2, en el que X es un átomo de
cloro o bromo en la posición \alpha o \beta, R^{1} es un grupo
cicloalquilo C_{3-10}, un grupo cicloalquil
C_{3-10}-alquilo
C_{1-4} o un grupo alquenilo
C_{5-10} ramificado y R^{2} es un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-10}; la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo.
4. El derivado de prostaglandina de Fórmula (I)
de acuerdo con la reivindicación 1, en el que p es 0; la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo.
5. Una preparación farmacéutica que comprender
como ingrediente eficaz el derivado de prostaglandina de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo o el hidrato del mismo.
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