WO2001019790A1 - Derives de prostaglandine - Google Patents

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cyclohexyl
hydrogen
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methyl
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Fumie Sato
Tohru Tanami
Hideo Tanaka
Naoya Ono
Makoto Yagi
Hitomi Hirano
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel prostaglandin derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • P GD 2 has the already known to be a humoral factor that regulates the expression and maintenance of sleep that put in the brain, sleep induced by P GD 2 in monkeys, spontaneous on EEG and behavioral It has become clear that it is indistinguishable from natural sleep (Pro Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 85, pp. 4082-4086 (1988)), and is expected as a compound having a new sleep-inducing effect. .
  • PGD derivatives including PGD 2 have not been put into practical use due to problems such as the ability to enter the brain and stability. Further, the PG derivatives other than P GD 2 derivatives, there is no report with concrete description about sleep-inducing action.
  • An object of the present invention is to provide a novel p G derivatives having Agonisuto activity and sleep-inducing effects of P GD 2 like. Disclosure of the invention
  • X represents an ⁇ - or tri-substituted halogen atom
  • ⁇ represents an ethylene group, a vinylene group or an ethynylene group
  • n represents an integer of 15, p represents 0 or 2, q represents an integer of 13, and r represents 0 or 1.
  • R 1 is C 3 -t. Cycloalkyl group, C 4 alkyl C 3- . Cycloalkyl group, C 3 - 10 cycloalkyl C alkyl group, Cs-i. Alkyl group, C 5 - i. Alkenyl group,
  • C 5 - Represents an alkynyl group or a bridged cyclic hydrocarbon group
  • R 2 is a hydrogen atom, C! .
  • n 0 1 or 2.
  • the present invention is also a medicament comprising a compound represented by the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the vinylene group is a cis or trans vinylene group.
  • Haloge A fluorine atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • ⁇ 3 - 1 means a cycloalkyl group of 3-1 0 carbon atoms and the cycloalkyl group include such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, etc. heptyl group cyclohexylene .
  • the cycloalkyl group means a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms substituted by a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, methylcyclopropyl group, methylcyclohexyl And an ethylcyclohexyl group.
  • a cycloalkyl C t- 4 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms substituted with a cycloalkyl group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropylmethyl Group, cyclobutylmethyl group, cyclopentylmethyl group, cyclopentylethyl group, cyclohexylmethyl group, cyclohexylethyl group, cycloheptylmethyl group and the like.
  • the alkyl group means a linear or branched alkyl group having 5 to 10 carbon atoms, such as benzyl, hexyl, heptyl, octyl, 1-methylpentyl, and 2-methylpentyl.
  • the alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 5 to 10 carbon atoms, such as 3-pentenyl, 4-hexynyl, 5-heptenyl, 4-methyl-3 —Pentenyl, 2,4-dimethylpentenyl, 6-methyl-5-heptenyl, 2,6-dimethyl-5-heptenyl and the like.
  • the alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 5 to 10 carbon atoms, for example, 3-pentynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 1-methylpenta-3 —Ynyl group, 2-methylpenter-3-ynyl group, 1-methylhexyl 3-ynyl group, 2-methylhexyl 3-ynyl group and the like.
  • Examples of the crosslinked cyclic hydrocarbon group include a bornyl group, a norbornyl group, an adamantyl group, a pinanyl group, a phenyl group, a caryl group, and a camphanyl group. You.
  • the alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a tert-butyl group. And a pentyl group, an isopentyl group, a 2-ethylpropyl group, a hexyl group, an isohexyl group, a 1-ethylbutyl group, a heptyl group, an isoheptyl group, an octyl group, a nonyl group, and a decyl group.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with alkaline metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonia, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine And salts with pyridine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tetraalkylammonium, and tris (hydroxymethyl) aminomethane.
  • alkaline metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonia methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine
  • Preferred compounds of the present invention are those of the formula (I) wherein R 1 is Ca 2. Cycloalkyl group,
  • Cycloalkyl group, C A cycloalkyl C alkyl group,. A branched alkyl group,. A branched alkenyl group,.
  • the compound is a branched alkynyl group or a bridged cyclic hydrocarbon group. More preferably, in the formula (I), X is an ⁇ - or / 3-substituted chlorine atom or bromine atom, and R 1 is Cycloalkyl group, Ci. Cycloalkyl C alkyl group or C 2. A branched alkenyl group, wherein R 2 is a hydrogen atom or C,. A compound that is an alkyl group.
  • Y is preferably a vinylene group or an ethynylene group, and more preferably an ethynylene group.
  • A is the formula S (0) P (CH 2 ) n , the formula S (0) P (CH 2 ) q S (0) P (CH 2 ) r or the formula S (0) P (CH 2 ) q O (CH 2 ) a group represented by r is preferable, and further a formula S (CH 2 ) n
  • a group represented by S (CH 2 ) r or a formula S (CH 2 ) Q ⁇ (CH 2 ) r is more preferable.
  • Compounds of formula (I) can be prepared, for example, by the methods summarized in the following reaction schemes.
  • a 1 is the formula 0 (CH 2 ) n , the formula S (CH 2 ) n , the formula 0 (CH 2 ) q O (CH 2 ) r , the formula 0 (CH 2 ) q S (CH 2 ) r , Formula S (CH 2 ) l S ( ⁇ 11 2 ) "or Formula 3 (CH 2 ). 0 (CH 2 ) r
  • Y ′ represents an ethylene group or a vinylene group
  • R 3 represents a C alkyl group or C.
  • TBS represents a tert-butyldimethylsilyl group
  • X, Y, R 1 and m are as defined above.
  • a compound in which Y is an ethylene group or a vinylene group that is, a compound in which Y is Y ′
  • a compound of the formula ( ⁇ ) is used at 178 to 0 ° C.
  • a compound in which Y is an ethynylene group is obtained.
  • the compound of the formula (0) is reacted at 0 to 30 ° C.
  • bases for example, organic resins such as triethylamine, diisopropylamine, pyridine, and dimethylaniline
  • base resins such as polyvinylpolypyrrolidone, diisopropylaminomethyl-polystyrene, and (piperidinomethyl) polystyrene are used.
  • a divalent palladium complex or complex salt eg, dichlorobis (acetonitrile) palladium ( ⁇ ), dichlorobis (benzonitrile) palladium ( ⁇ ), palladium chloride, etc.
  • the reaction can also be carried out in an inert solvent (for example, benzene, toluene, xylene, n-hexane, n-pentane, acetone, etc.) using —1 to The compound of VII) can be obtained.
  • bromination and fluorination can also be performed by a usual method.
  • bromination can be obtained by reacting 1 to 10 equivalents of carbon tetrabromide in acetonitrile in the presence of 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 10 equivalents of pyridine.
  • Fluorination can be obtained, for example, by reacting 5 to 20 equivalents of getylaminosulfur trifluoride (DAST) in methylene chloride.
  • DAST getylaminosulfur trifluoride
  • the compound of formula (K) (or formula (IX ')) is treated with methanol, ethanol, acetonitrile, or a mixed solvent thereof using hydrofluoric acid, pyridinium poly (hydrogen fluoride), hydrochloric acid, or the like.
  • the ten-butyldimethylsilyl group is removed under a condition usually used in a mixed solvent of water and water to obtain a PG derivative of the formula (Ia) (or (Ia ')) of the present invention.
  • the compound of formula (Ia) is mixed with a buffer such as a phosphate buffer or a tris-hydrochloride buffer using an organic solvent (a water, such as acetone, methanol or ethanol), if necessary.
  • a buffer such as a phosphate buffer or a tris-hydrochloride buffer using an organic solvent (a water, such as acetone, methanol or ethanol), if necessary.
  • the PG derivative (Ib) of the present invention is obtained by hydrolysis by reacting with an enzyme.
  • enzymes include enzymes produced by microorganisms (for example, enzymes produced by microorganisms belonging to the genus Candida and Pseudomonas) and enzymes produced from animal organs (for example, enzymes prepared from pig liver and pig liver).
  • lipase VII manufactured by Sigma and derived from Candida spp.
  • Lipase AY manufactured by Amano Pharmaceutical and derived from Candida spp.
  • And lipase PS examples include lipase VII (manufactured by Sigma and derived from Candida spp.), Lipase AY (manufactured by Amano Pharmaceutical and derived from Candida spp.), And lipase PS.
  • the amount of the enzyme to be used may be appropriately selected depending on the enzyme titer and the amount of the substrate [compound of the formula (la)], but is usually 0.1 to 20 times the weight of the substrate.
  • the reaction temperature is 25-50 ° C, preferably 30-40 ° C.
  • the PG derivative of the formula (Id) (or the formula (Id ')) of the present invention is obtained by hydrolyzing the compound of the formula Uc) (or the formula Uc')) in the same manner as in the above (6). Is obtained.
  • the oxidation of the formula (Id) (or the formula (Id ')) of the present invention can also be carried out by oxidizing it using the formula (lb) (or the formula (lb')) in the same manner as in the above (7).
  • a PG derivative can be obtained.
  • typical compounds of the present invention the following can be mentioned.
  • Chill hydrogen aa ⁇ -C1 c o c 2 SCH2 To cyclo. To methylcycloalkyl aa ⁇ -C1 c 0 S (CH 2 ) 3 cyclo. To methyl cyclohexyl aa ⁇ -C1c2c2SCH2 cyclo.
  • (E) CH CH: trans-vinylene
  • (Z) CH CH: cis-vinylene
  • 8-position bonding between the 7-position carbon atom and 8-position carbon atom
  • 15-position bonding between the 15-position carbon atom and the hydroxyl group
  • preparation for oral administration for example, tablets, powders, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions and the like can be used, and these can be produced by a usual method.
  • aqueous or non-aqueous solutions, emulsions, suspensions, solid preparations to be used by dissolving in an injection solvent immediately before use, and the like can be used.
  • the compound of the present invention can be formulated by forming an inclusion compound with, for example, 3 or 1-cyclodextrin or methylated cyclodextrin.
  • the aqueous or non-aqueous solution, emulsion, suspension and the like can be administered by injection or the like.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, etc., but it is 1 ng to 1 mgZ for adults, and the dose is administered once or several times a day.
  • Triethyl borane (1.0 M) was added to a toluene (32 m 1) solution of the compound (3.86 g) obtained in the above (1) and methyl ester of 5-mercaptopentanoate (1.64 g).
  • a hexane solution, 0.8 lm 1) were added at 0 ° C under an argon atmosphere, and the mixture was left overnight at the same temperature.
  • the reaction mixture was purified by silica gel column chromatography to obtain 6-thia-16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-13,14-didehydro-PGE! Methyl ester 11,15-bis (tert-butyldimethylsilyl ether) (1.02 g) was obtained.
  • Lithium hydroxide monohydrate (67 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 1 (133 mg) in methyl alcohol (10.6 ml)-7K (1.06 ml), and the mixture was stirred at room temperature overnight. did.
  • the mixture was made weakly acidic with 1 M hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain the title compound (12 Omg).
  • Example 1 The compound obtained in (1) (1.60 g) and 4-oxa-6-hexahexane Tributyltin hydride (2.25 ml) and triethylborane (1.0 M, hexane solution, 0.34 ml) in a toluene (13.5 ml) solution of acid methyl ester (2.16 g) in an argon atmosphere Then, the mixture was added at 0 ° C and left overnight at the same temperature.
  • reaction mixture was purified by silica gel column chromatography to give 4-oxa-16,17,18,19,20-pentanol-15-cyclohexyl-13,14-didehydro-PGE methyl ester 11,15- Bis (tert-butyldimethylsilyl ether) (1.22 g) was obtained.
  • Example 3 (1) was substantially the same as Example 3 (1) except that 4-thia-6-iodohexanoic acid methyl ester was used instead of 4-oxa-6-iodohexanoic acid methyl ester. Similarly, 4-thia-16,17,18,19,20-pentanor-15-cyclohexyl-13,14-didehydro-PGE! The ethyl ester 11,15-bis (tert-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
  • Example 5 Using the compound obtained in Example 5, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 4.
  • Example 7 (1) (3R) -1- instead of (IE, 3S) -1-odo-3- (tert-butyldimethylsiloxane) -3-cyclohexyl-1-propene
  • Example 3 (3R, 4R) -2-methylene-3-[[(-)-3- (tert-butyldimethylsiloxy) -3-cyclohexylpropane was obtained in substantially the same manner as in Example 7 (1).
  • 3R) -3- (Lert-butyldimethylsiloxy) -3-cyclohexyl-1-propyl] -4- (tert-butyldimethylsiloxy) cyclopenten-1-one was obtained.
  • Example 1 (2) 5-mercapto-3-thiapentanoic acid methyl ester was used in place of 5-mercaptopentanoic acid methyl ester, and substantially the same as in Example 1 (2). , 6-Dithia-16,17,18,19,20-pentyl nor-15-cyclohexyl-13,14-didehydro-PGE methyl ester 11,15-bis (tert-butyldimethylsilyl ether) was.
  • Example 13 Using the compound obtained in Example 13 and in substantially the same manner as in Example 2, the title compound was obtained.
  • the drug concentration required to produce a PGD 2 1 0 a c AMP weight determined by adding a concentration of M 1 0 0% and the a-outs 50% of c AMP amounts, EC 5. It was obtained as a value.
  • the present invention compounds exhibit Agonisuto action of prostaglandin D 2 like, renal diseases, ischemic heart disease and heart failure are useful as cardiovascular diseases and a therapeutic agent, such as glaucoma, such as hypertension.
  • the compound of the present invention has a sufficient sleep-inducing effect, and is also excellent in stability and translocation into the brain, and is useful as a drug having a sleep-inducing effect.

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Description

明 細 プロス夕グランジン誘導体 技術分野
本発明は新規なプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩又は その水和物に関する。 背景技術
プロスタグランジン （P G) は、 微量で種々の生理作用を発揮することから、 医薬への応用を意図して夥しい数の天然 P Gや合成された P G誘導体の生物活性 の検討が行われてきており、 多数の文献や特許で報告されている。 このうち特表 平 2— 5 0 2 0 0 9号には、 9位がハロゲンで置換された一群の P G誘導体が開 示されている。 また、 [K-H TMerauchら、 ドラッグ 'ォブ ·ザ · フユ一チヤ一 (Drug of the Future)、 第 1 7卷、 第 8 0 9頁（1 9 9 2年）] には、 P GD2様の ァゴニスト活性を有している P G誘導体が報告されている。
また、 P Gの様々な中枢作用が報告されるとともに、 脳内含量、 生合成、 代謝 経路及びそれらの脳内局在や発達、 加齢に伴う変化等が明らかとなり、 P Gによ る睡眠、 覚醒等との関連などに興味が持たれている。 中でも P GD2は脳内におけ る睡眠の発現や維持を調節する液性因子であることは既に知られており、 サルで P GD2によって誘発された睡眠は、 脳波や行動上において自発性の自然な睡眠と 区別がつかないことが明らかとなり (Pro Natl. Acad. Sc i · USA,第 85巻、 第 4082〜 4086頁（1988年）） 、 新しい睡眠誘発作用を有する化合物として期待された。
しかしながら、 P G D 2を含め P G D 誘導体は脳内移行性及び安定性などの問 題のため実用化されていない。 また、 P GD2誘導体以外の P G誘導体では、 睡眠 誘発作用に関する具体的な記載のある報告はない。
本発明の目的は、 P GD2様のァゴニスト活性及び睡眠誘発作用を有する新規な p G誘導体を提供することにある。 発明の開示
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、 下記式（ I )で表される新規プロス夕グラ ンジン誘導体が、 上記目的を達成できることを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式（ I )
Figure imgf000004_0001
[式中、 Xは α又は 3置換のハロゲン原子を示し、
Υはエチレン基、 ビニレン基又はェチニレン基を示し、
Αは式 O (CH2 、
式 S (0)P(CH2)n
式〇（CH2)qO (CH2)
式 0 (CH2)qS (0)P(CH2) r
式 S (0)P(CH2)qS (0)P(CH2) r又は
式 S (〇）P(CH2)q〇（CH2) r
(各式中、 nは 1 5の整数を示し、 pは 0 1又は 2を示し、 qは 1 3の整 数を示し、 rは 0又は 1を示す。 ） で表される基を示し、
R1は C3- t。シクロアルキル基、 C 4アルキル C 3- 。シクロアルキル基、 C3- 10 シクロアルキル C アルキル基、 Cs-i。アルキル基、 C5- i。アルケニル基、
C 5- 。アルキニル基又は架橋環式炭化水素基を示し、
R 2は水素原子、 C！ 。アルキル基又は C 3-！。シクロアルキル基を示し、
mは 0 1又は 2を示す。 ] で表されるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学 的に許容される塩又はその水和物である。
また、 本発明は式（ I )で表される化合物、 その製薬学的に許容される塩又はそ の水和物を有効成分とする医薬である。
本発明において、 ビニレン基とはシス又はトランスビニレン基である。 ハロゲ ン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子である。
〇3 - 1 ()シクロアルキル基とは炭素原子数 3〜 1 0のシクロアルキル基を意味し、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル 基、 シクロへプチル基などが挙げられる。
C t アルキル 。シクロアルキル基とは炭素原子数 1〜4の直鎖又は分枝鎖 状アルキル基で置換された炭素原子数 3〜 1 0のシクロアルキル基を意味し、 例 えばメチルシクロプロピル基、 メチルシクロへキシル基、 ェチルシクロへキシル 基などが挙げられる。
C 3 。シクロアルキル C t - 4アルキル基とは炭素原子数 3〜 1 0のシクロアルキ ル基で置換された炭素原子数 1〜 4の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を意味し、 例 えばシクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへキシルェチル基、 シクロへプチルメチル基などが挙げられる。
C 5 - i。アルキル基とは炭素原子数 5〜 1 0の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基 を意味し、 例えばベンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 1 ーメチ ルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 1—メチルへキシル基、 2—メチルへキ シル基、 2， 4 —ジメチルペンチル基、 2—ェチルペンチル基、 2 —メチルへプチ ル基、 2—ェチルへキシル基、 2—プロピルペンチル基、 2—プロピルへキシル 基、 2， 6—ジメチルヘプチル基などが挙げられる。
C 5 - ,。アルケニル基とは炭素原子数 5〜 1 0の直鎖状又は分枝鎖状のアルケニ ル基を意味し、 例えば 3—ペンテニル基、 4一へキシニル基、 5—ヘプテニル基、 4 一メチル— 3 —ペンテニル基、 2， 4 一ジメチルペンテニル基、 6—メチルー 5 —ヘプテニル基、 2， 6—ジメチル— 5—ヘプテニル基などが挙げられる。
C 5 。アルキニル基とは炭素原子数 5〜 1 0の直鎖状又は分枝鎖状のアルキニ ル基を意味し、 例えば 3—ペンチニル基、 3—へキシニル基、 4一へキシニル基、 1 ーメチルペンタ— 3 —ィニル基、 2 —メチルペンター 3 —ィニル基、 1—メチ ルへキサー 3—ィニル基、 2 一メチルへキサー 3—ィニル基などが挙げられる。 架橋環式炭化水素基としては、 例えばボルニル基、 ノルボルニル基、 ァダマン チル基、 ピナニル基、 ッョィル基、 カルイル基、 カンファニル基などが挙げられ る。
C！ 。アルキル基とは炭素原子数 1〜 1 0の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基 を意味し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 tert—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 2—ェチルプロ ピル基、 へキシル基、 イソへキシル基、 1一ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イソ ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基などが挙げられる。
製薬学的に許容される塩としては、 例えばナトリウム、 カリウムなどのアル力 リ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、 アン モニァ、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルアミ ン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 モノメチルモノ エタノールァミン、 トロメタミン、 リジン、 テトラアルキルアンモニゥム、 トリ ス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどとの塩が挙げられる。
好ましい本発明化合物は、 式（I )において、 R 1が Ca 。シクロアルキル基、
C アルキル 。シクロアルキル基、 C 。シクロアルキル C アルキル基、 。分枝鎖状アルキル基、 。分枝鎖状アルケニル基、 。分枝鎖状アル キニル基又は架橋環式炭化水素基である化合物である。 更に好ましくは、 式（I ) において、 Xが α又は /3置換の塩素原子又は臭素原子であり、 R 1が 。シクロ アルキル基、 C i。シクロアルキル C アルキル基又は C 。分枝鎖状アルケニ ル基であり、 R2が水素原子又は C ，。アルキル基である化合物である。
また、 Yはビニレン基又はェチニレン基が好ましく、 更にはェチニレン基がよ り好ましい。 Aは式 S (0)P(CH2)n、 式 S (0)P(CH2)qS (0)P(CH2)r又は 式 S (0)P(CH2)qO(CH2)rで表される基が好ましく、 更には式 S (CH2)n、 式
S (CH2) 。S (CH2) r又は式 S (CH2)Q〇（CH2)rで表される基がより好ましい。 式（ I )の化合物は、 例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。
Figure imgf000007_0001
(VIII) (Vlir)
脱保護
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
加水分解
Figure imgf000008_0002
[反応式中、 A1は式 0 (CH2)n、 式 S (CH2)n、 式 0 (CH2)qO (CH2)r、 式0 (CH2)qS (CH2) r、 式 S (CH2) lS (〇112)「又は式3 (C H2)。0 (C H2) r
(式中、 n、 Q及び rは前記と同意義である。 ） で表される基を示し、 A2は Aで 定義されるもののうち P = 0以外の基を示す。 Y'はエチレン基又はビニレン基を 示し、 R3は C アルキル基又は C.^。シクロアルキル基を示し、 TB Sは tert—プチルジメチルシリル基を示し、 X、 Y、 R1及び mは前記と同意義である。 ] 上記反応式を説明すると、
( 1 ) まず、 佐藤らの方法 [ジャーナル · ォブ ·オーガニック · ケミストリ一（J. Org.Chem.), 第 5 3巻、 第 5 5 9 0頁（1 9 8 8年）] により公知の式（ Π )の化合 物に、 式（ΠΙ)又は式（ΠΓ)で示される化合物 0. 8〜 2. 0当量を一 7 8〜 3 0 で 不活性溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テ ル、 塩化メチレン、 n—へキサンなど） 中で反応させることにより立体特異的に 式（IV)の化合物を得る。 ここで、 Yがエチレン基又はビニレン基の化合物 （即ち Yが Y'である化合物） を得るには式（ΠΓ)の化合物を用い一 7 8〜 0°Cで、 Yが ェチニレン基の化合物を得るには式（Π)の化合物を用い 0〜 3 0°Cで反応させる。
(2) 式（IV)の化合物を式（V)あるいは式（VI)で表される化合物 0. 5〜4当量と ラジカル発生剤 （例えばァゾビスイソブチロニトリル、 ァゾビスシクロへキサン カルボ二トリル、 過酸化べンゾィル、 トリェチルボランなど） 0. 0 5〜2当量、 さらに必要に応じて、 ラジカル性還元剤 （例えば水素化トリプチルスズ、 水素化 トリフエニルスズ、 水素化ジブチルスズ、 水素化ジフエニルスズなど） 1〜 5当 量を用い不活性溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 n—へキサン、 n —ペンタン、 アセトンなど） 中、 一 7 8〜 1 0 0 °Cで反応させることにより、 式 (W)の化合物を得る。 また、 場合によっては塩基 （例えばトリェチルァミン、 ジ イソプロピルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリンなどの有機ァミン、 ポリビニ ルポリピロリ ドン、 ジイソプロピルアミノメチル一ポリスチレン、 （ピペリジノメ チル）ポリスチレンなどの塩基レジン） 0. 0 5〜 2当量、 さらに必要に応じて 2 価のパラジウム錯体もしくは錯塩 （例えばジクロロビス（ァセトニトリル）パラジ ゥム（Π)、 ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（Π)、 塩化パラジウムなど） 0.0 1〜 0.5当量を用い、 不活性溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 n—へキサン、 n—ペンタン、 アセトンなど） 中、 — 78〜 1 00 で反応させ ることによつても、 式（VII)の化合物を得ることができる。
(3) 式（V の化合物を水素化ホウ素カリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 リチ ゥム トリシアノポロヒド、 リチウム トリ sec—プチルポ口ヒド、 水素化ジイソ ブチルアルミニウム— B HT (2， 6—ジ— tert—ブチルー p—クレゾール） など の還元剤 0.5〜 5当量を有機溶媒 （例えばテトラヒドロフラン、 ジェチルエーテ ル、 エチルアルコール、 メチルアルコールなど） 中、 一 78〜 40 で反応させ、 式（\1)及び式（ '）の化合物を得る。 これらの式（ ）及び式（ '）の化合物は、 力 ラムクロマトグラフィーなどの通常用いられる分離法にて精製する二とができる。
(4) 式（珊） （又は式（ '）） の化合物を、 例えばメタンスルホニルクロリ ドある いは p—トルエンスルホニルクロリ ド 1〜 6当量をピリジン、 トルエンなどの適 当な溶媒中、 必要に応じて 0.8〜 6当量のトリェチルァミン、 4—ジメチルアミ ノピリジンなどの塩基の存在下、 — 20〜40°Cでメシル化あるいは卜シル化し た後、 テトラ— n—ブチルアンモニゥムクロリ ド 1〜 1 6当量でクロル化し式（IX)
(又は式（IX')) の化合物 （Xは塩素原子） を得る。 ここでブロム化、 フッ素化も 通常の方法で行うことができる。 例えばブロム化は、 1〜 1 0当量の四臭化炭素 を用い、 トリフエニルホスフィン 1〜 1 0当量及びピリジン 1〜 1 0当量の存在 下、 ァセトニトリル中反応させることにより得られる。 フッ素化は、 例えば塩化 メチレン中、 ジェチルアミノサルファートリフロリ ド （DAST) 5〜20当量 を反応させることにより得られる。
(5) 式（K) (又は式（IX')) の化合物をフッ化水素酸、 ピリジニゥム ポリ（ハ イドロゲンフロリ ド）、 塩酸などを用い、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリ ル又はこれらの混合溶媒、 又はこれらと水との混合溶媒中、 通常行われる条件に て ten—ブチルジメチルシリル基をはずし、 本発明の式（ I a) (又は式（ I a'))の P G誘導体を得る。
(6) 式（l a) (又は式（l a')) の化合物を 1〜 6当量の塩基を用い、 通常加水分 解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより、 本発明の式（l b) (又は式 (l b')) の PG誘導体を得る。 ここで、 塩基としては水酸化リチウム、 炭酸カリ ゥムなどが用いられ、 溶媒としてはァセ卜二トリル、 アセトン、 メタノール、 ェ 夕ノール、 水あるいはこれらの混合溶媒などが用いられる。
また、 式（ I a)の化合物をリン酸緩衝液、 卜リス—塩酸緩衝液などの緩衝液中、 必要に応じて有機溶媒 （アセトン、 メタノール、 エタノールなどの水と混和する もの） を用いて酵素と反応させることにより加水分解することにより、 本発明の PG誘導体（I b)を得る。 酵素としては、 微生物が生産する酵素 （例えばキャンデ イダ属、 シユードモナス属に属する微生物が生産する酵素） 、 動物の臓器から調 製される酵素 （例えばブタ肝臓やブ夕塍臓より調製される酵素） などであり、 巿 販の酵素で具体例を挙げると、 リパーゼ VII (シグマ社製、 キャンディダ属の微生 物由来） 、 リパーゼ A Y (天野製薬製、 キャンディダ属の微生物由来） 、 リパー ゼ P S (天野製薬製、 シユードモナス属の微生物由来） 、 リパーゼ MF (天野製 薬製、 シユードモナス属の微生物由来） 、 PLE (シグマ社製、 ブ夕肝臓より調 製） 、 リバ一ゼ Π (シグマ社製、 ブ夕塍臓より調製） 、 リポプロテインリパーゼ (東京化成工業社製、 ブ夕塍臓より調製） などである。
酵素の使用量は、 酵素の力価及び基質 [式（l a)の化合物] の量に応じて適宜選 択すればよいが、 通常は基質の 0. 1〜 20倍重量部である。 反応温度は、 25〜 50°C、 好ましくは 30〜 40 °Cである。
(7) 式（l a) (又は式（l a')) の化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、 過酸化水 素水、 過酢酸、 m—クロ口過安息香酸、 ten—プチルヒドロペルォキシドなどの 酸化剤を用い、 ジェチルエーテル、 メタノール、 エタノール、 塩化メチレン、 水 あるいはこれらの混合溶媒中、 一 20〜 50°Cで反応させ本発明の式（ I c) (又は 式（I c')) の P G誘導体を得る。
(8) 式 U c) (又は式 U c')) の化合物を上記 （6) と同様に加水分解すること により本発明の式（I d) (又は式（I d')) の PG誘導体が得られる。 また、 式 (l b) (又は式（l b')) を用い上記 （7) と同様にして酸化することによつても本 発明の式（I d) (又は式（I d')) の PG誘導体が得ることができる。 本発明の代表的な化合物と しては下記を挙げる こ とができる ,
化合物 X Y m A R 1 R2 8位 15位
1 β -C1 c≡c 2 SCH2 シクロへキシル tert-7'チル a
2 β -C1 c≡c 0 S(CH2)3 シクロへキシル tert-7'チル a a
3 β -C1 cョ c 2 SCH2 シクロへキシル シクロへキシル a a
4 β - C1 c≡c 0 S(CH2) シクロへキシル シクロへキシル a a
5 β -CI c≡c 2 SCH2 シクロへキシル ェチル a a
6 β -CI cョ c 2 SCO) CH2 シクロへキシル ェチル a a
7 β -CI c≡c 2 S(0)CH2 シク αへキシル ェチル a β
8 β -CI cョ c 2 S(0) 2CH2 シク πへキシル ェチル a a
9 β -CI cョ c 1 SCH2 シクロへキシル メチル a a
10 β -CI c≡c 1 S(CH2) 2 シクロへキシル メチル a a
11 β -CI cョ c 1 S(0) (CH2) シクロへキシル メチル a a
12 β -CI c≡c 1 S(CH2) シクロへキシル メチル a a
13 β -CI cョ c 0 S(CH2)3 シクロへキシル メチル a a
14 β -CI c≡c 0 SCO) (CH2)3 シクロへキシル メチル a a
15 β -CI cョ c 0 S(0) (CH2) シクロへキシル メチル a a
16 β -CI cョ c 2 SCH2 シクロへキシル 水素 a a
17 β -CI c≡c 2 S(0)CH2 シクロへキシル 水素 a a
18 β -CI cョ c 2 S(0)2CH2 シクロへキシル 水素 a a
19 β -CI cョ c 0 S(CH2) シクロへキシル 水素 a a
20 β -CI c≡c 0 S(0) (CH シクロへキシル 水素 a a
21 β -CI cョ c 0 S(0)2(CH2)3 シクロへキシル 水素 a a
22 a -CI c≡c 2 SCH2 シク Dへキシル 水素 a a
23 β -Br cョ c 2 SCH2 シクロへキシル 水素 a a
24 a -CI cョ c 0 S(CH2) シクロへキシル 水素 a a
25 a -Br cョ c 0 S(CH2)3 シク Dへキシル 水素 a a
26 F c≡c 2 SCH2 シクロへキシル 水素 a a
27 β -CI c≡c 2 SCH2 シクロへ。 ンチル メチル β a β -C1 Cョ C 0 S(CH2) 3 シクロへ。ンチル メチル a a β -C1 C≡C 2 SCH2 シクロへ。ンチル 水素 β a β -C1 c≡c 2 S(0) CH2 シクロへ°ンチル 水素 a a β -C1 c≡c 2 S(0) 2CH2 シクロへ。ンチル 水素 a a β -C1 cョ c 2 SCH2 シクロへフ。チル 水素 a a β -C1 c三 c 0 S(CH2) 3 シク ϋへフ。チル 水素 a a β -C1 cョ c 2 SCH2 シクロへ。ンチルメチル メチル a a β -C1 cョ c 0 S(CH2) 3 シクロへ。ンチルヌチル メチル a a β -C1 cョ c 2 SCH2 シクロへ。ンチルメチル 水素 a a β -C1 c≡c 0 S(CH2) 4 シク D ンチル チル 水素 a a a -C1 c≡c 2 SCH2 シクロへ。ンチルメチ Λ 水素 a a β -C1 cョ c 0 S(CH2)3 シク Dへキシ チル 水素 a a β -C1 cョ c 0 S(CH2)3 (S) -2- チルへキシル 水素 a a β -C1 cョ c 0 S(CH2) 3 (R)- 2-メチルへキシル 水素 a a β -C1 cョ c 0 S(CH2) 3 (S) - 2' 6-シ'メチル -5-へフ。テニル 水素 a a β -C1 cョ c 0 S(CH2) 3 (R) - 2, 6-シ'メチル- 5-へフ。テニル 水素 a a β -C1 cョ c 0 S(CH2) 3 (S) - 1 チル -3 -へキシニル 水素 a a β - C1 cョ c 0 S(CH2)3 (R) - 1-メチル - 3 -へキシニル 水素 a a β -CI cョ c 2 OCH2 シク Dへキシル メチル a a β -CI c≡c 2 OCH2 シクロへキシル メチル a β β -CI c≡c 1 OCH2 シクロへキシル メチル a a β -CI cョ c 1 0(CH2) 2 シクロへキシル メチル a a β -CI c≡c 1 0(CH2) 3 シクロへキシル メチル a a β -CI cョ c 0 0(CH2)3 シクロへキシル メチル a a β -CI c≡c 2 0CH2 シクロへキシル 水素 a a β -CI cョ c 0 0(CH2)3 シクロへキシル 水素 a a a - CI cョ c 2 0CH2 シクロへキシル 水素 a a β -Br c≡c 2 0CH2 シクロへキシル 水素 a a a -Br c≡c 0 0(CH2)3 シクロへキシル 水素 a a F Cョ C 2 0CH2 シク Πへキシル 水素 a β -C1 Cョ c 2 0CH2 シクロへ。ンチル メチル a a β -C1 C三 c 0 0(CH2)3 シク Dへ。ンチル メチル a a β -C1 c≡c 2 0CH2 シクロへ。ンチル 水素 a a β -C1 cョ c 2 0CH2 シクロへフ。チル 水素 a a β -C1 cョ c 0 0(CH2) 3 シクロへフ。チル 水素 a a β -C1 cョ c 2 0CH2 シクロへ。ンチル チル メチル β a β -C1 c≡c 0 0(CH2) 3 シクロへ。ンチルメチル メチル a a β -C1 c≡c 2 0CH2 シク ΠΛ ンチルメチル 水素 β a β -C1 c≡c 0 0(CH2) 3 シクロへ。ンチルメチル 水素 a a β -C1 c≡c 2 OCH2 シク。へ。ンチルメチル 水素 a β β -C1 c≡c 2 OCH2 シク Dへキシルメチル 水素 a a β -C1 c≡c 0 0(CH2)3 シクロへキシル; ίチル 水素 a a β -C1 cョ c 0 0(CH2) 3 (S)- 2-メチルへキシル 水素 a a β -C1 c≡c 0 0(CH2) 3 (R)- 2-メチルへキシル 水素 a a β -C1 c≡c 0 0(CH2) 3 (S) - 2， 6-シ'メチル -5-へフ。テニル 水素 a a β -C1 cョ c 0 0(CH2) 3 (R)-2, 6 -シ'メチル -5 -ヘ テニル 水素 a a β -C1 c三 c 0 0(CH2) 3 (S) - 1 チル -3 -へキシニル 水素 a a β - C! cミ c 0 0(CH2) 3 (R) - 1-メチル- 3-へキシニル 水素 a a β -C1 cョ c 0 S(CH2) 3S シクロへキシル メチル a a β -C1 c≡c 0 S(CH2) 2S シクロへキシル メチル a a β -C1 cョ c 0 S(0) (CH2)： 2S(0) シクロへキシル メチル a a β -C1 c≡c 0 SCH2S シク Dへキシル メチル a a β -C1 c≡c 0 SCH2 SCH2 シクロへキシル メチル a a β -C1 cョ c 0 S(0) 2CH2S(0) 2CH2 シク Πへキシル メチル a a β -C1 cョ c 1 SCH2S シクロへキシル メチル a a β -C1 cョ c 1 シク Qへキシル メチル a a β -C1 cョ c 0 S(CH2) 2O シクロへキシル メチル a a β -C1 c≡c 0 S(CH2)30 シクロへキシル メチル a a 86 β -C1 c≡c 0 S(0) (CH2) 20 シクロへキシル メチル a
87 β -C1 Cョ C 0 シク Πへキシル メチル a a
88 β -C1 c≡c 0 シクロへキシル 水素 a a
89 β -C1 c≡c 0 S(CH2) 2S シク Πへキシル 水素 a a
90 β -C1 cョ c 0 SCH2S シクロへキシル 水素 a a
91 β -C1 c三 c 0 SCH2SCH2 シク πへキシル 水素 a a
92 β -C1 cョ c 0 S(0) (CH2) 2S(0) シクロへキシル 水素 a a
93 β -C1 c≡c 0 S(CH2) 2SCH2 シク πへキシル 水素 a a
94 β -C1 c≡c 0 SCO) 2CH2S(0) 02CH2 シクロへキシル 水素 a a
95 β -C1 c≡c 1 SCH2S シクロへキシル 水素 a a
96 β -C1 cョ c 1 シクロへキシル 水素 a a
97 β -C1 c≡c 0 S(CH2) 20 シクロへキシル 水素 a a
98 β -C1 c≡c 0 S(CH2)30 シク Dへキシル 水素 a a
99 β -C1 c≡c 0 S(0) (CH2) 20 シクロへキシル 水素 a a
100 β -C1 (E)CH=CH 2 SCH2 シク Πへキシル メチル a a
101 β -C1 (E)CH-CH 2 SCH2 シクロへキシル 水素 a a
102 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2)3 シクロへキシル メチル a a
103 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2)3 シク Dへキシル 水素 a a
104 13 -C1 (E)CH=CH 0 S(0) (CH2) シクロへキシル 水素 a a
105 β -C1 (E)CH=CH 0 S(0)2(CH2)3 シクロへキシル 水素 a a
106 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2) 2S シク Dへキシル メチル a a
107 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2) 2S シクロへキシル 水素 a a
108 β -C1 (E) CH=CH 0 S(0) (CH2) 2S(0) シク Πへキシル 水素 a a
109 β -C1 (E)CH=CH 0 S(0) 2 (CH2) 2S(0) 2 シク Πへキシル 水素 a a
110 β - C1 (E)CH=CH 2 OCH2 シクロへキシル メチル a a
111 β -C1 (E)CH=CH 2 OCH2 シクロへキシル 水素 a a
112 β -C1 (E) CH=CH 0 S(CH2)20 シク Πへキシル メチル a a
113 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2)20 シク Dへキシル 水素 a a
114 β -C1 (E)CH=CH 0 S(0) (CH2) 20 シクロへキシル 水素 a a 115 β -C1 (E)CH=CH 0 シクロへキシル 水素 a a
116 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2) 3 シクロへ。ンチルメチル 水素 a a
117 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2) S シクロへ。ンチルメチル 水素 a a
118 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2) 2O シクロへ。ンチ J チル 水素 a a
119 β -C1 (Z)CH=CH 0 シクロへキシル 水素 a a
120 β -C1 (Z)CH=CH 0 S(CH2) 2S シク Uへキシル 水素 a a
121 β -C1 (Z)CH=CH 0 S(CC EH2)20 シクロへキシル 水素 a a
122 β - C1 CH2CH2 2 SCH2 リ シクロへキシル メチル a a
123 β -C1 CH2CH2 2 SCH2 シクロへキシル
0 水素 a a
124 β -C1 CH2 CH2 0 S(CH2) 3 シクロへキシル メチル a a
125 β -C1 CH2CH2 0 S CO) (CH2) 3 シク πへキシル メチル a a
126 β -C1 CH2CH2 0 S(0)2(CH2)3 シクロへキシル メチル a a
127 β -C1 CH2 CH2 0 S(CH2) 3 シクロへキシル 水素 a a
128 β -C1 CH2CH2 0 S(0) (CH2) 3 シクロへキシル 水素 a a
129 β -C1 CH2CH2 0 S(0) 2 (CH2) 3 シクロへキシル 水素 a a
130 β -C1 CH2CH2 0 S(CH2) 2S シクロへキシル メチル a a
131 β -C1 CH2CH2 0
Figure imgf000016_0001
シク Dへキシル 水素 a a
132 β -C1 CH2CH2 0 S(0) (CH2) 2S(0) シクロへキシル 水素 a a
133 β - C1 CH2CH2 0 S(0) z (CH2) 2S(0) 2 シクロへキシル 水素 a a
134 β -CI CH2CH2 2 0CH2 シクロへキシル メチル a a
135 β - CI CH2CH2 2 0CH2 シクロへキシル 水素 a a
136 β - CI CH2CH2 ' 0 S(CH2)20 シクロへキシル メチル a a
137 β -CI CH2CH2 0 S(CH2)20 シク Dへキシル 水素 a a
138 β - CI CH2CH2 0 S(0) (CH2) 2O シクロへキシル 水素 a a 39 β -CI CH2 CH 2 0 S(0)2(CH2)20 シクロへキシル 水素 a a 40 β -CI CH2 CH2 0 S(CH2) 30 シクロへキシル メチル a a 41 β -CI CH2CH2 0 S(CH2) 30 シクロへキシル 水素 a a 42 β -CI CH2CH2 0 S(CH2) 2O シクロへキシル tert-7'チル a a 43 β -CI CH2CH2 0 SCH2OCH2 シクロへキシル メチル a a 144 β -C1 CH2CH2 0 SCH20CH2 シク Dへキシル 水素 a a
145 β -C1 CH2CH2 0 S(CH2) 20 シク 0へ°ンチル メチル a a
146 β - C1 CH2CH2 0 S(CH2) O シクロへ。ンチル 水素 a a
147 β -C1 CH2CH2 0 S(CH2)20 シク Dへフ。チル メチル a a
148 β -C1 CH2CH2 0 S(CH2) 2O シクロへフ=チル 水素 a a
149 β -C1 CH2CH2 0 S(CH2) 20 シクロ Λキシルメチル 水素 a a
150 β -Br CH2CH2 0 S(CH2) 2O η-Λ°ンチル 水素 β a
151 β - CI CH2CH2 0 S(CH2)20 Π—へ。ンチル 水素 a a
152 a -CI CH2CH2 0 S(CH2) 20 η-Λ°ンチル 水素 a a
153 β -CI CH2CH2 0 SCH2SCH2 シクロへキシル メチル a a
154 β -CI CH2CH2 0 SCH2SCH2 シクロへキシル 水素 a a
155 β -CI CH2CH2 0 S(CH2) 2S シク Dへ'ンチル メチル a a
156 β -CI CH2CH2 0 S(CH2) 2S シクロへ °ンチル 水素 a a
157 β -CI CH2CH2 0 S(CH2) 2S シクロへフ=チル メチル a a
158 β -CI CH2CH2 0 S(CH2)2S シク πへフ。チル 水素 a a
159 β -CI CH2CH2 0 S(CH2)2S シク。へキシルメチル メチル a a
160 β -CI CH2CH2 0 S(CH2) 2S シクロへキシルメチル 水素 a a
161 β -CI CH2CH2 0 S(CH2) 2S η-Λ°ンチル 水素 β β
162 a -CI CH2CH2 0 S(CH2) 2S η—へ ° チル 水素 a a
163 β -CI (Z)CH-CH 0 S(CH2) ,0 シクロへキシル メチル a a
164 F (E)CH=CH 0 S(CH2) 20 シク Dへキシル メチル a a
165 F (E)CH=CH 0 S(CH2) 20 シクロへキシル 水素 a a
166 β -CI (E)CH=CH 0 S(CH2) 20 シクロへ。ンチル 水素 a β
167 β -CI (E)CH=CH 0 S(CH2) 20 (R)- 2- チルへキシル 水素 a a
168 β -CI (E)CH=CH 0 S(CH2) 2O (S)- 2- チルへキシル 水素 a a
169 β -CI (E)CH=CH 0 S(CH2) 20 (R)- Ηチル- 3-へキシニル 水素 a a
170 β -CI (E)CH=CH 0 S(CH2)20 (S)-卜メチル—3 -へキシニル 水素 a a
171 β -CI (Z)CH=CH 0 S(CH2) 2S シクロへキシル メチル a a
172 β -CI (E)CH=CH 0 S(CH2)2S シクロへ。ンチル 水素 a β 173 β - C1 (E)CH=CH 0 S(CH2) 2S (R)-2 チルへキシル 水素 a
174 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2) 2S (S)- 2-ヌチルへキシル 水素 a a
175 β -C1 (E)CH=CH 0 S(0) (CH2)2 S(0) (R)- 2-メチルへキシル 水素 a a
176 β -C1 (E)CH=CH 0 S(0) (CH2) 2 S(0) (S) - 2 チルへキシル 水素 a a
177 β -C1 (E)CH=CH 0 S(CH2) 2S (R)-卜メチル -3-へキシニル 水素 a a
178 β -CI (E)CH=CH 0 S(CH2) 2S (S)-卜メチル -3-へキシニル 水素 a a
179 a -C1 CHョ CH 0 S(CH2) 20 シクロへキシル メチル a a
180 a - C1 CH≡CH 0 S(CH2) 20 シク Πへキシル 水素 a a
181 β -C1 CH≡CH 0 S(CH2) 20 シクロへ。ンチル 水素 a a
O
182 β -C1 CH≡CH 0 S(CH2) 20 シクロへフ。チル 水素 a a
183 β -C1 CHョ CH 0 S(CH2) 20 シク口ロへ。ンチル チル 水素 a a
184 β -C1 CHョ CH 0 S(CH2) 20 シク Dへキシルメチル 水素 a a
185 β -C1 CHョ CH 0 S(CH2) 20 (R) - 2 チルへキシル 水素 a a
186 β -C1 CH≡CH 0 S(CH2) 20 (S) -2-メチルへキシル 水素 a a
187 β - π CHョ CH 0 S(CH2) 20 (R)一 2， 6-シ'メチルー 5—へフ。テ: ：ル 水素 a a
188 β -C1 CH≡CH 0 S(CH2) 20 (S) -2， 6 -シ'メチル- 5 -へフ。テ: ：ル 水素 a a
189 β -CI CHョ CH 0 S(CH2) 2S(0) シクロへキシル メチル a a
190 β -CI CHョ CH 0 S(CH2) 2 SCO) シク Dへキシル 水素 a a
191 β -CI CH≡CH 0 S(0) 2 (CH2) 2S(0) 2 シクロへキシル メチル a a
192 β -CI CHョ CH 0 S(0) 2 (CH2) 水素 a a
193 a -CI CH≡CH 0 S(CH2) 2 S シクロへキシル メチル a a
194 a -CI CH≡CH 0 S(CH2) 2 S シクロへキシル 水素 a a
195 β -CI CH≡CH 0 S(CH2) 2S シク。へ。ンチル 水素 a a
196 β -CI CHョ CH 0 S(CH2) 2S シクロへフ°チル 水素 a a
197 β - CI CH≡CH 0 S(CH2) 2 S シクロへ。ンチルメチル 水素 a a
198 β -CI CHョ CH 0 S(CH2) 2S シク Dへキシルメチル 水素 a a
199 β -CI CH≡CH 0 S(CH2) 2S (R)- 2-メチルへキシル 水素 a a
200 β -CI CHョ CH 0 S(CH2)： 2S (S) -2 チルへキシル 水素 a a
201 β -CI CH≡CH 0 S(CH2): 2S (R)' - 2， 6-シ'メチル -5-へフ°テニ .ル 水素 a a Γ
202 -CI CH≡CH 0 S(CH2 ) 2S (S) - , 6 -シ'メチルー 5—へフ°テ:ニル 水素 a a
203 a -CI CH≡CH 0 S(CH2 ) 2S (R)- -2-メチルへキシル 水素 a a
204 a -CI CH≡CH 0 S(CH2 ) 2S (S)- -2-メチルへキシル 水素 β β
205 F CH≡CH 0 S(CH2 ) 2S (R)一 2， 6 -シ' チル -5-へフ。テ: ：ル 水素 a a
206 F CHョ CH 0 S(CH2 ) S (S)一 2, 6 -シ' (チル- 5 -へフ°テ: ：ル 水素 ひ a
(E)CH=CH： トランスビニレン、 （Z)CH=CH： シスビニレン、 8位： 7位の炭素原子と 8位の炭素原子の結合、 15位： 15位の炭素原子と水酸基の結合 本発明の化合物は、 全身的又は局所的に、 経口又は非経口的 （静脈内投与） に、 慣用の投与剤型で投与することができる。 経口投与の製剤としては、 例えば錠剤、 粉剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤等を用いることができ、 これらは通常の方法により製造することができる。 静脈内投与の製剤としては、 水性又は非水性溶液剤、 乳剤、 懸濁剤、 使用直前に注射溶媒に溶解して使用する 固形製剤等を用いることができる。 また、 本発明の化合物は、 ひ、 3もしくはァ ーシクロデキストリン又はメチル化シクロデキス卜リン等と包接化合物を形成さ せて製剤化することもできる。 更に、 その水性又は非水性溶液剤、 乳剤、 懸濁剤 等を注射等により投与する二とができる。 投与量は年齢、 体重等により異なるが、 成人に対し 1 n g〜 1 m gZ日であり、 二れを 1 日 1回又は数回に分けて投与す る。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例及び試験例を挙げてより具体的に説明するが、 本発明は これらの記載によってなんら制限されるものではない。
実施例 1
6 -チア- 9-デォキシ- 9 /3-クロロ- 16, 17, 18， 19， 20-ペン夕ノル -15-シクロへキ シル- 13， 14-ジデヒドロ- P G F , a メチルエステル （化合物 1 3 )
( 1 ) (3S)- 3 - (tert -プチルジメチルシ口キシ） -3 -シクロへキシルプロパ- 1 -ィ ン（6. 5 8 g)をトルエン 8 0 m 1 に溶解し、 0でで n -ブチルリチウム（ 3. 0 M, へキサン溶液、 8. 0m l )を加え、 同温度で 3 0分間撹拌した。 この溶液に 0°C でジェチルアルミニウムクロリ ド（0. 9 5 M， へキサン溶液、 2 9. 0m l )を加 え、 室温まで 3 0分間撹拌した。 この溶液に室温で（4R)- 2-(N， N-ジェチルアミ ノ）メチル -4- (tert -プチルジメチルシ口キシ）シクロペン卜- 2 -ェン- 1 -オン (0. 2 5 M, トルエン溶液、 8 0. 0m 1 )を力 αえ、 1 5分間撹拌した。 反応液を へキサン（1 9 0m l )—飽和塩化アンモニゥム水溶液（ 1 9 0m l )—塩酸水溶液 (3 M, 5 6m 1 )の混合液に撹拌しながら加えた後、 有機層を分離し、 飽和重曹 水溶液（5 0m 1 )で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （展開溶媒；へ キサン：エーテル = 1 0 : 1 ) で精製して（3R, 4R)- 2 -メチレン- 3- [(3S)- 3 - (tert-ブチルジメチルシロキシ） -3 -シク口へキシルプロパ- 1 -ィニル ]-4- (tert-ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン- 1 -オン（7. 9 2 g)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 200MHz) δ ppm；
0.07,0.08 andO.12 (3s, 12H) , 0.88(s, 18H), 0.92-1.92 (m, 11H) ,
2.32(dd, J = 17.8, 7.4Hz' 1H), 2.71 (dd, J = 17.8, 6.5Hz, 1H), 3.48-3.58 (m, 1H)， 4.11 (dd, J=6.2, 1.4Hz, 1H), 4.20-4.32 (m, 1H), 5.55 (d， J = 2.6Hz, 1H)，
6.13(d, J = 3.0Hz, 1H)
I R (neat) cm"1
2930， 2850, 1375, 1640, 1470， 1380, 1255， 830, 770
(2)上記（ 1 )で得た化合物（3. 8 6 g)及び 5-メルカプトペンタン酸 メチルェ ステル（ 1. 6 4 g)のトルエン（ 3 2 m 1 )溶液に、 トリェチルボラン（ 1. 0 M、 へ キサン溶液、 0. 8 lm 1 )をアルゴン雰囲気下、 0°Cで加え、 同温度で一夜放置 した。 反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 6-チア- 16， 17， 18, 19， 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13, 14-ジデヒドロ- P GE！ メチルエス テル 11, 15-ビス（tert -プチルジメチルシリル エーテル）（ 1. 0 2 g )を得た。
'H-NMR (CDCla, 200MHz) δ ppm；
0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s,3H),0.13 (s, 3H) , 0.71-1.93 (m, 15H)，
0.89(s， 9H)， 0.90 (s， 9H), 2.22 (dd, J = 18.2， 5.9Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.3Hz, 2H)， 2.40-2.59 On, 1H), 2.53(t, J=7.0Hz， 2H), 2.71 (dd, J = 18.2, 6.0Hz, 1H), 2.73—2.96 (ra, 2H)， 3.09-3.22 (m, 1H), 3.67 (s， 3H),4.08(dd， J = 6.3， 1.6Hz, 1H)， 4.29-4.41 (m, 1H)
I R (neat) cnT 1 ；
2951, 2929, 2855, 2236, 1746, 1472, 1463, 1451, 1406， 1361 , 1252, 1202, 1109, 1065, 1006， 939， 898, 837, 778, 669, 587
(3)上記（2)で得た化合物（8 0 Omg)のメチルアルコール（ 1 2. 8m 1 )溶液 を 0°Cに冷却し、 水素化ホウ素カリウム（ 1 3 8mg)を加え 4 0分間撹拌した。 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチル抽出した。 有機層を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾 過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 7 ： 1〜4 ： 1 ) で精製して 6 -チ ァ- 16, 17， 18， 19， 20-ペンタノル -15 -シクロへキシル -13， 14-ジデヒドロ- P G F α メチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル）（ 5 0 0mg) 及び 6-チア - 16, 17, 18， 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13， 14-ジデヒ ドロ -P G F . /3 メチルエステル 11， 15-ビス（tert -プチルジメチルシリル エーテル） (2 4 8mg)を得た。
6 -チア- 16, 17, 18, 19, 20 -ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13, 14-ジデヒドロ- P G F α メチルエステル II， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル) Ή-NMR (CDC 1 200MHz) ό ppra；
0.08(s, 3H)， 0.09 (s， 3H)， 0.10 (s, 6H) , 0.84-2.24 (m, 18Η)， 0.89 (s, 9H) ,
0.90(s, 9H), 2.34(t, J = 7.4Hz， 2H), 2.50-2.64 (m， 4H) , 2.74-2.88 (m， 2H)，
3.67(s, 3H), 4.08 (dd, J = 5.9， 1.8Hz， 1H),4.18-4.33 (m, 1H)
I R (neat) cm— 1 ；
3435, 928, 2854, 2232, 1741, 1471, 1462, 1450, 1385, 1361, 1251, 1205， 1110, 1062， 1005， 925, 898， 836, 776, 669
6 -チア- 16， 17， 18， 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13， 14-ジデヒドロ- P G F 3 メチルエステル 11， 15-ビス（ter卜プチルジメチルシリル エーテル） 'H-NMR (CDC 13, 200MHz) δ ppm；
0.07(s,3H),0.08(s,6H),0.11 (s, 3H) , 0.82-2.08 (m, 18H), 0.88 (s, 9H) , 0.90 (s， 9H), 2.27-2.40 (ra, 3H)， 2.47 (dd, J = 13.2， 10.3Hz, 1H),
2.58(t, 1=6.9Hz， 2H)， 2.65 (d， 1 = 2.9Hz, 1H), 2.99 (dd, ] = 13.2， 4.2Hz, 1H)， 3.68(s,3H),4.04-4.30 (m,3H)
I R (neat) cm—1 ；
3435, 2928, 2855, 2233, 1742, 1472, 1462, 1450, 1361, 1252, 1215, 1175, 1100, 1065, 100ό, 897, 836, 777, 669
(4)アルゴン気流下、 上記（3 )で得た 6-チア- 16, 17， 18， 19, 20-ペンタノル- 15 -シクロへキシル -13, 14-ジデヒドロ- P G F , α メチルエステル 11, 15-ビス (ten-ブチルジメチルシリル エーテル）（49 Omg)のピリジン（3.9m l )溶液 に、 0°Cでメタンスルホニルクロリ ド（0. 1 2m 1 )を加え、 室温にて 2時間撹拌 した。 この溶液にテトラ n-ブチルアンモニゥムクロリ ド（ 1.74 g)のトルエン (3.9m 1 )溶液を加え、 45 で一夜撹拌した。 これに水を加え、 n-へキサン 抽出し、 飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒： n-へキサン：酢酸ェチル =49 : 1) で精製し、 6-チア- 9-デォ キシ- 9 i3 -クロ口- 16， 17, 18， 19， 20-ペン夕ノル- 15-シク口へキシル -13, 14-ジデヒ ドロ- PGF ! a メチルエス.テル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテ ル）（4 1 Omg)を得た。
'Ή-NMR (CDCla, 200MHz) d ppm；
0.08(s, 6H),0.09(s.3H), 0.11 (s, 3Η),0· 78-0.92 (m, 15H),0.88(s, 9H) ,
0.90(s， 9H), 2.14-2. 0(m, 3H)， 2.34(t, J = 7.0Hz, 2H), 2.51-2.64 (m, 1H), 2· 58"， J=7.0Hz, 2H), 2.81 (d， J = 5.3Hz, 2H), 3.68 (s， 3H),4.03-4.34 (m, 2H) , 4.09(dd, J=6.2, 1.8Hz, 1H)
I R (neat) cm"1 ；
3400, 2929, 2855, 2232, 1742, 1471, 1462, 1451, 1384， 1361, 1252, 1157, 1100,927, 898, 836， 777, 668
(5)上記（4)で得た化合物（40 Omg)のメチルアルコール（ 1 2.4m 1 )溶液 に、 室温で濃塩酸（0.0 62 m I )を加え、 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル と飽和重曹水の混合液に加え、 有機層を分離した。 水層を酢酸ェチル抽出し、 有 機層を合わせて飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一
(展開溶媒； n-へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1〜 1 ： 1 ) で精製して、 標記化合 物（2 38 mg)を得た。
'H-NMR (CDC13, 200MHz) δ ppm；
0.95-1.92 (m, ΙδΗ), 2.00 (d, J=5.9Hz， 1H), 2.12 (d， J=4.0Hz, 1H)，
2.22-2.46 (ra, 3H), 2.36(t, J=7.0Hz， 2H), 2.53-2.68 (m， 1H), 2.59 (し J=6.9Hz, 2H)，
2.79(dd, J = 13.6， 4.8Hz， 1H), 2.88 (dd, 13.6， 5.3Hz， 1H)，
3.68 (s, 3H), 4.09-4.28 (m, 2H), 4.32-4.47 (m, 1H)
I R (neat) cm—1 ；
3400, 926, 2852, 2235, 1739, 1723, 1449, 1275, 1210, 1174, 1011, 893, 832, 503 実施例 2
6-チア- 9-デォキシ- 9 ;3 -クロ口- 16， 17, 18, 19， 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキ シル -13， 14-ジデヒドロ- P G F！ α (化合物 1 9 )
実施例 1で得た化合物（1 3 3 mg)のメチルアルコール（1 0.6m 1 )— 7K (1.06m l )溶液に、 水酸化リチウム · 1水和物（6 7mg)を加え、 室温で一夜 撹拌した。 1 M塩酸を加え弱酸性とした後、 酢酸ェチル抽出し、 抽出液を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル） で精製して、 標記化合物（1 2 Omg)を得た。
Ή-NMR (CDC 13, 200MHz) δ ppm；
0.92-2.01 (m, 21H), 2.14-3.06 (i, 9H), 2.72 (dd, J = 13.7, 5.3Hz, 1H)，
2.94 (dd, J = 13.7, 4.9Hz， 1H)， 4.09-4.27 (m， 2H)， 4.34-4.47 (m, 1H)
I R (neat) cm" ' ；
3368, 2927, 2852, 2236, 1708, 1450, 1412, 1278, 1082, 1007， 893， 847, 758 実施例 3
4 -ォキサ -9 -デォキシ- 9 ;3-クロ口- 16, 17, 18， 19， 20-ペン夕ノル- 1 5-シクロ へキシル - 13， 14-ジデヒドロ- P G F！ α メチルエステル （化合物 46)
(1)実施例 1 (1)で得た化合物（1.6 0 g)及び 4—ォキサ一 6—ョ一ドへキサ ン酸 メチルエステル（2. 1 6 g)のトルエン（ 1 3. 5m l )溶液に、 水素化トリブ チルスズ（2.2 5m 1 )及びトリェチルボラン（1. 0M、 へキサン溶液、 0.34 m 1 )をアルゴン雰囲気下、 0°Cで加え、 同温度で一夜放置した。 反応液をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して、 4-ォキサ -16， 17， 18， 19， 20-ペンタノ ル- 15-シクロへキシル -13， 14-ジデヒドロ- P GE メチルエステル 11,15-ビス (tert-ブチルジメチルシリル エーテル）（1.22 g)を得た。
Ή-NMR (CDCla, 200MHz) δ ppm：
0.08(s, 3H)， 0.09(s， 3H), 0.10(s,3H),0.12(s, 3H), 0.78-1.94 (m, 15H),
0.89 (s， 9H)， 0.90 (s， 9H), 2.07-2.30 (m, 1H)， 2.17(dd, 18.2, 7.0Hz, 1H)，
2.52-2.77 (m, 2H), 2.61 (t, J=6.4Hz, 2H)， 3.44 (t， J=6.2Hz.2H)， 3.60-3.84 (m, 2H)，
3.70(s, 3H)， 4.08(dd. J=6.3, 1.4Hz, 1H),4.22-4.36 (m, IH)
I R (neat) cm—1 ；
2952, 2929, 2856, 2235, 1746, 1472, 1463， 1437, 1406， 1361, 1252, 1196, 1176, 1104, 1006, 939， 898, 837, 778, 669
(2)上記（ 1 )で得た化合物を用い、 実施例 1 (3)と実質的に同様にして、 下記 の化合物を得た。
4 -ォキサ -16, 17, 18， 19， 20-ペンタノル- 15-シク口へキシル -13, 14-ジデヒド口 -P G F α メチルエステル 11, 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル）
LH-NMR (CDCla, 200MHz) δ ppm；
0.08(s, 3H),0.09(2s, 6H)， 0.10 (s， 3H)， 0· 78-2.11 (m, 18H), 0· 88(s， 9H),
0.90 (s， 9H), 2.41-2.52 On, IH), 2.58(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.63(d, J=8.8Hz, IH), 3.41-3.54 (m, 2H), 3.69(s, 3H)， 3.70(t, J = 6.5Hz， 2H) , 4.02-4.31 (m, 2H)，
4.07(dd, J = 6.2, 2.0Hz, IH)
I R (neat) cm"1 ；
3468, 2929, 2855, 2229, 1745, 1472， 1463, 1451， 1361， 1337, 1252, 1196, 1106, 1072, 1005, 963, 939， 898， 836， 776， 668
4-ォキサ -16, 17, 18, 19, 20-ペンタノル -15-シク口へキシル -13, 14-ジデヒド口 -P G F . 3 メチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル） Ή-NMR (CDCh, 200MHz) d ppm；
0.07 (s, 3H), 0.08 (s， 6H)， 0.11 (s， 3H)， 0.78-1.95 (m, 18H), 0.88 (s, 9H)，
0.90(s,9H),2.21 (ddd, J = 9.7, 6.6， 1.6Hz, 1H)， 2.25(d, J=4.2Hz.1H)，
2.59(t, J = 6.4Hz, 2H), 3.50(t, J = 5.6Hz， 2H), 3.70 (t， J=6.4Hz, 2H)， 3.70(s, 3H)， 3.90-4, 04 (m, 1H),4.08(dd, J = 6.2, 1.6Hz, IH), 4.16-4.30 (m, IH)
I R (neat) cm—1 ;
3459, 2929.2855, 2229, 1745, 1472, 1463, 1451, 1406, 1361, 1337, 1252, 1177, 1110, 1068, 1006, 927, 898, 836, 777, 669
(3 )上記（2)で得た 4-ォキサ -16， 17, 18, 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル - 13, 14-ジデヒドロ- P G F！ α メチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチル シリル エーテル）を用い、 実施例 1 (4)と実質的に同様にして、 4-ォキサ -9 - デォキシ- 9 3-クロロ- 16， 17， 18， 19， 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13, 14-ジ デヒドロ- PGFi a メチルエステル 11,15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル ェ 一テル）を得た。
Ή-NMR (CDCla, 200MHz) δ ppm；
0.07(s, 3H),0.08(s, 6H), 0.10 (s， 3H), 0.80—2.20 (m, 18H) , 0.88 (s, 9H) ,
0.90(s, 9H)， 2.29 (ddd, J=8.8， 4.8， 1.8Hz, IH), 2.59(t, J=6.5Hz, 2H) ,
3.46(t， J = 5.9Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.5Hz， 2H)， 3.70 (s， 3H), 3.88-4.03 (m, IH), 4.07(dd, 6.3, 1.8Hz, IH), 4.20-4.31 (m, IH)
I R (neat) cnf 1 ；
2951, 2929, 2856， 2229, 1745, 1472, 1463, 1451, 1438, 1361, 1252, 1195, 1176, 1109, 1072， 1006, 962, 939， 898, 836, 814, 777, 669
(4)上記（3)で得た化合物を用い、 実施例 1 (5)と実質的に同様にして、 標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC13, 300MHz) d ppm；
0.84-1.91 (m, 15H), 2.04-2.37 (m, 4H) , 2.08 (d, J = 5.8Hz， IH),
2.10(d, J = 3.6Hz, IH), 2.59(t, J=6.4Hz, 2H), 3.48(dt, J = 2.0, 6.2Hz, 2H) ,
3.70(t, J=6.4Hz, 2H)， 3.70 (s， 3H)， 3.91-4.01 (m， 1H),4.16(dt, J = l.8, 5.8Hz， IH) ,
4.32-4.42 (m, IH) I R (neat) cm"1 ；
3400.2927, 2853, 2229, 1739， 1439, 1370, 1331, 1262, 1198, 1178, 1115, 1072, 1017, 893, 847, 757
実施例 4
4-ォキサ -9-デォキシ- 9 3 -クロ口- 16， 17， 18， 19， 20-ペン夕ノル- 15-シクロへ キシル -13， 14-ジデヒドロ- P G F α (化合物 52 )
リパーゼ P S (2.2 7 g)の水（44m l )懸濁液に、 実施例 3で得た化合物 (8 lmg)のアセトン（4.34m l )溶液及びリン酸緩衝液（pH = 7.0， 0.2 M， 2.2m 1 )を加え 30°Cで一夜撹拌した。 反応液を濾過し、 濾液を 1 M塩酸 にて酸性とした後、 硫酸アンモニゥムにて塩祈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧濃 縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒：酢 酸ェチル） にて精製し、 標記化合物（7 5mg)を得た。
Ή-NMR (CDCla, 300MHz) d ppm；
0.80-1.91 On, 18H), 2.13-2.36(ιπ, 4H), 2.59 (t， J=6.0Hz， 2H), 3.44-3.61 (m, 2H) , 3.72(t, J=6.0Hz, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H),4.19(dd, J = 6.1, 1.9Hz, 1H),
4.31-4.41 (m, 1H)
I R (neat) cm一1 ；
3367.2928, 2854, 2235, 1717, 1450, 1261, 1196, 1114, 1009, 893， 832, 756, 688 実施例 5
4-チア- 9-デォキシ- 9 i3 -クロ口- 16, 17， 18， 19， 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキ シル- 13, 14-ジデヒドロ- P G F ェチルエステル（化合物 5 )
(1)実施例 3 (1)において、 4-ォキサ -6 -ョードへキサン酸 メチルエステルの 代わりに、 4-チア- 6-ョードへキサン酸 ェチルエステルを用い実施例 3 ( 1 )と 実質的に同様にして、 4-チア- 16, 17， 18， 19， 20-ペンタノル- 15-シクロへキシル- 13， 14-ジデヒドロ- P GE！ ェチルエステル 11, 15-ビス（tert-ブチルジメチルシ リル エーテル）を得た。
Ή-NMR (CDCls, 200MHz) d ppm；
0.08(s，3H)，0.09(s，3H),0.10 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H), 0.78-1.96 (m, 15H) , 0.89(s, 9H),0.90(s,9H), 1.27(t, J = 7. lHz,3H), 2.08-2.36 (m, 1H), 2.17(dd, J = 18.3, 6.9Hz, 1H), 2.48-2.93 (m, 8H),4.05-4.36 (m, 2H) ,
4.16(q, J = 7.1Ηζ， 2H)
I R (neat) cm" 1 ：
2929, 2855， 1745, 1472, 1463, 1450, 1407, 1372, 1342, 1250, 1100, 1072, 1006, 939,
898,884,838,778,669,586,428
(2 )上記（ 1 )で得た化合物を用い、 実施例 1 (3)と実質的に同様にして、 下記の 化合物を得た。
4 -チア- 16， 17, 18， 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13， 14-ジデヒド口- P G F , α ェチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル） iH-NMR (CDC 13, 200'ΜΗζ) δ ppm；
0.08 (s, 3H) , 0.09 (s， 3H) , 0.10 (s, 3H) , 0.11 (s, 3H) , 0.81-2.09 (m, 19H) ,
0.89 (s， 9H), 0.90(s, 9H) , 1. 7(t, J = 7.1Hz, 3H), 2.32-2.92 (in, 7H) ,
4.04-4.23 (m， 1H),4.08 (dd, J=6.4, 2.0Hz, 1H),4.16(q, J = 7.1Hz, 2H) ,
4.25-4.33 (m, 1H)
I R (neat) cm— 1 ：
3462, 2928, 2854, 1736, 1701, 1450, 1371， 1249， 1100， 898， 836, 776
4 -チア- 16， 17.18, 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13， 14-ジデヒ ドロ- P G F！ ;3 ェチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル）
Ή-NMR (CDCh, 200MHz) δ ppm；
0.07 (s， 3H), 0.08 (s, 6H)， 0.11 (s， 3H),0.82-1.98 (m， 19H),0.88 (s， 9H) ,
0.90 (s, 9H)， 1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 2.17-2.86 (m, 5H), 2.60(t， 6.8Hz, 2H) , 3.93-4.28 On' 2H),4.08(dd， J=6.4, 1.8Hz, 1H),4.16 (q， J=7.1Hz, 2H)
I R (neat) ：
3458, 2929, 2854, 1739, 1639, 1472, 1371, 1342, 1250, 1065， 898, 837, 777, 670 (3)上記（2 )で得た 4-チア- 16， 17, 18, 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13， 14-ジデヒドロ- P G F , α ェチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリ ル エーテル）を用い、 実施例 1 (4)と同様にして、 4-チア- 9-デォキシ- 9 /3 - クロ口- 16, 17, 18, 19， 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13, 14-ジデヒ ドロ- P G F i α ェチルエステル 11， 15-ビス（ten-ブチルジメチルシリル エーテル）を 得た。
Ή-NMR (CDC , 300MHz) δ ριη；
0.07 (s， 3Η)， 0.08 (s， 6H) , 0.09 (s, 3H)， 0.82 - 1.90 (m, 16H)， 0.88 (s， 9H)，
0.90(s, 9H), 1.27(t, J = 7.2Hz, 3H), 2.05-2.18(m, 2H) ,
2.29 (ddd, J = 9.0， 4.8, 1.8Hz， IH), 2.52-2.64 (m, 4H), 2.74-2.83 (in, 2H),
3.90-4.01 (m， IH), 4.08(dd, J=6.2, 1.6Hz, IH), 4.16(q, J=7.2Hz, 2H) ,
4.21-4.28(m, IH)
I R (neat) cm"1 ：
2929, 2855, 2229, 1739, 1471, 1371, 1342, 1251, 1138, 1099, 1068, 1006, 959， 898, 836, 777, 668
(4)上記（3)で得た化合物を用い、 実施例 1 (5)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13 , 300MHz) δ pm；
0.95-1.91 (m, 16H), 1.27(t, J = 7.2Hz, 3H) , 2.09-2.36 (m, 4H) ,
2.32 (ddd, J = 9.9， 6.4,1.9Hz, IH)， 2.50-2.67 (m， 4H), 2.75-2.84 (m, 2H) ,
3.88-4.01 (m， 1H),4.07-4.23 (m, 1H)，4.16 (q， J = 7.2Hz, 2H),4.31- 4.42 (in, IH) I R (neat) ：
3400, 2927, 2852, 2229, 1734， 1449， 1372, 1342, 1297, 1247, 1183， 1149, 1085, 1014, 892, 763, 685
実施例 6
4 -チア- 9-デォキシ- 9 /3-クロ口- 16, 17， 18, 19， 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキ シル- 13， 14-ジデヒド口- P G F！ (化合物 1 6 )
実施例 5で得た化合物を用い、 実施例 4と実質的に同様にして、 標記化合物を 得た。
'H-NMR (CDCls, 300MHz) δ ppm；
0.84- 1· 92 (m， 16H)， 2.09- 3.00 (m， 12H)， 3· 89-4.01 (m, IH),
4.19(dd, J=6.1, 1.9Hz, IH) , 4.31-4.43 Cm, IH) I R (neat) cm— 1 ：
3367, 2927, 2853, 2235, 1712, 1449, 1415, 1334, 1260, 1188, 1149， 1084， 1008， 948, 895, 802, 758
実施例 7
6 -チア- 9 -デォキシ- 9 ]3 -クロ口- 16， 17, 18, 19， 20-ペンタノル- 15-シクロへキ シル- PGF a メチルエステル（化合物 1 02 )
( 1 ) (IE, 3S)- 1 -ョード- 3 - (tert-ブチルジメチルシロキシ） -3-シクロへキシル -1-プロペン（2. 66 g)をエーテル 2 8 m 1 に溶解し、 -7 8 °Cで t er t-ブチルリ チウム（1.7 M、 ペンタン溶液、 8.24m I )を加え、 同温度にて 1時間撹拌後、 リチウム 2-チェ二ルシアノキユウプレート（0.2 5M,テトラヒドロフラン溶液、 3 9.2m l )を加え、 さらに同温度にて 2 0分間撹拌の後、 （4R)- 2 -(N， X-ジェ チルアミノ）メチル -4- (ter卜ブチルジメチルシロキシ）シクロペント _2 -ェン- 1
-オン（0.2 5 M、 エーテル溶液、 2 8m l )を加え、 撹拌しながら 1.5時間かけ て 0°Cまで昇温した。 反応液にへキサン（7 Om l )と飽和塩化アンモニゥム水溶 液（1 05m l )を加え、 へキサンで抽出し、 飽和食塩水にて洗浄後乾燥、 濃縮し シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチルエステ ル = 30 ： 1) により精製し、 （3R,4R)- 2-メチレン- 3- [UE，3S)-3- (tert-ブチ ルジメチルシ口キシ） -3-シク口へキシル- 1 -プロぺニル ]-4 -(ten-ブチルジメ チルシ口キシ）シクロペンタン- 1 -オン（9 1 Omg)を得た。
Ή-NMR (CDCls, 200MHz) d ppm；
0.00(s,3H)，0.01(s,3H),0.04(s，3H)，0.07(s,3H)，0.73— 1.89 (m, 11H),
0.88 (s， 9H)， 0.90 (s, 9H), 2.33 (dd,】 = 17.9， 6.3Hz, 1H，），
2.65 (dd, J = 17.9, 6.3Hz, 1H)， 3.27-3.91 (m, 2H) , 4.07-4.20 (m， 1H)，
5.25(dd, J = 2.5, 1.0Hz, 1H) , 5.47 (ddd, J = 15.9, 7.2， 0.8Hz, 1H),
5.61 (dd, J = 15.5, 5.1Hz, 1H) , 6.12(dd, J=2.9, 1.0Hz, 1H)
I R (neat) cm"' ；
2954, 2929, 2856, 1734, 1642, 1472, 1451, 1388， 1361, 1253, 1113, 1071, 1006， 973, 943, 923, 900， 837, 776, 690
(2)実施例 1 (2)において、 （3R，4R)- 2-メチレン- 3- [(3S)- 3- (tert -プチルジ
Figure imgf000030_0001
Ή-NMR (CDCI3, 200MHz) δ ppm；
-0.01 (s， 3H),0.02(s, 3H),0.03(s, 6H), 0.72-2.16(m, 19H),0.86(s, 9H), 0.90(s, 9H)， 2.25-2.88 (m, 3H) , 2.33 (t , J = 7.1Ηζ， 2H)，
2.37(dd, J = 13.2, 10.7Hz, 1H), 2.81 (dd， J = 13.2, 3.8Hz， 1H)， 3.67(s, 3H)，
3.76-3.86 (m， 1H)， 3.96-4.28 (m， 2H), 5.33—5.54 (m， 2H)
I R (neat) ；
3459, 2952, 2929, 2855, 1740, 1472， 1463, 1451， 1361, 1256， 1208, 1174, 1116, 1067, 1006, 973， 923, 899, 836, 776, 670
(4)上記（3)で得た 6-チア- 16, 17, 18， 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル-
P G F 1 α メチルエステル 11, 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル）を 用いて、 実施例 1 (4)と実質的に同様にして、 6-チア- 9-デォキシ -9 /3-クロ口 - 16， 17， 18, 19， 20-ペンタノル- 15-シクロへキシル -P G F！ α メチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル）を得た。
Ή-NMR (CDCh, 200MHz) δ ppm；
-0.01 (s， 3H)， 0.03 (s, 9H)， 0.78-1.86 (m， 15H)， 0.87 (s, 9H) , 0.90 (s， 9H)，
1.95-2.46 (m, 4H), 2.33 (t， J-7.3Hz, 2H), 2.53(t, J = 7.0Hz, 2H) ,
2.66(dd, J = 13.0, 5.5Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 13.0, 5.4Hz, 1H)， 3.67 (s， 3H) ,
3.74-3.87 (m, 1H),4.00-4.36 (m, 2H), 5.41 (dd, J = 15.4, 7.5Hz, 1H),
5.53(dd,〗 = 15.4, 5.3Hz, 1H)
I R (neat) cm" 1 ；
2952, 2929, 2855, 1740， 1472, 1463, 1451， 1436, 1388, 1361, 1256, 1203, 1170, 1100, 1006， 973, 939, 900, 836, 776, 670
(5)上記（4)で得た化合物を用い、 実施例 1 (5)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
1H-NMR (CDCla, 200MHz) δ ppm；
0.80-2.46 (m, 21H), 2.34(t, J=7.0Hz, 2H), 2.54(t, J=7.0Hz, 2H)，
2.64(dd， J = 13.3, 5.2Hz, 1H), 2.77(dd, J = 13.3, 4.7Hz， 1H), 3.68 (s， 3H) ,
3.78-3.91 (m, 1H),4.09-4.36 (m, 2H), 5.51 (dd, J = 15.2, 7.4Hz, 1H)，
5.64(dd, J-15.2, 6.4Hz， 1H) I R (KBr) cm— 1 ；
3469, 3366, 2925, 851, 1741, 1715, 1451, 1432, 1350, 1290, 1232, 1169, 1142, 1073, 986， 970, 916, 890， 848, 741, 626, 494
実施例 8
6 -チア- 9-デォキシ -9 /3 -クロ口- 16, 17, 18， 19， 20-ペン夕ノル - 15 -シクロへキ シル -P G F α (化合物 1 0 3)
実施例 7で得た化合物を用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDCla, 200MHz) ό ppm；
0.80-2.90 Cm, 23H), 2.38(t, J-6.8Hz， 2H), 3.78-3.94 (m, 1H)，4.06- 5.30 (m, 5H) ,
5.51 (dd, J = 15.3, 7.0Hz, lH),5.63(dd， J = 15.3, 6.3Hz， 1H)
I R (neat) cm— 1 ；
3368, 2924, 2853， 1708, 1450, 1413, 1278, 1224, 1083, 973, 892, 844, 757， 666 実施例 9
6 -チア- 9 -デォキシ- 9 3 -クロ口- 16, 17， 18， 19， 20-ペン夕ノル- 1 5 -シクロへ キシル -13, 14-ジヒ ドロ- PGF , a メチルエステル（化合物 1 24)
( 1 )実施例 7 ( 1 )において、 （IE, 3S) - 1 -ョード- 3 -(tert -プチルジメチルシロキ シ）- 3 -シクロへキシル- 1 -プロペンの代わりに（3R) - 1 -ョード- 3 - (ter卜ブチル ジメチルシロキシ） -3-シクロへキシルプロパンを用いて、 実施例 7 ( 1 )と実質的 に同様にして、 （3R， 4R)- 2 -メチレン- 3 - [(3R)- 3 - (lert-プチルジメチルシロキ シ） -3-シク口へキシル- 1 -プロピル]- 4- (tert-ブチルジメチルシロキシ）シクロ ペン夕ン- 1 -オンを得た。
'NMR (CDC13, 200MHz) <5 ppm；
0.02 (s， 3H) .0.03 (s, 3H) , 0.06 (s， 3H)， 0.08 (s， 3H) , 0.55-1.85 (m, 15H)，
0.88 (s， 9H),0.89 (s， 9H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.53-2.72 (m, 1H),
2.62(dd, J = 18. l,5.9Hz， 1H) , 3.37— 3.49 (m， 1H) , 4.06-4.17 (m, 1H),
5.27-5.32 (m， 1H)， 6.08(d, J = 2.2Hz, 1H)
I R (neat) cm"1 ；
2954, 2929, 2856, 1734, 1642， 1473, 1463, 1362, 1256, 1089， 1072, 1006, 939， 836， 775， 670
(2)実施例 1 (2)において、 （3R，4R)- 2-メチレン- 3- [(3S)- 3- (tert-プチルジ メチルシロキシ）- 3 -シクロへキシルプロパ- 1 -ィニル ]- 4- (tert -ブチルジメチ ルシロキシ）シクロペンタン- 1 -オンの代わりに上記（ 1 )で得た化合物を用い、 実 施例 1 (2)と実質的に同様にして、 6_チア-】 6， 17， 18, 19,20-ペン夕ノル- 15-シク 口へキシル - 13, M-ジヒ ドロ- P G E！ メチルエステル 11, 15-ビス（ie -ブチルジ メチルシリル エーテル）
Ή-NMR (CDCla, 200MHz) δ ppm；
0.03 (s， 6H)， 0.05 (s， 3H) , 0.08 (s， 3H) , 0.78-1.88 (m, 21H)， 0.88 (s， 9H)，
0.89(s， 9H)， 2.21 (dd， J = 18.1.5.4Hz, IH), 2.33(t, J = 7.3Hz, 2H)，
2.51 (t, J=7.0Hz, 2H), 2.59(ddd, ]= 18.1， 6.2， 0· 6Hz, IH) ,
2.78(dd, J = 12.9， 7. lHz， IH)， 2.87(dd, J = 12.9， 4.8Hz, IH), 3.32-3.50 (m, IH),
3.67(s, 3H),4.02~4.17(m, IH)
I R (neat) cm" 1 ；
2930,2854， 1746, 1740, 1472, 1463， 1451, 1361, 1256, 1202, 1158, 1110, 1072, 1033, 1006, 940， 882， 836, 775, 668
(3)上記（2)で得た化合物を用い、 実施例 1 (3)と実質的に同様にして、 下記の 化合物を得た。
6 -チア - 16, 17, 18， 19， 20 -ペンタノル—15-シクロへキシル -13， 14-ジヒドロ- P G F , a メチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル）
Ή-NMR (CDC 13, 200MHz) δ ppm；
0.03(2s,6H),0.08(s,6H),0.72-1.93 (m, 23H),0.88(s,9H),0.89(s,9H), 2.34(t， 1=7.0Hz, 2H)， 2.57(1， J = 6.9Hz, 2H), 2.63(dd, J =l 2.5， 5.1Hz, IH),
2.88(dd, J = 12.5, 9. OHz, IH), 2.96-3.12 (br, IH), 3.32-3.45 (m, IH), 3.67 (s, 3H) ,
3.94-4.04 (m, IH), 4.10-4.30 (m， IH)
I R (neat) cm— 1 ；
3514, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463, 1451, 1436, 1387, 1361, 1256, 1202, 1174， 1089, 1072, 1029, 1006， 939， 868, 836, 774, 667
6-チア- 16, 17, 18, 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13, 14-ジヒ ドロ- P G F i3 メチルエステル 11, 15-ビス（tert-プチルジメチルシリル エーテル） 'H-NMR (CDC , 200MHz) o ppm；
0.03 (2s, 12H)， 0.72-2.08 (m, 24H), 0.87 (s， 9H)， 0.89 (s, 9H)，
2.34(t, J = 7. lHz， 2H) , 2.45(dd， J = 12.9, 10.4Hz, IH), 2.57(t, J = 7.0Hz， 2H) , 2.82(dd, 1 = 12.9,4.4Hz， IH), 3.29-3.46 (m, IH), 3.68 (s， 3H), 3.86-4.00 (m, 1H)， 4.12-4.29 On, IH)
I R (neat) cm— 1 ；
3436, 2929, 2855, 1740, 1472, 1463， 1451, 1361, 1256, 1208， 1174, 1083， 1072, 1006， 880， 835, 774, 668
(4)上記（3 )で得た 6 -チア- 16, Π, 18， 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13, 14 -ジヒ ドロ- P G F ^ ο; メチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル）を用い、 実施例 1 (4)と実質的に同様にして、 6-チア- 9-デォキシ- 9 -クロ口- 16， 17, 18， 19， 20-ペンタノル -15 -シクロへキシルー 13， 14 -ジヒドロ- P G F α メチルエステル 11, 15-ビス（ter卜ブチルジメチルシリル エーテル）を 得た。
Ή-NMR (CDCls, 200MHz) δ ppm；
0.03 (s, 6H)， 0.04 (s， 3H)， 0.05 (s， 3H) , 0.70-2.82 (m, 23H) , 0.87 (s， 9H)，
0.89(s, 9H), 2.34(t, J = 7.1Hz, 2H), 2.54(t, J=7.0Hz, 2H) ,
2.66(dd,】 = 13.0, 6.6Hz, IH), 2.75(dd, J = 13.0， 6.6Hz, 1H)， 3.33-3.46 (m, IH),
3.68(s, 3H), 3.92-4.30 (m, 2H)
I R (neat) cm" 1 ；
2929, 2855, 1741, 1472, 1463， 1451, 1386, 1361, 1256, 1202, 1170, 1088, 1072, 1006, 939, 899, 836, 812， 774, 669
(5)上記（4)で得た化合物を用い、 実施例 1 (5)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
LH-NMR (CDCla, 200MHz) o ppm；
0.80-2.90 (m, 25H), 2.35(t, J二マ. OHz, 2H), 2.57 (ί, J = 7.0Hz, 2H) ,
2.71 (dd, J = 13.1, 5.9Hz, IH), 2.80 (dd, J = 13.1,5.3Hz, IH) , 3.25-3.55 (m, IH)， 3.68(s,3H),4.00-4.38 (m, 2H) I R (neat) cm—： ；
3400, 2924, 2853, 1740, 1450, 1418, 1348, 1273, 1208, 1175, 1088， 1063, 996， 892， 844， 503
実施例 1 0
6-チア- 9-デォキシ- 9 /3-クロ口- 16， 17, 18, 19， 20-ペン夕ノル- 15-シク口へキ シル- 13, 14-ジヒドロ- P GF ! a (化合物 1 2 7)
実施例 9で得た化合物を用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を 得た。
'H-NMR (CDC Is, 200MHz) <5 pm；
0.78-2.88 (m, 27H), 2.39(t, J=6.8Hz, 2H) , 3.20-4.80 (br, 3H), 3.35-3.53 (ra， IH),
4.05-4.36 (m, 2H)
I R (neat) cm— 1 ；
3368, 2924, 2853, 1708, 1450, 1418, 1278, 1224, 1088， 1063， 975, 893， 758, 667 実施例 1 1
3-ォキサ -6-チア- 9-デォキシ- 9 ]3-クロ口- 16， 17， 18， 19, 20-ペンタノル- 1 5-シクロへキシル -13, 14-ジデヒドロ- P G F i α メチルエステル（化合物 8 4) (1)実施例 1 (2)において、 5-メルカプトペンタン酸 メチルエステルの代わり に 5-メルカプト- 3-ォキサペンタン酸 メチルエステルを用い、 実施例 1 (2)と 実質的に同様にして、 3-ォキサ -6-チア- 16, 17, 18, 19, 20 -ペン夕ノル - 15 -シクロ へキシル -13, 14-ジデヒドロ- P G E メチルエステル 11， 15-ビス（tert -プチルジ メチルシリル エーテル）を得た。
'H-NMR (CDCla, 200MHz) δ ppm；
0.08(s, 3H)， 0.09 (s, 3H), 0.10 (s， 3H)， 0· 13 (s， 3H), 0.82-1.92 (m, 11H)，
0.89 (s， 9H), 0.90 (s， 9H), 2.22 (dd, 1 = 18.0, 6.4Hz, IH), 2.40-2.82 (m, 2H) ,
2.77(t， J = 6. THz, 2H), .92(d, 5.9Hz, 2H), 3.09-3.20 (ra, IH),
3.71 (t, J = 6. THz, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.08 (dd, J = 6.1, 1.8Hz, IH), 4.13(s, 2H) ,
4.28-4.42 (m, IH)
I R (neat) cm"1 ；
2930, 855, 2236, 1752, 1472, 1464, 1451, 1390, 1362， 1252, 1208, 1138, 1066, 1006， 940， 898.837, 779, 670， 579
(1)上記（1 )で得た化合物を用い、 実施例 1 (3)と実質的に同様にして、 下記の 化合物を得た。
3 -ォキサ -6 -チア- 16, 17, 18, 19, 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13.14 -ジ デヒドロ- P G F , a メチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル ェ 一テル）
Ή-NMR (CDCla, 200MHz) δ ppm；
0.08 (s， 3H)， 0.09 (s， 3H) , 0.10(s, 6H), 0.83-2.22 (m, 15H)， 0.88 (s， 9H) , 0.90 (s， 9H) , 2.50-2.64 (m, 1H), 2.72-2.96 (ra, 4H) .3.74(t, J=6.6Hz.2H) , 3.76 (s, 3H),4.07(dd, J=6.4， 1.8Hz， 1H) .4.14 (s, 2H), 4.18-4.33 (m， 2H)
I R (neat) cm" 1
3514, 2929, 2855, 2235， 1758， 1472, 1464.1451， 1388, 1362, 1251, 1214, 1138,
1100， 1062, 1006, 927, 898, 837, 777, 668
3-ォキサ -6 _チア- 16, 17， 18， 19， 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキシル -13， -ジ デヒドロ- P G F i 3 メチルエステル 11， 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル ェ 一テル）
Ή-NMR (CDCls, 200MHz) δ ppm；
0.07(s， 3H),0.08(s, 6Η),0· 11 (s， 3H)， 0.83-2.09 (m, 15H),0.88 (s, 9H)，
0.90 (s, 9H), 2.35(ddd, 10.0， 6.3， 1.8Hz, 1H), 1.46-3.12(m，4H)，
3.67-3.81 (ra, 2H), 3.76(s, 3H),4.05-4.30 (m, 2H),4.08(dd, J=6.3， 1.6Hz.1H), 4.13(s, 2H)
I R (neat) cm—'' ；
3469， 2952, 2929， 855, 2236, 1758, 1472, 1463， 1451 , 1389, 1361 , 1252, 1214,
1138， 1066， 1006, 927， 898， 837， 777, 669
(3)アルゴン気流下、 上記（2)で得た 3-ォキサ -6-チア- 16， 17， 18, 19,20-ペン タノル- 15-シクロへキシル- 13, 14 -ジデヒ ドロ- P G F！ひ メチルエステル 11, 15 -ビス（teri -プチルジメチルシリル エーテル）を用い、 実施例 1 (4)と実質的に同 様にして、 3-ォキサ _ 6-チア- 9-デォキシ- 9 ]3-クロ口- 16, 17, 18， 19， 20-ペン夕 ノル- 15-シクロへキシル -13， 14-ジデヒドロ- P G F： α メチルエステル 11， 15-ビ ス（tert-プチルジメチルシリル エーテル）を得た。
Ή-NMR (CDC , 200MHz) δ ppm；
0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.09 (s, 3H),0.11 (s, 3H)，0.82-1.92 (m, 11H),
0.88 (s， 9H)， 0.90 (s， 9H), 2.13-2. 2(m, 3H), 2.57(ddd, J = 9.1, 5.3.1.8Hz， 1H)， 2.81 (t, J=6.7Hz， 2H), 2.88(dd, J = 5.4,0.8Hz， 2H), 3.74(t, J = 6. THz, 2H) , 3.77 (s, 3H)， 4.05-4.34 (m, 2H) , 4.08 (dd, J=6.2, 1.8Hz, 1H)， 4.14(s, 2H)
I R (neat) cm— 1 ；
2952， 2929, 2855, 2236, 1758, 1746, 1472, 1464, 1451, 1389， 1362, 1252, 1208, 1138, 1100， 1006, 939， 898， 837， 777, 669
(4)上記（3)で得た化合物を用い、 実施例 1 (5)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDCb, 200MHz) ό ppm；
0.92-2.00 (m, 13H), 2.22-2.48 (m, 3H), 2.65(ddd,】 = 10.0, 6.4， 1.9Hz, 1H), 2.83(t, J=6.6Hz, 2H), 2.92 (d， J = 5.1Hz, 2H), 3.75 ( J=6.6Hz， 2H), 3.77(s, 3H) , 4.10-4.29 (m, 2H)， 4.15 (s， 2H)， 4.33-4.46 (in, 1H)
I R (neat) cm"1 ；
3400, 2925, 2853, 2236, 1752, 1746, 1440, 1288, 1218, 1138, 1083, 1011, 955, 893, 834, 704， 579
実施例 1 2
3 _ォキサ -6 -チア- 9 3-クロ口- 13， 14 -ジデヒドロ- 16， 17, 18， 19, 20-ペンタノ ル- 15-シクロへキシル -9-デォキシ- P G F t a (化合物 9 7)
実施例 1 1で得た化合物を用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物 を得た。
LH-NMR (CDCla, 200MHz) ό ppm；
0.92-1.94 (m, 11H), 2.16-2.48 (in, 3H)， 2.64(ddd, J = 10.1, 6.8, 1.8Hz， 1H)， 2.72-3.07 (in, 2H), 2.83(t, J=6.4Hz, 2H), 3.77(t, J=6.4Hz, 2H)， 3.92-4.64 (m, 6H), 4.17(s, 2H)
I R (neat) cm"1 ；
3368, 2924, 2854, 2236, 1734, 1450， 1429, 1348, 1278, 1230, 1132, 1083, 1008， 954， 893, 834, 758, 676, 578
実施例 1 3
3， 6 -ジチア- 9 -デォキシ- 9 3-クロ口- 16， 17, 18， 19, 20-ペンタノル- 15-シク 口へキシル -13， 14-ジデヒド口- P G F メチルエステル（化合物 7 7 )
( 1 )実施例 1 (2)において、 5-メルカプトペンタン酸 メチルエステルの代わり に 5-メルカプト- 3-チアペンタン酸 メチルエステルを用い、 実施例 1 (2)と実 質的に同様にして、 3， 6-ジチア- 16， 17, 18, 19， 20-ペン夕ノル -15-シクロへキシ ル- 13， 14-ジデヒドロ- P G E メチルエステル 11, 15-ビス（tert-ブチルジメチル シリル エーテル）を得た。
Ή-NMR (CDCls, 200MHz) ό ppm；
0.08(s， 3H)， 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H)， 0.13(s， 3H)， 0.84— 1.93 (m， 11H)，
0.89(s， 9H), 0.90(s.9H)， 2.22(dd, J =l 8.0, 6.4Hz, 1H) , 2.41-2.55 (m, 1H), 2.64-2.96 (m, 7H), 3.07-3.18 (m， 1H), 3.27 (s, 2H), 3.75(s, 3H) ,
4.09(dd, J=6.4， 1.5Hz, 1H), 4.29-4.41 (m, 1H)
I R (neat) cm一 1 ；
2929, 2855, 2236, 1746, 1472, 1464, 1436, 1407， 1390, 1362, 1257, 1121, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 670
( 2)上記（1 )で得た化合物を用い、 実施例 1 (3)と実質的に同様にして、 下記の 化合物を得た。
3， 6 -ジチア- 16， 17， 18， 19， 20-ペンタノル- 15-シクロへキシル -13， U-ジデヒ ド 口- P G F t a メチルエステル 11, 15-ビス（tert -ブチルジメチルシリル エーテル）
Ή-NMR (CDC13, 200MHz) ό ppm；
0.08 (s， 3H)， 0.09 (s, 3H) , 0.10 (s, 6H)， 0.84-2.20 (m, 15H)， 0.89 (s， 9H) ,
0.90 (s， 9Η)， 2.50-2.64 (m, 1Η), 2.73-2.96 (m, 6H), 3.27(s, 2H)， 3· 75 (s, 3H) , 4.08(dd, J=6.2， 1.8Hz， 1H), 4.20-4.33 (m, 2H)
I R (neat) cm" 1 ；
3436， 2929, 2855, 2236， 1740, 1472, 1463, 1436, 1387, 1362, 1256, 1100, 1062, 1006, 898， 836, 777， 670
3 , 6 -ジチア- 16， 17, 18, 19, 20-ペンタノル -】 5-シクロへキシル -13,】4-ジデヒ ド 口- メチルエステル 11, 15-ビス（tert-ブチルジメチルシリル エーテル） Ή-NMR (CDC 13, 200MHz) δ pra；
0.07 (s， 3H)， 0.08 (s， 6H), 0.11 (s， 3H), 0.83-2.07 (m, 15H)，0, 88 (s， 9H) ,
0.90 (s, 9H), 2.36 (ddd,】 = 10.0， 6.4， 1.5Hz, 1H)， 2.49—3.06 (ra， 4H)，
2.56(dd,】 = 13.2,9.4Hz, 1H), 3.00(dd, J = 13.2, 4.3Hz, 1H),3.27(s, 2H)，
3.75(s, 3H)，4.04- 4.31 (m， 3H)
I R (neat) cm"1 ；
3468, 2929, 2855, 2236, 1740， 1472, 1464, 1436, 1388， 1362, 1338， 1279， 1252, 1100, 1066, 1006, 898， 836, 777, 670
(3)上記（2)で得た 3 , 6-ジチア- 16， 17， 18， 19， 20-ペン夕ノル- 15-シクロへキ シル -13， 14-ジデヒ ドロ- P G F！ α メチルエステル 11, 15 -ビス（tert-ブチルジメ チルシリル エーテル）を用い、 実施例 1 (4)と実質的に同様にして、 3， 6-ジチ ァ- 9-デォキシ- 9 /3-クロ口- 16， 17， 18, 19,20-ペンタノル- 15-シクロへキシル- 13, 14-ジデヒドロ - P G F i α メチルエステル 11 , 15-ビス（t er t-ブチルジメチル シリル エーテル）を得た。
1H- NMR (CDCI3， 200MHz) δ ppm；
0.08(s, 6H),0.09(s, 3H)， 0.11 (s， 3H)， 0.80-1.92 (m, 11H), 0.88 (s, 9H) ,
0.90(s， 9H), 2.14-2.39 (m， 3H), 2.57 (ddd, J=9.1, 5.0, 1.6Hz, 1H)，
2.74-2.96 (m, 6H), 3.27 (s， 2H), 3.75(t, J = 6.7Hz.2H)， 4.05-4.34 (ra, 2H) ,
4.09(dd, J=6.3， 1· 6Hz， 1H)
I R (neat) cm—1 ；
2929, 2855, 2236, 1740, 1472, 1464, 1436, 1389, 1362， 1278, 1257, 1100, 1006, 962,
927, 898， 836， 778, 669, 588
(5)上記（4)で得た化合物を用い、 実施例 1 (5)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
'H-NMR (CDCls, 200MHz) δ ppm；
0.98-2.02 (m, 13H) , 2.22-2.47 (HI, 3H) , 2.62 (ddd, J = 10.1,6.4, I.8Hz, 1H),
2.75-2.99 (m， 6H) , 3.28 (s， 2H)， 3.76 (s, 3H) , 4.10 (m， 2H)， 4.06-4.27 (m, 2H) ,
4.32-4.47 (m, 1H) I R (neat) cm" 1 ；
3400, 2925, 2852, 2236, 1734, 1730, 1436， 1284， 1203, 1142, 1083， 1008， 893, 833， 773, 692, 578
実施例 1 4
3， 6-ジチア- 9 -デォキシ- 9 α-クロ口- 16， ， 18， 19， 20-ペン夕ノル- 15-シク 口へキシル -13, 14-ジデヒドロ- メチルエステル（化合物 1 9 3) ( 1 )実施例 1 3 (2 )で得た 3， 6 -ジチア- 16， 17, 18, 19, 20-ペンタノル- 15-シクロ へキシル -13, 14-ジデヒドロ- P G F！ 3 メチルエステル 11, 15-ビス（tert-ブチル ジメチルシリル エーテル）を用い、 実施例 1 (4)と実質的に同様にして、 3， 6- ジチア- 9-デォキシ- 9 α_クロ口- 16, 17, 18， 19， 20-ペンタノル- 15-シクロへキシ ル- 13， 14-ジデヒドロ- P G F 3 メチルエステル 11， 15-ビス（ten-ブチルジメチ ルシリル エーテル）を得、 次いで'、 実施例 1 (5)と実質的に同様にして、 標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDCls, 200MHz) δ ppm；
0.87-2.34 (m, 15H), 2.57-3.00 (m, 8H), 3.28(s, 2H), 3.75(s, 3H) ,
4.12-4.40 (m, 2H),4.53-4.63 (m, 1H)
I R (neat) cm"1 ；
3400， 2924, 2851, 2236, 1734, 1436， 1283, 1141, 1082, 1009， 893, 837, 689 実施例 1 5
3， 6 -ジチア- 9 -デォキシ- 9 ;3-クロ口- 16, 17, 18， 19， 20-ペンタノル -15-シク 口へキシル- 13， 14-ジデヒドロ- P G F ! α (化合物 8 9)
実施例 1 3で得た化合物を用いて、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CDCh, 200MHz) δ ppm；
0.92-2.00 (m, 11H)， 2.15 - 3.12(m， 10H), 3.23 (d， J = 14.2Hz, 1H),
3.32 (d， J = 14.2Hz, 1H)， 3.57-4.03 (br， 3H)， 4.06-4.28 (m, 1H)，
4.24(dd, J=6.2,2.0Hz,lH),4.34-4.49 (m, 1H)
I R (neat) cm—1 ；
3368, 2925, 2853, 2236, 1718, 1450, 1424, 1278， 1206， 1149, 1082， 1005， 957， 921， 893, 876, 833, 758, 670, 578 試験例 [ゥシ胎児気管由来細胞 E B T r [NB L— 4]における c AMP産生促 進作用の測定]
1 t oらの方法 （J.Pharmacoに， 99， 13-14 (1990)) に従い行った。
24ゥエルプレート （住友ベークライ ト社製） に、 ゥシ胎児気管由来細胞 EB T r [NBL - 4] (大日本製薬社製） を 6 X 1 04セル Zゥエルで撒き、 増殖培地
( 1 0 %コゥシ血清、 2 mMグルタミン、 非必須アミノ酸を含む MEMアール培 地） で 48時間培養した。 続いて、 被験化合物及び 0. 5 mMの 3—イソプチルー 1ーメチルキサンチンを含む 0. 5m lの増殖培地で 1 5分間培養した。 反応終了 後、 細胞をリン酸緩衝液 （C a一， Mg—不含） で洗浄し、 6 5 %エタノール水 溶液 0.6m 1を加え 4でで 1時間放置し、 生成した c AMPを抽出した。 溶媒を 遠心エバポレー夕一で留去した後、 c AMP量を c AMP E I A S y s t em
(アマシャム社製） を用いて測定した。
PGD2を 1 0 Mの濃度で添加して求められる c AMP量を 1 0 0 %としたと きの 50 %の c AMP量を産生するために必要な薬物濃度を、 E C 5。値として求 めた。
この結果を表 1に示した。
表 1
Figure imgf000041_0001
注） 表中の化合物 1 9及び 9 7；ま、 前記実施例で製造した化合物である。 被験化 合物はエタノール溶液とし、 コントロールは溶媒処理群として比較を行った。 以上の結果、 化合物 1 9及び 9 7は、 強力な c AMP産生促進作用を有するこ とが判る。 産業上の利用可能性
本発明化合物はプロスタグランジン D 2様のァゴニスト作用を示し、 腎疾患、 虚 血性心疾患及び心不全、 高血圧などの循環器疾患並びに緑内障等の治療剤として 有用である。
また、 本発明化合物は十分な睡眠誘発作用を有し、 しかも安定性、 脳内移行性 も優れており、 睡眠誘発作用を示す医薬として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲 式（ I )
Figure imgf000043_0001
[式中、 Xは α又は 3置換のハロゲン原子を示し、
Υはエチレン基、 ビニレン基又はェチニレン基を示し、
Αは式 O (C H2) N
式 S (O) P(CH2) n
式 O (CH2) qO (C H2) r
式 0(CH2)qS (O) P(CH2) R
式 S (0) P(C H'2) Q S (0)P(CH2)r又は
式 S (0)p(CH2)aO(CH2)r
(各式中、 nは 1 5の整数を示し、 pは 0 1又は 2を示し、 Qは 1 3の整 数を示し、 rは 0又は 1を示す。 ） で表される基を示し、
R 1は C3-！。シクロアルキル基、 Cい 4アルキル C3 。シクロアルキル基、 C3-10 シクロアルキル C アルキル基、 C5- ,。アルキル基、 Cs-t。アルケニル基、
C 。アルキニル基又は架橋環式炭化水素基を示し、
R 2は水素原子、 C t 。アルキル基又は C 。シクロアルキル基を示し、 mは 0 1又は 2を示す。 ] で表されるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学 的に許容される塩又はその水和物。
2. 式（I )において、 R1が C3- 1。シクロアルキル基、 C アルキル C 3-10シ クロアルキル基、 C3- 。シクロアルキル C アルキル基、 c 5- ^。分枝鎖状アルキ ル基、 C 。分枝鎖状アルケニル基、 。分枝鎖状アルキニル基又は架橋環式 炭化水素基である請求の範囲 1に記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学 的に許容される塩又はその水和物。
3. 式（I )において、 Xが α又は 3置換の塩素原子又は臭素原子であり、 R1が
。シクロアルキル基、 。シクロアルキル C アルキル基又は C 。分枝 鎖状アルケニル基であり、 R 2が水素原子又は C i。アルキル基である請求の範囲 2に記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩又はその水 和物。
4. 式（I )において、 Yがビニレン基である請求の範囲 1 3のいずれかに記 載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩又はその水和物。
5. 式（I )において、 Yがェチニレン基である請求の範囲 1 3のいずれかに 記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩又はその水和物。
6. 式（I )において、
Aが式 S (〇）。（CH2)n
式3 (〇） じ112)113 (0 （じ1~12) 又は
式 S (0)P(CH2)q〇（CH2)r (各式中、 nは 1 5の整数を示し、 pは 0 1又 は 2を示し、 qは 1 3の整数を示し、 rは 0又は 1を示す。 ） で表される基で ある請求の範囲 1 5のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬 学的に許容される塩又はその水和物。
7. p = 0である請求の範囲 6に記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬 学的に許容される塩又はその水和物。
8. 請求の範囲 1 7のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、 その製 薬学的に許容される塩又はその水和物を有効成分とする医薬。
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