CN1373752A - 前列腺素衍生物 - Google Patents
前列腺素衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1373752A CN1373752A CN00812701A CN00812701A CN1373752A CN 1373752 A CN1373752 A CN 1373752A CN 00812701 A CN00812701 A CN 00812701A CN 00812701 A CN00812701 A CN 00812701A CN 1373752 A CN1373752 A CN 1373752A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- alkyl
- cyclohexyl
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- -1 ethylene, vinylene Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 claims abstract description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 95
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 230000008484 agonism Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 45
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 39
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 5
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 5
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 4
- ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-amino-1h-indol-3-yl)acetonitrile Chemical compound NC1=CC=C2C(CC#N)=CNC2=C1 ZSDQQJHSRVEGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N n-pentanoic acid methyl ester Natural products CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 230000002650 habitual effect Effects 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid methyl ester Natural products CCCCCC(=O)OC NUKZAGXMHTUAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane Chemical compound CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical group O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylaniline 2,4-dimethylaniline 2,5-dimethylaniline 2,6-dimethylaniline 3,4-dimethylaniline 3,5-dimethylaniline Chemical group CC1=CC=C(N)C(C)=C1.CC1=CC=C(C)C(N)=C1.CC1=CC(C)=CC(N)=C1.CC1=CC=C(N)C=C1C.CC1=CC=CC(N)=C1C.CC1=CC=CC(C)=C1N CDULGHZNHURECF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 3 Isobutyl 1 methylxanthine Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(CC(C)C)C2=C1N=CN2 APIXJSLKIYYUKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000345998 Calamus manan Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N Ethanolamine Oleate Chemical compound NCCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O KGWDUNBJIMUFAP-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000190932 Rhodopseudomonas Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000004637 bakelite Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003570 biosynthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N caproic acid ethyl ester Natural products CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentamine Chemical compound CNC(C)CC1CCCC1 HFXKQSZZZPGLKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003263 cyclopentamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AYOHIQLKSOJJQH-UHFFFAOYSA-N dibutyltin Chemical compound CCCC[Sn]CCCC AYOHIQLKSOJJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006202 diisopropylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(N(C([H])([H])C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 108010021666 lipase II Proteins 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000012950 rattan cane Nutrition 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005987 sulfurization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical class CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N triphenylstannane Chemical compound C1=CC=CC=C1[SnH](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHRNKANAAGQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
Abstract
下述式表示的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物[式中,X表示α或β取代的卤素原子,Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基,A为式O(CH2)n、式S(O)p(CH2)n、式O(CH2)qO(CH2)r、式O(CH2)qS(O)p(CH2)r、式S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r或式S(O)p(CH2)qO(CH2)r表示的基团,(各式中,n表示1～5的整数,p表示0、1或2,q表示1～3的整数,r表示0或1)R1为C3－10环烷基、C1－4烷基C3－10环烷基、C3－10环烷基C1－4烷基、C5－10烷基、C5－10链烯基、C5－10炔基或交联环式烃基,R2为氢原子、C1－10烷基或C3－10环烷基,m表示0、1或2]。本发明提供具有优良的前列腺素D2样激动活性及睡眠诱发作用的新型前列腺素衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及新型的前列腺素衍生物，其可药用盐或其水合物。
背景技术
微量的前列腺素(prostaglandin，PG)即可发挥生理作用，因此以应用于医药为目的，对于多种天然PG和合成的PG衍生物的生理活性展开了广泛的研究，并且在许多文献和专利公报中已有所报道。其中，特表平2-502009号公开了9位用卤素取代的一组PG衍生物。另外，[K-H Thierauch等，Drug of the Future，第17卷，第809页(1992年)]中报道了具有PGD2样激动活性的PG衍生物。
对于PG的多种中枢作用已有所报道的同时，已明确PG的脑内含量、生物合成、代谢途径及它们在脑内的局部存在和发展、随着年龄增长的变化等，并也已表明PG与睡眠、觉醒等具有一定的关系。其中，已知PGD2是存在于脑内的调节睡眠的表现和维持的液性因子，并且已明确猴子因PGD2诱发的睡眠在脑电波和行为上与自发性的自然睡眠没有区别(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第85卷、第4082～4086页(1988年))，因此有望作为新的具有睡眠诱发作用的化合物。
但是，包括PGD2在内的PGD2衍生物由于存在脑内移动性及稳定性等问题，因此不适合于实际应用。另外，对于PGD2衍生物以外的PG衍生物是否具有睡眠诱发作用并没有具体的报道。
本发明的目的在于，提供具有PGD2样激动活性及睡眠诱发作用的新型PG衍生物。
发明的公开
本发明人等进行了悉心研究的结果，发现下述式(I)表示的新型前列腺素衍生物可达到上述目的，进而完成了本发明。
即，本发明是式(I)表示的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物。[式中，X表示α或β取代的卤素原子，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，A为式O(CH2)n、式S(O)p(CH2)n、式O(CH2)qO(CH2)r、式O(CH2)qS(O)p(CH2)r、式S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r或式S(O)p(CH2)qO(CH2)r表示的基团，(各式中，n表示1～5的整数，p表示0、1或2，q表示1～3的整数，r表示0或1)R1为C3-10环烷基、C1-4烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-4烷基、C5-10烷基、C5-10链烯基、C5-10炔基或交联环式烃基，R2为氢原子、C1-10烷基或C3-10环烷基，m表示0、1或2]
另外，本发明是以式(I)表示的化合物、其可药用盐或其水合物作为有效成分的医药。
本发明中，亚乙烯基为顺式或反式亚乙烯基。卤素原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C3-10环烷基指碳原子数3～10的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
C1-4烷基C3-10环烷基指被碳原子数1～4的直链或支链状烷基取代的碳原子数3～10的环烷基，例如甲基环丙基、甲基环己基、乙基环己基等。
C3-10环烷基C1-4烷基指被碳原子数3～10的环烷基取代的碳原子数1～4的直链或支链状烷基，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。
C5-10烷基指碳原子数5～10的直链或支链状烷基，例如戊基、己基、庚基、辛基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、2，4-二甲基戊基、2-乙基戊基、2-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、2-丙基己基、2，6-二甲基庚基等。
C5-10链烯基指碳原子数5～10的直链或支链状链烯基，例如3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、4-甲基-3-戊烯基、2，4-二甲基戊烯基、6-甲基-5-庚烯基、2，6-二甲基-5-庚烯基等。
C5-10炔基指碳原子数5～10的直链或支链状炔基，例如3-戊炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基戊-3-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基己-3-炔基、2-甲基己-3-炔基等。
作为交联环式烃基，例如冰片基、降冰片基、金刚烷基、蒎烷基、苧基、蒈烷基、莰基等。
C1-10烷基指碳原子数1～10的直链或支链状烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、癸基等。
作为可药用盐，例如钠、钾等碱金属盐，钙、镁等碱土金属盐，铵、甲胺、二甲胺、环戊胺、苄胺、哌啶、乙醇胺、二乙醇胺、甲基乙醇胺、氨基三丁醇、枸杞碱、四烷基铵、三(羟甲基)氨基甲烷等的盐。
优选的本发明化合物为，式(I)中R1为C3-10环烷基、C1-4烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-4烷基、C5-10支链状烷基、C5-10支链状链烯基、C5-10支链状炔基或交联环式烃基的化合物。更优选式(I)中X为α或β取代的氯原子或溴原子，R1为C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-4烷基、C5-10支链状链烯基，R2为氢原子或C1-10烷基的化合物。
另外，Y优选亚乙烯基或亚乙炔基，更优选亚乙炔基。A优选式S(O)p(CH2)n、式S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r或式S(O)p(CH2)qO(CH2)r表示的基团，更优选式S(CH2)n、式S(CH2)qS(CH2)r或式S(CH2)qO(CH2)r表示的基团。
式(I)的化合物例如可通过以下反应式中所概括的方法来制备。 
[反应式中，A1为式O(CH2)n、式S(CH2)n、式O(CH2)qO(CH2)r、式O(CH2)qS(CH2)r、式S(CH2)qS(CH2)r、式S(CH2)qO(CH2)r(式中，n、q及r与前述意义相同)表示的基团，A2为A定义的基团中p＝0以外的基团。Y’为亚乙基或亚乙烯基，R3为C1-10烷基或C3-10环烷基，TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基，X、Y、R1及m与前述意义相同]
下面，说明上述反应式。
(1)首先，按照佐藤等的方法[有机化学杂志(J.Org.Chem)，第53卷，第5590页(1988年)]，使已知的式(II)的化合物与0.8～2.0当量式(III)或式(III’)所表示的化合物在-78～30℃、惰性溶剂(例如苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷等)中反应，得到立体特异性的式(IV)的化合物。其中，若要得到Y为亚乙基或亚乙烯基的化合物(即Y为Y’的化合物)，需用式(III’)的化合物在-78～0℃，若要得到Y为亚乙炔基的化合物，需用式(III)的化合物在0～30℃进行反应。
(2)将式(IV)的化合物与0.5～4当量式(V)或式(VI)所表示的化合物、0.05～2当量自由基引发剂(例如偶氮二异丁腈、偶氮二环己腈、过氧化苯甲酰、三乙基甲硼烷等)、根据需要还可应用1～5当量自由基性还原剂(例如氢化三丁基锡、氢化三苯基锡、氢化二丁基锡、氢化二苯基锡等)，在惰性溶剂中(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)，-78～100℃进行反应，得到式(VII)的化合物。另外，根据情况可应用0.05～2当量碱(例如三乙胺、二异丙基胺、吡啶、二甲基苯胺等有机胺，聚乙烯吡咯烷酮、二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯、(哌啶基甲基)聚苯乙烯等碱性树脂)，根据需要还可应用0.01～0.5当量2价的钯络合物或者络合盐(例如二氯双(乙腈)钯(II)、二氯双(苄腈)钯(II)、氯化钯等)，在惰性溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)中，-78～100℃进行反应，得到式(VII)的化合物。
(3)式(VII)的化合物与0.5～5当量的硼氢化钾、硼氢化钠、三氰基硼化锂、三叔丁基硼化锂、氢化二异丁基铝-BHT(2，6-二叔丁基-对甲苯酚)等还原剂在有机溶剂(例如四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇等)中，-78～40℃进行反应，得到式(VIII)及式(VIII’)的化合物。这些式(VIII)及式(VIII’)的化合物可通过柱色谱等通常惯用的分离方法进行纯化。
(4)将式(VIII)(或式(VIII’))的化合物例如用1～6当量的甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，在吡啶、甲苯等适当的溶剂中，根据需要在0.8～6当量的三乙胺、4-二甲基氨基吡啶等碱存在下，-20～40℃进行甲磺酰化或甲苯磺酰化后，用1～16当量的四正丁基铵氯化物进行氯化，得到式(IX)(或式(IX’))的化合物(X为氯原子)。其中，溴化、氟化也可采用通常惯用的方法进行。例如溴化可用1～10当量的四溴化碳，在1～10当量的三苯基膦及1～10当量的吡啶存在下，在乙腈中进行反应来完成。氟化例如可在二氯甲烷中，用5～20当量的二乙基氨基硫化三氟(DAST)进行反应来完成。
(5)将式(IX)(或式(IX’))的化合物用氢氟酸、吡啶鎓、聚(氟化氢)、盐酸等，在甲醇、乙醇、乙腈或它们的混合溶剂、或它们与水的混合溶剂中，用通过惯用的条件脱去叔丁基二甲基甲硅烷基，得到本发明的式(Ia)(或式(Ia’))的PG衍生物。
(6)将式(Ia)(或式(Ia’))的化合物用1～6当量的碱，在通常水解反应所用的溶剂中进行水解，得到本发明的式(Ib)(或式(Ib’))的PG衍生物。其中，碱可应用氢氧化锂、碳酸钾等，溶剂可应用乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或它们的混合溶剂等。
另外，式(Ia)的化合物可在磷酸缓冲液、Tris-盐酸缓冲液等缓冲液中，必要时可应用有机溶剂(丙酮、甲醇、乙醇等与水的混合溶剂)，通过与酶反应来进行水解，得到本发明的PG衍生物(Ib)。作为酶，例如微生物生产的酶(例如念珠菌属、假单胞菌属微生物生产的酶)、由动物的脏器制备的酶(例如由猪肝脏和猪胰腺制备的酶)等，市售的酶的具体例子为，脂肪酶VII(Sigma公司制，源自念珠菌属微生物)、脂肪酶AY(天野制药制，源自念珠菌属微生物)、脂肪酶PS(天野制药制，源自假单胞菌属微生物)、脂肪酶MF(天野制药制，源自假单胞菌属微生物)、PLE(Sigma公司制，由猪肝脏制备)、脂肪酶II(Sigma公司制，由猪胰腺制备)、脂蛋白脂肪酶(东京化成工业社制，由猪胰腺制备)等。
酶的用量应根据酶的活力及底物[式(Ia)的化合物]的量适宜选择，通常为底物的0.1～20倍重量份。反应温度为25～50℃，优选30～40℃。
(7)将式(Ia)(或式(Ia’))的化合物用偏高碘酸钠、过氧化氢水、过乙酸、间氯过苯甲酸、叔丁基氢过氧化物等氧化剂，在乙醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或它们的混合溶剂中，-20～50℃进行反应，得到本发明的式(Ic)(或式(Ic’))的PG衍生物。
(8)将式(Ic)(或式(Ic’))的化合物和上述(6)同样地进行水解，得到本发明的式(Id)(或式(Id’))的PG衍生物。另外，将式(Ib)(或式(Ib’))的化合物和上述(7)同样地进行氧化，也可得到本发明的式(Id)(或式(Id’))的PG衍生物。
作为本发明代表性的化合物例举如下。化合物 X Y m A R1 R2 8位 15位1 β-Cl C≡C 2 SCH2 环己基 叔丁基 α α2 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 环己基 叔丁基 α α3 β-Cl C≡C 2 SCH2 环己基 环己基 α α4 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 环己基 环己基 α α5 β-Cl C≡C 2 SCH2 环己基 乙基 α α6 β-Cl C≡C 2 S(O)CH2 环己基 乙基 α α7 β-Cl C≡C 2 S(O)CH2 环己基 乙基 α β8 β-Cl C≡C 2 S(O)2CH2 环己基 乙基 α α9 β-Cl C≡C 1 SCH2 环己基 甲基 α α10 β-Cl C≡C 1 S(CH2)2 环己基 甲基 α α11 β-Cl C≡C 1 S(O)(CH2)2 环己基 甲基 α α12 β-Cl C≡C 1 S(CH2)3 环己基 甲基 α α13 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 环己基 甲基 α α14 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)3 环己基 甲基 α α15 β-Cl C≡C 0 S(O)2(CH2)3 环己基 甲基 α α16 β-Cl C≡C 2 SCH2 环己基 氢 α α17 β-Cl C≡C 2 S(O)CH2 环己基 氢 α α18 β-Cl C≡C 2 S(O)2CH2 环己基 氢 α α19 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 环己基 氢 α α20 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)3 环己基 氢 α α21 β-Cl C≡C 0 S(O)2(CH2)3 环己基 氢 α α22 α-Cl C≡C 2 SCH2 环己基 氢 α α23 β-Br C≡C 2 SCH2 环己基 氢 α α24 α-Cl C≡C 0 S(CH2)3 环己基 氢 α α25 α-Br C≡C 0 S(CH2)3 环己基 氢 α α26 F C≡C 2 SCH2 环己基 氢 α α27 β-Cl C≡C 2 SCH2 环戊基 甲基 β α28 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 环戊基 甲基 α α29 β-Cl C≡C 2 SCH2 环戊基 氢 β α30 β-Cl C≡C 2 S(O)CH2 环戊基 氢 α α31 β-Cl C≡C 2 S(O)2CH2 环戊基 氢 α α32 β-Cl C≡C 2 SCH2 环戊基 氢 α α33 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 环戊基 氢 α α34 β-Cl C≡C 2 SCH2 环戊基甲基 甲基 α α35 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 环戊基甲基 甲基 α α36 β-Cl C≡C 2 SCH2 环戊基甲基 氢 α α37 β-Cl C≡C 0 S(CH2)4 环戊基甲基 氢 α α38 α-Cl C≡C 2 SCH2 环戊基甲基 氢 α α39 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 环己基甲基 氢 α α40 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 (S)-2-甲基己基 氢 α α41 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 (R)-2-甲基己基 氢 α α42 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α43 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α44 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 (S)-1-甲基-3-己烯基 氢 α α45 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3 (R)-1-甲基-3-己烯基 氢 α α46 β-Cl C≡C 2 OCH2 环己基 甲基 α α47 β-Cl C≡C 2 OCH2 环己基 甲基 α β48 β-Cl C≡C 1 OCH2 环己基 甲基 α α49 β-Cl C≡C 1 O(CH2)2 环己基 甲基 α α50 β-Cl C≡C 1 O(CH2)3 环己基 甲基 α α51 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 环己基 甲基 α α52 β-Cl C≡C 2 OCH2 环己基 氢 α α53 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 环己基 氢 α α54 α-Cl C≡C 2 OCH2 环己基 氢 α α55 β-Br C≡C 2 OCH2 环己基 氢 α α56 α-Br C≡C 0 O(CH2)3 环己基 氢 α α57 F C≡C 2 OCH2 环己基 氢 α α58 β-Cl C≡C 2 OCH2 环戊基 甲基 α α59 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 环戊基 甲基 α α60 β-Cl C≡C 2 OCH2 环戊基 氢 α α61 β-Cl C≡C 2 OCH2 环庚基 氢 α α62 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 环庚基 氢 α α63 β-Cl C≡C 2 OCH2 环戊基甲基 甲基 β α64 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 环戊基甲基 甲基 α α65 β-Cl C≡C 2 OCH2 环戊基甲基 氢 β α66 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 环戊基甲基 氢 α α67 β-Cl C≡C 2 OCH2 环戊基甲基 氢 α β68 β-Cl C≡C 2 OCH2 环己基甲基 氢 α α69 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 环己基甲基 氢 α α70 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 (S)-2-甲基己基 氢 α α71 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 (R)-2-甲基己基 氢 α α72 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α73 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α74 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 (S)-1-甲基-3-己烯基 氢 α α75 β-Cl C≡C 0 O(CH2)3 (R)-1-甲基-3-己烯基 氢 α α76 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3S 环己基 甲基 α α77 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2S 环己基 甲基 α α78 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)2S(O) 环己基 甲基 α α79 β-Cl C≡C 0 SCH2S 环己基 甲基 α α80 β-Cl C≡C 0 SCH2SCH2 环己基 甲基 α α81 β-Cl C≡C 0 S(O)2CH2S(O)2CH2 环己基 甲基 α α82 β-Cl C≡C 1 SCH2S 环己基 甲基 α α83 β-Cl C≡C 1 S(CH2)2S 环己基 甲基 α α84 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2O 环己基 甲基 α α85 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3O 环己基 甲基 α α86 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)2O 环己基 甲基 α α87 β-Cl C≡C 0 S(O)2(CH2)2O 环己基 甲基 α α88 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3S 环己基 氢 α α89 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2S 环己基 氢 α α90 β-Cl C≡C 0 SCH2S 环己基 氢 α α91 β-Cl C≡C 0 SCH2SCH2 环己基 氢 α α92 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)2S(O) 环己基 氢 α α93 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2SCH2 环己基 氢 α α94 β-Cl C≡C 0 S(O)2CH2S(O)2CH2 环己基 氢 α α95 β-Cl C≡C 1 SCH2S 环己基 氢 α α96 β-Cl C≡C 1 S(CH2)2S 环己基 氢 α α97 β-Cl C≡C 0 S(CH2)2O 环己基 氢 α α98 β-Cl C≡C 0 S(CH2)3O 环己基 氢 α α99 β-Cl C≡C 0 S(O)(CH2)2O 环己基 氢 α α100 β-Cl (E)CH＝CH 2 SCH2 环己基 甲基 α α101 β-Cl (E)CH＝CH 2 SCH2 环己基 氢 α α102 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)3 环己基 甲基 α α103 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)3 环己基 氢 α α104 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)3 环己基 氢 α α105 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)2(CH2)3 环己基 氢 α α106 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S 环己基 甲基 α α107 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S 环己基 氢 α α108 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)2S(O) 环己基 氢 α α109 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)2(CH2)2S(O)2 环己基 氢 α α110 β-Cl (E)CH＝CH 2 OCH2 环己基 甲基 α α111 β-Cl (E)CH＝CH 2 OCH2 环己基 氢 α α112 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O 环戊基 甲基 α α113 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O 环戊基 氢 α α114 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)2O 环戊基 氢 α α115 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)2(CH2)2O 环己基 氢 α α116 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)3 环戊基甲基 氢 α α117 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S 环戊基甲基 氢 α α118 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O 环戊基甲基 氢 α α119 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)3 环己基 氢 α α120 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)2S 环己基 氢 α α121 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)2O 环己基 氢 α α122 β-Cl CH2CH2 2 SCH2 环己基 甲基 α α123 β-Cl CH2CH2 2 SCH2 环己基 氢 α α124 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)3 环己基 甲基 α α125 β-Cl CH2CH2 0 S(O)(CH2)3 环己基 甲基 α α126 β-Cl CH2CH2 0 S(O)2(CH2)3 环己基 甲基 α α127 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)3 环己基 氢 α α128 β-Cl CH2CH2 0 S(O)(CH2)3 环己基 氢 α α129 β-Cl CH2CH2 0 S(O)2(CH2)3 环己基 氢 α α130 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 环己基 甲基 α α131 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 环己基 氢 α α132 β-Cl CH2CH2 0 S(O)(CH2)2S(O) 环己基 氢 α α133 β-Cl CH2CH2 0 S(O)2(CH2)2S(O)2 环己基 氢 α α134 β-Cl CH2CH2 2 OCH2 环己基 甲基 α α135 β-Cl CH2CH2 2 OCH2 环己基 氢 α α136 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 环己基 甲基 α α137 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 环己基 氢 α α138 β-Cl CH2CH2 0 S(O)(CH2)2O 环己基 氢 α α139 β-Cl CH2CH2 0 S(O)2(CH2)2O 环己基 氢 α α140 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)3O 环己基 甲基 α α141 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)3O 环己基 氢 α α142 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 环己基 叔丁基α α143 β-Cl CH2CH2 0 SCH2OCH2 环己基 甲基 α α144 β-Cl CH2CH2 0 SCH2OCH2 环己基 氢 α α145 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 环戊基 甲基 α α146 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 环戊基 氢 α α147 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 环庚基 甲基 α α148 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 环庚基 氢 α α149 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 环己基甲基 氢 α α150 β-Br CH2CH2 0 S(CH2)2O 正戊基 氢 β α151 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 正戊基 氢 α α152 α-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2O 正戊基 氢 α α153 β-Cl CH2CH2 0 SCH2SCH2 环己基 甲基 α α154 β-Cl CH2CH2 0 SCH2SCH2 环己基 氢 α α155 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 环戊基 甲基 α α156 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 环戊基 氢 α α157 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 环庚基 甲基 α α158 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 环庚基 氢 α α159 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 环己基甲基 甲基 α α160 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 环己基甲基 氢 α α161 β-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 正戊基 氢 β β162 α-Cl CH2CH2 0 S(CH2)2S 正戊基 氢 α α163 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)2O 环己基 甲基 α α164 F (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O 环己基 甲基 α α165 F (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O 环己基 氢 α α166 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O 环戊基 氢 α β167 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O (R)-2-甲基己基 氢 α α168 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O (S)-2-甲基己基 氢 α α169 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O (R)-1-甲基-3-己烯基 氢 α α170 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2O (S)-1-甲基-3-己烯基 氢 α α171 β-Cl (Z)CH＝CH 0 S(CH2)2S 环己基 甲基 α α172 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S 环戊基 氢 α β173 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S (R)-2-甲基己基 氢 α α174 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S (S)-2-甲基己基 氢 α α175 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)2S(O) (R)-2-甲基己基 氢 α α176 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(O)(CH2)2S(O) (S)-2-甲基己基 氢 α α177 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S (R)-1-甲基-3-己烯基 氢 α α178 β-Cl (E)CH＝CH 0 S(CH2)2S (S)-1-甲基-3-己烯基 氢 α α179 α-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O 环己基 甲基 α α180 α-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O 环己基 氢 α α181 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O 环戊基 氢 α α182 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O 环庚基 氢 α α183 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O 环戊基甲基 氢 α α184 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O 环己基甲基 氢 α α185 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O (R)-2-甲基己基 氢 α α186 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O (S)-2-甲基己基 氢 α α187 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α188 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2O (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α189 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S(O) 环己基 甲基 α α190 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S(O) 环己基 氢 α α191 β-Cl CH≡CH 0 S(O)2(CH2)2S(O)2 环己基 甲基 α α192 β-Cl CH≡CH 0 S(O)2(CH2)2S(O)2 环己基 氢 α α193 α-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S 环己基 甲基 α α194 α-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S 环己基 氢 α α195 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S 环戊基 氢 α α196 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S 环庚基 氢 α α197 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S 环戊基甲基 氢 α α198 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S 环己基甲基 氢 α α199 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S (R)-2-甲基己基 氢 α α200 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S (S)-2-甲基己基 氢 α α201 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α202 β-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α203 α-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S (R)-2-甲基己基 氢 α α204 α-Cl CH≡CH 0 S(CH2)2S (S)-2-甲基己基 氢 β β205 F CH≡CH 0 S(CH2)2S (R)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α206 F CH≡CH 0 S(CH2)2S (S)-2，6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α(E)CH＝CH：反式亚乙烯基，(Z)CH＝CH：顺式亚乙烯基，8位：7位碳原子和8位碳原子之间的键，15位：15碳原子和羟基之间的键
本发明的化合物可以全身或局部、口服或非口服(静脉内给药)的方式，应用惯用的给药剂型进行给药。作为口服给药的制剂，例如可采用片剂、粉剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液剂、乳剂、混悬剂等，这些可以按照通常的方法进行制备。作为静脉内给药的制剂，例如可采用水性或非水性溶液剂、乳剂、混悬剂、临用前溶解在注射溶剂中使用的固形制剂等。另外，本发明的化合物可与α、β或者γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合化合物来制剂化。再者，可将水性或非水性溶液剂、乳剂、混悬剂等通过注射等进行给药。给药量根据年龄、体重等而不同，但对成人为1ng～1mg/天，并以每天1次或分数次给药。
实施发明的最佳方式
以下，例举实施例及试验例对本发明进行具体说明，但本发明并不局限于此。
实施例1
6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯(化合物13)
(1)将(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔(6.58g)溶解在80ml甲苯中，在0℃加入正丁基锂(3.0M，己烷溶液，8.0ml)，在相同温度下搅拌30分钟。0℃下在此溶液中加入二乙基铵氯化物(0.95M，己烷溶液，29.0ml)，搅拌30分钟直至室温。室温下在此溶液中加入(4R)-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊-2-烯-1-酮(0.25M，甲苯溶液，80.0ml)，搅拌15分钟。边搅拌边将反应液加入到己烷(190ml)-饱和氯化铵水溶液(190ml)-盐酸水溶液(3M，56ml)的混合液中后，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。得到的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙醚＝10∶1)纯化，得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-[(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮(7.92g)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07，0.08 and 0.12(3s，12H)，0.88(s，18H)，0.92-1.92(m，11H)，2.32(dd，J＝17.8，7.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝17.8，6.5Hz，1H)，3.48-3.58(m，1H)，4.11(dd，J＝6.2，1.4Hz，1H)，4.20-4.32(m，1H)，5.55(d，J＝2.6Hz，1H)，6.13(d，J＝3.0Hz，1H)IR(neat)cm-1；2930，2850，1375，1640，1470，1380，1255，830，770
(2)由上述(1)得到的化合物(3.86g)及5-巯基戊酸甲酯(1.64g)的甲苯(32ml)溶液中，0℃、氩气氛围下加入三乙基甲硼烷(1.0M，己烷溶液，0.81ml)，在相同温度下放置过夜。反应液用硅胶柱色谱纯化，得到6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGE1甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(1.02g)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.71-1.93(m，15H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.22(dd，J＝18.2，5.9Hz，1H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.40-2.59(m，1H)，2.53(t，J＝7.0Hz，2H)，2.71(dd，J＝18.2，6.0Hz，1H)，2.73-2.96(m，2H)，3.09-3.22(m，1H)，3.67(s，3H)，4.08(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)，4.29-4.41(m，1H)IR(neat)cm-1；2951，2929，2855，2236，1746，1472，1463，1451，1406，1361，1252，1202，1109，1065，1006，939，898，837，778，669，587
(3)将由上述(2)得到的化合物(800mg)的甲醇(12.8ml)溶液冷却至0℃，加入硼氢化钾(138mg)搅拌40分钟。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化铵、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到的残渣用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1～4∶1)纯化，得到6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(500mg)及6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(248mg)。
6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，6H)，0.84-2.24(m，18H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.34(t，J＝7.4Hz，2H)，2.50-2.64(m，4H)，2.74-2.88(m，2H)，3.67(s，3H)，4.08(dd，J＝5.9，1.8Hz，1H)，4.18-4.33(m，1H)IR(neat)cm-1；3435，2928，2854，2232，1741，1471，1462，1450，1385，1361，1251，1205，1110，1062，1005，925，898，836，776，669
6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.82-2.08(m，18H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.27-2.40(m，3H)，2.47(dd，J＝13.2，10.3Hz，1H)，2.58(t，J＝6.9Hz，2H)，2.65(d，J＝2.9Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.2，4.2Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.04-4.30(m，3H)IR(neat)cm-1；3435，2928，2855，2233，1742，1472，1462，1450，1361，1252，1215，1175，1100，1065，1005，897，836，777，669
(4)氩气流下，在上述(3)中得到的6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(490mg)的吡啶(3.9ml)溶液中，0℃下加入甲磺酰氯(0.12ml)，于室温搅拌2小时。在该溶液中加入四正丁基铵氯化物(1.74g)的甲苯(3.9ml)溶液，于45℃搅拌一夜。在其中加入水，用正己烷萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到的粗生成物用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝49∶1)纯化，得到6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(410mg)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，6H)，0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.78-0.92(m，15H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.14-2.40(m，3H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，2.51-2.64(m，1H)，2.58(t，J＝7.0Hz，2H)，2.81(d，J＝5.3Hz，2H)，3.68(s，3H)，4.03-4.34(m，2H)，4.09(dd，J＝6.2，1.8Hz，1H)IR(neat)cm-1；3400，2929，2855，2232，1742，1471，1462，1451，1384，1361，1252，1157，1100，927，898，836，777，668
(5)由上述(4)得到的化合物(400mg)的甲醇(12.4ml)溶液中，于室温加入浓盐酸(0.062ml)，搅拌2小时。将反应液加入到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合液中，分离有机层。水层用乙酸乙酯萃取并与有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到的粗生成物用硅胶柱色谱(展开溶剂：正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)纯化，得到标题化合物(238mg)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.95-1.92(m，15H)，2.00(d，J＝5.9Hz，1H)，2.12(d，J＝4.0Hz，1H)，2.22-2.46(m，3H)，2.36(t，J＝7.0Hz，2H)，2.53-2.68(m，1H)，2.59(t，J＝6.9Hz，2H)，2.79(dd，J＝13.6，4.8Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.6，5.3Hz，1H)，3.68(s，3H)，4.09-4.28(m，2H)，4.32-4.47(m，1H)IR(neat)cm-1；3400，2926，2852，2235，1739，1723，1449，1275，1210，1174，1011，893，832，503
实施例2
6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α(化合物19)
由实施例1得到的化合物(133mg)的甲醇(10.6ml)—水(1.06ml)溶液中，加入氢氧化锂一水合物(67mg)，于室温搅拌一夜。加入1M盐酸调节至弱酸性后，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到的粗生成物用硅胶柱色谱(展开溶剂∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(120mg)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.92-2.01(m，21H)，2.14-3.06(m，9H)，2.72(dd，J＝13.7，5.3Hz，1H)，2.94(dd，J＝13.7，4.9Hz，1H)，4.09-4.27(m，2H)，4.34-4.47(m，1H)IR(neat)cm-1；3368，2927，2852，2236，1708，1450，1412，1278，1082，1007，893，847，758
实施例3
4-氧杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯(化合物46)
(1)由实施例1(1)得到的化合物(1.60g)及4-氧杂-6-碘代己酸甲酯(2.16g)的甲苯(13.5ml)溶液中，于氩气氛围下、0℃加入氢化三丁基锡(2.25ml)及三乙基甲硼烷(1.0M，己烷溶液，0.34ml)，在相同温度放置过夜。反应液用硅胶柱色谱纯化，得到4-氧杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGE1甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(1.22g)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.78-1.94(m，15H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.07-2.30(m，1H)，2.17(dd，J＝18.2，7.0Hz，1H)，2.52-2.77(m，2H)，2.61(t，J＝6.4Hz，2H)，3.44(t，J＝6.2Hz，2H)，3.60-3.84(m，2H)，3.70(s，3H)，4.08(dd，J＝6.3，1.4Hz，1H)，4.22-4.36(m，1H)IR(neat)cm-1；2952，2929，2856，2235，1746，1472，1463，1437，1406，1361，1252，1196，1176，1104，1006，939，898，837，778，669
(2)用上述(1)中得到的化合物，完全按照实施例1(3)的操作，得到下述化合物。
4-氧杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(2s，6H)，0.10(s，3H)，0.78-2.11(m，18H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.41-2.52(m，1H)，2.58(t，J＝6.6Hz，2H)，2.63(d，J＝8.8Hz，1H)，3.41-3.54(m，2H)，3.69(s，3H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，4.02-4.31(m，2H)，4.07(dd，J＝6.2，2.0Hz，1H)IR(neat)cm-1；3468，2929，2855，2229，1745，1472，1463，1451，1361，1337，1252，1196，1106，1072，1005，963，939，898，836，776，668
4-氧杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.78-1.95(m，18H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.21(ddd，J＝9.7，6.6，1.6Hz，1H)，2.25(d，J＝4.2Hz，1H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50(t，J＝5.6Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.90-4.04(m，1H)，4.08(dd，J＝6.2，1.6Hz，1H)，4.16-4.30(m，1H)IR(neat)cm-1；3459，2929，2855，2229，1745，1472，1463，1451，1406，1361，1337，1252，1177，1110，1068，1006，927，898，836，777，669
(3)用上述(2)得到的4-氧杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照实施例1(4)的操作，得到4-氧杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.10(s，3H)，0.80-2.20(m，18H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.29(ddd，J＝8.8，4.8，1.8Hz，1H)，2.59(t，J＝6.5Hz，2H)，3.46(t，J＝5.9Hz，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.88-4.03(m，1H)，4.07(dd，J＝6.3，1.8Hz，1H)，4.20-4.31(m，1H)IR(neat)cm-1；2951，2929，2856，2229，1745，1472，1463，1451，1438，1361，1252，1195，1176，1109，1072，1006，962，939，898，836，814，777，669
(4)用上述(3)得到的化合物，完全按照实施例1(5)的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.84-1.91(m，15H)，2.04-2.37(m，4H)，2.08(d，J＝5.8Hz，1H)，2.10(d，J＝3.6Hz，1H)，2.59(t，J＝6.4Hz，2H)，3.48(dt，J＝2.0，6.2Hz，2H)，3.70(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.91-4.01(m，1H)，4.16(dt，J＝1.8，5.8Hz，1H)，4.32-4.42(m，1H)IR(neat)cm-1；3400，2927，2853，2229，1739，1439，1370，1331，1262，1198，1178，1115，1072，1017，893，847，757
实施例4
4-氧杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α(化合物52)
在脂肪酶PS(2.27g)的水(44ml)悬浮液中，加入实施例3中得到的化合物(81mg)的丙酮(4.34ml)溶液及磷酸缓冲液(pH＝7.0，0.2M，2.2ml)，于30℃搅拌过夜。过滤反应液，滤液用1M盐酸调节至酸性后，用硫酸铵盐析，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、过滤。减压浓缩滤液，得到的粗生成物用硅胶柱色谱(展开溶剂∶乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(75mg)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.80-1.91(m，18H)，2.13-2.36(m，4H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.44-3.61(m，2H)，3.72(t，J＝6.0Hz，2H)，3.9 2-4.01(m，1H)，4.19(dd，J＝6.1，1.9Hz，1H)，4.31-4.41(m，1H)IR(neat)cm-1；3367，2928，2854，2235，1717，1450，1261，1196，1114，1009，893，832，756，688
实施例5
4-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α乙酯(化合物5)
(1)实施例3(1)中，用4-硫杂-6-碘代己酸乙酯替代4-氧杂-6-碘代己酸甲酯，完全按照实施例3(1)的操作，得到4-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGE1乙酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.12(s，3H)，0.78-1.96(m，15H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，2.08-2.36(m，1H)，2.17(dd，J＝18.3，6.9Hz，1H)，2.48-2.93(m，8H)，4.05-4.36(m，2H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)IR(neat)cm-1：2929，2855，1745，1472，1463，1450，1407，1372，1342，1250，1100，1072，1006，939，898，884，838，778，669，586，428
(2)用上述(1)中得到的化合物，完全按照实施例1(3)的操作，得到下述化合物。
4-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α乙酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.11(s，3H)，0.81-2.09(m，19H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，2.32-2.92(m，7H)，4.04-4.23(m，1H)，4.08(dd，J＝6.4，2.0Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)，4.25-4.33(m，1H)IR(neat)cm-1：3462，2928，2854，1736，1701，1450，1371，1249，1100，898，836，776
4-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β乙酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.82-1.98(m，19H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，1.27(t，J＝7.1Hz，3H)，2.17-2.86(m，5H)，2.60(t，6.8Hz，2H)，3.93-4.28(m，2H)，4.08(dd，J＝6.4，1.8Hz，1H)，4.16(q，J＝7.1Hz，2H)IR(neat)：3458，2929，2854，1739，1639，1472，1371，1342，1250，1065，898，837，777，670
(3)用上述(2)中得到的4-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α乙酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，按照实施例1(4)相同的操作，得到4-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α乙酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.09(s，3H)，0.82-1.90(m，16H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.05-2.18(m，2H)，2.29(ddd，J＝9.0，4.8，1.8Hz，1H)，2.52-2.64(m，4H)，2.74-2.83(m，2H)，3.90-4.01(m，1H)，4.08(dd，J＝6.2，1.6Hz，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.21-4.28(m，1H)IR(neat)cm-1：2929，2855，2229，1739，1471，1371，1342，1251，1138，1099，1068，1006，959，898，836，777，668
(4)用上述(3)中得到的化合物，完全按照实施例1(5)的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.95-1.91(m，16H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.09-2.36(m，4H)，2.32(ddd，J＝9.9，6.4，1.9Hz，1H)，2.50-2.67(m，4H)，2.75-2.84(m，2H)，3.88-4.01(m，1H)，4.07-4.23(m，1H)，4.16(q，J＝7.2Hz，2H)，4.31-4.42(m，1H)IR(neat)：3400，2927，2852，2229，1734，1449，1372，1342，1297，1247，1183，1149，1085，1014，892，763，685
实施例6
4-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α(化合物16)
用实施例5中得到的化合物，完全按照实施例4的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.84-1.92(m，16H)，2.09-3.00(m，12H)，3.89-4.01(m，1H)，4.19(dd，J＝6.1，1.9Hz，1H)，4.31-4.43(m，1H)IR(neat)cm-1：3367，2927，2853，2235，1712，1449，1415，1334，1260，1188，1149，1084，1008，948，895，802，758
实施例7
6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-PGF1α甲酯(化合物102)
(1)将(1E，3S)-1-碘代-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基-1-丙烯(2.66g)溶解在28ml乙醚中，于-78℃加入叔丁基锂(1.7M，戊烷溶液，8.24ml)，在相同温度下搅拌1小时后，加入2-噻吩基氰基キュウプレ一ト(0.25M，四氢呋喃溶液，39.2ml)，再于相同温度下搅拌20分钟后，加入(4R)-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊-2-烯-1-酮(0.25M，乙醚溶液，28ml)，边搅拌边用1.5小时升温至0℃。反应液中加入己烷(70ml)和饱和氯化铵水溶液(105ml)，用己烷萃取，用饱和食盐水洗涤后干燥、浓缩，用硅胶柱色谱(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)纯化，得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-[(1E，3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基-1-丙烯基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮(910mg)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.00(s，3H)，0.01(s，3H)，0.04(s，3H)，0.07(s，3H)，0.73-1.89(m，11H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.33(dd，J＝17.9，6.3Hz，1H，)，2.65(dd，J＝17.9，6.3Hz，1H)，3.27-3.91(m，2H)，4.07-4.20(m，1H)，5.25(dd，J＝2.5，1.0Hz，1H)，5.47(ddd，J＝15.9，7.2，0.8Hz，1H)，5.61(dd，J＝15.5，5.1Hz，1H)，6.12(dd，J＝2.9，1.0Hz，1H)IR(neat)cm-1；2954，2929，2856，1734，1642，1472，1451，1388，1361，1253，1113，1071，1006，973，943，923，900，837，776，690
(2)实施例1(2)中，用上述(1)中得到的化合物替代(3R，4R)-2-亚甲基-3-[(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮，完全按照实施例1(2)的操作，得到6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-PGE1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.01(s，3H)，0.04(s，3H)，0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.70-1.86(m，15H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.12-2.94(m，4H)，2.32(t，J＝7.1Hz，2H)，2.51(t，J＝6.9Hz，2H)，2.72(dd，J＝13.1，4.7Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.1，5.4Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.77-3.90(m，1H)，4.02-4.20(m，1H)，5.50(dd，J＝15.5，6.9Hz，1H)，5.62(dd，J＝15.5，5.1Hz，1H)IR(neat)cm-1；2952，2930，2855，1746，1740，1472，1463，1451，1407，1361，1252，1202，1154，1116，1072，1006，978，899.837，776，670
(3)用上述(2)中得到的化合物，完全按照实施例1(3)的操作，得到下述化合物。
6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.01(s，3H)，0.03(s，3H)，0.05(s，6H)，0.72-2.08(m，19H)，0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，2.42-2.95(br，1H)，2.54(t，J＝6.8Hz，2H)，2.61(dd，J＝12.4，5.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝12.4，10.1Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.79(t，J＝5.7Hz，1H)，3.96-4.09(m，1H)，4.18-4.34(m，1H)，5.33(dd，J＝15.5，8.5Hz，1H)，5.48(dd，J＝15.5，5.8Hz，1H)IR(neat)cm-1；3514，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1388，1361，1256，1208，1174，1100，1052，1005，973，922，900，836，776，668
6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.01(s，3H)，0.02(s，3H)，0.03(s，6H)，0.72-2.16(m，19H)，0.86(s，9H)，0.90(s，9H)，2.25-2.88(m，3H)，2.33(t，J＝7.1Hz，2H)，2.37(dd，J＝13.2，10.7Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.2，3.8Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.76-3.86(m，1H)，3.96-4.28(m，2H)，5.33-5.54(m，2H)IR(neat)；3459，2952，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1361，1256，1208，1174，1116，1067，1006，973，923，899，836，776，670
(4)用上述(3)中得到的6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照实施例1(4)的操作，得到6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；-0.01(s，3H)，0.03(s，9H)，0.78-1.86(m，15H)，0.87(s，9H)，0.90(s，9H)，1.95-2.46(m，4H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.53(t，J＝7.0Hz，2H)，2.66(dd，J＝13.0，5.5Hz，1H)，2.75(dd，J＝13.0，5.4Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.74-3.87(m，1H)，4.00-4.36(m，2H)，5.41(dd，J＝15.4，7.5Hz，1H)，5.53(dd，J＝15.4，5.3Hz，1H)IR(neat)cm-1；2952，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1436，1388，1361，1256，1203，1170，1100，1006，973，939，900，836，776，670
(5)用上述(4)中得到的化合物，完全按照实施例1(5)的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.80-2.46(m，21H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.64(dd，J＝13.3，5.2Hz，1H)，2.77(dd，J＝13.3，4.7Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.78-3.91(m，1H)，4.09-4.36(m，2H)，5.51(dd，J＝15.2，7.4Hz，1H)，5.64(dd，J＝15.2，6.4Hz，1H)IR(KBr)cm-1；3469，3366，2925，2851，1741，1715，1451，1432，1350，1290，1232，1169，1142，1073，986，970，916，890，848，741，626，494
实施例8
6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-PGF1α(化合物103)
用实施例7中得到的化合物，完全按照实施例2的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.80-2.90(m，23H)，2.38(t，J＝6.8Hz，2H)，3.78-3.94(m，1H)，4.06-5.30(m，5H)，5.51(dd，J＝15.3，7.0Hz，1H)，5.63(dd，J＝15.3，6.3Hz，1H)IR(neat)cm-1；3368，2924，2853，1708，1450，1413，1278，1224，1083，973，892，844，757，666
实施例9
6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯(化合物124)
(1)实施例7(1)中，用(3R)-1-碘代-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙烷替代(1E，3S)-1-碘代-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基-1-丙烯，完全按照实施例7(1)的操作，得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-[(3R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基-1-丙基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮。1NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.02(s，3H)，0.03(s，3H)，0.06(s，3H)，0.08(s，3H)，0.55-1.85(m，15H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，2.24-2.38(m，1H)，2.53-2.72(m，1H)，2.62(dd，J＝18.1，5.9Hz，1H)，3.37-3.49(m，1H)，4.06-4.17(m，1H)，5.27-5.32(m，1H)，6.08(d，J＝2.2Hz，1H)IR(neat)cm-1；2954，2929，2856，1734，1642，1473，1463，1362，1256，1089，1072，1006，939，836，775，670
(2)实施例1(2)中，用上述(1)中得到的化合物替代(3R，4R)-2-亚甲基-3-[(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮，完全按照实施例1(2)的操作，得到6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGE1甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.03(s，6H)，0.05(s，3H)，0.08(s，3H)，0.78-1.88(m，21H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，2.21(dd，J＝18.1，5.4Hz，1H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，2.51(t，J＝7.0Hz，2H)，2.59(ddd，J＝18.1，6.2，0.6Hz，1H)，2.78(dd，J＝12.9，7.1Hz，1H)，2.87(dd，J＝12.9，4.8Hz，1H)，3.32-3.50(m，1H)，3.67(s，3H)，4.02-4.17(m，1H)IR(neat)cm-1；2930，2854，1746，1740，1472，1463，1451，1361，1256，1202，1158，1110，1072，1033，1006，940，882，836，775，668
(3)用上述(2)中得到的化合物，完全按照实施例1(3)的操作，得到下述化合物。
6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.03(2s，6H)，0.08(s，6H)，0.72-1.93(m，23H)，0.88(s，9H)，0.89(s，9H)，2.34(t，J＝7.0Hz，2H)，2.57(t，J＝6.9Hz，2H)，2.63(dd，J＝12.5，5.1Hz，1H)，2.88(dd，J＝12.5，9.0Hz，1H)，2.96-3.12(br，1H)，3.32-3.45(m，1H)，3.67(s，3H)，3.94-4.04(m，1H)，4.10-4.30(m，1H)IR(neat)cm-1；3514，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1436，1387，1361，1256，1202，1174，1089，1072，1029，1006，939，868，836，774，667
6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.03(2s，12H)，0.72-2.08(m，24H)，0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，2.45(dd，J＝12.9，10.4Hz，1H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82(dd，J＝12.9，4.4Hz，tH)，3.29-3.46(m，1H)，3.68(s，3H)，3.86-4.00(m，1H)，4.12-4.29(m，1H)IR(neat)cm-1；3436，2929，2855，1740，1472，1463，1451，1361，1256，1208，1174，1083，1072，1006，880，835，774，668
(4)用上述(3)中得到的6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照实施例1(4)的操作，得到6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.03(s，6H)，0.04(s，3H)，0.05(s，3H)，0.70-2.82(m，23H)，0.87(s，9H)，0.89(s，9H)，2.34(t，J＝7.1Hz，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，2.66(dd，J＝13.0，6.6Hz，1H)，2.75(dd，J＝13.0，6.6Hz，1H)，3.33-3.46(m，1H)，3.68(s，3H)，3.92-4.30(m，2H)IR(neat)cm-1；2929，2855，1741，1472，1463，1451，1386，1361，1256，1202，1170，1088，1072，1006，939，899，836，812，774，669
(5)用上述(4)中得到的化合物，完全按照实施例1(5)的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.80-2.90(m，25H)，2.35(t，J＝7.0Hz，2H)，2.57(t，J＝7.0Hz，2H)，2.71(dd，J＝13.1，5.9Hz，1H)，2.80(dd，J＝13.1，5.3Hz，1H)，3.25-3.55(m，1H)，3.68(s，3H)，4.00-4.38(m，2H)IR(neat)cm-1；
3400，2924，2853，1740，1450，1418，1348，1273，1208，1175，1088，1063，996，892，
844，503
实施例10
6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α(化合物127)
用实施例9中得到的化合物，完全按照实施例2的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.78-2.88(m，27H)，2.39(t，J＝6.8Hz，2H)，3，20-4.80(br，3H)，3.35-3.53(m，1H)，4.05-4.36(m，2H)IR(neat)cm-1；3368，2924，2853，1708，1450，1418，1278，1224，1088，1063，975，893，758，667
实施例11
3-氧杂-6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯(化合物84)
(1)实施例1(2)中，用5-巯基-3-氧杂戊酸甲酯替代5-巯基戊酸甲酯，完全按照实施例1(2)的操作，得到3-氧杂-6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGE1甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.82-1.92(m，11H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.22(dd，J＝18.0，6.4Hz，1H)，2.40-2.82(m，2H)，2.77(t，J＝6.7Hz，2H)，2.92(d，5.9Hz，2H)，3.09-3.20(m，1H)，3.71(t，J＝6.7Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.08(dd，J＝6.2，1.8Hz，1H)，4.13(s，2H)，4.28-4.42(m，1H)IR(neat)cm-1；2930，2855，2236，1752，1472，1464，1451，1390，1362，1252，1208，1138，1066，1006，940，898，837，779，670，579
(2)用上述(1)中得到的化合物，完全按照实施例1(3)的操作，得到下述化合物。
3-氧杂-6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，6H)，0.83-2.22(m，15H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.50-2.64(m，1H)，2.72-2.96(m，4H)，3.74(t，J＝6.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，4.07(dd，J＝6.4，1.8Hz，1H)，4.14(s，2H)，4.18-4.33(m，2H)IR(neat)cm-13514，2929，2855，2235，1758，1472，1464，1451，1388，1362，1251，1214，1138，1100，1062，1006，927，898，837，777，668
3-氧杂-6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.83-2.09(m，15H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.35(ddd，J＝10.0，6.3，1.8Hz，1H)，2.46-3.12(m，4H)，3.67-3.81(m，2H)，3.76(s，3H)，4.05-4.30(m，2H)，4.08(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)，4.13(s，2H)IR(neat)cm-1；3469，2952，2929，2855，2236，1758，1472，1463，1451，1389，1361，1252，1214，1138，1066，1006，927，898，837，777，669
(3)氩气流下，用上述(2)中得到的3-氧杂-6-硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照实施例1(4)的操作，得到3-氧杂-6-硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.82-1.92(m，11H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.13-2.42(m，3H)，2.57(ddd，J＝9.1，5.3，1.8Hz，1H)，2.81(t，J＝6.7Hz，2H)，2.88(dd，J＝5.4，0.8Hz，2H)，3.74(t，J＝6.7Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.05-4.34(m，2H)，4.08(dd，J＝6.2，1.8Hz，1H)，4.14(s，2H)IR(neat)cm-1；2952，2929，2855，2236，1758，1746，1472，1464，1451，1389，1362，1252，1208，1138，1100，1006，939，898，837，777，669
(4)用上述(3)中得到的化合物，完全按照实施例1(5)的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.92-2.00(m，13H)，2.22-2.48(m，3H)，2.65(dd d，J＝10.0，6.4，1.9Hz，1H)，2.83(t，J＝6.6Hz，2H)，2.92(d，J＝5.1Hz，2H)，3.75(t，J＝6.6Hz，2H)，3.77(s，3H)，4.10-4.29(m，2H)，4.1 5(s，2H)，4.33-4.46(m，1H)IR(neat)cm-1；3400，2925，2853，2236，1752，1746，1440，1288，1218，1138，1083，1011，955，893，834，704，579
实施例12
3-氧杂-6-硫杂-9β-氯-13，14-双脱氢-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-9-脱氧-PGF1α(化合物97)
用实施例11中得到的化合物，完全按照实施例2的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.92-1.94(m，11H)，2.16-2.48(m，3H)，2.64(ddd，J＝10.1，6.8，1.8Hz，1H)，2.72-3.07(m，2H)，2.83(t，J＝6.4Hz，2H)，3.77(t，J＝6.4Hz，2H)，3.92-4.64(m，6H)，4.17(s，2H)IR(neat)cm-1；3368，2924，2854，2236，1734，1450，1429，1348，1278，1230，1132，1083，1008，954，893，834，758，676，578
实施例13
3，6-双硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯(化合物77)
(1)实施例1(2)中，用5-巯基-3-硫杂戊酸甲酯替代5-巯基戊酸甲酯，完全按照实施例1(2)的操作，得到3，6-双硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGE1甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.84-1.93(m，11H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.22(dd，J＝18.0，6.4Hz，1H)，2.41-2.55(m，1H)，2.64-2.96(m，7H)，3.07-3.18(m，1H)，3.27(s，2H)，3.75(s，3H)，4.09(dd，J＝6.4，1.5Hz，1H)，4.29-4.41(m，1H)IR(neat)cm-1；2929，2855，2236，1746，1472，1464，1436，1407，1390，1362，1257，1121，1065，1006，940，898，837，778，670
(2)用上述(1)中得到的化合物，完全按照实施例1(3)的操作，得到下述化合物。
3，6-双硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，6H)，0.84-2.20(m，15H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.50-2.64(m，1H)，2.73-2.96(m，6H)，3.27(s，2H)，3.75(s，3H)，4.08(dd，J＝6.2，1.8Hz，1H)，4.20-4.33(m，2H)IR(neat)cm-1；3436，2929，2855，2236，1740，1472，1463，1436，1387，1362，1256，1100，1062，1006，898，836，777，670
3，6-双硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.83-2.07(m，15H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.36(ddd，J＝10.0，6.4，1.5Hz，1H)，2.49-3.06(m，4H)，2.56(dd，J＝13.2，9.4Hz，1H)，3.00(dd，J＝13.2，4.3Hz，1H)，3.27(s，2H)，3.75(s，3H)，4.04-4.31(m，3H)IR(neat)cm-1；3468，2929，2855，2236，1740，1472，1464，1436，1388，1362，1338，1279，1252，1100，1066，1006，898，836，777，670
(3)用上述(2)中得到的3，6-双硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照实施例1(4)的操作，得到3，6-双硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.08(s，6H)，0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.80-1.92(m，11H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.14-2.39(m，3H)，2.57(ddd，J＝9.1，5.0，1.6Hz，1H)，2.74-2.96(m，6H)，3.27(s，2H)，3.75(t，J＝6.7Hz，2H)，4.05-4.34(m，2H)，4.09(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)IR(neat)cm-1；2929，2855，2236，1740，1472，1464，1436，1389，1362，1278，1257，1100，1006，962，927，898，836，778，669，588
(5)用上述(4)中得到化合物，完全按照实施例1(5)的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.98-2.02(m，13H)，2.22-2.47(m，3H)，2.62(ddd，J＝10.1，6.4，1.8Hz，1H)，2.75-2.99(m，6H)，3.28(s，2H)，3.76(s，3H)，4.10(m，2H)，4.06-4.27(m，2H)，4.32-4.47(m，1H)IR(neat)cm-1；3400，2925，2852，2236，1734，1730，1436，1284，1203，1142，1083，1008，893，833，773，692，578
实施例14
3，6-双硫杂-9-脱氧-9α-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β甲酯(化合物193)
(1)用实施例13(2)中得到的3，6-双硫杂-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，完全按照实施例1(4)的操作，得到3，6-双硫杂-9-脱氧-9α-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1β甲酯11，15-二(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，随后，完全按照实施例1(5)的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.87-2.34(m，15H)，2.57-3.00(m，8H)，3.28(s，2H)，3.75(s，3H)，4.12-4.40(m，2H)，4.53-4.63(m，1H)IR(neat)cm-1；3400，2924，2851，2236，1734，1436，1283，1141，1082，1009，893，837，689
实施例15
3，6-双硫杂-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-五去-15-环己基-13，14-双脱氢-PGF1α(化合物89)
用实施例13中得到的化合物，完全按照实施例2的操作，得到标题化合物。1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.92-2.00(m，11H)，2.15-3.12(m，10H)，3.23(d，J＝14.2Hz，1H)，3.32(d，J＝14.2Hz，1H)，3.57-4.03(br，3H)，4.06-4.28(m，1H)，4.24(dd，J＝6.2，2.0Hz，1H)，4.34-4.49(m，1H)IR(neat)cm-1；3368，2925，2853，2236，1718，1450，1424，1278，1206，1149，1082，1005，957，921，893，876，833，758，670，578试验例[源自胎牛气管的细胞EBTr[NBL-4]中cAMP生成促进作用的测定]
按照Ito等的方法(J.Pharmacol.，99，13-14(1990))进行测定。
在24孔板(住友Bakelite公司制)中，每孔按6×104细胞的量接种源自胎牛气管的细胞EBTr[NBL-4](大日本制药社制)，于增殖培养基(10％小牛血清、2mM谷氨酰胺、含非必须氨基酸的MEMア一ル培养基)中培养48小时。随后，于含被测化合物及0.5mM的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤的0.5ml增殖培养基中培养15分钟。反应结束后，用磷酸缓冲液(不含Ca++、Mg++)洗涤细胞，加入65％乙醇水溶液0.6ml并于4℃放置1小时，萃取生成的cAMP。溶剂用离心蒸发器蒸馏除去后，用cAMP EIA系统(Pharmacia公司制)测定cAMP量。
以添加10μM浓度的PGD2时求出的cAMP量为100％，求出生成50％cAMP量所需要的药物浓度EC50。其结果示于表1。
表1
| 化合物 | cAMP生成促进作用EC50(nM) |
| 化合物19化合物97PGD2 | 17.35.13124 |
注)表中的化合物19和97为上述实施例中制备的化合物。被测化合物配制成乙醇溶液，以溶剂处理组作为对照。
由以上结果可知，化合物19和97具有强有效的cAMP生成促进作用。
产业上的实用性
本发明化合物具有前列腺素D2样激动作用，作为肾病、缺血性心脏病及心脏功能衰弱、高血压等循环器官疾病和绿内障等的治疗剂是有用的。
另外，本发明化合物具有十分良好的睡眠诱发作用，且稳定性、脑内移动性也优良，作为具有睡眠诱发作用的医药是有用的。
Claims (8)
1.式(I)表示的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物，
式中，X表示α或β取代的卤素原子，Y表示亚乙基、亚乙烯基或亚乙炔基，A为式O(CH2)n、式S(O)p(CH2)n、式O(CH2)qO(CH2)r、式O(CH2)qS(O)p(CH2)r、式S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r或式S(O)p(CH2)qO(CH2)r表示的基团，各式中，n表示1～5的整数，p表示0、1或2，q表示1～3的整数，r表示0或1，R1为C3-10环烷基、C1-4烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-4烷基、C5-10烷基、C5-10链烯基、C5-10炔基或交联环式烃基，R2为氢原子、C1-10烷基或C3-10环烷基，m表示0、1或2。
2.权利要求1所述的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物，其特征在于式(I)中，R1为C3-10环烷基、C1-4烷基C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-4烷基、C5-10支链状烷基、C5-10支链状链烯基、C5-10支链状炔基或交联环式烃基。
3.权利要求2所述的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物，其特征在于式(I)中，X为α或β取代的氯原子或溴原子，R1为C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-4烷基或C5-10支链状链烯基，R2为氢原子或C1-10烷基。
4.权利要求1～3任一项所述的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物，其特征在于式(I)中，Y为亚乙烯基。
5.权利要求1～3任一项所述的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物，其特征在于式(I)中，Y为亚乙炔基。
6.权利要求1～5任一项所述的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物，其特征在于式(I)中，A为式S(O)p(CH2)n、式S(O)p(CH2)qS(O)p(CH2)r或式S(O)p(CH2)qO(CH2)r表示的基团，各式中，n表示1～5的整数，p表示0、1或2，q表示1～3的整数，r表示0或1。
7.权利要求6所述的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物，其特征在于p＝0。
8.以权利要求1～7任一项所述的前列腺素衍生物、其可药用盐或其水合物作为有效成分的医药。
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP25672799 | 1999-09-10 | ||
| JP256727/1999 | 1999-09-10 | ||
| JP256727/99 | 1999-09-10 | ||
| JP323804/1999 | 1999-11-15 | ||
| JP323804/99 | 1999-11-15 | ||
| JP32380499 | 1999-11-15 | ||
| JP189121/2000 | 2000-06-23 | ||
| JP2000189121 | 2000-06-23 | ||
| JP189121/00 | 2000-06-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1373752A true CN1373752A (zh) | 2002-10-09 |
| CN1222509C CN1222509C (zh) | 2005-10-12 |
Family
ID=27334555
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB008127018A Expired - Fee Related CN1222509C (zh) | 1999-09-10 | 2000-09-08 | 前列腺素衍生物 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6740772B1 (zh) |
| EP (1) | EP1211242B1 (zh) |
| JP (1) | JP4563636B2 (zh) |
| KR (1) | KR100698433B1 (zh) |
| CN (1) | CN1222509C (zh) |
| AT (1) | ATE455098T1 (zh) |
| AU (1) | AU766983B2 (zh) |
| CA (1) | CA2384718C (zh) |
| DE (1) | DE60043702D1 (zh) |
| DK (1) | DK1211242T3 (zh) |
| ES (1) | ES2337981T3 (zh) |
| HK (1) | HK1048466B (zh) |
| PT (1) | PT1211242E (zh) |
| WO (1) | WO2001019790A1 (zh) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040266880A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-12-30 | Fumie Sato | Antipruritics |
| CA2492260C (en) | 2002-07-12 | 2010-12-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin derivatives |
| US7737182B2 (en) * | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
| AU2003254850B2 (en) * | 2002-08-09 | 2008-05-15 | Fumie Sato | Antipruritic agent |
| AU2003301900A1 (en) * | 2002-11-13 | 2004-06-03 | Fumie Sato | Antipruritic drug |
| JP5382898B2 (ja) * | 2004-02-06 | 2014-01-08 | 大正製薬株式会社 | 乾皮症治療剤 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4029681A (en) | 1976-02-13 | 1977-06-14 | The Upjohn Company | 13,14-Didehydro-PG analogs |
| US5891910A (en) | 1987-07-17 | 1999-04-06 | Schering Aktiengesellschaft | 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| CA1322197C (en) | 1987-07-17 | 1993-09-14 | Bernd Buchmann | 9-halogen-(z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| DE4036140A1 (de) * | 1990-11-09 | 1992-05-14 | Schering Ag | 9-halogen-11ss-hydroxy-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JP2502009B2 (ja) | 1992-06-08 | 1996-05-29 | サンデン株式会社 | 自動販売機 |
| EP0666256A1 (en) | 1992-10-20 | 1995-08-09 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd | Prostaglandine derivative |
| JP3502952B2 (ja) * | 1992-10-20 | 2004-03-02 | 大正製薬株式会社 | プロスタグランジン誘導体 |
| DE4330177A1 (de) * | 1993-08-31 | 1995-03-02 | Schering Ag | Neue 9-Chlor-prostaglandin-derivate |
| JP3579448B2 (ja) | 1993-12-29 | 2004-10-20 | 大正製薬株式会社 | プロスタグランジン誘導体、その塩およびその使用 |
| JP3506485B2 (ja) | 1994-04-19 | 2004-03-15 | 大正製薬株式会社 | プロスタグランジン誘導体 |
| WO2000003736A1 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin product |
-
2000
- 2000-09-08 DE DE60043702T patent/DE60043702D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 AU AU68767/00A patent/AU766983B2/en not_active Ceased
- 2000-09-08 JP JP2001523370A patent/JP4563636B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-08 DK DK00957064.9T patent/DK1211242T3/da active
- 2000-09-08 ES ES00957064T patent/ES2337981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-08 KR KR1020027003162A patent/KR100698433B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-08 CA CA002384718A patent/CA2384718C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-08 WO PCT/JP2000/006162 patent/WO2001019790A1/ja active IP Right Grant
- 2000-09-08 AT AT00957064T patent/ATE455098T1/de active
- 2000-09-08 US US10/070,643 patent/US6740772B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-08 CN CNB008127018A patent/CN1222509C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-08 PT PT00957064T patent/PT1211242E/pt unknown
- 2000-09-08 EP EP00957064A patent/EP1211242B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-01-24 HK HK03100663.3A patent/HK1048466B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1211242E (pt) | 2010-02-10 |
| CN1222509C (zh) | 2005-10-12 |
| HK1048466A1 (en) | 2003-04-04 |
| DK1211242T3 (da) | 2010-04-26 |
| ES2337981T3 (es) | 2010-05-03 |
| ATE455098T1 (de) | 2010-01-15 |
| AU766983B2 (en) | 2003-10-30 |
| CA2384718A1 (en) | 2001-03-22 |
| KR100698433B1 (ko) | 2007-03-22 |
| EP1211242B1 (en) | 2010-01-13 |
| JP4563636B2 (ja) | 2010-10-13 |
| DE60043702D1 (de) | 2010-03-04 |
| CA2384718C (en) | 2009-12-01 |
| EP1211242A4 (en) | 2004-11-03 |
| WO2001019790A1 (fr) | 2001-03-22 |
| AU6876700A (en) | 2001-04-17 |
| HK1048466B (zh) | 2006-04-07 |
| KR20020043581A (ko) | 2002-06-10 |
| US6740772B1 (en) | 2004-05-25 |
| EP1211242A1 (en) | 2002-06-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1263726C (zh) | 制备拉坦前列素的方法和中间体 | |
| CN1269785A (zh) | 用作fp激活剂的芳香族c16－c20－取代四氢前列腺素 | |
| CN1269784A (zh) | 用作fp激活剂的芳香族c16－c20－取代四氢前列腺素 | |
| CN1368959A (zh) | 前列腺素衍生物 | |
| CN1144783C (zh) | 前列腺素衍生物 | |
| CN1373752A (zh) | 前列腺素衍生物 | |
| CN1201463A (zh) | 新型核苷衍生物及其制备方法 | |
| CN1283624C (zh) | 前列腺素衍生物 | |
| JP4193197B2 (ja) | ３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| CN1355788A (zh) | 前列腺素e1衍生物 | |
| US20060270740A1 (en) | Prostaglandin derivatives | |
| JPH05117230A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JP3588133B2 (ja) | プロスタグランジンｅ１類縁体 | |
| WO1994008961A1 (en) | Prostaglandin e1 analog | |
| JP2002161082A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JP2002155046A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JP2001122786A (ja) | 睡眠誘発剤 | |
| JP3316050B2 (ja) | プロスタグランジンｅ１類縁体 | |
| JPH05294924A (ja) | プロスタグランジンｅ１類縁体 | |
| JPH06107626A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JP2005194262A (ja) | プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する睡眠誘発剤 | |
| WO1994027962A1 (fr) | Analogue de la prostaglandine e¿1? | |
| JP2001139544A (ja) | プロスタグランジン誘導体 | |
| JP2001316357A (ja) | プロスタグランジンｅ誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.; SATOU SHI-WOO Free format text: FORMER OWNER: TAISHO PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20060630 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20060630 Address after: Tokyo, Japan, Japan Co-patentee after: Fumie Sato Patentee after: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: Tokyo, Japan, Japan Patentee before: Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. |
|
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20051012 Termination date: 20120908 |