CN102459142A - 用于治疗与心血管、代谢和炎性疾病领域相关的疾病的多不饱和脂肪酸 - Google Patents

用于治疗与心血管、代谢和炎性疾病领域相关的疾病的多不饱和脂肪酸 Download PDF

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Abstract

本申请公开涉及通式(I)的脂质化合物：R1-O-C(R2)(R3)-X (I)或其可药用盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物或者其前药，其中R1是C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基、或者具有1-6个叁键的C10-C22炔基；R2和R3相同或不同并可选自不同的取代基；并且X为羧酸基团或其衍生物，例如羧酸酯、羧酸酐、磷脂、甘油三酯、或羧酰胺。本申请公开还涉及包含至少一种根据本申请公开的化合物的药物组合物和脂质组合物，还涉及所述化合物用作药物的用途或在治疗中的用途，尤其用于治疗与心血管、代谢和炎性疾病领域相关的疾病。

Description

用于治疗与心血管、代谢和炎性疾病领域相关的疾病的多不饱和脂肪酸
优先权
本申请要求2009年5月8日提交的美国临时专利申请61/176,503的优先权，其内容并入作为参考。
技术领域
本申请公开涉及通式(I)的脂质化合物或其可药用盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物、或前药：
其中
●R1是C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基、或者具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
●R2和R3相同或不同且可选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基(alkylthio)、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是R2和R3不能都是氢原子；或者
●R2和R3一起形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或者环己烷；
●X为羧酸基团或其衍生物，例如羧酸酯、羧酸酐、羧酰胺、磷脂、甘油单酯、甘油二酯、或者甘油三酯。
在其中R2和R3不同的实施方案中，式(I)化合物能以立体异构形式存在。应理解本发明涵盖式(I)化合物的所有光学异构体及其混合物。
本申请公开还涉及包含至少一种式(I)化合物的药物组合物和脂质组合物。此外，本申请公开包括式(I)化合物作为药物的用途或者在治疗中的用途，例如用于治疗与心血管、代谢和炎性疾病领域相关的疾病。
背景技术
膳食的多不饱和脂肪酸(PUFA)对多种影响正常健康和慢性疾病的生理过程具有影响，所述生理过程例如血脂水平的调节、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。
由于其体内稳定性有限并且其缺乏生物特异性，PUFA未实现作为治疗药物的广泛用途。几个研究组已经进行n-3多不饱和脂肪酸的化学修饰以改变或者提高其效果。
例如，(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸(DHA)的降血脂效果通过在(4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯酸乙酯(DHA EE)的α位引入取代基得到加强(WO 2006/117664)。报道称用α取代的DHA衍生物治疗高脂肪饲养的肥胖小鼠，预防和逆转了肥胖症和葡萄糖不耐受性(Rossmeisl，M.，等，Obesity(Silver Spring)2009年1月15日)。
几个研究组已经制备了在β位引入氧的不饱和脂肪酸(Flock，S.等，ActaChemica Scandinavica，(1999)53：436和Pitt，MJ，等，Synthesis，(1997)1240-42)。
已经研发出新的一组通式(I)表示的脂肪酸衍生物，其中在β位引入氧并且具有α取代基。这些新型脂肪酸比天然的多不饱和脂肪酸在更大程度上降低了血脂障碍小鼠模型中的血脂水平。
附图说明
图1：在给药本申请的一种实施方案和OmacorTM之后，APOE*3莱顿小鼠中的胆固醇和甘油三酯水平。
图2：在给药本申请的一种实施方案和非诺贝特(fenofibrate)之后，APOE*3莱顿CETP小鼠中的胆固醇和甘油三酯水平。
图3：在给药本申请的一种实施方案和非诺贝特之后，APOE*3莱顿CETP小鼠中的HDL水平。
发明内容
本申请公开的一个目的在于提供与天然的多不饱和脂肪酸相比具有改善的生物活性的脂质化合物。该目的可通过式(I)的脂质化合物得以实现，
Figure BDA0000129047790000031
例如，本申请公开涉及式(I)化合物或其可药用盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物、或前药，其中：
●R1是C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基、或者具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
●R2和R3相同或不同且可选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是R2和R3不能都是氢原子；或者
●R2和R3一起形成环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷或者环己烷；
●X为羧酸基团或其衍生物，例如羧酸酯、羧酸酐、羧酰胺、磷脂或者甘油三酯基团。
在至少一种实施方案中，所述烷基可选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、以及正己基。所述烯基可选自烯丙基、2-丁烯基和3-己烯基。所述炔基可选自炔丙基、2-丁炔基和3-己炔基。所述卤素原子可选自氟、氯、溴和碘。所述烷氧基可选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、仲丁氧基、苯氧基、苄氧基、OCH2CF3和OCH2CH2OCH3。所述酰氧基可选自乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基。所述芳基是苯基。所述烷硫基可选自甲基硫基、乙基硫基、异丙基硫基和苯基硫基。所述烷氧基羰基可选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和丁氧基羰基。所述烷基亚磺酰基可选自甲亚磺酰基、乙亚磺酰基和异丙亚磺酰基。所述烷基磺酰基可选自甲磺酰基、乙磺酰基和异丙磺酰基。所述烷基氨基可选自甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。所述羧酸酯基团可选自羧酸乙酯、羧酸甲酯、羧酸正丙酯、羧酸异丙酯、羧酸正丁酯、羧酸仲丁酯和羧酸正己酯基团。所述羧酰胺基团可选自酰胺例如N-甲基羧酰胺、N，N-二甲基羧酰胺、N-乙基羧酰胺和N，N-二乙基羧酰胺基团。
在本发明的至少一种实施方案中，式(I)化合物的取代基R2和R3中的一个为氢，另一个选自羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基。
在本发明的另一种实施方案中，式(I)化合物的取代基R2和R3相同或不同并可选自羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基。例如，R2和R3可选自甲基、乙基、正丙基或异丙基。
当式(I)化合物源自多不饱和脂肪酸或者由多不饱和脂肪酸制备时，R1通常为具有3-6个双键(例如3-6个亚甲基间断的Z型双键)的C10-C22烯基。例如，R1可选自：
●具有4个亚甲基间断的Z型双键的C15烯基，
●具有3-5个双键的C18烯基，例如具有5个亚甲基间断的Z型双键的C18烯基，
●具有5个亚甲基间断的Z型双键的C20烯基，或者
●具有6个亚甲基间断的Z型双键的C22烯基。
此外，R1可以是C10-C22炔基，例如具有1-6个叁键的C16-C22炔基。
本申请公开还涉及式(I)化合物的盐。所述盐可以由下式表示：
Figure BDA0000129047790000045
其中X是COO-，并且Z+可以是NH4 +、金属离子(例如Li+、Na+或K+)、质子化的伯胺(例如叔丁基铵、(3s，5s，7s)-金刚烷-1-铵、1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵)、质子化的氨基吡啶(例如，吡啶-2-铵)、质子化的仲胺(例如二乙基铵、2，3，4，5，6-五羟基-N-甲基己-1-铵、N-乙基萘-1-铵)、质子化的叔胺(例如4-甲基吗啉-4-
Figure BDA0000129047790000046
)、质子化的胍(例如氨基((4-氨基-4-羧基丁基)氨基)甲亚氨基
Figure BDA0000129047790000047
)、或者质子化的杂环(例如1H-咪唑-3-
Figure BDA0000129047790000048
)，
或者，由下式表示：
Figure BDA0000129047790000049
其中X＝COO-，并且Z2+可以是Mg2+或Ca2+、或者双质子化的二胺(例如乙-1，2-二铵或哌嗪-1，4-二
Figure BDA00001290477900000410
)。
另一代表性盐是
Figure BDA0000129047790000051
其中X是COO-，并且Zn+是质子化的壳聚糖：
Figure BDA0000129047790000052
此外，本申请公开涉及其中X是羧酸基团的式(I)化合物，所述羧酸基团呈磷脂形式。所述化合物可以由下式(II-IV)表示，
Figure BDA0000129047790000053
其中W是：
Figure BDA0000129047790000054
其中W是：
Figure BDA0000129047790000061
其中W是：
Figure BDA0000129047790000062
其中X为羧酸基团的式(I)化合物(所述羧酸基团呈甘油三酯、1，2-甘油二酯、1，3-甘油二酯、1-甘油单酯和2-甘油单酯形式)也包括在本申请公开中。这些在下文中分别由式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)表示。
Figure BDA0000129047790000063
Figure BDA0000129047790000071
式(I)化合物能以立体异构形式存在。应理解本发明涵盖式(I)化合物的所有光学异构体和它们的混合物。因此，以非对映异构体、外消旋体和对映异构体存在的式(I)化合物包括在本申请公开的范围内。
本申请公开还涉及至少一种式(I)的脂质化合物，其用作药物。
在另一实施方案中，本申请公开提供包含式(I)的脂质化合物的食品补充剂、食品添加剂或者营养制剂。
所述食品补充剂可以制成用于通过任一给药途径给予的制品。例如，食品补充剂可以作为液体营养剂或者作为饮料给予。
所述食品补充剂可以呈胶囊(例如明胶胶囊)的形式，并且所述胶囊可以是经调味的。
在另一实施方案中，本申请公开提供包含至少一种式(I)化合物以及任选的一种或多种可药用载体或赋形剂的药物组合物。
本申请公开的新型脂质化合物和组合物可以配制成常规的口服剂型，例如片剂、包衣片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂、分散剂(dispersion)、混悬剂、糖浆剂、乳剂和喷雾剂，其中使用常规的赋形剂，例如溶剂、稀释剂、粘合剂、甜味剂、香料、pH调节剂、粘度调节剂、抗氧化剂、玉米淀粉、乳糖、葡萄糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、乙醇、甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇、鲸蜡硬脂醇、羧甲基纤维素、或者脂肪物质(例如硬脂)、或者它们合适的混合物进行。本领域熟知的常规制剂技术可以用于配制本申请公开的脂质化合物。
所述组合物可以通过常规给药途径(例如口服)给予。可口服的组合物(例如片剂、包衣片剂、胶囊剂或糖浆剂)的用途包括在本申请公开的范围内。例如，在一些实施方案中，所述组合物可以呈明胶胶囊、片剂或者囊剂的形式。
至少一种根据式(I)的化合物的合适的日剂量可以是约1mg至约3g。例如，在一些实施方案中，日剂量为约1mg至约10g，约50mg至约1g，约10mg至约2g，约50mg至约500mg，约50mg至约200mg，约100mg至约1g，约100mg至约500mg，或者约100mg至约250mg。
本申请公开的药物组合物可以用作药物。
本申请公开还涉及脂质组合物，其包含至少一种根据式(I)的脂质化合物。适宜地，所述脂质组合物可包含至少60重量％、或者至少80重量％的至少一种式(I)化合物。
所述脂质组合物还可包含可药用抗氧化剂，例如生育酚或者3-BHA。
此外，本申请公开还涉及脂质组合物用作药物。
此外，本申请公开还涉及式(I)的脂质化合物在下面中用途：
●激活或者调节人过氧化物酶体增殖子-激活受体(PPAR)亚型α、γ或δ中的至少一种，其中所述化合物例如是泛激动剂(pan-angonist)或调节剂，
●预防或治疗炎症，
●预防或治疗类风湿性关节炎，
●预防或治疗炎性肠病，
●预防或治疗代谢综合征，
●预防和/或治疗血脂障碍，例如高甘油三酯血症(HTG)，
●预防和/或治疗甘油三酯水平、LDL胆固醇水平和/或VLDL胆固醇水平升高，
●治疗和/或预防肥胖症或者超重，
●减少体重和/或预防体重增加，
●治疗和/或预防脂肪肝病，例如非酒精性脂肪肝病(NAFLD)，
●治疗和/或预防炎性疾病或病症，
●治疗和/或预防动脉粥样硬化，
●治疗和/或预防外周胰岛素抵抗(peripheral insulin resistance)和/或糖尿病，
●治疗和/或预防II型糖尿病，或者
●降低血浆胰岛素、血糖和/或血清甘油三酯。
本申请公开还涉及用于治疗上述病症的式(I)的脂质化合物，以及治疗和/或预防上述病症的方法，该方法包括向有此需要的哺乳动物给予药物有效量的式(I)化合物。
此外，本申请公开涵盖制备式(I)的脂质化合物的方法。原料可以例如来源于植物、微生物和/或动物，例如海鱼油。在至少一种实施方案中，使用海鱼油或者磷虾油。
具体实施方式
本申请发明人发现式(I)化合物具有相当好的药物活性。
本申请所用术语“脂质化合物”指源于例如饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸和具有1-6个叁键的脂质的脂肪酸类似物。应理解“源于”包括由脂肪酸(例如饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸、多不饱和脂肪酸)和具有1-6个叁键的脂质制备式(I)化合物。所述脂肪酸可以是天然的或者合成的。
″药物有效量″指会导致期望的药理学和/或治疗效果的量，即有效实现其预期目的的本申请公开产物的量。尽管各个患者的需求可能不同，但是确定本申请公开产物的有效量的最佳范围属于本领域技能范围内。一般而言，根据多种因素选择用本申请公开的产物治疗病症的给药方案，所述因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、膳食和医疗状况。
“药物组合物”是指呈任何适用于医疗目的的形式的本申请脂质化合物。
“治疗”包括任何能有益于人或非人类哺乳动物的治疗应用。人治疗和兽医治疗均在本申请公开的范围内。治疗可以针对现有病症，或者它可以是预防性的例如预防疾病的。
脂肪酸是在一端(α)具有羧基(COOH)以及在另一端(ω)(通常)具有甲基的直链烃。在化学上，碳原子的编号始于α端。
Figure BDA0000129047790000101
α碳是指与官能团相连的碳之后的第一个碳，而第二个碳是β碳。
本申请所用的表述“亚甲基间断的双键”指在脂质化合物的碳链中亚甲基(-CH2-)位于两个双键之间的情形。
更具体而言，本申请发明人出乎预料地发现下面的脂质化合物类别A-D是尤其优选的。
类别A
●源于饱和脂肪酸
●R1是C10-C22烷基
实施例i：
R1＝C14
Figure BDA0000129047790000104
类别B
●源于单不饱和脂肪酸
●R1是具有1个双键的C10-C22烯基
实施例ii：
R1＝C18
Figure BDA0000129047790000111
实施例iii：
R1＝C14
Figure BDA0000129047790000112
类别C：
●源于多不饱和脂肪酸
●R1是具有5个双键的C20烯基
实施例iv：
R1＝具有5个亚甲基间断的Z型双键的C20
Figure BDA0000129047790000115
类别D：
●源于多不饱和脂肪酸
●R1是具有6个双键的C22烯基
实施例v：
R1＝具有6个亚甲基间断的Z型双键的C22
Figure BDA0000129047790000118
类别E：
●源于多不饱和脂肪酸
●R1是具有3个双键的C18烯基
实施例vi：
R1＝具有3个亚甲基间断的Z型双键的C18
Figure BDA0000129047790000121
类别F：
●源于多不饱和脂肪酸
●R1是具有4个双键的C15烯基
实施例vii：
R1＝具有4个亚甲基间断的Z型双键的C15
Figure BDA0000129047790000124
类别G：
●源于多不饱和脂肪酸
●R1是具有5个双键的C18烯基
实施例viii：
R1＝具有5个亚甲基间断的Z型双键的C18
Figure BDA0000129047790000127
类别H：
●X为羧酸基团，其呈甘油三酯、甘油二酯、甘油单酯或磷脂的形式
实施例ix：
X＝羧酸基团，其呈甘油三酯的形式
Figure BDA0000129047790000131
实施例x：
X＝羧酸基团，其呈2-甘油单酯的形式
Figure BDA0000129047790000132
类别I
●X是羧酸盐
实施例xi：
●n＝1或2
类别J
●源于具有1-6个叁键的脂质
●R1是C10-C22炔基
实施例xii：
R1＝具有1个叁键的C14
Figure BDA0000129047790000138
其中R2和R3不同的上述类别A-J的化合物能以立体异构形式存在，即，本申请涵盖所述化合物的所有的光学异构体以及它们的混合物。因此，所述化合物可以作为非对映异构体、外消旋体和对映异构体存在。
优选的本申请脂质化合物的具体实例包括：
类别A：
2-(十四碳氧基)丁酸(1)
R1＝C14H29，R2＝乙基，R3＝H并且X＝COOH
2-乙基-2-(十四碳氧基)丁酸(2)
R1＝C14H29，R2＝R3＝乙基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000143
2-(十四碳氧基)丙酸(3)
R1＝C14H29，R2＝甲基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000144
2-甲基-2-(十四碳氧基)丙酸(4)
R1＝C14H29，R2＝R3＝甲基并且X＝COOH
2-甲氧基-2-(十四碳氧基)乙酸(5)
R1＝C14H29，R2＝甲氧基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000146
2-乙氧基-2-(十四碳氧基)乙酸(6)
R1＝C14H29，R2＝乙氧基，R3＝H并且X＝COOH
类别B：
Figure BDA0000129047790000151
(Z)-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)丁酸(7)
R1＝C14H27，R2＝乙基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000152
(Z)-2-乙基-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)丁酸(8)
R1＝C14H27，R2＝R3＝乙基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000153
(Z)-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)丙酸(9)
R1＝C14H27，R2＝甲基，R3＝H并且X＝COOH
(Z)-2-甲基-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)丙酸(10)
R1＝C14H27，R2＝R3＝甲基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000155
(Z)-2-甲氧基-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)乙酸(11)
R1＝C14H27，R2＝甲氧基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000161
(Z)-2-乙氧基-2-(十四碳-6-烯-1-基氧基)乙酸(12)
R1＝C14H27，R2＝乙氧基，R3＝H并且X＝COOH
类别C：
Figure BDA0000129047790000162
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸(13)
R1＝C20H31，R2＝乙基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000163
2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸(14)
R1＝C20H31，R2＝R3＝乙基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000164
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丙酸(15)
R1＝C20H31，R2＝甲基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000165
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)-2-甲基丙酸(16)
R1＝C20H31，R2＝R3＝甲基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000171
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酸(17)
R1＝C20H31，R2＝甲氧基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000172
2-乙氧基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)乙酸(18)
R1＝C20H31，R2＝乙氧基，R3＝H并且X＝COOH
类别D：
Figure BDA0000129047790000173
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯-1-基氧基)丁酸(19)
R1＝C22H33，R2＝乙基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000174
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯-1-基氧基)-2-乙基丁酸(20)
R1＝C22H33，R2＝R3＝乙基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000175
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯-1-基氧基)丙酸(21)
R1＝C22H33，R2＝甲基，R3＝H并且X＝COOH
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯-1-基氧基)-2-甲基丙酸(22)
R1＝C22H33，R2＝R3＝甲基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000182
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯-1-基氧基)-2-甲氧基乙酸(23)
R1＝C22H33，R2＝甲氧基，R3＝H并且X＝COOH
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯-1-基氧基)-2-乙氧基乙酸(24)
R1＝C22H33，R2＝乙氧基，R3＝H并且X＝COOH
类别E：
Figure BDA0000129047790000184
2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯-1-基氧基)丁酸(25)
R1＝C18H31，R2＝乙基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000185
2-乙基-2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯-1-基氧基)丁酸(26)
R1＝C18H31，R2＝R3＝乙基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000191
2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯-1-基氧基)丙酸(27)
R1＝C18H31，R2＝甲基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000192
2-甲基-2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯-1-基氧基)丙酸(28)
R1＝C18H31，R2＝R3＝甲基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000193
2-甲氧基-2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯-1-基氧基)乙酸(29)
R1＝C18H31，R2＝甲氧基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000194
2-乙氧基-2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯-1-基氧基)乙酸(30)
R1＝C18H31，R2＝乙氧基，R3＝H并且X＝COOH
类别F：
Figure BDA0000129047790000195
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯-1-基氧基)丁酸(31)
R1＝C15H23，R2＝乙基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000201
2-乙基-2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯-1-基氧基)丁酸(32)
R1＝C15H23，R2＝R3＝乙基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000202
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯-1-基氧基)丙酸(33)
R1＝C15H23，R2＝甲基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000203
2-甲基-2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯-1-基氧基)丙酸(34)
R1＝C15H23，R2＝R3＝甲基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000204
2-甲氧基-2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯-1-基氧基)乙酸(35)
R1＝C15H23，R2＝甲氧基，R3＝H并且X＝COOH
2-乙氧基-2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯-1-基氧基)乙酸(36)
R1＝C15H23，R2＝乙氧基，R3＝H并且X＝COOH
类别G：
Figure BDA0000129047790000211
2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-基氧基)丁酸(37)
R1＝C18H27，R2＝乙基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000212
2-乙基-2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-基氧基)丁酸(38)
R1＝C18H27，R2＝R3＝乙基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000213
2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-基氧基)丙酸(39)
R1＝C18H27，R2＝甲基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000214
2-甲基-2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-基氧基)丙酸(40)
R1＝C18H27，R2＝R3＝甲基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000215
2-甲氧基-2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-基氧基)乙酸(41)
R1＝C18H27，R2＝甲氧基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000221
2-乙氧基-2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-基氧基)乙酸(42)
R1＝C18H27，R2＝乙氧基，R3＝H并且X＝COOH
类别H：
Figure BDA0000129047790000222
三(2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸)丙-1，2，3-三酯(43)
R1＝C20H31，R2＝乙基，R3＝H并且X＝羧酸基团，呈甘油三酯的形式
Figure BDA0000129047790000223
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸1，3-二羟基丙-2-基酯(44)
R1＝C20H31，R2＝乙基，R3＝H且X＝羧酸基团，呈2-甘油单酯的形式
类别I：
Figure BDA0000129047790000224
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸钠(45)
R1＝C18H31，R2＝乙基，R3＝H，X＝COO-且Z+为Na+。
Figure BDA0000129047790000231
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸钾(46).
R1＝C18H31，R2＝乙基，R3＝H，X＝COO-且Z+为K+。
Figure BDA0000129047790000232
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸铵(47)
R1＝C18H31，R2＝乙基，R3＝H，X＝COO-且Z+为NH4 +。
Figure BDA0000129047790000233
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁基铵(48)
R1＝C18H31，R2＝乙基，R3＝H，X＝COO-且Z+为叔丁基铵。
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵(49)
R1＝C18H31，R2＝乙基，R3＝H，X＝COO-且Z+为1，3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-铵。
Figure BDA0000129047790000235
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸镁(50)
R1＝C18H31，R2＝乙基，R3＝H，X＝COO-且Z2+为Mg2+。
Figure BDA0000129047790000241
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸钙(51)
R1＝C18H31，R2＝乙基，R3＝H，X＝COO-且Z2+为Ca2+。
类别J：
2-(十四碳-12-炔基氧基)丁酸(52)
R1＝C14H25，R2＝乙基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000243
2-乙基-2-(十四碳-12-炔-1-基氧基)丁酸(53)
R1＝C14H25，R2＝R3＝乙基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000244
2-(十四碳-12-炔-1-基氧基)丙酸(54)
R1＝C14H25，R2＝甲基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000245
2-甲基-2-(十四碳-12-炔-1-基氧基)丙酸(55)
R1＝C14H25，R2＝R3＝甲基并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000251
2-甲氧基-2-(十四碳-12-炔基氧基)乙酸(56)
R1＝C14H25，R2＝甲氧基，R3＝H并且X＝COOH
Figure BDA0000129047790000252
2-乙氧基-2-(十四碳-12-炔-1-基氧基)乙酸(57)
R1＝C14H25，R2＝乙氧基，R3＝H并且X＝COOH
本申请化合物的具体实施方案包括下列。
本申请所述化合物的一般合成方法
通式(I)的化合物可通过下面的一般操作制备：
方法I：
方法II：
方法III：
Figure BDA0000129047790000255
在方法I、II和III中所述的式(X)的醇可以直接由例如天然脂肪酸(如α-亚麻酸、共轭亚油酸或二十碳五烯酸(EPA))的羧酸酯通过用还原剂(如氢化铝锂(LAH)或者二异丁基氢化铝(DIBAL-H))在-10℃至0℃进行还原制备。所述醇也可通过多不饱和脂肪酸(例如EPA和DHA)的降解制备，如Holmeide等人所述(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(2000)2271)。在这种情形中，本领域技术人员可始于经纯化的EPA或DHA，也可始于包含EPA和DHA的鱼油。
式(XI)和(XII)的化合物是可商购的，或者它们是文献中已知的，或者它们是通过本领域已知的标准方法制备的。式(XI)化合物中存在的离去基团(LG)可例如是甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、或者合适的卤素(如溴)。本领域技术人员明了其它的离去基团。
采用方法I，式(X)的醇可在碱(例如碱金属氢氧化物(如NaOH))的存在下，在适当的溶剂系统中，在取代反应中与式(XI)化合物进行反应。合适的溶剂系统包括甲苯和水的两相混合物。在式(XI)化合物中存在的R2和/或R3为氢的这些情形中，烷基化步骤可加入至序列(步骤II)中，从而用烷基代替这两个氢中的一个或两个。所述烷基化可以通过在适当的溶剂系统中，在碱(例如LDA)存在下，用含合适离去基团的烷基处理来自步骤I的产物来进行，所述离去基团例如卤素如溴或碘、或者本领域普通技术人员所明白的其它离去基团。
采用方法II，式(X)的醇可通过本领域技术人员熟悉的方法利用官能团相互转化而转化为其中端羟基已经转变为合适离去基团(LG)的化合物。合适离去基团包括溴、甲磺酸酯和甲苯磺酸酯、或者本领域普通技术人员明白的其它离去基团。这些化合物可在适当的溶剂系统中在碱的存在下进一步与适当取代的羟基乙酸衍生物(式XII化合物)在取代反应中进行反应(步骤IV)。
采用方法III，式(X)的醇可利用本领域技术人员熟悉的方法在经典或者非经典的Mitsunobu条件下与适当取代的羟基乙酸衍生物(式XII化合物)反应。
若所用的酸衍生物是羧酸酯，则可进行水解得到游离脂肪酸。可通过碱性水解除去酯化基团(例如甲基和乙基)，所述碱性水解例如利用碱(例如碱金属氢氧化物(如LiOH、NaOH或KOH)或者利用有机碱(例如Et3N))以及无机盐(例如LiCl)在适当的溶剂系统中进行。叔丁基可以通过例如在适当的溶剂系统中，用酸(例如有机酸(如三氟乙酸或甲酸))进行处理的方法除去。合适溶剂系统包括二氯甲烷。芳基亚甲基基团(例如苄基)可以通过例如在适当的溶剂系统中，在催化剂(例如钯/炭)上氢化的方法除去。
式(I)羧酸的成盐可通过在适当的溶剂系统中，用合适的碱处理进行。除去溶剂将得到所形成的盐。
根据方法I、II或III制备式(I)化合物可得到立体异构体的混合物。如果需要的话，这些异构体可借助手性拆分剂和/或凭借手性柱色谱通过本领域技术人员已知的方法进行分离。
方法IV
其中X为呈磷脂形式的羧酸衍生物的式(I)化合物可通过下面操作制备。
Figure BDA0000129047790000271
sn-甘油-3-磷酸胆碱(GPC)用活化脂肪酸(例如脂肪酸咪唑阳离子(imidazolide))进行酰化，是在磷酸卵磷酯合成中的标准操作。这通常以DMSO作为溶剂，在DMSO阴离子存在下进行(Hermetter；Chemistry and Physics oflipids，(1981)28，111.)。Sn-甘油-3-磷酸胆碱(作为镉(II)加合物)也可在DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)的存在下，与用咪唑阴离子活化的脂肪酸反应，制备各脂肪酸的磷酸卵磷酯(国际申请号PCT/GB2003/002582.)。酶催化的磷脂酰基转移可实现磷酸卵磷酯转化为磷脂酰乙醇胺(Wang等，J.Am.Chem.Soc.，(1993)115，10487.)。
磷脂也可通过磷脂的酶催化酯化和酯交换或者磷脂的酶催化磷脂酰基转移制备(Hosokawa，J.Am.Oil Chem.Soc.1995，1287，Lilja-Hallberg，Biocatalysis，(1994)195.)。
方法V
其中X为呈甘油三酯形式的羧酸衍生物的式(I)化合物可通过下面操作制备。过量的脂肪酸可利用二甲基氨基吡啶(DMAP)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲
Figure BDA0000129047790000281
六氟磷酸盐(HBTU)偶联至甘油上。
方法VI
其中X为呈甘油二酯形式的羧酸衍生物的式(I)化合物可通过在1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，将脂肪酸(2当量)与甘油(1当量)反应制备。
方法VII
其中X为呈甘油单酯形式的羧酸衍生物的式(I)化合物可通过下面方法制备。
Figure BDA0000129047790000282
在氯仿中利用DCC和DMAP，用脂肪酸酰化1，2-O-异丙叉-sn-甘油，得到单二烯酰基甘油(monodienoylglycerol)。异丙叉基团的脱保护可通过用酸(HCl、乙酸等)处理经保护的甘油完成(O’Brian，J.Org.Chem.，(1996)5914.)。
存在几种用于制备脂肪酸位于2位的甘油单酯的合成方法。一种方法在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下，利用脂肪酸与缩水甘油的酯化产生缩水甘油基衍生物。用三氟乙酸酐(TFAA)处理缩水甘油基衍生物，然后进行酯交换，得到所述甘油单酯(Parkkari等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2006)2437.)。
Figure BDA0000129047790000291
用于制备脂肪酸衍生物的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的其它方法描述于国际申请PCT/FR02/02831中。
还可以使用酶方法(脂肪酶反应)来将所述脂肪酸转化为甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯。来自真菌Mucor miehei的1，3-区域专一性脂肪酶可用于由多不饱和脂肪酸和甘油制备甘油三酯或者甘油二酯。另一种脂肪酶-来自Candida antartica的非区域专一性酵母脂肪酶在由多不饱和脂肪酸产生甘油三酯上是高度有效的(Haraldsson，Pharmazie，(2000)3.)。
具体的式(I)脂肪酸衍生物的制备、表征和生物学测试
实施例
现在，通过下面的非限制性实施例进一步描述本申请，其中适当时可使用熟练化学工作者已知的标准技术和与这些实施例中所述的那些技术类似的技术。除非另有说明，否则：
●蒸发通过真空旋转蒸发进行；
●所有的反应在室温(通常在18-25℃)使用HPLC级溶剂在无水条件下进行；
●柱色谱通过在硅胶40-63μm(Merck)上以快速方法进行，或者通过采用预装填硅胶柱“MiniVarioFlash”、“SuperVarioFlash”、“SuperVarioPrep”或者“EasyVarioPrep”(Merck)的Armen Spotflash进行；
●产率给出仅用于例示目的，并不必然是最高可获得的产率；
●核磁共振(NMR)位移值在Bruker Avance DPX 200或者300仪器上记录，峰多重性如下所示：s，单峰；d，二重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；m，多重峰；br，宽峰；
●质谱用LC/MS光谱仪记录。分离利用Agilent 1100系列模块在EclipseXDB-C18 2.1 x 150mm柱上梯度洗脱进行。将梯度5-95％乙腈在包含0.01％三氟乙酸或者0.005％甲酸钠的缓冲液中的溶液用作洗脱剂。质谱用正和负离子化转换模式的G 1956A质谱仪(电喷雾，3000V)上记录。
实施例1.
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯的制备：
Figure BDA0000129047790000302
在环境温度，于氮气下将四丁基氯化铵(0.55g，1.98mmol)加入(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇(3.50g，12.1mmol)在甲苯(35mL)中的溶液中。在室温剧烈搅拌下加入氢氧化钠水溶液(50％(w/w)，11.7mL)，然后加入2-溴丁酸叔丁酯(5.41g，24.3mmol)。将所得的混合物加热至50℃，在以下时间之后分别加入另外的2-溴丁酸叔丁酯：1.5小时(2.70g，12.1mmol)、3.5小时(2.70g，12.1mmol)和4.5小时(2.70g，12.1mmol)，并且总共搅拌12小时。在冷却至室温之后，加入冰水(25mL)，使所得到的两相分离。有机相用NaOH(5％)和盐水的混合物洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷和乙酸乙酯的极性增大的混合物(100∶0→95∶5)用作洗脱剂。浓缩适当的级分得到1.87g(36％产率)的标题化合物，其为油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.85-1.10(m，6H)，1.35-1.54(m，11H)，1.53-1.87(m，4H)，1.96-2.26(m，4H)，2.70-3.02(m，8H)，3.31(dt，1H)，3.51-3.67(m，2H)，5.10-5.58(m，10H)。
实施例2：
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸的制备：
Figure BDA0000129047790000311
将2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯(19.6g，45.5mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中并置于氮气下。加入三氟乙酸(50mL)，将反应混合物室温搅拌1小时。加入水，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷、乙酸乙酯和甲酸的极性增大的混合物(90∶10∶1→80∶20∶1)作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到12.1g(71％产率)的标题化合物，其为油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.00(m，6H)，1.50(m，2H)，1.70(m，2H)，1.80(m，2H)，2.10(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.50(m，1H)，3.60(m，1H)，3.75(t，1H)，5.30-5.50(m，10H)；MS(电喷雾)：373.2[M-H]-。
实施例3：
(4S，5R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA0000129047790000312
唑烷-2-酮和(4S，5R)-3-((R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基唑烷-2-酮的制备：
Figure BDA0000129047790000314
在氮气下将DMAP(1.10g，8.90mmol)和DCC(1.90g，9.30mmol)加入保持在0℃的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸(3.20g，8.50mmol)在无水二氯甲烷(100mL)中的混合物中。将所得的混合物在0℃搅拌20分钟。加入(4S，5R)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA0000129047790000315
唑烷-2-酮(1.50g，8.50mmol)，将所得的混浊混合物在环境温度搅拌5天。将混合物过滤和减压浓缩得到粗制产物，其具有作为两种非对映异构体的混合物的期望产物。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将15％乙酸乙酯在庚烷中的溶液作为洗脱剂。分离两种非对映异构体，并浓缩适当的级分。先洗脱出(4S，5R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA0000129047790000321
唑烷-2-酮，得到1.1g(40％产率)，其为油状物。得到(4S，5R)-3-((R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA0000129047790000322
唑烷-2-酮0.95g(34％产率)，其为油状物。
(4S，5R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA0000129047790000323
唑烷-2-酮(E1)：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90(d，3H)，1.00(t，3H)，1.07(t，3H)，1.45-1.57(m，2H)，1.62-1.76(m，3H)，1.85-1.95(m，1H)，2.05-2.15(m，4H)，2.87(m，8H)，3.39(m，1H)，3.57(m，1H)，4.85-4.92(m，2H)，5.30-5.45(m，10H)，5.75(d，1H)，7.32(m，2H)，7.43(m，3H)。
(4S，5R)-3-((R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA0000129047790000324
唑烷-2-酮(E2)：
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.98(d，3H)，0.99(t，3H)，1.08(t，3H)，1.40-1.52(m，2H)，1.55-1.75(m，3H)，1.80-1.90(m，1H)，2.05-2.15(m，4H)，2.84(m，8H)，3.39(m，1H)，3.56(m，1H)，4.79(五重峰，1H)，4.97(dd，1H)，5.30-5.45(m，10H)，5.71(d，1H)，7.33(m，2H)，7.43(m，3H)。
实施例4：
(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸的制备：
在氮气下，将过氧化氢(35％水溶液，0.75mL，8.54mmol)和氢氧化锂一水合物(0.18g，4.27mmol)加入保持在0℃的(4S，5R)-3-((S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA0000129047790000326
唑烷-2-酮(1.10g，2.13mmol)在四氢呋喃(12mL)和水(4mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入10％Na2SO3水溶液(30mL)，用2MHCl将pH调节至约2，混合物用庚烷(30mL)萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷和乙酸乙酯的极性增大的混合物(98∶8→1∶1)作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到0.48g(60％产率)的标题化合物，其为油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.00(m，6H)，1.48(m，2H)，1.65(m，2H)，1.85(m，2H)，2.10(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.55(m，1H)，3.60(m，1H)，3.88(t，1H)，5.35-5.45(m，10H)；MS(电喷雾)：373.3[M-H]-；[α]D+37°(c＝0.104，乙醇)
实施例5：
(R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸的制备：
Figure BDA0000129047790000331
在氮气下，将过氧化氢(35％水溶液，0.65mL，7.37mmol)和氢氧化锂一水合物(0.15g，3.69mmol)加入保持在0℃的(4S，5R)-3-((R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酰基)-4-甲基-5-苯基
Figure BDA0000129047790000332
唑烷-2-酮(0.95g，1.84mmol)在四氢呋喃(12mL)和水(4mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入10％Na2SO3水溶液(30mL)，用2MHCl将pH调节至约2，混合物用庚烷(30mL)萃取两次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷和乙酸乙酯的极性增大的混合物(98∶8→50∶50)作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到0.19g(29％产率)的标题化合物，其为油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.00(m，6H)，1.48(m，2H)，1.65(m，2H)，1.85(m，2H)，2.10(m，4H)，2.80-2.90(m，8H)，3.55(m，1H)，3.60(m，1H)，3.88(t，1H)，5.35-5.45(m，10H)；MS(电喷雾)：373.3[M-H]-；[α]D-31°(c＝0.088，乙醇)。
实施例6：
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丙酸叔丁酯的制备：
将(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇(1.00g，3.47mmol)、四丁基氯化铵(0.24g，0.87mmol)和α-溴丙酸叔丁酯(3.62g，17.3mmol)的混合物溶于甲苯(36mL)中并置于氮气下。剧烈搅拌下缓慢加入氢氧化钠水溶液(50％，8mL)，将所得的混合物在环境温度搅拌20小时。加入水，混合物用乙醚萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将2％乙酸乙酯在庚烷中的溶液作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到1.40g(90％产率)的标题化合物，其为油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95(t，3H)，1.41(d，3H)，1.48(s，9H)，1.48-1.66(m，4H)，2.05(m，4H)，2.83(m，8H)，3.35(m，1H)，3.55(m，1H)，3.79(q，1H)，5.32-5.44(m，10H)。
实施例7：
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丙酸的制备：
Figure BDA0000129047790000342
将三氟乙酸(2mL)加入在氮气下保持的2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丙酸叔丁酯(1.40g，3.36mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温搅拌3小时。加入乙醚(50mL)，有机相用水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷、乙酸乙酯和甲酸的极性增大的混合物(95∶5∶0.25→80∶20∶1)作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到0.67g的略不纯的产物。将该物质溶于庚烷(15mL)中，用水(5mL)洗涤3次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到0.50g(41％产率)的标题化合物，其为油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，3H)，1.40-1.48(m，5H)，1.67(m，2H)，2.09(m，4H)，2.80-2.60(m，8H)，3.53(m，2H)，4.01(q，1H)，5.31-5.47(m，10H)；MS(电喷雾)：359.2[M-H]-。
实施例8：
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯的制备：
将(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇(0.83g，3.14mmol)、四丁基氯化铵(0.24g，0.85mmol)和α-溴异丁酸叔丁酯(3.50g，15.7mmol)的混合物溶于甲苯(15mL)中并置于氮气下。剧烈搅拌下在室温缓慢加入氢氧化钠水溶液(50％，5mL)。将所得的混合物加热至60℃并搅拌6小时。冷却混合物，加入水，用醚萃取3次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将梯度5-10％乙酸乙酯在庚烷中的溶液作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到0.60g(44％产率)的标题化合物，其为油状物。MS(电喷雾)：453.3[M+Na]+。
实施例9：
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)-2-甲基丙酸的制备：
Figure BDA0000129047790000352
在氮气下向2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)-2-甲基丙酸叔丁酯(600mg，1.39mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三氟乙酸(5mL)，将反应混合物在室温搅拌2小时。加入水，水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷、乙酸乙酯和甲酸的混合物(80∶20∶1)作为洗脱剂。浓缩适当的级分，残留物(135mg)通过快速硅胶色谱纯化，其中使用梯度5-10％的乙酸乙酯和甲酸(95∶5)在庚烷中的混合物作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到80mg略不纯的产物。将该物质溶于庚烷(5mL)中，用水(5mL)洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到40mg(8％产率)的标题化合物，其为油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.99(t，3H)，1.47(s，6H)，1.64(m，2H)，2.07(m，4H)，2.81-2.88(m，8H)，3.46(t，2H)，5.29-5.44(m，10H)；MS(电喷雾)：373.3[M-H]-
实施例10：
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基氧基)丁酸的制备：
Figure BDA0000129047790000361
将(3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯-1-醇(S.Flock，Acta ChemicaScandinavica，(1999)53，436-445)(0.22g，1.00mmol)、四丁基氯化铵(0.10g，0.33mmol)和2-溴丁酸叔丁酯(1.11g，5.00mmol)的混合物溶于甲苯(10ml)中并置于氮气下。剧烈搅拌下在室温缓慢加入氢氧化钠水溶液(50％，4ml)。将所得的混合物加热至50℃，并搅拌2小时，然后在环境温度过夜。在冷却至室温后，加入水，水相用醚萃取3次。合并的有机萃取液先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将5％乙酸乙酯在庚烷中的溶液作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到0.30g的叔丁酯，其为油状物。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)中并置于氮气下。加入三氟乙酸(2mL)，将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水，水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷、乙酸乙酯和甲酸的混合物(80∶20∶1)作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到0.18g(59％产率)的期望产物，其为油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.90-1.05(m，6H)，1.75-1.90(m，2H)，2.05-2.15(m，2H)，2.30-2.50(m，2H)，2.85(m，6H)，3.60(m，2H)，3.85(t，1H)，5.25-5.60(m，8H)。
实施例11：
2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯基氧基)丁酸的制备：
Figure BDA0000129047790000362
将(9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯-1-醇(1.26g，4.76mmol)、四丁基氯化铵(0.36g，1.28mmol)和2-溴丁酸叔丁酯(2.86g，12.82mol)的混合物溶于甲苯(15mL)中并置于氮气下。剧烈搅拌下在室温缓慢加入氢氧化钠水溶液(50％，6mL)。将所得混合物加热至60℃并搅拌5小时。在冷却至室温之后，加入水，水相用乙醚萃取3次。合并的有机萃取液先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将梯度2.5-5％的乙酸乙酯在庚烷中的溶液作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到1.36g的叔丁酯，其为油状物。将残留物溶于二氯甲烷(20mL)中并置于氮气下。加入三氟乙酸(5mL)，将反应混合物在室温搅拌1小时。加入水，水相用二氯甲烷萃取两次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷、乙酸乙酯和甲酸的混合物(80∶20∶1)作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到0.38g(23％产率)的期望产物，其为油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.95-1.00(m，6H)，1.30-1.45(m，10H)，1.65(m，2H)，1.80(m，2H)，2.10(m，4H)，2.80(m，4H)，3.50(m，1H)，3.60(m，1H)，3.85(t，1H)，5.30-5.50(m，6H)；MS(电喷雾)：349.2[M-H]-。
实施例12：
2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯的制备：
在氮气下，将2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯(480mg，1.11mmol)历时30分钟滴加至保持在-70℃的二异丙基氨基锂(LDA)(2.0M，750μL，1.50mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟。一次性加入碘乙烷(312mg，2.00mmol)，所得的混合物在1小时内温热至环境温度。将反应混合物在环境温度搅拌17小时。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(50mL)中，用庚烷萃取(2×50mL)。合并的有机相先后用盐水(50mL)、0.25M HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷和乙酸乙酯的极性增大的混合物(100∶0→95∶5)作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到343mg(67％产率)的标题化合物，其为油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.84(t，6H)，0.99(td，3H)，1.35-1.55(m，11H)，1.54-1.69(m，2H)，1.68-1.87(m，4H)，1.99-2.24(m，4H)，2.74-2.99(m，8H)，3.31(t，2H)，5.23-5.52(m，10H)；MS(电喷雾)：401.3[M-1]-。
实施例13：
2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸的制备：
Figure BDA0000129047790000381
在氮气下将甲酸(5ml)和2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯(250mg，0.55mmol)的混合物室温剧烈搅拌4.5小时。真空除去甲酸。残留物通过快速硅胶色谱纯化，其中将庚烷和乙酸乙酯的极性增大的混合物(100∶0→80∶20)作为洗脱剂。浓缩适当的级分得到163mg(74％产率)的标题化合物，其为油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ0.86(t，6H)，0.99(t，3H)，1.36-1.57(m，2H)，1.68(dd，2H)，1.73-1.98(m，4H)，2.11(tt，4H)，2.70-3.01(m，8H)，3.39(t，2H)，5.20-5.56(m，10H)。MS(电喷雾)：481.4[M+Na]+。
实施例14：
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯的制备：
Figure BDA0000129047790000382
将氢氧化钠水溶液(50％(w/w)，6ml)分批加入(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇(2.01g，6.39mmol)、2-溴丁酸叔丁酯(2.85g，12.8mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.65g，1.91mmol)在甲苯(12ml)中的混合物中。在N2气氛下剧烈搅拌反应混合物并温热至50℃。将反应混合物在50℃总共搅拌22小时。分别在1.5小时和3小时之后加入另外的2-溴丁酸叔丁酯(1.43g，6.39mmol)和(1.44g，6.44mmol)。冷却混合物，加入冰水(约50ml)和庚烷(50ml)，使相分离，将有机相减压浓缩。在硅胶(30g)上快速色谱纯化(用庚烷-庚烷/EtOAc(99∶1)洗脱)得到2.12g的标题化合物，其为液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.94-1.04(m，6H)，1.47(s，9H)，1.68-1.85(m，4H)，1.93-2.20(m，4H)，2.80-2.86(m，10H)，3.28-3.36(m，1H)，3.55-3.63(m，2H)，5.27-5.43(m，12H)。
实施例15：
2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯-1-基氧基)丁酸的制备：
Figure BDA0000129047790000391
在氮气氛围下将2-((4Z，7Z，10Z，13Z，16Z，19Z)-二十二碳-4，7，10，13，16，19-六烯-1-基氧基)丙酸叔丁酯(2.09g，4.58mmol)在HCOOH(9ml)中的混合物在40℃搅拌6小时。反应混合物用乙醚(100mL)进行稀释，用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。在硅胶(50g)上干柱快速色谱纯化(用甲苯-甲苯(85∶15)洗脱)得到1.44g粗制的标题化合物。在硅胶(30g)上快速色谱纯化(用庚烷-庚烷/(含5％HCOOH的EtOAc)98∶2-95∶5-80∶20洗脱)得到1.07g(58％产率)的标题化合物，其为液体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(t，3H)，0.99(t，3H)，1.64-1.91(m，4H)，2.00-2.23(m，4H)，2.78-2.87(m，10H)，3.42-3.66(m，2H)，3.85(dd，1H)，5.26-5.46(m，12H)。MS(电喷雾)(负)：399(M-H)-。
实施例16：
2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯的制备：
Figure BDA0000129047790000401
将氢氧化钠水溶液(50％(w/w)，6mL)分批加至(3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-醇(1.66g，6.37mmol)、2-溴丁酸叔丁酯(2.86g，12.8mmol)和四丁基硫酸氢铵(0.65g，1.91mmol)在甲苯(12ml)中的混合物中。在N2气氛下剧烈搅拌反应混合物并温热至50℃。将反应混合物在50℃总共搅拌25小时。分别在1.5小时和3小时之后加入另外的2-溴丁酸叔丁酯(1.43g，6.41mmol)和(1.42g，6.38mmol)。冷却混合物至室温，加入水(30mL)和庚烷(50mL)，分离所得的两相，有机相进行干燥(Na2SO4)、过滤和减压蒸发。在硅胶(30g)上快速色谱纯化(用庚烷-庚烷/EtOAc(99∶1)洗脱)得到1.55g的标题化合物，其为液体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.96(t，3H)，0.97(t，3H)，1.48(s，9H)，1.64-1.86(m，2H)，2.03-2.12(m，2H)，2.39(dd，J＝12.1，6.7Hz，2H)，2.79-2.86(m，8H)，3.29-3.37(m，1H)，3.57-3.66(m，2H)，5.27-5.49(m，10H)。
实施例17：
2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-基氧基)丁酸的制备：
Figure BDA0000129047790000402
在氮气氛围下将2-((3Z，6Z，9Z，12Z，15Z)-十八碳-3，6，9，12，15-五烯-1-基氧基)丁酸叔丁酯(2.09g，4.58mmol)在HCOOH(9ml)中的混合物在40℃搅拌6小时。反应混合物用乙醚(100mL)进行稀释，用水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。在硅胶(50g)上干柱快速色谱纯化(用甲苯-甲苯/EtOAc(85∶15)洗脱)得到1.44g粗制的标题化合物。在硅胶(30g)上快速色谱纯化(用庚烷-庚烷/(含5％HCOOH的EtOAc)98∶2-95∶5-80∶20洗脱)得到1.07g(58％产率)的标题化合物，其为液体。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ0.97(t，3H)，0.99(t，3H)，1.75-1.91(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，2.35-2.48(m，2H)，2.78-2.87(m，8H)，3.47-3.62(m，2H)，3.86(dd，1H)，5.25-5.55(m，10H)。MS(电喷雾)(负)：345(M-H)-。
生物学测试
实施例18：
体外评价PPAR激活
测定在体外进行，其中采用哺乳动物-1-杂化测定(M1H)，包括在瞬时转染HEK293细胞中的GAL4-DNA结合域-PPAR-LBD融合构建体连同5xGAL4-位点驱动的北美萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶报道构建体。
将细胞转染4-6小时，生长过夜，然后加入化合物。化合物孵育为16-20小时。
包括组成型启动子驱动的海肾萤光素酶(Renilla reniformis luciferase)作为内部对照，以改善实验准确性。
化合物(A-C)和阳性对照以6个不同浓度一式双份进行测试。阳性对照为GW7647(PPARα)，GW501516(PPARδ)和罗西格列酮(rosiglitazone)(PPARγ)。对照的效能设置为100％。
Figure BDA0000129047790000411
结果示于表1。
表1：体外PPAR激活
实施例19：
在血脂障碍小鼠模型(APOE*3莱顿转基因小鼠)中评价对体内脂质代谢的作用
已经证实该动物模型在血浆脂蛋白水平和其对降血脂药(例如他汀类药物(statins)和贝特类药物(fibrates))的应答以及营养干预方面代表了人的情况。此外，取决于血浆胆固醇水平，APOE*3莱顿小鼠在主动脉中发展出动脉粥样硬化损伤，该损伤与在人中发现的那些损伤在细胞组成以及形态学和免疫组织化学特性方面类似。
向雌性APOE*3莱顿小鼠给予半合成西式膳食(WTD，15％可可油，40％蔗糖和0.25％胆固醇；均是重量比)。在该膳食下，血浆胆固醇水平温和地达到约12-15mmol/l的升高水平。4周的该膳食时段之后，将小鼠再分为几组，每组10只小鼠，比较血浆胆固醇、甘油三酯和体重(t＝0)。
将测试物质与所述西式膳食的混合物口服给药。为了促进化合物的混合，加入向日葵油，总油体积为10mL/kg膳食。
在t＝0和4周时，在4小时禁食之后采血样用于测量血浆胆固醇和甘油三酯。
测试物质(A)按0.3mmol/kg体重/天进行测试。参照物(Ω-3酸乙酯、OmacorTM、LovazaTM)按3.3mmol/kg体重/天进行测试。
结果示于图1中。
实施例20：
在血脂障碍小鼠模型(APOE*3莱顿CETP转基因小鼠)中评价对体内脂质代谢的作用
APOE*3莱顿CETP转基因小鼠是一种将人胆固醇酯转移蛋白引入APOE*3莱顿转基因小鼠中的模型。这得到更类似于人的脂蛋白分布。该模型非常好地适用于测试药物对血浆HDL和甘油三酯水平的作用。
向雌性APOE*3莱顿CETP小鼠给予半合成改良西式膳食(0.15％胆固醇和15％饱和脂肪，均是重量比)。在该膳食下，血浆胆固醇水平温和地达到约13-15mmol/l的升高水平并达到约3mmol/l的甘油三酯水平。4周的该膳食时段之后，将小鼠再分为几组，每组6只小鼠，主要比较血浆胆固醇、甘油三酯和体重，其次比较HDL-胆固醇(t＝0)。
将测试物质与所述西式膳食的混合物口服给药。
在t＝0和4周时，在4小时禁食之后采血样用于测量血浆胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。
测试物质(A)按0.18mmol/kg体重/天进行测试。参照物(非诺贝特)按10mg/kg体重/天进行测试。
结果示于图2和3中。
实施例21：
在小鼠模型(APOE*3莱顿CETP转基因小鼠)中评价对体内动脉粥样硬化发展的作用
已经证实该动物模型在血浆脂蛋白水平和其对降血脂药(例如他汀类药物和贝特类药物等)的应答以及营养干预方面代表了人的情况。APOE*3莱顿CETP小鼠在主动脉中发展出动脉粥样硬化损伤，该损伤与在人中发现的那些损伤在细胞组成以及形态学和免疫组织化学特性方面类似。
向雌性APOE*3莱顿CETP小鼠给予含0.15％胆固醇和15％饱和脂肪的西式膳食(WTD)；导致血浆胆固醇水平达到约13-15mM。3周的该西式膳食时段之后，将小鼠再分为4组，每组15只小鼠：对照(未进行治疗)、化合物A、非诺贝特和低胆固醇膳食。在4小时禁食之后(t＝0)比较这些组的体重、血浆总胆固醇(TC)、HDL胆固醇(HDL-C)和甘油三酯(TG)。
将测试物质与所述西式膳食的混合物口服给药。为了促进化合物的混合，加入向日葵油，总油体积为10mL/kg膳食。测试化合物(A)最初按0.1mmol/kg体重/天测试，在第4周时降至0.04mmol/kg体重/天进行测试。最初剂量基于在先的剂量调查研究，以建立会使VLDL/LDL胆固醇降低25-30％的所需剂量。
非诺贝特的剂量最初是10mg/kg体重/天，而后降至4.2mg/kg体重/天(以与化合物A导致的VLDL/LDL降低成正比)。
在t＝0、4、8、12和14周时，在4小时禁食之后采血样用于测量食物摄入、总血浆胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯以及脂蛋白的分布。在研究结束时评定在主动脉根部的动脉粥样硬化发展(损伤数、总损伤面积和损伤严重性)。
本发明不应受限于上面示出的实施方案和实施例。

Claims (93)

1.式(I)的脂质化合物或其可药用盐、溶剂合物、所述盐的溶剂合物、或前药：
Figure FDA0000129047780000011
其中R1是C10-C22烷基、具有1-6个双键的C10-C22烯基、或者具有1-6个叁键的C10-C22炔基；
R2和R3相同或不同并选自氢原子、羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基，条件是R2和R3不同时为氢原子；或者
R2和R3一起形成环烷基；和
X为羧酸基团或其衍生物。
2.权利要求1的脂质化合物，其中R1是C10-C22烷基。
3.权利要求1的脂质化合物，其中R1是具有1-6个双键的C10-C22烯基。
4.权利要求1的脂质化合物，其中所述脂质化合物具有一个双键。
5.权利要求1的脂质化合物，其中所述脂质化合物具有2、3、4、5或者6个双键。
6.权利要求1的脂质化合物，其中R1是具有3、4、5或6个双键的C10-C22烯基。
7.权利要求1或6的脂质化合物，其中所述双键是亚甲基间断的Z型双键。
8.权利要求1的脂质化合物，其中R1是C14-C22烯基，其具有至少一个呈Z型的双键，并且在从碳链的ω末端算第3个碳碳键处具有第一双键。
9.权利要求1或8的脂质化合物，其中R1选自具有3、4、5或6个双键的C18、C20或者C22烯基。
10.权利要求1或9的脂质化合物，其具有下式：
Figure FDA0000129047780000012
11.权利要求1或9的脂质化合物，其具有下式：
Figure FDA0000129047780000021
12.权利要求1或9-11中任一项的脂质化合物，其中R2为氢，R3为烷基，并且X为羧酸基团。
13.权利要求12的脂质化合物，其中所述烷基是乙基。
14.权利要求1或9-13中任一项的脂质化合物，其具有下式：
Figure FDA0000129047780000022
15.权利要求14的脂质化合物，其中所述化合物以其R对映异构体的形式存在。
16.权利要求14的脂质化合物，其中所述化合物以其S对映异构体的形式存在。
17.权利要求1或9-13中任一项的脂质化合物，其具有下式：
Figure FDA0000129047780000023
18.权利要求1或9-13中任一项的脂质化合物，其具有下式：
Figure FDA0000129047780000024
19.权利要求1或9-13中任一项的脂质化合物，其具有下式：
Figure FDA0000129047780000025
20.权利要求1或9-13中任一项的脂质化合物，其具有下式：
Figure FDA0000129047780000026
21.权利要求1的脂质化合物，其中R1是具有1至6个叁键的C10-C22炔基。
22.权利要求21的脂质化合物，其中所述化合物是ω-3脂肪酸。
23.前述权利要求中任一项的脂质化合物，其中式(I)化合物的盐选自
其中X是COO-，并且Z+选自Li+、Na+、K+、NH4 +、质子化的伯胺、质子化的氨基吡啶、质子化的仲胺、质子化的叔胺、质子化的胍、或质子化的杂环；或者
Figure FDA0000129047780000032
其中X是COO-，并且Z2+选自Mg2+、Ca2+或双质子化的二胺；或者
Figure FDA0000129047780000033
其中X是COO-，并且Zn+是质子化的壳聚糖：
24.前述权利要求中任一项的脂质化合物，其中R2和R3独立地选自氢原子、烷基或者烷氧基。
25.权利要求24的脂质化合物，其中所述烷基是甲基、乙基或丙基。
26.权利要求24的脂质化合物，其中所述烷氧基是甲氧基或乙氧基。
27.权利要求1的脂质化合物，其中R2和R3中的一个是氢原子，并且R2和R3中的另一个选自羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基和烷基氨基。
28.权利要求1的脂质化合物，其中R2和R3相同或不同且选自羟基、烷基、卤素原子、烷氧基、酰氧基、酰基、烯基、炔基、芳基、烷硫基、烷氧基羰基、羧基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基。
29.权利要求28的脂质化合物，其中R2是甲基，并且R3是乙基。
30.权利要求28的脂质化合物，其中R2和R3相同且选自甲基或乙基。
31.权利要求27-30中的任一项的脂质化合物，其中R1是具有至少一个Z型双键并且在从碳链的ω末端算第3个碳碳键处具有第一双键的C14-C22烯基。
32.前述权利要求中任一项的脂质化合物，其中X是羧酸基团或者其呈酯、甘油单酯、2-甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯或磷脂形式的衍生物。
33.权利要求32的脂质化合物，其中X是呈乙酯形式的羧酸衍生物。
34.权利要求32的脂质化合物，其中R2和R3是乙基和氢，并且X是呈2-甘油单酯形式的羧酸衍生物。
35.权利要求32的脂质化合物，其中X是羧酸基团。
36.前述权利要求中任一项的脂质化合物，其呈非对映异构体、对映异构体、或者外消旋形式的混合物。
37.权利要求1的脂质化合物，其中所述化合物选自：
(A)源于饱和脂肪酸的脂质化合物，其中R1是C10-C22烷基；
(B)源于单不饱和脂肪酸的脂质化合物，其中R1是具有1个双键的C10-C22烷基；
(C)源于多不饱和脂肪酸的脂质化合物，其中R1是具有5个双键的C20烯基；
(D)源于多不饱和脂肪酸的脂质化合物，其中R1是具有6个双键的C22烯基；
(E)源于多不饱和脂肪酸的脂质化合物，其中R1是具有3个双键的C18烯基；
(F)源于多不饱和脂肪酸的脂质化合物，其中R1是具有4个双键的C15烯基；
(G)源于多不饱和脂肪酸的脂质化合物，其中R1是具有5个双键的C18烯基；
(H)其中X为羧酸基团的脂质化合物，所述羧酸基团呈甘油三酯形式；
(I)其中X为羧酸盐的脂质化合物；或者
(J)源于具有1-6个叁键的脂质的脂质化合物，其中R1是C10-C22炔基。
38.权利要求32的脂质化合物，其中所述化合物在与-OR1、R2、R3和X相连的碳上呈其R对映异构体的形式。
39.权利要求32的脂质化合物，其中所述化合物在与-OR1、R2、R3和X相连的碳上呈其S对映异构体的形式。
40.权利要求1的脂质化合物，其中所述化合物为：
Figure FDA0000129047780000051
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸；
Figure FDA0000129047780000052
(R)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸；
Figure FDA0000129047780000053
(S)-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸；
Figure FDA0000129047780000054
2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)-2-甲基丙酸；
2-((3Z，6Z，9Z，12Z)-十五碳-3，6，9，12-四烯基氧基)丁酸；
Figure FDA0000129047780000056
2-((9Z，12Z，15Z)-十八碳-9，12，15-三烯氧基)丁酸；
Figure FDA0000129047780000057
2-乙基-2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸，或者
41.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1-40中任一项的脂质化合物。
42.权利要求41的药物组合物，其还包含可药用载体、赋形剂或稀释剂、或者它们的任一组合。
43.权利要求41或42的药物组合物，其还包含可药用抗氧化剂。
44.权利要求41-43中任一项的药物组合物，其配制用于口服给药。
45.权利要求41-44中任一项的药物组合物，其中所述至少一种脂质化合物以1mg至3g的日给药剂量范围给药。
46.权利要求45的药物组合物，其中所述日给药剂量范围为50mg至1g。
47.权利要求45的药物组合物，其中所述日给药剂量范围为50mg至500mg。
48.权利要求45的药物组合物，其中所述日给药剂量范围为10mg至2g。
49.权利要求45的药物组合物，其中所述日给药剂量范围为100mg至1g。
50.权利要求45的药物组合物，其中所述日给药剂量范围为100mg至500mg。
51.权利要求45的药物组合物，其中所述日给药剂量范围为100mg至250mg。
52.权利要求41-51中任一项的药物组合物，其呈明胶胶囊、片剂或者囊剂形式。
53.权利要求41-52中任一项的药物组合物，其用作药物。
54.脂质组合物，其包含至少一种根据权利要求1-40中任一项的脂质化合物。
55.权利要求54的脂质组合物，其用作药物。
56.权利要求1-40中任一项的脂质化合物，其用作药物。
57.预防或治疗炎症的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
58.预防或治疗类风湿性关节炎的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
59.预防或治疗炎性肠病(IBD)的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
60.预防或治疗动脉粥样硬化的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
61.预防或治疗糖尿病的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
62.权利要求61的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
63.预防或治疗外周胰岛素抵抗的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
64.预防或治疗血脂障碍或者混合型血脂障碍的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
65.权利要求64的方法，其中所述血脂障碍是高甘油三酯血症。
66.预防或治疗代谢综合征的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
67.降低胆固醇的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
68.权利要求67的方法，其中所述胆固醇为非HDL胆固醇。
69.权利要求67的方法，其中所述胆固醇是LDL和/或VLDL。
70.提高HDL胆固醇的方法，包括向有此需要的患者给予至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物。
71.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于预防或者治疗炎症的用途。
72.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于预防或者治疗炎性肠病(IBD)的用途。
73.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于预防或者治疗类风湿性关节炎的用途。
74.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于预防或者治疗动脉粥样硬化的用途。
75.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于预防或者治疗糖尿病的用途。
76.权利要求75的用途，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
77.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于预防或者治疗外周胰岛素的用途。
78.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于预防或者治疗血脂障碍或者混合型血脂障碍的用途。
79.权利要求78的用途，其中所述血脂障碍是高甘油三酯血症。
80.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于预防或者治疗代谢综合征的用途。
81.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于降低胆固醇的用途。
82.权利要求81的用途，其中所述胆固醇为非HDL胆固醇。
83.权利要求81的用途，其中所述胆固醇是LDL和/或VLDL。
84.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于提高HDL胆固醇的用途。
85.至少一种根据权利要求1-40中任一项的化合物用于减肥的用途。
86.制备权利要求1的脂质化合物的方法，包括：
a)使R1-OH与
Figure FDA0000129047780000081
反应，其中LG是离去基团；以及
b)分离该脂质化合物。
87.权利要求86的方法，其中所述离去基团选自甲磺酸酯基团、甲苯磺酸酯基团、羟基或者卤素原子。
88.权利要求86的方法，还包括保护和脱保护步骤。
89.权利要求86的方法，其中步骤a)在碱的存在下进行。
90.权利要求89的方法，其中所述碱为氢氧化钠。
91.权利要求86的方法，其中步骤a)在Mitsonubo条件下进行。
92.权利要求86的方法，其中R1-OH首先转化为R-LG，其中LG是离去基团。
93.制备2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸的方法，包括：
a)使(5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯-1-醇与2-溴丁酸叔丁酯反应；
b)将从步骤a)中得到的酯转化为羧酸；以及
c)分离所述2-((5Z，8Z，11Z，14Z，17Z)-二十碳-5，8，11，14，17-五烯基氧基)丁酸。
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