CN1283624C - 前列腺素衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种由式(1)表示的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物。式中X表示α或β取代的卤原子，Y表示亚乙基、1，2-亚乙烯基、或者亚乙炔基，R1表示C3-10的环烷基、被C1-4的直链或者支链状烷基取代的C3-10的环烷基、C4-13的环烷基烷基，R2为氢原子或者CO2R3所表示的基团，R3表示氢原子、C1-4的直链或者支链状烷基或者C2-4的直链或者支链状链烯基，n表示1～4的整数，p表示0、1或者2。
Description
技术领域
本发明涉及一种以前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物作为有效成分配合制得的睡眠诱导剂。
背景技术
由于前列腺素(以下称为PG)在微量下能发挥各种重要的生理作用，因此以医药应用为目的，对天然PG以及其大量衍生物的合成及生物活性进行了研究，并在很多文献中有报道。
其中，报道了PG的各种中枢作用，同时明确了它的脑内含量、生物合成、代谢通路以及其脑内局部存在或者随发育、年龄增长的变化等，并对PG引起的睡眠、觉醒等之间的关系等持有兴趣。其中，已经明确PGD2是调节开始睡眠和维持睡眠的液性因子，以PGD2诱导猴睡眠时，在脑波或行动上与自发性的自然睡眠没有区别(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第85卷，第4082～4086页，1988年)，有希望成为新型具有睡眠诱导作用的化合物。但是，PGD2及PGD2衍生物因存在脑内的转移性以及稳定性等方面的问题，因而未被实用化。
另外，WO99/61419中公开了在α链上具有亚乙炔基的化合物，但是该化合物难以结晶，在制剂方面存在问题。
发明内容
本发明的目的为提供一种具有优良睡眠诱导作用的PG诱导剂。
本发明人等进行了深入的研究，结果发现下式(I)所表示的前列腺素衍生物具有优良的睡眠诱导作用，从而完成了本发明。
根据本发明的一种方案，本发明为式(I)所表示的前列腺素衍生物，其制药学允许的盐或其水合物。
(式中X表示α或β取代的卤原子，Y表示亚乙基、1，2-亚乙烯基或者亚乙炔基，R1表示C3-10的环烷基、被C1-4的直链或者支链状烷基取代的C3-10的环烷基、C4-13的环烷基烷基，R2为氢原子或者以CO2R3所表示的基团，R3表示氢原子、C1-4的直链或者支链状烷基或者C2-4的直链或者支链状链烯基，n表示1～4的整数，p表示0、1或者2。)
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中R1表示C3-10的环烷基或者C4-13的环烷基烷基。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中X表示α或β取代的氯原子或者溴原子。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中Y表示亚乙炔基。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中R2为CO2R3基。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中p＝0。
根据本发明的其它方案，本发明为上述前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其中，式(I)中n＝1或2。
根据本发明的其它方案，本发明为一种药物组合物，其特征为，该药物组合物含有上述记载的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物。
具体实施方式
本发明中，作为卤原子，可以举出氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
作为C3-10的环烷基，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为被C1-4的直链或者支链状烷基取代的C3-10的环烷基，可以举出例如甲基环丙基、甲基环己基、乙基环己基等。
C4-13环烷基烷基是指以环烷基取代的烷基，优选为C3-10的环烷基-C1-3的烷基。可以举出例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。
作为C1-4的直链状或者支链状的烷基，可以举出，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
作为C2-4的直链或者支链状的链烯基，可以举出，例如烯丙基、丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
作为制药学允许的盐，可以举出，例如与钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土类金属形成的盐，与氨、甲基胺、二甲基胺、环戊基胺、苄胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、单甲基单乙醇胺、缓血酸胺、赖氨酸、三(羟甲基)氨基甲烷等形成的盐。
n表示1～4的整数，从结晶性方面考虑优选n＝1或2。
式(I)的化合物可以通过例如下列反应式所表示的方法进行制备。
反应式2
(反应式中，TBS为叔丁基二甲基甲硅烷基，Y’表示亚乙基或者1，2-亚乙烯基，R31表示C1-4烷基或者C2-4链烯基，p1表示1或2，Z表示卤原子，X、Y、R1、n与前述意义相同。)
下面对上述反应式进行说明。
(1)首先，通过左藤等的方法[有机化学杂志(J.Org.Chem)，第53卷，第5590页(1988年)]，使公知的式(II)化合物与0.8～2.0当量的式(III)或者式(III’)表示的化合物，在-78～30℃下，在惰性溶剂(例如，苯、甲苯、四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、正己烷等)中反应，得到立体异构的式(IV)的化合物。此处，若要得到Y为亚乙基或者1，2-亚乙烯基的化合物(即，Y为Y’的化合物)，则使用式(III’)的化合物在-78～0℃下反应；若要得到Y为亚乙炔基的化合物，则使用式(III)的化合物在0～30℃下反应。
(2)使式(IV)的化合物与1～6当量的式(V)表示的化合物在有机溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)中，于-78～100℃下发生反应，得到式(VI)的化合物。需要说明的是，上述反应根据需要使用0.05～2当量的自由基引发剂(例如，偶氮二异丁腈、偶氮二环己烷甲腈、过氧化苯甲酰、三乙基硼烷等)，进一步根据需要使用1～5当量的自由基性还原剂(例如，氢化三丁基锡、氢化三苯基锡、氢化二丁基锡、氢化二苯基锡等)。另外，根据情况，使用0.05～2当量的碱(例如，三乙基胺、二异丙基胺、吡啶、二甲基苯胺等有机胺、聚乙烯基吡咯烷酮、二异丙基氨基甲基-聚苯乙烯、(哌啶子基甲基)聚苯乙烯等碱性树脂)，在有机溶剂(例如苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正戊烷、丙酮等)中，于-78～100℃下发生反应，也能够得到式(VI)的化合物。
(3)使式(VI)的化合物与0.5～5当量的氢化硼钾、氢化硼钠、氰基氢化硼钠、锂、三仲丁基氢硼化物、氢化二异丁基铝-BHT(2，6-二叔丁基-对甲酚)等还原剂在有机溶剂(例如，四氢呋喃、乙醚、乙醇、甲醇、甲苯等)中，于-78～40℃下发生反应，得到式(VII)及式(VII’)的化合物。上述式(VII)及式(VII’)的化合物可以利用柱色谱等常用的分离方法进行精制。
(4)使式(VII)(或者式(VII’))的化合物与1～6当量的例如甲烷磺酰氯或者对甲苯磺酰氯在吡啶等适当的溶剂中，根据需要在0.8～6当量4-二甲基氨基吡啶的存在下，于-20～40℃下进行甲磺酰化或甲苯磺酰化之后，用1～16当量的四正丁基氯化铵进行氯化，得到式(VIII)(或式(VIII’))的化合物(X为氯原子)。此处也可以用通常的方法进行溴化、氟化。例如，溴化可以通过使用1～10当量的四溴化碳，在1～10当量三苯膦及1～10当量吡啶的存在下，在乙腈中反应得到。氟化例如可以在二氯甲烷中，使其与5～20当量二乙氨基三氟化硫(DAST)反应得到。
(5)使式(VIII)(或式(VIII’))的化合物在适当的惰性有机溶剂(例如，四氢呋喃、乙醚等)中，与碱(例如，正丁基锂等烷基锂等)在-78℃～室温下反应之后，与式(IX)的化合物在-78～40℃下发生反应，能够得到式(Xa)(或者式(Xa’))的化合物。另外，若以二氧化碳代替式(IX)进行反应，则能够得到式(XI)(或者式(XI’))的化合物。
(6)式(Xa)(或者式(Xa’))的化合物使用氢氟酸、吡啶、聚(氟化氢)、盐酸等，于通常条件下在甲醇、乙醇、乙腈或者它们的混合溶剂、或者它们与水的混合溶剂中，脱去作为羟基保护基的叔丁基二甲基甲硅烷基，得到本发明的式(Ia)(或者式(Ia’))的PG衍生物。
(7)式(Ia)(或者式(Ia’))的化合物在磷酸缓冲液、Tris-盐酸缓冲液等缓冲液中，根据需要，使用有机溶剂(丙酮、甲醇、乙醇等与水的混合物)，通过使其与酶进行水解反应，能够得到本发明的式(Ib)(或者式(Ib’))的PG衍生物。作为酶，有微生物生成的酶(例如，念珠菌属、假单胞杆菌属的微生物生成的酶)、用动物的内脏制成的酶(例如，用猪肝脏或猪胰脏制成的酶)等，市售的酶中具体可以举出，脂(肪)酶VII(Sigma社制、来源于念珠菌属的微生物)、脂(肪)酶AY(天野制药制、来源于念珠菌属的微生物)、脂(肪)酶PS(天野制药制、来源于假单胞杆菌属的微生物)、脂(肪)酶MF(天野制药制、来源于假单胞杆菌属的微生物)、PLE(Sigma社制、由猪肝脏制得)、脂(肪)酶II(Sigma社制、由猪胰脏制得)、脂蛋白脂(肪)酶(东京化成工业社制、由猪胰脏制得)等。
酶的使用量根据酶的效价及基质[式(Ia)(或者式(Ia’))的化合物]的量进行适当选择即可，通常为基质的0.1～20倍重量份。反应温度为25～50℃，优选为30～40℃。
另外，将式(Ia)(或者式(Ia’))的化合物在通常水解所使用的溶剂中用碱进行水解，能够得到本发明的式(Ib)(或者式(Ib’))的PG衍生物。作为此处所用的碱可以举出氢氧化锂、碳酸钾等，作为溶剂可以举出乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、水或其混合溶剂等。
另外，将式(XI)(或者式(XI’))的化合物与上述(6)同样进行脱保护，也能够得到本发明的式(Ib)(或者式(Ib’))的PG衍生物。
(8)用偏高碘酸钠、过氧化氢水、过醋酸、间氯过苯甲酸、叔丁基氢过氧化物等氧化剂，使式(Ia)(或者式(Ia’))的化合物在乙醚、甲醇、乙醇、二氯甲烷、水或者其混合溶剂中于-20～50℃下反应，得到本发明的式(Ic)(或者式(Ic’))的PG衍生物。
(9)将式(Ic)(或者式(Ic’))的化合物与上述(7)同样进行水解，能够得到本发明的式(Id)(或者式(Id’))的PG衍生物。另外，用式(Ib)(或者式(Ib’))与上述(8)同样进行氧化，也能得到本发明的式(Id)(或者式(Id’))的PG衍生物。
需要说明的是，对于α链中的S(O)P，当P＝1时，表示
当P＝2时，表示
作为本发明的具有代表性的式(I)的化合物，可以列举如下物质。
表1
| 化合物 | X | Y | n | p | R1 | R2 | 15位*) |
| 12345678910111213141516171819202122232425 | β-Clβ-Clα-Clβ-Brβ-Brβ-Clβ-ClFβ-Brβ-Clβ-Clβ-Clβ-Clβ-Clα-Clβ-Clβ-BrFβ-Clα-BrFβ-Clβ-Clβ-Clβ-Cl | CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2(E)CH＝CH(E)CH＝CH(E)CH＝CH(E)CH＝CH(2)CH＝CHC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡CC≡C | 2223123242221112223333222 | 0000100020000000000000000 | 环戊基环已基环己基4-甲基环己基环庚基环戊基甲基环己基环己基乙基环辛基环戊基甲基环戊基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基环己基甲基环戊基环辛基 | CO2MeCO2HHCO2HCO2-allylCO2EtCO2HCO2-tBuCO2HCO2HCO2HHCO2MeCO2HCO2HCO2HCO2HCO2HCO2MeCO2MeCO2MeCO2HCO2HCO2HCO2H | ααααααβααααααααααααβααααα |
(E)CH＝CH：反-1，2-亚乙烯基，(Z)CH＝CH：顺-1，2-亚乙烯基，*)：与R1相邻的碳原子和OH基间的键。
本发明的化合物能够在全身或者局部进行口服给药、或者静脉或鼻腔给药等非口服给药。上述化合物能够以例如可以利用常法制造的片剂、粉剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液剂、乳剂、悬浊剂等剂型进行口服给药。作为静脉给药的制剂，可以使用水性或者非水性溶液剂、乳剂、悬浊剂、以及临使用前将其溶解在注射溶剂中进行使用的固形制剂等。作为鼻腔给药，通常以含有药物的溶液及粉末(硬胶囊)用专门的滴鼻器或喷雾器向鼻腔内定量喷射(喷雾)给药。另外，也可以使本发明的化合物与α、β或者γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合化合物，再制成制剂。另外，可以将上述水性或非水性溶液剂、乳剂、悬浊剂等经注射等方式给药。给药量因年龄、体重等不同而不同，成人为1ng～1mg/日，一日一次或者分数次给药。
下面举出试验例以及实施例对本发明的效果进行更加具体的说明，但是本发明并不局限于这些例子。
试验例[通过小脑延髓池内给药的睡眠诱导试验]
方法：
将4只雄性Kanikui猴(Macaca fascicularis)(体重2.0kg～3.5kg)各自放入笼中。用摄像机记录给药前1小时及至给药后3小时为止各动物的行为。将化合物16溶解于生理盐水中，并以微孔滤膜除菌。使猴吸入异氟烷进行麻醉后将药物注射入小脑延髓池。给药量为10μg及100μg/0.1ml/猴。对照组在小脑延髓池注射入等量的溶剂。试验的进度按以下时间表进行。
第一周：溶剂给药组
第二周：化合物16 10μg/猴给药组
第三周：化合物16 100μg/猴给药组
睡眠评价是将记录的录像回放，测定两眼闭合、身体松弛的时间(秒)，从而求出给药后3小时的睡眠时间。由表2示出。
表2
| 睡眠时间(秒) | 睡眠比例 | |
| 溶剂给药组10μg/猴给药组100μg/猴给药组 | 02931734 | 0/43/44/4 |
实施例1
9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α
(化合物16)
(1)将(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔(6.58g)溶解在80ml甲苯中，在0℃下加入正丁基锂(3.0M，己烷溶液，8.0ml)，同温下搅拌30分钟。0℃下在该溶液中加入二乙基氯化铝(0.95M，己烷溶液，29.0ml)搅拌30分钟至室温。然后室温下在该溶液中加入(4R)-2-(N，N-二乙基氨基)甲基-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊-2-烯-1-酮(0.25M，甲苯溶液，80.0ml)，搅拌15分钟。将反应液边搅拌边加入己烷(190ml)-饱和氯化铵水溶液(190ml)-盐酸水溶液(3M，56ml)的混合液中，然后将有机层分离，以饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤。得到的有机层用无水硫酸镁干燥，将过滤后浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(展开剂；己烷∶醚＝10∶1)进行精制，得到(3R，4R)-2-亚甲基-3-[(3S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-环己基丙-1-炔基]-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)环戊烷-1-酮(7.92g)。
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm；0.07，0.08，0.12(3s，12H)，0.88(s，18H)，0.92-1.92(m，11H)，2.32(dd，J＝17.8，7.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝17.8，6.5Hz，1H)，3.48-3.58(m，1H)，4.11(dd，J＝6.2，1.4Hz，1H)，4.20-4.32(m，1H)，5.55(d，J＝2.6Hz，1H)，6.13(d，J＝3.0Hz，1H)
IR(neat)；2930，2850，1735，1640，1470，1380，1255，830，770cm-1
(2)将由上述(1)得到的化合物(2.63g)以及4-巯基-1-丁炔(4.63g，9.8％二甲苯溶液)的甲苯(6ml)溶液在室温下搅拌三日。将反应液减压浓缩之后，残渣用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝40∶1)进行精制，得到2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGE1 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(1.52g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.82-1.92(m，11H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.02(t，J＝2.6Hz，1H)，2.17-2.55(m，4H)，2.67-2.81(m，1H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，2.91(d，J＝5.9Hz，1H)，3.08-3.19(m，1H)，4.09(dd，J＝6.2，1.7Hz，1H)，4.30-4.39(m，1H)
IR(neat)：3312，2929，2856，1750，1472，1463，1451，1362，1252，1105，1064，1006，940，898，837，778，669，637cm-1
(3)在-78℃下，向BHT(2，6-二叔丁基对甲酚)(1.13g)的甲苯(6.3ml)溶液中滴入氢化二异丁基铝(0.9M己烷溶液，5.2ml)，在-10℃下搅拌1小时。在-78℃下，向该反应液中滴入由上述(2)得到的化合物(1.20g)的甲苯溶液(21.3ml)，在-25℃下搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用1M的盐酸水溶液调成弱酸性并用乙酸乙酯进行萃取。将有机层用1M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤之后，用无水硫酸镁干燥、过滤。将滤液进行减压浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1～5∶1)进行精制，得到2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(930mg)以及2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(38mg)。
2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，6H)，0.80-2.18(m，14H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.03(t，J＝2.6Hz，1H)，2.46-2.61(m，2H)，2.51(dt，J＝2.6，7.5Hz，2H)，2.66-2.92(m，4H)，4.08(dd，J＝6.2，1.7Hz，1H)，4.17-4.32(m，2H)
IR(neat)：3468，3313，2929，2856，2232，2120，1472，1463，1451，1388，1362，1338，1253，1101，1062，1006，964，898，837，778，668，637cm-1
2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.11(s，3H)，0.76-2.07(m，14H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.05(t，J＝2.6Hz，1H)，2.34(ddd，J＝10.7，6.4，1.7Hz，1H)，2.41-2.59(m，4H)，2.71-2.79(m，2H)，3.05(dd，J＝13.4，4.3Hz，1H)，4.03-4.28(m，2H)，4.08(dd，J＝6.1，1.7Hz，1H)
IR(neat)：3436，3313，2929，2856，2234，2121，1472，1463，1451，1388，1362，1338，1252，1101，1066，1006，898，837，777，669，637cm-1
(4)在0℃、氩气流下，在由上述(3)得到的2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(925mg)的吡啶(16ml)溶液中加入甲烷磺酰氯(0.253ml)，室温下搅拌3.5小时。在该溶液中加入四正丁基氯化铵(3.64g)及甲苯(16ml)，45℃下搅拌一夜。向其中加入水以及己烷，用6M的盐酸水溶液调至弱酸性，进行正己烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)进行精制，得到9-脱氧-9β-氯-2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(850mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.11(s，3H)，0.78-1.90(m，11H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.03(t，J＝2.6Hz，1H)，2.11-2.37(m，3H)，2.50(dt，J＝2.6，7.2Hz，2H)，2.57(ddd，J＝9.3，5.4，1.6Hz，1H)，2.74(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(d，J＝5.4Hz，2H)，4.09(dd，J＝6.1，1.6Hz，1H)，4.13-4.33(m，2H)
IR(neat)：3313，2953，2929，2856，2234，2121，1472，1463，1451，1387，1362，1339，1281，1253，1155，1101，1006，962，927，898，837，778，668，638cm-1
(5)在-78℃、氩气流下，在由上述(4)得到的化合物(840mg)的四氢呋喃(28.8ml)溶液中加入正丁基锂(1.59M，己烷溶液、0.95ml)，同温度下搅拌1.5小时。在反应液中加入干冰，接着使其升温至室温后，注入饱和氯化铵水溶液中，用2M的盐酸水溶液调至弱酸性，进行乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～1∶2)进行精制，得到9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)(728mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(2s，6H)，0.11(s、3H)，0.74-1.92(m，12H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.13-2.36(m，3H)，2.55(ddd，J＝9.1，5.2，1.6Hz，1H)，2.59-2.83(m，4H)，2.88(d，J＝5.4Hz，2H)，4.05-4.32(m，2H)，4.09(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)
IR(neat)：3400，2929，2856，2241，1691，1472，1464，1451，1411，1385，1362，1279，1255，1156，1087，1006，962，898，837，778，670，590，504cm-1
(6)室温下，在由上述(5)得到的化合物(720mg)的甲醇(22.8ml)溶液中加入浓盐酸(0.114ml)，搅拌4小时。将反应液加入到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合液中，分离有机层。水层进行乙酸乙酯萃取，将有机层合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤之后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，将得到的粗产物用硅胶柱色谱(展开剂；氯仿∶甲醇＝20∶1)进行精制，得到目标化合物(312mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.84-1.90(m，11H)，2.20-2.44(m，3H)，2.59-3.50(m，8H)，2.90(dd，J＝13.6，5.0Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.6，5.5Hz，1H)，4.07-4.23(m，2H)，4.35-4.45(m，1H)
IR(neat)：3368，2928，2853，2624，2239，1696，1450，1417，1278，1156，1082，1005，893，828，795，755，592cm-1
m.p.77-78℃
实施例2
9-脱氧-9β-氯-2-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-2，2，3，3，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α(化合物12)
将实施例1(4)得到的化合物(112mg)，用实质上与实施例1(6)相同的方法，得到目标化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.82-2.98(m，16H)，2.05(t，J＝2.6Hz，1H)，2.51(dt，J＝2.6，7.2Hz，2H)，2.61(ddd，J＝10.1，6.6，1.9Hz，1H)，2.76(t，J＝7.2Hz，2H)，2.87(dd，J＝13.8，5.0Hz，1H)，2.93(dd，J＝13.8，5.1Hz，1H)，4.07-4.25(m，2H)，4.34-4.45(m，1H)
IR(neat)：3368，3304，2926，2852，2236，2118，1450，1384，1284，1228，1153，1083，1008，893，832，641cm-1
实施例3
9-脱氧-9β-氯-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α(化合物14)
(1)使用3-巯基-1-丙炔代替实施例1(2)中的4-巯基-1-丁炔，用实质上与实施例1(2)同样的方法，得到2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGE1 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.80-1.90(m，11H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.24(dd，J＝18.0，6.4Hz，1H)，2.25(t，J＝2.6Hz，1H)，2.50-2.60(m，1H)，2.73(ddd，J-18.0，6.3，1.0Hz，1H)，2.99(dd，J＝13.7，7.2Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，3.08-3.16(m，1H)，3.27(d，J＝2.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝6.4，1.7Hz，1H)，4.32-4.40(m，1H)
IR(neat)：3311，2929，2856，2236，1750，1472，1386，1362，1253，1106，1065，1006，940，898，837，778，669cm-1
(2)使用由上述(1)得到的化合物，以实质上与实施例1(3)同样的方法，得到2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)以及2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.11(s，6H)，0.82-1.90(m，12H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，2.02-2.16(m，2H)，2.23(t，J＝2.6Hz，1H)，2.59-2.63(m，2H)，2.98(d，J＝7.8Hz，2H)，3.23-3.37(m，2H)，4.07(dd，J＝6.3，1.8Hz，1H)，4.20-4.33(m，2H)
IR(neat)：3468，3313，2929，2856，2232，1472，1451，1388，1362，1338，1253，1101，1062，1005，926，898，837，777，668，634cm-1
2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.07(s，3H)，0.08(s，6H)，0.12(s，3H)，0.78-2.12(m，13H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，1.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.27(t，J＝2.0Hz，1H)，2.37(ddd，J＝9.6，6.1，1.5Hz，1H)，2.68(dd，J＝13.4，9.7Hz，1H)，3.16(dd，J＝13.4，4.5Hz，1H)，3.22-3.39(m，2H)，4.02-4.29(m，2H)，4.08(dd，J＝6.2，1.5Hz，1H)
IR(neat)：3400，3313，2929，2856，2233，1472，1463，1451，1386，1362，1338，1252，1101，1066，1006，898，837，777，669，636cm-1
(3)使用由上述(2)得到的2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，以实质上与实施例1(4)同样的方法，得到9-脱氧-9β-氯-2-脱羧-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(2s，6H)，0.09(s，3H)，0.12(s，3H)，0.82-1.90(m，11H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.14-2.29(m，2H)，2.26(t，J＝2.6Hz，1H)，2.31-2.43(m，1H)，2.56(ddd，J＝8.8，4.9，1.7Hz，1H)，2.95(dd，J＝13.6，6.1Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)，3.31(d，J＝2.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝6.2，1.7Hz，1H)，4.12-4.32(m，2H)
IR(neat)：3313，2952，2929，2856，2234，1472，1464，1451，1408，1389，1362，1253，1100，1006，962，927，898，837，778，668，637cm-1
(4)使用由上述(3)得到的化合物，以实质上与实施例1(5)同样的方法，得到9-脱氧-9β-氯-2，16，17，18，19，20-己醇-15-环己基-3，3，4，4，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(2s，6H)，0.12(s，3H)，0.76-1.91(m，12H)，0.88(s，9H)，0.91(s，9H)，2.14-2.40(m，3H)，2.54(ddd，J＝9.1，5.0，1.5Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.6，5.8Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.6，5.4Hz，1H)，3.37-3.51(m，2H)，4.01-4.33(m，2H)，4.09(dd，J＝6.3，1.5Hz，1H)
IR(neat)：2929，2856，2240，1692，1472，1451，1409，1362，1279，1256，1100，1006，962，898，837，778，670，602cm-1
(5)用由上述(4)得到的化合物，以实质上与实施例1(6)同样的方法，得到目标化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.93-1.92(m，11H)，2.22-2.46(m，3H)，2.67-2.81(m，1H)，2.87-3.58(m，3H)，2.93(dd，J＝13.8，4.8Hz，1H)，3.15(dd，J＝13.8，5.4Hz，1H)，3.44(s，2H)，4.09-4.25(m，2H)，4.34-4.47(m，1H)
IR(KBr)：3402，2929，2854，2239，1694，1576，1451，1380，1275，1162，1083，1007，894，880，782，758，666，588，499，471cm-1
实施例4
1a-homo-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α甲酯(化合物19)
(1)用5-巯基-1-戊炔代替实施例1(2)中的4-巯基-1-丁炔，用实质上与实施例1(2)同样的方法，得到1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGE1 11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H)，0.13(s，3H)，0.80-1.92(m，13H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，1.96(t，J＝2.6Hz，1H)，2.23(dd，J＝18.0，5.8Hz，1H)，2.31(dt，J＝2.6，7.0Hz，2H)，2.43-2.52(m，1H)，2.64(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(dd，J＝18.0，7.3Hz，1H)，2.81-2.94(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，4.08(dd，J＝6.3，1.6Hz，1H)，4.30-4.39(m，1H)
IR(neat)：3314，2929，2856，2236，1751，1472，1463，1451，1386，1362，1253，1106，1065，1006，940，898，837，778，669，634cm-1
(2)用由上述(1)得到的化合物，以实质上与实施例1(3)同样的方法，得到1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)以及1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(s，3H)，0.09(s，3H)，0.11(s，6H)，0.78-1.91(m，14H)，0.89(s，9H)，0.90(s，9H)，1.93-2.18(m，2H)，1.96(t，J＝2.6Hz，1H)，2.33(dt，J＝2.6，6.9Hz，2H)，2.50-2.61(m，2H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，2.81(d，J＝7.6Hz，2H)，4.08(dd，J＝6.2，1.6Hz，1H)，4.20-4.33(m，2H)
IR(neat)：3468，3313，2929，2855，2232，1472，1451，1388，1362，1338，1252，1101，1062，1005，918，898，837，777，668，633cm-11a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1β11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.06(s，3H)，0.07(s，3H)，0.08(s，3H)，0.11(s，3H)，(74-2.10(m，17H)，0.88(s，9H)，0.90(s，9H)，2.21-2.37(m，1H)，2.33(dt，J＝2.5，7.0Hz，2H)，2.47(dd，J＝13.3，10.4Hz，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.69(t，J＝7.2Hz，2H)，3.00(dd，J＝13.3，4.1Hz，1H)，4.00-4.28(m，2H)，4.08(dd，J＝6.1，1.3Hz，1H)
IR(neat)：3400，3314，2929，2856，2232，1472，1463，1451，1385，1362，1253，1101，1067，1006，898，836，777，669，634cm-1
(3)用由上述(2)得到的1a-homo-1a-脱羧-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)，以实质上与实施例1(4)同样的方法，得到1a-homo-1a-脱羧-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α11，15-双(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.08(2s，6H)，0.09(s，3H)，0.12(s，3H)，0.81-1.90(m，13H)，0.88(s，9H)，0.91(s，9H)，1.97(t，J＝2.6Hz，1H)，2.11-2.44(m，5H)，2.53-2.62(m，1H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，2.82(d，J＝5.4Hz，2H)，4.04-4.32(m，3H)
IR(neat)：3313，2929，2856，2234，1472，1463，1451，1388，1362，1281，1253，1100，1006，962，927，898，837，778，668，635cm-1
(4)在-78℃下，在由上述(3)得到的化合物(395mg)的四氢呋喃(3.3ml)溶液中加入正丁基锂(1.59M，己烷溶液，447μl)，在同温度下搅拌1小时之后，进一步在同温下滴入氯甲酸甲酯(75mg)的四氢呋喃(3.3ml)溶液，在室温下搅拌一夜。将反应液注入饱和食盐水中，用1M的盐酸水溶液调至弱酸性后，进行正己烷萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，在得到的粗产物的甲醇(8.0ml)溶液中，室温下加入浓盐酸(0.04ml)，搅拌4小时。将反应液加入到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合液中，分离有机层。水层进行乙酸乙酯萃取，将有机层合并，利用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤之后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，得到的粗产物用硅胶柱色谱(展开剂；正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)进行精制，得到目标化合物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.95-1.39(m，6H)，1.46-2.00(m，9H)，2.18-2.44(m，3H)，2.46-2.56(m，2H)，2.62(ddd，J＝10.1，6.5，1.9Hz，1H)，2.65-2.76(m，2H)，2.80(dd，J＝13.7，5.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.7，5.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，4.06-4.27(m，2H)，4.34-4.45(m，1H)
IR(neat)：3368，2928，2853，2237，1716，1435，1384，1326，1257，1154，1078，1011，894，832，753cm-1
实施例5
1a-homo-9-脱氧-9β-氯-16，17，18，19，20-戊醇-15-环己基-1a，1a，2，2，13，14-六脱氢-6-硫代-PGF1α(化合物22)
将由实施例4得到的化合物(100mg)的丙酮(4.8ml)溶液加入至脂肪酶PS(2.3g)的水(16ml)悬浊液中，接着加入磷酸缓冲液(0.2M，pH＝7.0，2.5ml)及水(32ml)后，在30℃下搅拌一夜。过滤之后加入硫酸铵进行盐析，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，以无水硫酸镁干燥，过滤。滤液进行减压浓缩，得到的粗产物用硅胶柱色谱(展开剂；乙酸乙酯)进行精制，得到目标化合物(85mg)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δppm；0.86-1.40(m，6H)，1.46-2.00(m，7H)，2.10-4.05(m，12H)，2.95(dd，J＝14.1，4.8Hz，1H)，4.10-4.55(m，3H)
IR(neat)：3368，2927，2853，2237，1695，1574，1450，1418，1384，1347，1279，1258，1157，1082，1008，957，893，834，756，592cm-1
产业实用性
由于本发明的化合物具有充分的睡眠诱导作用，因此可以有效用于以诱导睡眠为目的的医药中。
Claims (5)
1.一种以式(I)表示的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，
式中，X表示α或β取代的卤原子，Y表示亚乙炔基，R1表示C3-10的环烷基，R2为氢原子或者CO2R3所表示的基团，R3表示氢原子、C1-4的直链烷基，n表示1～4的整数，p表示0。
2.如权利要求1所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其特征为，式(I)中X表示α或者β取代的氯原子或溴原子。
3.如权利要求1或2所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其特征为，式(I)中R2为CO2R3基团。
4.如权利要求1～3中任一项所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物，其特征为，式(I)中n＝1或2。
5.一种药物组合物，其特征为，含有权利要求1～4中任何一项所述的前列腺素衍生物、其制药学允许的盐或其水合物。
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