KR20020043581A - 프로스타글란딘 유도체 - Google Patents

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KR20020043581A
KR20020043581A KR1020027003162A KR20027003162A KR20020043581A KR 20020043581 A KR20020043581 A KR 20020043581A KR 1020027003162 A KR1020027003162 A KR 1020027003162A KR 20027003162 A KR20027003162 A KR 20027003162A KR 20020043581 A KR20020043581 A KR 20020043581A
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마고또 야기
히또미 히라노
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우에하라 아끼라
다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 우수한 프로스타글란딘 D2양태의 효능제 활성 및 수면 유발 작용을 갖는 신규한 프로스타글란딘 유도체를 제공한다.
<화학식 I>
식 중,
X는 α, 또는 β 치환의 할로겐 원자를 나타내고,
Y는 에틸렌기, 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 나타내고,
A는 반응식 O(CH2)n,
식 S(O)p(CH2)n,
식 O(CH2)qO(CH2)r,
식 O(CH2)qS(O)p(CH2)r,
식 S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r또는
식 S(O)p(CH2)qO(CH2)r
(각 식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타내며, p는 0, 1 또는 2를 나타내며, q는 1 내지 3의 정수를 나타내고, r은 O 또는 1을 나타냄)으로 나타내는 기를 표시하고, R1은 C3-10시클로알킬기, C1-4알킬C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬C1-4알킬기, C5-10알킬기, C5-10알케닐기, C5-10알키닐기 또는 가교 환식 탄화수소기를 나타내며, R2는 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-10시클로알킬기를 나타내고, m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.

Description

프로스타글란딘 유도체 {Prostaglandin Derivatives}
프로스타글란딘(PG)은 미량으로 여러가지 생리 작용을 발휘하기 때문에, 의약으로의 응용을 의도하여 다수의 천연 PG 및 합성된 PG 유도체의 생물 활성에 대한 검토가 행해져 오고 있으며, 다수의 문헌 및 특허에서 보고되어 있다. 이 중에서 일본 특허 공개 (평) 2-502009호에는 9 위치가 할로겐으로 치환된 1군의 PG 유도체가 개시되어 있다. 또한 문헌 [K-H Thierauch 등, Drug of the Future, 제17권, 제 809 페이지(1992년)]에는 PGD2양태의 효능제 활성을 갖는 PG 유도체가 보고되어 있다.
또한, PG의 여러가지 중추 작용이 보고됨과 동시에, 뇌내 함량, 생합성, 대사 경로 및 이들의 뇌내 국재 및 발달, 연령에 따른 변화 등이 밝혀지고, PG에 의한 수면, 각성 등과의 관련 등에 흥미를 갖고 있다. 그 중에서도 PGD2는 뇌내에서의 수면의 발현 및 유지를 조절하는 액성 인자임이 이미 알려져 있고, 원숭이에서 PGD2에 의해 유발된 수면은 뇌파 및 행동에 있어서 자발성이 자연적인 수면과 구별되지 않는다는 것이 문헌 [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 제85권, 제4082 내지 4086 페이지(1988년)]에 밝혀져 있으며, 새로운 수면 유발 작용을 갖는 화합물로 기대되고 있다.
그러나, PGD2를 포함하는 PGD2유도체는 뇌내 이행성 및 안정성 등의 문제로 인해 실용화되지 않고 있다. 또한, PGD2유도체 이외의 PG 유도체에서는 수면 유발 작용에 관한 구체적인 기재의 보고는 아직 없다.
본 발명의 목적은 PGD2양태의 효능제 활성 및 수면 유발 작용을 갖는 신규 PG 유도체를 제공하는 것에 있다.
본 발명은 신규한 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다.
본 발명자들은 예의 연구를 진행시킨 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 신규 프로스타글란딘 유도체가 상기 목적을 달성할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물에 관한 것이다.
식 중,
X는 α, 또는 β 치환의 할로겐 원자를 나타내고,
Y는 에틸렌기, 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 나타내고,
A는 반응식 O(CH2)n,
식 S(O)p(CH2)n,
식 O(CH2)qO(CH2)r,
식 O(CH2)qS(O)p(CH2)r,
식 S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r또는
식 S(O)p(CH2)qO(CH2)r
(각 식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타내며, p는 0, 1 또는 2를 나타내며, q는 1 내지 3의 정수를 나타내며, r은 O 또는 1을 나타냄)으로 나타내는 기를 표시하고, R1은 C3-10시클로알킬기, C1-4알킬C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬C1-4알킬기, C5-10알킬기, C5-10알케닐기, C5-10알키닐기 또는 가교 환식 탄화수소기를 나타내며,
R2는 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-10시클로알킬기를 나타내고, m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 유효 성분으로 포함하는 의약에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 비닐렌기란 시스 또는 트랜스 비닐렌기를 의미하며 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
C3-10시클로알킬기란 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
C1-4알킬C3-10시클로알킬기란 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환된 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸시클로프로필기, 메틸시클로헥실기, 에틸시클로헥실기 등을 들 수 있다.
C3-10시클로알킬C1-4알킬기란 탄소 원자수 3 내지 10의 시클로알킬기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들면 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로펜틸에틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헥실에틸기, 시클로헵틸메틸기 등을 들 수 있다.
C5-10알킬기란 탄소 원자수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들면 펜틸기, 헥실기, 헵틸기, 옥틸기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 2,4-디메틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 2-메틸헵틸기, 2-에틸헥실기, 2-프로필펜틸기, 2-프로필헥실기, 2,6-디메틸헵틸기 등을 들 수 있다.
C5-10알케닐기란 탄소 원자수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 의미하며 예를 들면 3-펜테닐기, 4-헥시닐기, 5-헵테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 2,4-디메틸펜테닐기, 6-메틸-5-헵테닐기, 2,6-디메틸-5-헵테닐기 등을 들 수 있다.
C5-10알키닐기란 탄소 원자수 5 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 의미하며 3-펜티닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 1-메틸펜타-3-이닐기, 2-메틸펜타-3-이닐기, 1-메틸헥사-3-이닐기, 2-메틸헥사-3-이닐기 등을 들 수 있다.
가교 환식 탄화수소기의 예로서는 보르닐기, 노르보르닐기, 아다만틸기, 피나닐기, 쓰요일기, 카릴기, 캄파닐기 등을 들 수 있다.
C1-10알킬기란 탄소 원자수 1 내지 10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하며, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 헵틸기, 이소헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기 등을 들 수 있다.
제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들면 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속의 염, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 트로메타민, 리진, 테트라알킬암모늄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등의 염을 들 수 있다.
바람직한 본 발명의 화합물은 화학식 I에 있어서,
R1이 C3-10시클로알킬기, C1-4알킬C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬C1-4알킬기, C5-10분지쇄 알킬기, C5-10분지쇄 알케닐기, C5-10분지쇄 알키닐기 또는 가교 환식 탄화수소기인 화합물이다. 더욱 바람직하게는, 화학식 I에 있어서 X가 α 또는 β 치환의 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R1이 C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬 C1-4알킬기 또는 C5-10분지쇄 알케닐기이고, R2는 수소 원자 또는 C1-10시클로알킬기인 화합물이다.
또한, Y는 비닐렌기 또는 에티닐렌기가 바람직하지만, 더욱 바람직하게는 에티닐렌기가 바람직하다. A는 반응식 S(O)p(CH2)n, 식 S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r또는 식 S(O)p(CH2)qO(CH2)r로 표시되는 기가 바람직하고, 나아가서는 O(CH2)n, 식 S(CH2)qS(CH2)r또는 식 S(CH2)qO(CH2)r로 표시되는 기가 보다 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면, 이하의 반응식에 요약되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 중, A1은 식 O(CH2)n, 식 S(CH2)n, 식 O(CH2)qO(CH2)r, 식 O(CH2)qS(CH2)r, 식 S(CH2)qS(CH2)r또는 식 S(CH2)qO(CH2)r(식 중, n, q 및 r은 상기와동일함)으로 나타내는 기를 표시하고, A2는 A로 정의되는 것 중, p=0 이외의 기를 나타낸다. Y'는 에틸렌기 또는 비닐렌기를 나타내고, R3은 C1-10알킬기 또는 C3-10시클로알킬기를 나타내며, TBS는 tert-부틸디메틸실릴기를 나타내고 X, Y, R1및 m은 상기와 동일하다.
상기 반응식을 설명하면,
(1) 우선, 사또 등의 방법 [Journal of Chemistry, 제53권, 제5590페이지 (1988년)]에 의해 공지된 화학식 II의 화합물에, 화학식 III 또는 화학식 III'로 표시되는 화합물 0.8 내지 2.0 당량을 -78 내지 30 ℃에서 불활성 용매(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 염화메틸렌, n-헥산 등) 중에서 반응시킴으로써 입체 특이적으로 화학식 IV의 화합물을 얻는다. 여기에서, Y가 에틸렌기 또는 비닐렌기의 화합물(즉, Y가 Y'인 화합물)을 얻기 위해서는 화학식 III'의 화합물을 사용하여 -78 내지 0 ℃에서, Y가 에티닐렌기인 화합물을 얻기 위해서는 화학식 III의 화합물을 사용하여 0 내지 30 ℃에서 반응시킨다.
(2) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V 또는 화학식 VI로 표시되는 화합물 0.5 내지 4 당량과 라디칼 발생제(예를 들면, 아조비스이소부티로니트릴, 아조비스시클로헥산카르보니트릴, 과산화벤조일, 트리에틸보란 등) 0.05 내지 2 당량, 또한 필요에 따라 라디칼성 환원제(예를 들면, 수소화트리부틸주석, 수소화트리페닐주석, 수소화디부틸주석, 수소화디페닐주석 등) 1 내지 5 당량을 사용하여 불활성 용매(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, n-펜탄, 아세톤 등) 중에, -78 내지 100 ℃에서 반응시킴으로써, 화학식 VII의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 경우에 따라서는 염기(예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 피리딘, 디메틸아닐린 등의 유기아민, 폴리비닐폴리피롤리돈, 디이소프로필아미노메틸-폴리스티렌, (피페리디노메틸)폴리스티렌 등의 염기 레진) 0.05 내지 2 당량, 또한 필요에 따라서 2가의 팔라듐 착체 또는 착염(예를 들면 디클로로비스(아세토니트릴)팔라듐(II), 디클로로비스(벤조니트릴)팔라듐(II), 염화팔라듐 등) 0.01 내지 0.5 당량을 사용하여 불활성 용매(예를 들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌, n-헥산, n-펜탄, 아세톤 등) 중에 -78 내지 100 ℃에서 반응시킴으로써 화학식(VII)의 화합물을 얻을 수 있다.
(3) 화학식 VII의 화합물을 수소화붕소칼륨, 수소화붕소나트륨, 리튬트리시아노볼로히드, 리튬트리sec-부틸볼로히드, 수소화디이소부틸알루미늄-BHT(2,6-디- tert-부틸-p-크레졸) 등의 환원제 0.5 내지 5 당량을 유기 용매(예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸 알코올, 메틸 알코올 등) 중에서 -78 내지 40 ℃에서 반응시키고 화학식 VIII 및 화학식 VIII'의 화합물을 얻는다. 이러한 화학식 VIII 및 화학식 VIII'의 화합물은 컬럼 크로마토그래피 등의 통상 사용되는 분리법으로 정제할 수 있다.
(4) 화학식 VIII （또는　화학식 VIII'의 화합물을　예를 들면 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드 1 내지 6 당량을 피리딘, 톨루엔 등의 적당한 용매 중, 필요에 따라서 0.8 내지 6 당량의 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기의 존재하에 -20 내지 40 ℃에서 메실화 또는 토실화한 후, 테트라-n-부틸암모늄클로라이드 1 내지 16 당량으로 크롤화하여 화학식 IX(또는 화학식 IX')의 화합물(X는 염소 원자)을 얻는다. 여기에서 브롬화, 불소화도 통상의 방법으로 행할 수 있다. 예를 들면 브롬화는 1 내지 10 당량의 사브롬화 탄소를 사용하여 트리페닐포스핀 1 내지 10 당량 및 피리딘 1 내지 10 당량의 존재하에 아세토니트릴 중에서 반응시킴으로써 얻어진다. 불소화는 예를 들면 염화메틸렌 중, 디에틸아미노설파트리플로라이드(DAST) 5 내지 20 당량을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
(5) 화학식 IX(또는 화학식 IX')의 화합물을 불화 수소산, 피리디늄 폴리(하이드로겐플루오라이드), 염산 등을 사용하여 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매, 또는 이들과 물의 혼합 용매 중에서, 통상 행해지는 조건에서 tert-부틸디메틸실릴기를 떼어내어, 본 발명에 관한 화학식 Ia (또는 화학식 Ia'))의 PG 유도체를 얻는다.
(6) 화학식 Ia (또는 Ia')의 화합물을 1 내지 6 당량의 염기를 사용하여 통상 가수 분해에 사용되는 용매 중에서 가수 분해함으로써, 본 발명의 화학식 Ib (또는 Ib')의 PG 유도체를 얻는다. 여기에서, 염기로는 수산화리튬, 탄산칼륨 등을 사용할 수 있으며, 용매로는 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이러한 혼합 용매 등을 사용할 수 있다.
또한, 화학식 Ia의 화합물을 인산 완충액, 트리스-염산 완충액 등의 완충액 중에서 필요에 따라 유기 용매 (아세톤, 메탄올, 에탄올 등의 물과 혼화되는 것)를 사용하여 효소와 반응시킴으로써 가수 분해하고, 본 발명의 PG 유도체 Ib를 얻는다. 효소로서는 미생물이 생산되는 효소 (예를 들면 칸디다속, 슈도모나스속에 속하는 미생물이 생산되는 효소), 동물의 장기로부터 제조되는 효소 (예를 들면 돼지 간장 및 돼지 췌장으로부터 제조되는 효소) 등을 들 수 있으며, 시판되는 효소로 구체예를 들면, 리파아제 VII (시그마사 제조, 칸디다속의 미생물 유래), 리파아제 AY (아마노 세이야꾸 제조, 칸디다속의 미생물 유래), 리파아제 PS (아마노 세이야꾸 제조, 슈도모나스속의 미생물 유래), 리파아제 MF (아마노 세이야꾸 제조, 슈도모나스속의 미생물 유래), PLE (시그마사 제조, 돼지 간장으로부터 제조), 리파아제 II (시그마사 제조, 돼지 췌장으로부터 제조), 리포프로테인 리파아제 (도꾜 가세이 고교사 제조, 돼지 췌장으로부터 제조) 등을 들 수 있다.
효소의 사용량은 효소의 역가 및 기질 [화학식 Ia의 화합물]의 양에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 통상은 기질의 0.1 내지 20배 중량부이다. 반응 온도는 25 내지 50 ℃, 바람직하게는 30 내지 40 ℃이다.
(7) 화학식 Ia 또는 Ia'의 화합물을 메타과요오드산나트륨, 과산화수소수, 과아세트산, m-클로로과벤조산, tert-부틸히드로퍼옥시드 등의 산화제를 사용하여 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 염화메틸렌, 물 또는 이들의 혼합 용매 중에서 -20 내지 50 ℃로 반응시켜 본 발명의 화학식 Ic 또는 Ic'의 PG 유도체를 얻을 수 있다.
(8) 화학식 Ic 또는 Ic'의 화합물을 상기 (6)과 마찬가지로 가수 분해함으로써 본 발명의 화학식 Id 또는 Id'의 PG 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 화학식 Ib 또는 Ib'를 사용하여 상기 (7)과 동일하게 산화함으로써 본 발명의 화학식 Id 또는Id'의 PG 유도체를 얻을 수 있다.
본 발명의 대표적인 화합물로서는 하기의 것을 들 수 있다.
(E)CH=CH: 트랜스 비닐렌, (Z)CH=CH: 시스 비닐렌, 8 위치: 7 위치의 탄소 원자와 8 위치의 탄소 원자의 결합, 15 위치: 15 위치의 탄소 원자와 수산기의 결합
본 발명의 화합물은 전신 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구적(정맥내 투여)으로 관용된 투여제형으로 투여할 수 있다. 경구 투여의 제제로서는, 예를 들면 통상의 방법에 의해 제조할 수 있는 정제, 분제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제, 유제, 현탁제 등이 있으며, 정맥 내 투여의 제제로서는 수성 또는 비수성 용액제, 유제, 현탁제, 사용 직전에 주사 용매에 용해하여 사용하는 고형 제제 등을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 α,β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수도 있다. 또한, 그 수성 또는 비수성 용액제, 유제, 현탁제 등을 주사 등으로 투여할 수 있다. 투여량은 연령, 체중 등에 따라 다르지만, 성인에 대하여 1 ng 내지 1 ㎎/일이며, 이것을 1일 1회 또는 몇회로 나누어 투여한다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들의 기재에 의해 전혀 제한되지 않는다.
<실시예 1>
6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르(화합물 13)
(1) (3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로프-1-인(6.58 g)을 톨루엔 80 ㎖에 용해하고, 0 ℃에서 n-부틸리튬(3.0 M, 헥산 용액, 8.0 ㎖)을 첨가하여, 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에 0 ℃에서 디에틸알루미늄클로라이드(0.95 M, 헥산 용액, 29.0 ㎖)을 첨가하여, 실온이 될 때까지 30 분간 교반하였다. 이 용액에 실온에서 (4R)-2-(N,N-디에틸아미노)메틸-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜트-2-엔-1-온(0.25 M, 톨루엔 용액, 80.0 ㎖)을 첨가하여, 15 분간 교반하였다. 반응액을 헥산(190 ㎖)-포화염화암모늄 수용액(190 ㎖)-염산 수용액(3 M, 56 ㎖)의 혼합액에 교반하면서 첨가한 후, 유기층을 분리하고 포화 중조 수용액(50 ㎖)으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과한 후 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매;헥산:에테르=10:1)로 정제하고, (3R,4R)-2-메틸렌-3-[(3S)-3-tert-부틸디메틸실록시-3-시클로헥실프로프-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온(7.92 g)을 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물(3.86 g) 및 5-머캅토펜탄산메틸에스테르(1.64 g)의 톨루엔(32 ㎖) 용액에, 트리에틸보란(1.0 M, 헥산 용액, 0.81 ㎖)을 아르곤 분위기하에 0 ℃에서 첨가하여 동일 온도에서 하룻밤 방치하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하고, 6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)(1.02 g)를 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물(800 ㎎)의 메틸 알코올(12.8 ㎖)용액을 0 ℃로 냉각하여, 수소화붕소칼륨(138 ㎎)을 첨가하여 40 분간 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여, 아세트산 에틸 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매;n-헥산:아세트산에틸=7:1 내지 4:1)로 정제하여 6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)(500 ㎎) 및 6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)(248 ㎎)를 얻었다.
6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β 메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
(4) 아르곤 기류 하에 상기 (3)에서 얻은 6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)(490 ㎎)의 피리딘(3.9 ㎖) 용액에, 0 ℃에서 메탄메탄술포닐클로라이드(0.12 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 용액에 테트라n-부틸암모늄클로라이드(1.74 g)의 톨루엔(3.9 ㎖) 용액을 첨가하여, 45 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 여기에 물을 첨가하여, n-헥산 추출하고 포화식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물을 사용하여 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매; n-헥산:아세트산에틸=49:1)로 정제하여, 6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17, 18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)(410 ㎎)를얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물(400 ㎎)의 메틸 알코올(12.4 ㎖) 용액에, 실온에서 진한 염산(0.062 ㎖)을 첨가하여, 2시간에 걸쳐 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 중조수의 혼합액에 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산 에틸 추출하여 유기층을 합쳐서 포화 중조수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매;n-헥산:아세트산에틸=3:1 내지 1:1)로 정제하여, 표제 화합물 (238 ㎎)을 얻었다.
<실시예 2>
6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α(화합물 19)
실시예 1에서 얻은 화합물(133 ㎎)의 메틸 알코올(10.6 ㎖)-물(1.06 ㎖) 용액에 수산화리튬ㆍ1 수화물(67 ㎎)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 1 M 의 염산을 첨가하여 약산성으로 한 후, 아세트산 에틸 추출하여, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매;아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(120 ㎎)을 얻었다.
<실시예 3>
4-옥사-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르(화합물 46)
(1) 실시예 1 (1)에서 얻은 화합물(1.60 g) 및 4-옥사-6-요오드헥산산 메틸에스테르(2.16 g)의 톨루엔(13.5 ㎖) 용액에 수소화트리부틸주석(2.25 ㎖) 및 트리에틸보란(1.0 M, 헥산 용액, 0.34 ㎖)을 아르곤 분위기 하에 0 ℃에서 첨가하여, 동일 온도에서 하룻밤 방치하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 4-옥사-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)(1.22 g)를 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 실질적으로 동일하게 하여 하기의 화합물을 얻었다.
4-옥사-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
4-옥사-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β 메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
(3) 상기 (2)에서 얻은 4-옥사-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 사용하여 실시예 1(4)와 실질적으로 동일하게 하여 4-옥사-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(5)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 4>
4-옥사-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α(화합물 52)
리파아제 PS (2.27 g)의 물 (44 ㎖) 현탁액에 실시예 3에서 얻은 화합물(81 ㎎)의 아세톤 (4.34 ㎖) 용액 및 인산 완충액 (pH=7.0, 0.2 M, 2.2 ㎖) 을 첨가하고, 30 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하여, 여과액을 1 M 염산에 의해 산성으로 한 후, 황산암모늄으로 염석하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매;헥산:아세트산에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물 (75 ㎎)을 얻었다.
<실시예 5>
4-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α 에틸에스테르(화합물 5)
(1) 실시예 3(1)에서 4-옥사-6-요오드헥산산메틸에스테르를 대신해서, 4-티아-6-요오드헥산산에틸에스테르를 사용하여 실시예 3(1)과 실질적으로 동일하게 하여 4-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1에틸에스테르11,15-비스(ter1-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 실질적으로 동일하게 하여 하기의 화합물을 얻었다.
4-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α 에틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
4-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β 에틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
(3) 상기 (2)에서 얻은 4-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α 에틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 사용하여 실시예 1(4)와 동일하게 하여 4-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α 에틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(5)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 6>
4-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α(화합물 16)
실시예 5에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 4와 실질적으로 동일하게 하여표제 화합물을 얻었다.
<실시예 7>
6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-PGF1α메틸에스테르(화합물 102)
(1)(1E,3S)-1-요오도-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실-1-프로펜(2.66 g)을 에테르 28 ㎖에 용해하여 -78 ℃에서 tert-부틸리튬(1.7 M, 펜탄 용액, 8.24 ㎖)을 첨가하여, 동일 온도에서 1 시간 교반한 후, 리튬2-티에닐시아노큐플레이트(0.25 M, 테트라히드로푸란 용액, 39.2 ㎖)을 첨가하여 동일 온도에서 30 분간 더 교반한 후, (4R)-2-(N,N-디에틸아미노)메틸-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜트-2-엔-1-온(0.25 M, 에테르 용액, 28 ㎖)을 첨가하고, 약 1.5 시간에 걸쳐 0 ℃까지 승온하였다. 반응액에 헥산(70 ㎖)와 포화염화암모늄 수용액(105 ㎖)를 첨가하여 헥산 추출하여, 포화 식염수로 세정한 후 건조, 농축하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매;헥산:아세트산에틸= 30:1)로 정제하여 (3R,4R)-(2-메틸렌-3-[(1E,3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실-1-프로페닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온(910 ㎎)을 얻었다.
(2) 실시예 1(2)에서 (3R,4R)-2-메틸렌-3-[(3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로프-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온의 대신해서 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-PGE1메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 실질적으로 동일하게 하여 하기의 화합물을 얻었다.
6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-PGF1β 메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
(4) 상기 (3)에서 얻은 6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 사용하여 실시예 1(4)와 실질적으로 동일하게 하여 6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(5)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 8>
6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-PGF1α(G화합물 103)
실시예 7에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여표제 화합물을 얻었다.
<실시예 9>
6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디히드로-PGF1α메틸에스테르(화합물 124)
(1) 실시예 7(1)에서 (1E,3S)-1-요오도-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실-1-프로펜을 대신해서 (3R)-1-요오도-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로판을 사용하여 실시예 7(1)과 실질적으로 동일하게 하여 (3R,4R)-2-메틸렌-3-[(3R)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실-1-프로필]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온을 얻었다.
(2) 실시예 1(2)에서 (3R,4R)-2-메틸렌-3-[(3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로프-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온을 대신해서 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디히드로-PGE1메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 실질적으로 동일하게 하여 하기의 화합물을 얻었다.
6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디히드로-PGF1β 메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
(4) 상기 (3)에서 얻은 6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 사용하여 실시예 1(4)와 실질적으로 동일하게 하여 6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18, 19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(5)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 10>
6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16, 17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디히드로-PGF1α(화합물 127)
실시예 9에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 11>
3-옥사-6-티아9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-
13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르(화합물 84)
(1) 실시예 1(2)에서 5-머캅토펜탄산메틸에스테르를 대신해서 5-머캅토-3-옥사펜탄산메틸에스테르를 사용하여 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여3-옥사-6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(1) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 실질적으로 동일하게 하여 하기의 화합물을 얻었다.
3-옥사-6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
3-옥사-6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
(3) 아르곤 기류하에서 상기 (2)에서 얻은 3-옥사-6-티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 사용하여 실시예 1(4)와 실질적으로 동일하게 하여 3-옥사-6-티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(4) 상기 (3)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(5)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 12>
3-옥사-6-티아-9β-클로로-13,14-디데히드로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-9-데옥시-PGF1α(화합물 97)
실시예 11에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 13>
3,6-디티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르(화합물 77)
(1) 실시예 1(2)에서 5-머캅토펜탄산메틸에스테르를 대신해서 5-머캅토-3-티아펜탄산메틸에스테르를 사용하여 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 3,6-디티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(3)과 실질적으로 동일하게 하여 하기의 화합물을 얻었다.
3,6-디티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
3,6-디티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)
(3) 상기 (2)에서 얻은 3,6-디티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 사용하여 실시예 1(4)와 실질적으로 동일하게 하여 3,6-디티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1(5)과 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 14>
3,6-디티아-9-데옥시-9α-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르(화합물 193)
(1) 실시예 13(2)에서 얻은 3,6-디티아-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β 메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 사용하여 실시예 1(4)와 실질적으로 동일하게 하여 3,6-디티아-9-데옥시-9α-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻고 이어서, 실시예 1(5)와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 15>
3,6-디티아-9-데옥시-9β-클로로-16,17,18,19,20-펜탄올-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α(화합물 89)
실시예 13에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
<시험예>
[소의 태아 기관 유래 세포 EBTr [NBL-4]에서 cAMP 생산 촉진 작용의 측정]
이또 등의 방법(J. Pharmacol., 제99권, 제13-14페이지, 1990년)에 준하여 행하였다.
24 웰 플레이트(스미토모 베이클라이트사 제조)에 소의 태아 기관 유래 세포 EBTr [NBL-4](다이니폰 세이야꾸사 제조)를 6×104셀/웰로 분포시키고, 증식 배지(10 ％ 송아지 혈청, 2 mM 글루타민, 비필수 아미노산을 포함하는 MEM 아르 배지)에서 48 시간 배양시켰다. 계속해서, 피검 화합물 및 0.5 mM의 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 포함하는 0.5 ㎖의 증식 배지에서 15 분간 배양하였다. 반응 종료 후 세포를 인산 완충액(Ca++, ㎎++ 불포함)으로 세정하고, 65 ％ 에탄올 수용액 0.6 ㎖을 첨가하여 4 ℃ 에서 1 시간 방치하고, 생성된 cAMP를 추출하였다. 용매를 원심 증발기로 유거한 후, cAMP 량을 cAMP EIA System(아마샴사 제조)를 사용하여 측정하였다.
이 결과를 표 1에 표시한다.
화합물 cAMP 생산촉진작용EC50(nM)
화합물 19 17.3
화합물 97 5.13
PGD2 124
주) 표 1 중의 화합물 19 및 97은 상기 실시예로 제조된 화합물이다. 피검 화합물은 에탄올 용액으로 하고 컨트롤은 용매 처리군으로 하여 비교하였다.
이상의 결과에서 알 수 있는 바와 같이 화합물 19 및 97은 강력한 cAMP 생산 촉진 작용을 갖는 것을 알 수 있다.
본 발명의 화합물은 프로스타글란딘 D2양태의 효능제 작용을 나타내며, 신장 질환, 허혈성 심장 질환 및 심부전, 고혈압 등의 순환기 질환 및 녹내장 등의 치료제로서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 충분한 수면 유발 작용을 갖고, 나아가 안정성, 뇌내 이행성도 우수하며, 수면 유발 작용을 나타내는 의약으로서 유용하다.

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물.
    <화학식 I>
    식 중,
    X는 α, 또는 β 치환의 할로겐 원자를 나타내고,
    Y는 에틸렌기, 비닐렌기 또는 에티닐렌기를 나타내고,
    A는 반응식 O(CH2)n,
    식 S(O)p(CH2)n,
    식 O(CH2)qO(CH2)r,
    식 O(CH2)qS(O)p(CH2)r,
    식 S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r또는
    식 S(O)p(CH2)qO(CH2)r
    (각 식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타내며, p는 0, 1 또는 2를 나타내며,q는 1 내지 3의 정수를 나타내며, r은 O 또는 1을 나타냄)으로 나타내는 기를 표시하고, R1은 C3-10시클로알킬기, C1-4알킬C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬C1-4알킬기, C5-10알킬기, C5-10알케닐기, C5-10알키닐기 또는 가교 환식 탄화수소기를 나타내며,
    R2는 수소 원자, C1-10알킬기 또는 C3-10시클로알킬기를 나타내고, m은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I에서 R1이 C3-10시클로알킬기, C1-4알킬C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬C1-4알킬기, C5-10분지쇄 알킬기, C5-10분지쇄 알케닐기, C5-10분지쇄 알키닐기 또는 가교 환식 탄화수소기인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화학식 I에서 X가 α, 또는 β 치환의 염소 원자 또는 브롬 원자이고, R1은 C3-10시클로알킬기, C3-10시클로알킬C1-4알킬기 또는 C5-10분지쇄알케닐기이고, R2가 수소 원자 또는 C1-10알킬기인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I에서 Y가 비닐렌기인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I에서 Y가 에티닐렌기인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I에서 A가 반응식 S(O)p(CH2)n, S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r또는 식 S(O)p(CH2)qO(CH2)r(각 식 중, n은 1 내지 5의 정수를 나타내며, p는 0, 1 또는 2를 나타내며, q는 1 내지 3의 정수를 나타내며, r은 O 또는 1을 나타냄)으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  7. 제6항에 기재된 상기 화학식 I에서 p=0인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 프로스타글란딘 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 수화물을 유효 성분으로 포함하는 의약.
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