KR20120016263A - 심혈관 질병, 대사 질병, 및 염증성 질환 분야관련 질병의 치료를 위한 다중 불포화 지방산 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이고:
R1-O-(R2)(R3) -X (I)
여기서, R1은 C10-C22 알킬 그룹, 1-6개의 이중결합을 갖는 C10-C22 알케닐 그룹, 또는 1-6개의 삼중결합을 갖는 C10-C22 알키닐 그룹; R2 및 R3은 같거나 다르고, 다른 치환기로부터 선택될 수 있고; 및 X는 카르복실산 또는 카르복실릭 에스테르, 카르복실산 무수물, 카르복사미드, 인지질, 모노글리세리드, 디글리세리드, 또는 트리글리세리드와 같은 이의 유도체이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 지질 조성물, 및 약물로서 사용하기 위하여 또는 치료를 위하여 특히 심혈관, 대사 질병, 및 염증성 질환에 관련된 질병의 치료를 위한 이러한 화합물에 관한 것이다.

Description

심혈관 질병, 대사 질병, 및 염증성 질환 분야관련 질병의 치료를 위한 다중 불포화 지방산{Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas}
본 발명은 일반 화학식 (I)의 지질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이고:
Figure pct00001
여기서,
R1은 C10-C22 알킬 그룹, 1-6개의 이중결합을 갖는 C10-C22 알케닐 그룹, 또는 1-6개의 삼중결합을 갖는 C10-C22 알키닐 그룹;
R2 및 R3은 같거나 다르고, 수소 원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬설피닐 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로부터 선택될 수 있고, 단, R2 및 R3은 둘 다 수소원자 일 수 없고; 또는
R2 및 R3은 함께 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산과 같은 시클로알킬 그룹을 형성하고;
X는 카르복실산 또는 카르복실릭 에스테르, 카르복실산 안하이드라이드, 카르복사미드, 인지질, 모노글리세리드, 디글리세리드, 또는 트리글리세리드와 같은 이의 유도체이다.
R2 및 R3이 서로 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 화학식 (I)의 화합물의 광학이성체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 지질 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 심혈관 질병, 대사 질병, 및 염증성 질환 분야관련 질병의 치료를 위한 또는 약물로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.
식이 다중 불포화 지방산 (PUFA)은 혈장 지질 수치, 심혈관 및 면역 기능의 조절, 인슐린 작용 및 신경 발달과 시각 기능과 같은 평상시의 건강 상태 및 만성 질병에 영향을 미치는 다양한 생리학적 과정에 효과를 나타낸다.
PUFA는 생체내에서의 제한된 안정성과 생물학적 특이성의 부족으로 인하여 치료제로서의 광범위한 사용이 힘들었다. 여러 연구그룹에 의해서 n-3 다중 불포화 지방산의 대사성 효과를 변화시키거나 증가시키기 위하여 이들의 화학적 변형이 수행되었다.
예를 들어, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노엔산 (DHA)의 지질저하 효과 (hypolipidemic effect)는 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-에틸 도코사-4,7,10,13,16,19-헥사에노에이트 (DHA EE)의 α-위치에 치환기를 도입함으로써 증가되었다 (WO 2006/117664). 알파-치환된 DHA 유도체로 처리된 비만인, 고지방 식이를 섭취한 마우스는 비만 및 당내성(glucose intolerance)을 예방하고 역전시킨다고 보도되었다 (Rossmeisl, M., et al., obesity (Silver Spring) 01. 15, 2009).
여러 연구 그룹은 β-위치에 결합된 산소를 갖는 불포화 지방산을 제조하였다 (Flock, S. et al., ActChemica Scandinavica, (1999) 53: 436 and Pitt, MJ, et al., Synthesis, (1997) 1240-42).
본 발명의 일 목적은 자연적으로 발생하는 다중 불포화 지방산과 비교하여 향상된 생물학적 활성을 갖는 지질 화합물을 제공하는 것이다.
이 목적은 화학식 (I)의 지질 화합물에 의해 성취될 수 있다.
Figure pct00002
예를 들어, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이고, 여기서:
R1은 C10-C22 알킬 그룹, 1-6개의 이중결합을 갖는 C10-C22 알케닐 그룹, 또는 1-6개의 삼중결합을 갖는 C10-C22 알키닐 그룹;
R2 및 R3은 같거나 다르고, 수소 원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬설피닐 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로부터 선택되고, 단, R2 및 R3은 둘 다 수소원자 일 수 없고; 또는
R2 및 R3은 함께 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 또는 시클로헥산과 같은 시클로알킬 그룹을 형성하고;
X는 카르복실산 또는 카르복실릭 에스테르, 카르복실산 무수물, 카르복사미드, 인지질, 모노글리세리드, 디글리세리드, 또는 트리글리세리드와 같은 이의 유도체이다.
적어도 하나의 구현예에 있어서, 상기 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 및 n-헥실로부터 선택될 수 있다. 알케닐 그룹은 알릴, 2-부테닐, 및 3-헥세닐로부터 선택될 수 있다. 알키닐 그룹은 프로파르길, 2-부티닐, 및 3-헥시닐로부터 선택될 수 있다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택될 수 있다. 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, sec-부톡시, 페녹시, 벤질옥시, OCH2CF3, 및 OCH2CH2OCH3로부터 선택될 수 있다. 아실옥시 그룹은 아세톡시, 프로피오녹시, 및 부티록시로부터 선택될 수 있다. 아릴 그룹은 페닐 그룹이다. 알킬티오 그룹은 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오, 및 페닐티오로부터 선택될 수 있다. 알콕시카르보닐 그룹은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 및 부톡시카르보닐로부터 선택될 수 있다. 알킬설피닐 그룹은 메탄설피닐, 에탄설피닐, 및 이소프로판설피닐로부터 선택될 수 있다. 알킬설포닐 그룹은 메탄설포닐, 에탄설포닐, 및 이소프로판설포닐로부터 선택될 수 있다. 알킬아미노 그룹은 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 및 디에틸아미노로부터 선택될 수 있다. 카르복실레이트 그룹은 에틸 카르복실레이트, 메틸 카르복실레이트, n-프로필 카르복실레이트, 이소프로필 카르복실레이트, n-부틸 카르복실레이트, sec-부틸 카르복실레이트, 및 n-헥실 카르복실레이트로부터 선택될 수 있다. 카르복사미드 그룹은 N-메틸 카르복사미드, N,N-디메틸 카르복사미드, N-에틸 카르복사미드 및 N,N-디에틸 카르복사미드와 같은 카르복사미드로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 적어도 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치환기 R2 및 R3 중 하나는 수소이고 다른 하나는 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬설피닐 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물의 치환기 R2 및 R3은 같거나 다를 수 있고 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬설피닐 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아미노 그룹으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R2 및 R3은 메틸, 에틸, n-프로필, 또는 이소프로필로부터 선택될 수 있다.
다중 불포화 지방산으로부터 파생되거나 제조되는 경우, R1은 일반적으로 3-6개의 이중결합, 예를 들어, Z 구조의 3-6개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C10-C22 알케닐 그룹이다. 예를 들어, R1은 다음으로부터 선택될 수 있다:
Z 구조의 4개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C15 알케닐,
3-5개의 이중결합을 갖는 C18 알케닐, 예를 들어, Z 구조의 5개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C18 알케닐,
Z 구조의 5개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C20 알케닐, 또는
Z 구조의 6개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C22 알케닐.
또한, R1은 C10-C22 알키닐 그룹, 예를 들어, 1-6개의 삼중결합을 갖는 C16-C22 알키닐일 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 염에 관한 것이다. 상기 염은 다음의 화학식으로 나타날 수 있고,
Figure pct00003
여기서, X는 COO-이고, 및 Z+는 NH4 +, Li+, Na+, 또는 K+와 같은 금속 이온, tert-부틸 암모늄, (3s,5s,7s)-아다만탄-1-암모늄, 1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-암모늄 또는 양성자화된 아미노피리딘 (예를 들어,, 피리딘-2-암모늄)과 같은 양성자화된 일차 아민, 디에틸암모늄, 2,3,4,5,6-펜타하이드록시-N-메틸헥산-1-암모늄, N-에틸나프탈렌-1-암모늄과 같은 양성자화된 이차 아민, 4-메틸모르폴린-4-이움과 같은 양성자화된 삼차 아민, 아미노((4-아미노-4-카르복시부틸)아미노)메타니미늄과 같은 양성자화된 구아니딘, 또는 1H-이미다졸-3-이움과 같은 양성자화된 헤테로사이클일 수 있고;
또는
Figure pct00004
여기서, X = COO-이고, 및 Z2 +는 Mg2 + 또는 Ca2 +, 또는 에탄-1,2-디암모늄 또는 피페라진-1,4-디이움과 같은 이양성자화된 디아민(deprotonated diamine)일 수 있다.
다른 대표적인 염은 하기와 같고:
Figure pct00005
여기서, X는 COO-이고, 및 Zn +는 양성자화된 키토산이다.
Figure pct00006
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이고, 여기서 X는 인지질 형태의 카르복실산이다. 이러한 화합물은 다음의 화학식(II-IV)로 표시될 수 있고,
Figure pct00007
여기서, W는 하기와 같고:
Figure pct00008
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
및
Figure pct00011
여기서, W는 하기와 같고:
Figure pct00012
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
및
Figure pct00015
여기서, W는 하기와 같다:
Figure pct00016
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
X가 트리글리세리드, 1,2-디글리세리드, 1,3 디글리세리드, 1-모노글리세리드 및 2-모노글리세리드 형태의 카르복실산인 화학식 (I)의 화합물도 또한 본 발명에 포함된다. 상기 화합물은 각각 화학식 (V), (VI), (VII), (VIII) 및 (IX)로 표시된다.
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
화학식 (I)의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학이성체 및 이의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 이유로, 부분입체이성체, 라세미체, 및 거울상이성체로 존재하는 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명은 또한 약물로서 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 지질 화합물에 관한 것이다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (I)의 지질 화합물을 포함하는 식품 보충제, 식품 첨가제, 또는 의약 식품 조제를 제공한다.
이러한 식품 보충제는 임의의 투여 루트를 통한 투여를 위하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 식품 보충제는 액체의 영양 보충제로서 또는 음료로서 투여될 수 있다.
상기 식품 보충제는 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐의 형태일 수 있고 캡슐은 향이 가미될 수 있다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 신규한 지질 화합물 및 조성물은 예를 들어, 용매, 희석제, 결합제, 감미제, 아로마, pH 제어제, 점도 제어제, 항산화제, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미립자 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타타르산, 물, 에탄올, 글리세롤, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 경화지방과 같은 지방질 또는 이의 적절한 혼합물 등의 기존의 부형제를 사용하여, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 파우더, 과립제, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 에멀젼, 및 스프레이와 같은 기존의 경구투여 형태로 제형화 될 수 있다. 본 기술분야에서 잘 알려진 기존의 제형 기술이 본 발명에 따른 지질 화합물을 제형화하는데 사용될 수 있다.
조성물은 경구투여와 같은 기존의 투여 루트에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 캡슐, 또는 시럽과 같은 경구 투여 가능한 조성물의 사용은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 몇몇 구현예에 있어서, 조성물은 젤라틴 캡슐, 정제, 포(sachet)의 형태일 수 있다.
화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 화합물의 적합한 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 3 g의 범위일 수 있다. 예를 들어, 몇몇 구현예에 있어서, 일일 투여량은 약 1 mg 내지 약 10 g, 약 50 mg 내지 약 1 g, 약 10 mg 내지 약 2 g, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 1 g, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 250 mg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약물로서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)에 따른 적어도 하나의 지질 화합물을 포함하는 지질 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 지질 조성물은 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물의 60 중량% 이상, 또는 80 중량% 이상을 포함할 수 있다.
상기 지질 조성물은 약학적으로 허용 가능한 항산화제, 예를 들어, 토코페롤 또는 3-BHA를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 약물로서 사용하기 위한 지질 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 하기의 용도로 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 지질 화합물의 용도에 관한 것이다:
인간 페록시솜 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 아형(isoform) α, γ 또는 δ 중 적어도 하나의 활성 또는 조절, 여기서 상기 화합물은 범-작용자(pan-agonist) 또는 조절자이다,
염증성 질환의 예방 및 치료
류머티스성 관절염의 예방 및 치료,
염증성 장질환의 예방 및 치료,
대사성 질환 증후군의 예방 및 치료,
이상지질혈증, 예를 들어, 고중성지질혈증(HTG, hypertriglyceridemia)의 예방 및/또는 치료,
증가된 트리글리세리드 수치, LDL 콜레스테롤 수치, 및/또는 VLDL 콜레스테롤 수치 예방 및/또는 치료,
비만 또는 과체중 질환의 처리 및/또는 예방,
체중 감소 및/또는 체중 증량의 예방,
지방간 질환, 예를 들어, 비-알코올성 지방간 질환((NAFLD)의 치료 및/또는 예방,
염증성 질환 또는 질병의 치료 및/또는 예방,
아테롬성 동맥 경화증의 치료 및/또는 예방,
말초 인슐린 저항성 및/또는 당뇨병의 치료 및/또는 예방,
타입 2 당뇨병의 치료 및/또는 예방, 또는
혈장 인슐린, 혈당 및/또는 혈장 트리글리세리드의 감소.
본 발명은 또한 상기 나열된 질환의 치료를 위한 화학식 (I)에 따른 지질 화합물, 약학적 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 상기 나열된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 지질 화합물을 제조하기 위한 방법을 포함한다. 원료물질은 예를 들어, 해양 어유와 같은 식물, 미생물 및/또는 동물의 근원으로부터 유래될 수 있다.
일반 화학식 (I)의 β-위치에 산소 원자와 결합하고 α-치환기를 갖는 신규한 지방산 유도체 그룹을 개발하였다. 이러한 신규한 지방산은 이상지질혈증 마우스 모델의 지질 수치를 자연적으로 발생하는 다중 불포화 지방산 보다 더 큰 정도로 감소시킨다.
도 1: 본 발명의 일 구현예 및 Omacor™의 투여 후, E3L(APOE*3Leiden) 마우스의 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수치.
도 2: 본 발명의 일 구현예 및 페노피브레이트의 투여 후, APOE*3Leiden.CETP 마우스의 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수치.
도 3: 본 발명의 일 구현예 및 페노피브레이트의 투여 후, APOE*3Leiden.CETP 마우스의 HDL 수치.
본 출원은 2009년 5월 8일 출원된 미국 가출원 제 61/176,503호에 대한 우선권주장 출원이다. 이 출원은 모두 본 출원 명세서의 내용에 참고로서 포함된다.
본 발명자는 화학식 (I)의 화합물이 놀라운 약학적 활성을 가짐을 발견하였다.
본원에서 사용되는 용어 "지질 화합물"은 예를 들어, 포화 지방산, 단일 불포화 지방산, 다중 불포화 지방산 및 1-6개의 삼중결합을 포함하는 지질로부터 파생되는 지방산 유사체와 관련이 있다. 포화 지방산, 단일 불포화 지방산, 다중 불포화 지방산 및 1-6개의 삼중결합을 포함하는 지질로부터 파생되는 화학식 (I)의 화합물의 제조도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 이러한 지방산은 자연적으로 발생하거나 합성될 수 있다.
"약학적 유효량"은 목적하는 약리학적 및/또는 치료적 효과에 이를 수 있는 양, 즉 의도하는 목적을 달성하기에 효과적인 본원의 화합물의 양을 말한다. 개개의 환자들에 따라 필요량이 다르나, 본원의 화합물의 유효량에 관한 최적 범위의 결정은 당업자의 소관이다. 일반적으로, 본 발명의 화합물을 이용하여 질환을 치료하기 위한 투여 처방 계획은 환자의 체형, 나이, 체중, 성별, 식단 및 의학 질환을 비롯한 다양한 요소들에 따라 선택된다.
"약학 조성물"은 의약 용도로 사용될 적합한 형태의 본 발명에 따른 지질 화합물을 의미한다.
"치료"는 인간 또는 비인간 포유동물에 유익한 모든 치료적 활동을 포함한다. 인간과 동물의 치료 모두 본 발명의 범위 내이다. 치료는 현존하는 질환에 대한 것일 수도 있고, 예방일 수도 있다.
지방산은 일단에(α) 카르복실 (COOH) 그룹을 다른 일단에(ω) (보통) 메틸 그룹을 갖는 직쇄의 탄화수소이다. 화학에서는, 탄소원자의 번호는 α말단에서 시작한다.
Figure pct00024
α 탄소는 기능성 그룹에 부착된 탄소 후의 첫 번째 탄소를 의미하고 두 번째 탄소는 β 탄소이다. 여기서 사용된 바와 같이, "메틸렌 중단된 이중결합"은 메틸렌 그룹(-CH2-)이 지질 화합물의 탄소 사슬에서 두 개의 이중결합 사이에 위치하는 경우를 의미한다.
보다 바람직하게는, 발명자는 놀랍게도 다음의 지질 화합물 카테고리 A-D는 특히 바람직함을 발견하였다.
카테고리 A
포화 지방산으로부터 파생되고
R1은 C10-C22 알킬이다
예 i:
R1 = C14
Figure pct00025

카테고리 B
단일 불포화 지방산으로부터 파생되고
R1은 1개의 이중결합을 갖는 C10-C22 알케닐이다
예 ii:
R1 = C18
Figure pct00026
예 iii:
R1 = C14

카테고리 C:
다중 불포화 지방산으로부터 파생되고
R1은 5개의 이중결합을 갖는C20 알케닐이다
예 iv:
R1 = Z 구조의 5개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C20
Figure pct00028

카테고리 D:
다중 불포화 지방산으로부터 파생되고
R1은 6개의 이중결합을 갖는 C22 알케닐이다
예 v:
R1 = Z 구조의 6개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C22
Figure pct00029

카테고리 E:
다중 불포화 지방산으로부터 파생되고
R1은 3개의 이중결합을 갖는 C18 알케닐이다
예 vi:
R1 = Z 구조의 3개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C18
Figure pct00030

카테고리 F:
다중 불포화 지방산으로부터 파생되고
R1은 4개의 이중결합을 갖는 C15 알케닐이다
예 vii:
R1 = Z 구조의 4개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C15
Figure pct00031

카테고리 G:
다중 불포화 지방산으로부터 파생되고
R1은 5개의 이중결합을 갖는 C18 알케닐이다
예 viii:
R1 = Z 구조의 5개의 메틸렌-중단된 이중결합을 갖는 C18
Figure pct00032

카테고리 H:
X는 트리글리세리드, 디글리세리드, 모노글리세리드 또는 인지질 형태의 카르복실산이다
예 ix:
X = 트리글리세리드 형태의 카르복실산
Figure pct00033
예 x:
X = 2-모노글리세리드 형태의 카르복실산
Figure pct00034

카테고리 I:
X는 카르복실산 염
예 xi:
Figure pct00035
n = 1 또는 2
카테고리 J
1-6개의 삼중결합을 포함하는 지질로부터 파생되고
R1은 C10-C22 알키닐이다
예 xii:
R1 = 1개의 삼중결합을 갖는 C14
Figure pct00036
R2 및 R3이 다른 상기 카테고리 A-J의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있고, 즉, 상기 화합물의 모든 광학이성체 및 이의 혼합물이 포함된다. 이러한 이유로, 상기 화합물은 부분입체이성체, 라세미체, 및 거울상이성체로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 바람직한 지질 화합물의 특정예는 다음을 포함한다:
카테고리 A:
Figure pct00037
2-(테트라데실옥시)부티르산 (1)
R1 = C14H29, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00038
2-에틸-2-(테트라데실옥시)부티르산 (2)
R1 = C14H29, R2 = R3 = 에틸 및 X = COOH
Figure pct00039
2-(테트라데실옥시)프로피온산 (3)
R1 = C14H29, R2 = 메틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00040
2-메틸-2-(테트라데실옥시)프로피온산 (4)
R1 = C14H29, R2 = R3 = 메틸 및 X = COOH
Figure pct00041
2-메톡시-2-(테트라데실옥시)아세트산 (5)
R1 = C14H29, R2 = 메톡시, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00042
2-에톡시-2-(테트라데실옥시)아세트산 (6)
R1 = C14H29, R2 = 에톡시, R3 = H 및 X = COOH
카테고리 B:
Figure pct00043
(Z)-2-(테트라데스-6-엔-1-일옥시)부티르산 (7)
R1 = C14H27, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00044
(Z)-2-에틸-2-(테트라데-6-엔-1-일옥시)부티르산 (8)
R1 = C14H27, R2 = R3 = 에틸 및 X = COOH
Figure pct00045
(Z)-2-(테트라데-6-엔-1-일옥시)프로피온산 (9)
R1 = C14H27, R2 = 메틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00046
(Z)-2-메틸-2-(테트라데-6-엔-1-일옥시)프로피온산 (10)
R1 = C14H27, R2 = R3 = 메틸 및 X = COOH
Figure pct00047
(Z)-2-메톡시-2-(테트라데-6-엔-1-일옥시)아세트산 (11)
R1 = C14H27, R2 = 메톡시, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00048
(Z)-2-에톡시-2-(테트라데-6-엔-1-일옥시)아세트산 (12)
R1 = C14H27, R2 = 에톡시, R3 = H 및 X = COOH
카테고리 C:
Figure pct00049
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부티르산 (13)
R1 = C20H31, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00050
2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부티르산 (14)
R1 = C20H31, R2 = R3 = 에틸 및 X = COOH
Figure pct00051
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)프로피온산 (15)
R1 = C20H31, R2 = 메틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00052
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)-2-메틸프로피온산 (16)
R1 = C20H31, R2 = R3 = 메틸 및 X = COOH
Figure pct00053
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)-2-메톡시아세트산 (17)
R1 = C20H31, R2 = 메톡시, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00054
2-에톡시-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)아세트산 (18)
R1 = C20H31, R2 = 에톡시, R3 = H 및 X = COOH
카테고리 D:
Figure pct00055
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-일옥시)부티르산 (19)
R1 = C22H33, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00056
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-일옥시)-2-에틸부티르산 (20)
R1 = C22H33, R2 = R3 = 에틸 및 X = COOH
Figure pct00057
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-일옥시)프로피온산 (21)
R1 = C22H33, R2 = 메틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00058
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-일옥시)-2-메틸프로피온산 (22)
R1 = C22H33, R2 = R3 = 메틸 및 X = COOH
Figure pct00059
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-일옥시)-2-메톡시아세트산 (23)
R1 = C22H33, R2 = 메톡시, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00060
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-일옥시)-2-에톡시아세트산 (24)
R1 = C22H33, R2 = 에톡시, R3 = H 및 X = COOH
카테고리 E:
Figure pct00061
2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔-1-일옥시)부티르산 (25)
R1 = C18H31, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00062
2-에틸-2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔-1-일옥시)부티르산 (26)
R1 = C18H31, R2 = R3 = 에틸 및 X = COOH
Figure pct00063
2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔-1-일옥시)프로피온산 (27)
R1 = C18H31, R2 = 메틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00064
2-메틸-2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔-1-일옥시)프로피온산 (28)
R1 = C18H31, R2 = R3 = 메틸 및 X = COOH
Figure pct00065
2-메톡시-2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔-1-일옥시)아세트산 (29)
R1 = C18H31, R2 = 메톡시, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00066
2-에톡시-2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔-1-일옥시)아세트산 (30)
R1 = C18H31, R2 = 에톡시, R3 = H 및 X = COOH
카테고리 F:
Figure pct00067
2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-펜타데카-3,6,9,12-테트라엔-1-일옥시)부티르산 (31)
R1 = C15H23, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00068
2-에틸-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-펜타데카-3,6,9,12-테트라엔-1-일옥시)부티르산 (32)
R1 = C15H23, R2 = R3 = 에틸 및 X = COOH
Figure pct00069
2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-펜타데카-3,6,9,12-테트라엔-1-일옥시)프로피온산 (33)
R1 = C15H23, R2 = 메틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00070
2-메틸-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-펜타데카-3,6,9,12-테트라엔-1-일옥시)프로피온산 (34)
R1 = C15H23, R2 = R3 = 메틸 및 X = COOH
Figure pct00071
2-메톡시-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-펜타데카-3,6,9,12-테트라엔-1-일옥시)아세트산 (35)
R1 = C15H23, R2 = 메톡시, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00072
2-에톡시-2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-펜타데카-3,6,9,12-테트라엔-1-일옥시)아세트산 (36)
R1 = C15H23, R2 = 에톡시, R3 = H 및 X = COOH
카테고리 G:
Figure pct00073
2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-옥타데카-3,6,9,12,15-펜타엔-1-일옥시)부티르산 (37)
R1 = C18H27, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00074
2-에틸-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-옥타데카-3,6,9,12,15-펜타엔-1-일옥시)부티르산 (38)
R1 = C18H27, R2 = R3 = 에틸 및 X = COOH
Figure pct00075
2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-옥타데카-3,6,9,12,15-펜타엔-1-일옥시)프로피온산 (39)
R1 = C18H27, R2 = 메틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00076
2-메틸-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-옥타데카-3,6,9,12,15-펜타엔-1-일옥시)프로피온산 (40)
R1 = C18H27, R2 = R3 = 메틸 및 X = COOH
Figure pct00077
2-메톡시-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-옥타데카-3,6,9,12,15-펜타엔-1-일옥시)아세트산 (41)
R1 = C18H27, R2 = 메톡시, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00078
2-에톡시-2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-옥타데카-3,6,9,12,15-펜타엔-1-일옥시)아세트산 (42)
R1 = C18H27, R2 = 에톡시, R3 = H 및 X = COOH
카테고리 H:
Figure pct00079
프로판-1,2,3-트리일트리스(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트) (43)
R1 = C20H31, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = 트리글리세리드 형태의 카르복실산
Figure pct00080
1,3-디하이드록시프로판-2-일-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (44)
R1 = C20H31, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = 모노글리세리드 형태의 카르복실산
카테고리 I:
Figure pct00081
소듐 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (45)
R1 = C18H31, R2 = 에틸, R3 = H, X = COO- 및 Z+ = Na+.
Figure pct00082
포타슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (46).
R1 = C18H31, R2 = 에틸, R3 = H, X = COO- 및 Z+ = K+.
Figure pct00083
암모늄 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (47)
R1 = C18H31, R2 = 에틸, R3 = H, X = COO- 및 Z+ = NH4 +.
Figure pct00084
tert-부틸-암모늄 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (48).
R1 = C18H31, R2 = 에틸, R3 = H, X = COO- 및 Z+ = tert-부틸 암모늄.
Figure pct00085
1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-아미늄 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (49).
R1 = C18H31, R2 = 에틸, R3 = H, X = COO- 및 Z+ = 1,3-디하이드록시-2-(하이드록시메틸)프로판-2-암모늄.
Figure pct00086
마그네슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (50).
R1 = C18H31, R2 = 에틸, R3 = H, X = COO- 및 Z2 + = Mg2 +.
Figure pct00087
칼슘 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (51).
R1 = C18H31, R2 = 에틸, R3 = H, X = COO- 및 Z2 + = Ca2 +.
카테고리 J:
Figure pct00088
2-(테트라데스-12-이닐옥시)부티르산 (52)
R1 = C14H25, R2 = 에틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00089
2-에틸-2-(테트라데스-12-인-1-일옥시)부티르산 (53)
R1 = C14H25, R2 = R3 = 에틸 및 X = COOH
Figure pct00090
2-(테트라데-12-인-1-일옥시)프로피온산 (54)
R1 = C14H25, R2 = 메틸, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00091
2-메틸-2-(테트라데-12-인-1-일옥시)프로피온산 (55)
R1 = C14H25, R2 = R3 = 메틸 및 X = COOH
Figure pct00092
2-메톡시-2-(테트라데-12-이닐옥시)아세트산 (56)
R1 = C14H25, R2 = 메톡시, R3 = H 및 X = COOH
Figure pct00093
2-에톡시-2-(테트라데-12-인-1-일옥시)아세트산 (57)
R1 = C14H25, R2 = 에톡시, R3 = H 및 X = COOH
본 발명에 따른 화합물의 특정 구현예는 다음을 포함한다.
본원 화합물의 일반적 합성방법
일반 화학식 (I)의 화합물은 다음의 일반 공정에 의해 제조될 수 있다:
방법 I:
Figure pct00094

방법 II :
Figure pct00095

방법 III :
Figure pct00096

방법 I, II 및 III에 기재된 화학식 (X)의 알코올은 알파-리놀렌산, 공액 리놀렌산(conjugated linoleic acid), 또는 에이코사펜타에노인산(EPA) 등 천연 지방산의 카르복실릭 에스테르로부터 리듐 알루미늄하이드리드 (LAH) 또는 디이소부틸 알루미늄하이드리드(DIBAL-H)와 같은 환원제를 이용하여 -10 내지 0 ℃에서 환원함으로써 직접 제조될 수 있다. 상기 알코올은 또한 Holmeide 등 (J. Chem . Soc ., Perkin Trans. 1 (2000) 2271)에 의해 기재된 바와 같이 EPA 및 DHA 등의 다중 불포화 지방산의 분해에 의해 제조될 수도 있다. 이러한 경우, 정제된 EPA 또는 DHA로 시작할 수도 있고, EPA 및 DHA을 포함하는 어유(fish oil)로 시작할 수도 있다.
화학식 (XI) 및 (XII)의 화합물은 구입 가능하거나 또는 문헌에 알려져 있거나, 또는 본 기술분야에 알려진 표준 공정에 의해 제조될 수 있다. 화학식 (XI)의 화합물에 존재하는 이탈기 (LG)는 예를 들어, 메실레이트, 토실레이트 또는 브롬과 같은 적합한 할로겐일 수 있다. 다른 이탈기는 당업자에 있어 자명할 것이다.
방법 I을 이용하여, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (XI)의 화합물과, 적합한 용매 시스템 내의 알칼리 금속 하이드록시드, 예를 들어 NaOH와 같은 염기의 존재 하에서, 치환반응으로 반응할 수 있다. 적합한 용매 시스템은 톨루엔 및 물의 2-상 혼합물을 포함한다. 화학식 (XI)의 화합물 내에 존재하는 R2 및/또는 R3가 수소인 경우, 하나 또는 둘 다의 수소를 알킬 그룹으로 치환하기 위하여 알킬화 단계가 공정 순서(단계 II)에 첨가될 수 있다. 이러한 알킬화는, 적합한 용매 시스템 내의 LDA와 같은 염기의 존재 하에서, 단계 I로부터의 생성물과, 브롬 또는 요오드 등의 할로겐과 같은 적합한 이탈기 또는 본 기술분야의 당업자에 있어 자명할 수 있는 다른 이탈기를 갖는, 알킬 그룹을 함께 반응함으로써 수행될 수 있다.
방법 II를 이용하여, 화학식 (X)의 알코올은 기능성 그룹 상호 변환을 이용하여 본 기술분야의 당업자에 잘 알려진 방법에 의해 끝단 하이드록시 그룹이 적합한 이탈기 (LG)로 변환되는 화합물로 전환될 수 있다. 적합한 이탈기는 브롬, 메실레이트, 및 토실레이트, 또는 본 기술분야의 당업자에 자명할 수 있는 다른 이탈기를 포함한다. 이러한 화합물은 적합한 용매 시스템 내의 염기의 존재 하에서 적절하게 치환된 하이드록시 아세트산 유도체 (화학식 XII의 화합물)와 치환반응으로 반응할 수 있다(단계 IV).
방법 III을 이용하여, 화학식 (X)의 화합물은 적절하게 치환된 하이드록시 아세트산 유도체 (화학식 XII의 화합물)와 전형적인 또는 비-전형적인 미츠노부 (Mitsunobu) 조건하에서 본 기술분야의 당업자에 잘 알려진 방법에 의해 반응할 수 있다.
사용된 산 유도체가 카르복실릭 에스테르인 경우, 유리 지방산을 얻기 위하여 가수분해가 수행될 수 있다. 메틸 또는 에틸 그룹과 같은 에스테르화 그룹은 적합한 용매 시스템 내의 알칼리 금속 하이드록시드, 예를 들어 LiOH, NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 이용하여 또는 유기 염기, 예를 들어 Et3N와 무기염 예를 들어 LiCl을 이용하여 알칼리 가수분해에 의해 제거될 수 있다. tert-부틸 그룹은 적합한 용매 시스템 내의 산, 예를 들어, 트리플르오로아세트산 또는 포름산과 같은 유기산으로 처리하여 제거될 수 있다. 적합한 용매 시스템은 디클로로메탄을 포함한다. 벤질 그룹과 같은 아릴메틸렌 그룹은 예를 들어, 적합한 용매 시스템 내의 탄소 상의 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거될 수 있다.
화학식 (I)의 카르복실산의 염화는 적합한 용매 시스템 내의 적합한 염기로 처리하여 수행될 수 있다. 용매의 제거는 결과의 염을 제공할 것이다.
방법 I, II 또는 III에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조는 입체이성체의 혼합물을 생성할 수 있다. 필요한 경우, 이러한 이성체는 본 기술분야의 당업자에 알려진 키랄 유도체화 시약을 이용하여 및/또는 키랄 컬럼 크로마토그래피 흐름 방법에 의해 분리될 수 있다.
방법 IV .
X가 인지질 형태의 카르복실산 유도체인 화학식 (I)의 화합물은 다음의 공정을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00097
sn-글리세로-3-포스포코올린 (GPC)과 지방산 이미다졸라이드와 같은 활성화된 지방산의 아실화는 포스파티딜콜린 합성에 있어서 기본공정이다. 일반적으로 용매로서 DMSO와 함께 DMSO 음이온의 존재 하에서 수행된다 (Hermetter; Chemistry and Physics of Lipid, (1981) 28, 111.). 카드뮴 (II) 첨가물로서 Sn-글리세로-3-포스포코올린은 DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔)의 존재 하에서 이미다졸라이드 활성 지방산과 반응하여 각각의 지방산의 포스파티딜콜린을 생성할 수 있다 (국제출원번호 PCT/GB2003/002582). 효소적 포스파티딜 교환반응은 포스파티딜콜린을 포스파티딜에탄올 아민으로의 전환에 영향을 줄 수 있다 (Wang et al , J. Am. Chem . Soc., (1993) 115, 10487).
인지질은 인지질의 효소적 에스테르화 반응 및 에스테르 교환반응 또는 인지질의 효소적 포스파티딜 교환반응에 의해 제조될 수 있다 (Hosokawa, J. Am . Oil Chem . Soc. 1995, 1287, Lilja-Hallberg, Biocatalysis, (1994) 195).
방법 V
X가 트리글리세리드 형태의 카르복실산 유도체인 화학식 (I)의 화합물은 다음의 공정을 통해 제조될 수 있다. 과량의 지방산을 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 및 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(HBTU)을 이용하여 글리세롤에 결합될 수 있다.
방법 VI
X가 디글리세리드 형태의 카르복실산 유도체인 화학식 (I)의 화합물은 1,3-디시클로헥실탄소디이미드 (DCC) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에서 지방산 (2 당량)과 글리세롤 (1 당량)의 반응에 의해 제조될 수 있다.
방법 VII
X가 모노글리세리드 형태의 카르복실산 유도체인 화학식 (I)의 화합물은 다음의 공정을 통해 제조될 수 있다.
Figure pct00098
클로로포름 내의 DCC 및 DMAP을 이용하여 1,2-O-이소프로필리덴-sn-글리세롤과 지방산의 아실화 반응은 모노디에노일 글리세롤을 제공한다. 이소프로필리덴 그룹의 탈보호 반응은 보호화된 글리세롤을 산(HCl, 아세트산 등)과 처리하여 수행될 수 있다 (O' Brian, J. Org . Chem., (1996) 5914).
2-위치에 모노글리세리드와 지방산의 제조에 대한 여러 가지 합성방법이 있다. 하나의 방법은 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드하이드로클로라이드 (EDC) 및 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)의 존재 하에서 지방산과 글리시돌의 에스테르화 반응하여 글리시딜 유도체를 생성하는 것이다. 모노글리세리드의 에스테르화 교환반응 전에 글리시딜 유도체와 트리플르오로 아세틱 안하이드라이드의 반응이 수행된다 (Parkkari et al, Bioorg . Med . Chem . Lett. (2006) 2437).
Figure pct00099
지방산 유도체의 모노-, 디- 및 트리-글리세리드의 제조방법은 또한 국제출원번호 PCT/FR02/02831에 기재되어 있다.
지방산의 모노-, 디-, 트리-글리세리드로의 전환을 위하여 효소적 공정 (리파아제 반응)이 이용될 수 있다. 균류 Muc 또는 miehei로부터 1,3-위치특이성 리파아제가 다중 불포화 지방산 및 글리세롤로부터 트리글리세리드 또는 디글리세리드를 생성하기 위하여 사용될 수 있다. Candida antartica로부터 다른 리파아제, 비-위치특이성 이스트 리파아제는 다중 불포화 지방산으로부터 트리글리세리드를 생성에 매우 효율적이다 (Haraldsson, Pharmazie, (2000) 3).
특정 화학식 (I)의 지방산 유도체의 제조, 특성화 및 생물학적 시험
실시예
본 명세서는 다음의 비-제한적 실시예를 통하여 기술될 것이고, 여기서 숙련된 화학자에게 알려진 표준 기술 및 이러한 실시예에 기재된 기술과 유사한 기술이 적합한 경우 사용될 것이다. 별도로 명시되지 않는 한:
증발은 감압하에서 회전증발에 의해 수행되었다;
모든 반응은 상온에서, 일반적으로 18-25 ℃의 범위에서 HPLC 등급의 용매로 무수의 조건 하에서 수행되었다;
컬럼 크로마토그래피는 40-63 μm (Merck)의 실리카겔 상의 플래쉬 공정에 의해 또는 미리 충진된 실리카겔 컬럼 "MiniVarioFlash", "SuperVarioFlash", "SuperVarioPrep" 또는 "EasyVarioPrep" (Merck)을 이용하여 수행되었다;
수율은 다만 보여주기 위해 제공되었으며 성취 가능한 최대치는 아니다;
NMR (nuclear magnetic resonance) 이동값은 Bruker Avance DPX 200 또는 300 기기로 기록되었고, 피크 다중도는 다음과 같다: s, 싱글릿; d, 더블릿; dd, 이중 더블릿; t, 트리플릿; q, 쿼테트; p, 펜테트; m, 멀티플릿; br, 넓은;
질량 스펙트럼은 LC/MS 분광기로 기록되었다. 분리는 Eclipse XDB-C18 2.1 x 150 mm 컬럼 상에서 Agilent 1100 시리즈 모듈을 이용하여 기울기 용리로 수행되었다. 용리액은 0.01% 트리플르오로아세트산 또는 0.005% 소듐 포르메이트를 포함하는 버퍼 내의 5-95 % 아세토니트릴의 기울기가 사용되었다. 질량 스펙트럼은 양이온 및 음이온 이온화 모드를 전환하는 G 1956 A mass 분광기 (전자분무, 3000 V)로 기록되었다;
실시예 1:
tert -부틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타엔 -1- 일옥시 ) 부타노에이트의 제조:
Figure pct00100
테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.55 g, 1.98 mmol)를 질소 하의 주위 온도에서 톨루엔 (35 mL) 내의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (3.50 g, 12.1 mmol) 용액에 첨가하였다. 소듐 하이드록시드 (50% (w/w), 11.7 mL) 수용액을 격렬한 교반하에서 상온에서 첨가한 후, t-부틸 2-브로모부티레이트 (5.41 g, 24.3 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 50 ℃로 가열하고 추가의 t-부틸 2-브로모부티레이트를 1.5 시간 후에 (2.70 g, 12.1 mmol), 3.5 시간 후에 (2.70 g, 12.1 mmol) 및 4.5 시간 후에 (2.70 g, 12.1 mmol) 첨가한 후, 총 12시간 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 얼음물 (25 mL)을 첨가하고, 두 개의 상으로 분리하였다. 유기상을 NaOH (5%) 및 브라인의 혼합물로 세척, 건조(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피를 용리액으로 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물의 극성을 증가시킴으로써 (100:0 → 95:5) 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 1.87 g (36% 수율)의 오일의 목표 화합물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.85-1.10 (m, 6H), 1.35-1.54 (m, 11H), 1.53-1.87 (m, 4H), 1.96-2.26 (m, 4H), 2.70-3.02 (m, 8H), 3.31 (dt, 1H), 3.51-3.67 (m, 2H), 5.10-5.58 (m, 10H).
실시예 2:
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타에닐옥시 )부티르산의 제조:
Figure pct00101
tert-부틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (19.6 g, 45.5 mmol)를 디클로로메탄 (200 mL)에 용해시키고 질소 하에 두었다. 트리플르오로아세트산 (50 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수용액상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기상을 브라인으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피를 용리액으로 헵탄, 에틸 아세테이트 및 포름산의 혼합물의 극성을 증가시킴으로써 (90:10:1 → 80:20:1) 수행하였다. 적합한 분획의 농축은 12.1 g (71% 수율)의 오일의 목표 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.00 (m, 6H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.75 (t, 1H), 5.30-5.50 (m, 10H); MS (전자분무): 373.2 [M-H]-.
실시예 3:
(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타에닐옥시 ) 부 타노일)-4- 메틸 -5- 페닐옥사졸리딘 -2-온 및 (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z) -이 코사 -5,8,11,14,17- 펜타에닐옥시 ) 부타노일 )-4- 메틸 -5- 페닐옥사졸리딘 -2-온의 제조:
Figure pct00102
DMAP (1.10 g, 8.90 mmol) 및 DCC (1.90 g, 9.30 mmol)를 질소 하의 0 ℃의 건조 디클로로메탄 (100 mL) 내의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부티르산 (3.20 g, 8.50 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. (4S,5R)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 (1.50 g, 8.50 mmol)을 첨가한 후, 생성된 혼탁한 혼합물을 주위 온도에서 5일 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과 및 감압하에서 농축하여 두 개의 부분입체이성체의 혼합물로서 목표하는 생성물을 포함하는 정제하지 않은 생성물을 수득하였다. 잔여물을 용리액으로 헵탄 내의 15% 에틸 아세테이트를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 두 부분입체이성체를 분리하고 적합한 분획을 농축하였다. (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부타노일-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온이 오일로서 1.1 g (40% 수율)으로 먼저 용리되고 수득되었다. (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온이 오일로서 0.95 g (34% 수율)으로 수득되었다.
(4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 (E1):
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90 (d, 3H), 1.00 (t, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.45-1.57 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 3H), 1.85-1.95 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.87 (m, 8H), 3.39 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 4.85-4.92 (m, 2H), 5.30-5.45 (m, 10H), 5.75 (d, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.43 (m, 3H).
(4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 (E2):
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.98 (d, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.55-1.75 (m, 3H), 1.80-1.90 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 4H), 2.84 (m, 8H), 3.39 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 4.79 (pent, 1H), 4.97 (dd, 1H), 5.30-5.45 (m, 10H), 5.71 (d, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.43 (m, 3H).
실시예 4:
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17- 펜타에닐옥시 )부티르산의 제조:
Figure pct00103
과산화수소 (물 내의 35%, 0.75 mL, 8.54 mmol) 및 리듐 하이드록시드 모노하이드레이트 (0.18 g, 4.27 mmol)를 질소 하의 0 ℃ 테트라하이드로퓨란 (12 mL) 및 물 (4 mL) 내의 (4S,5R)-3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 (1.10 g, 2.13 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 10% Na2SO3 ( aq ) (30 mL)를 첨가하였다. pH를 2M HCl로 ~2로 조절하고 혼합물을 헵탄 (30 mL)으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 용리액으로 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물의 극성을 증가시킴으로써 (98:8 → 1:1) 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 0.48 g (60 % 수율)의 오일의 목표 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.00 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.88 (t, 1H), 5.35-5.45 (m, 10H); MS (전자분무): 373.3 [M-H]-; [α]D +37o (c=0.104, 에탄올)
실시예 5:
(R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17-펜타에 닐옥시 )부티르산의 제조:
Figure pct00104
과산화수소 (물 내의 35%, 0.65 mL, 7.37 mmol) 및 리듐 하이드록시드 모노하이드레이트 (0.15 g, 3.69 mmol)을 질소 하의 0 ℃ 테트라하이드로퓨란 (12 mL) 및 물 (4 mL) 내의 (4S,5R)-3-((R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부타노일)-4-메틸-5-페닐옥사졸리딘-2-온 (0.95 g, 1.84 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 10% Na2SO3 ( aq ) (30 mL)를 첨가하였다. pH를 2M HCl로 ~2로 조절하고 혼합물을 헵탄 (30 mL)으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 용리액으로 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물의 극성을 증가시킴으로써 (98:8 → 50:50) 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 0.19 g (29% 수율)의 오일의 목표 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.00 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.55 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.88 (t, 1H), 5.35-5.45 (m, 10H); MS (전자분무): 373.3 [M-H]-; [α]D -31o (c=0.088, 에탄올)
실시예 6:
tert -부틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17-펜타에 닐옥시 ) 프로파 노에이트의 제조:
Figure pct00105
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올, (1.00 g, 3.47 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.24 g, 0.87 mmol) 및 t-부틸-α-브로모 프로피오네이트 (3.62 g, 17.3 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (36 mL)에 용해시키고 질소 하에 두었다. 소듐 하이드록시드 (50%, 8 mL) 수용액을 격렬한 교반하에서 서서히 첨가하였고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에테르로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 브라인으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 헵탄 내의 2% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 1.40 g (90% 수율)의 오일의 목표 화합물을 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95 (t, 3H), 1.41 (d, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.48-1.66 (m, 4H), 2.05 (m, 4H), 2.83 (m, 8H), 3.35 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.79 (q, 1H), 5.32-5.44 (m, 10H).
실시예 7:
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17-펜타에 닐옥 시 )프로피온산의 제조:
Figure pct00106
트리플르오로아세트산 (2 mL)을 질소 하의 디클로로메탄 (10 mL) 내의 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)프로파노에이트 (1.40 g, 3.36 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 유기상을 물 (30 mL)로 세척, 건조 (Na2SO4) 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 용리액으로 헵탄, 에틸 아세테이트 및 포름산의 혼합물의 극성을 증가시킴으로써 (95:5:0.25 → 80:20:1) 수행하였다. 적합한 분획의 농축은 0.67 g의 약간의 불순 생성물을 제공하였다. 이를 헵탄 (15 mL) 내에 용해시키고, 물 (5 mL)로 3회 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 0.50 g (41% 수율)의 오일의 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 0.99 (t, 3H), 1.40-1.48 (m, 5H), 1.67 (m, 2H), 2.09 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 8H), 3.53 (m, 2H), 4.01 (q, 1H), 5.31-5.47 (m, 10H); MS (전자분무): 359.2 [M-H]-.
실시예 8:
tert -부틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17-펜타에 닐옥시 )-2- 메틸 프로파노에이트의 제조:
Figure pct00107
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올, (0.83 g, 3.14 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드 (0.24 g, 0.85 mmol) 및 t-부틸-α-브로모 이소부티레이트 (3.50 g, 15.7 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (15 mL)에 용해시키고 질소하에 두었다. 소듐 하이드록시드 (50%, 5 mL) 수용액을 격렬한 교반하에서 서서히 첨가하였고 생성된 혼합물을 60 ℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물을 첨가한 후, 에테르로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 브라인으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 헵탄 내의 에틸 아세테이트 5-10%의 기울기를 이용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 0.60 g (44% 수율)의 오일의 목표 화합물을 제공하였다.
MS (전자분무): 453.3 [M+Na]+.
실시예 9:
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17-펜타에 닐옥시 )-2- 메틸프로피온산의 제조:
Figure pct00108
트리플르오로아세트산 (5 mL)을 질소 하의 디클로로메탄 (20 mL) 내의 tert-부틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)-2-메틸프로파노에이트 (600 mg, 1.39 mmol) 용액에 첨가하였고, 반응 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수용액상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 브라인으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 용리액으로서 헵탄, 에틸 아세테이트 및 포름산 (80:20:1)의 혼합물을 이용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획을 농축하고 잔여물(135 mg)을 용리액으로서 5-10%의 헵탄내의 에틸 아세테이트 및 포름산 (95:5)의 혼합물의 기울기를 이용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 더 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 80 mg의 약간의 불순 생성물을 제공하였다. 이를 헵탄 (5 mL)에 용해, 물 (5 mL)로 2회 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하여 40 mg (8% 수율)의 오일의 목표 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.64 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 2.81-2.88 (m, 8H), 3.46 (t, 2H), 5.29-5.44 (m, 10H); MS (전자분무): 373.3 [M-H]-
실시예 10:
2-((3Z,6Z,9Z,12Z)- 펜타데카 -3,6,9,12- 테트라에닐옥시 )부티르산의 제조:
Figure pct00109
(3Z,6Z,9Z,12Z)-펜타데카-3,6,9,12-테트라엔-1-올 (S. Flock, ActChemica Scandinavica, (1999) 53, 436-445) (0.22 g, 1.00 mmol), 테트라부틸 암모늄 클로라이드 (0.10 g, 0.33 mmol) 및 t-부틸 2-브로모부티레이트 (1.11 g, 5.00 mmol)의 혼합물을 톨루엔 (10 ml)에 용해시키고 질소하에 두었다. 소듐 하이드록시드 (50%, 4 ml) 수용액을 격렬한 교반하에서 서서히 상온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고 수용액상을 에테르로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 물 및 브라인으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 헵탄 내의 5% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 0.30 g 의 오일의 t-부틸 에스테르를 제공하였다. 잔여물을 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고 질소하에 두었다. 트리플르오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고 수용액상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 브라인으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 용리액으로 헵탄, 에틸 아세테이트 및 포름산의 혼합물(80:20:1)을 이용하여 수행하였다. 적합한 분획의 농축은 0.18 g (59% 수율)의 오일의 목표 생성물을 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ0.90-1.05 (m, 6H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.30-2.50 (m, 2H), 2.85 (m, 6H), 3.60 (m, 2H), 3.85 (t, 1H), 5.25-5.60 (m, 8H).
실시예 11:
2-((9Z,12Z,15Z)- 옥타데카 -9,12,15- 트리에닐옥시 )부티르산의 제조:
Figure pct00110
(9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔-1-올 (1.26 g, 4.76 mmol), 테트라-부틸 암모늄 클로라이드 (0.36 g, 1.28 mmol) 및 t-부틸 2-브로모부티레이트 (2.86 g, 12.82 mol)의 혼합물을 톨루엔 (15 mL)에 용해시키고 질소하에 두었다. 소듐 하이드록시드 (50%, 6 mL) 수용액을 격렬한 교반하에서 서서히 상온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60 ℃로 가열하고 5시간 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고 물을 첨가한 후, 에테르로 3회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 브라인으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 용리액으로 헵탄 내의 에틸 아세테이트2.5-5%의 기울기를 이용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 1.36 g의 오일의 t-부틸 에스테르를 제공하였다. 잔여물을 디클로로메탄 (20 mL)에 용해시키고 질소하에 두었다. 트리플르오로아세트산 (5 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 상온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하고 수용액상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출액을 브라인으로 세척, 건조 (Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 용리액으로서 헵탄, 에틸 아세테이트 및 포름산의 혼합물 (80:20:1)을 이용하여 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 0.38 g (23% 수율)의 오일의 목표 생성물을 제공하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.95-1.00 (m, 6H), 1.30-1.45 (m, 10H), 1.65 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 2.80 (m, 4H), 3.50 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.85 (t, 1H), 5.30-5.50 (m, 6H); MS (전자분무): 349.2 [M-H]-.
실시예 12:
tert -부틸 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17-펜타엔-1- 일옥 시) 부타노에이트의 제조:
Figure pct00111
tert-부틸 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (480 mg, 1.11 mmol)를 30분에 걸쳐 질소하의 -70 ℃의 건조 테트라하이드로퓨란 (10 mL) 내의 리듐 디이소프로필아민 (LDA) (2.0 M, 750 μL, 1.50 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 30분 교반하였다. 에틸 아이오다이드 (312 mg, 2.00 mmol)를 한번에 첨가하고 생성된 혼합물을 주위 온도에서 17시간 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl (aq.) (50 mL)에 붓고 헵탄으로 추출하였다 (2×50 mL). 혼합된 유기상을 브라인 (50 mL), 0.25 M HCl (50 mL) 및 브라인 (50 mL) 순으로 세척, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축하였다. 잔여물을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물의 극성을 증가시킴으로써 (100:0 → 95:5) 수행하였다. 적합한 분획의 농축은 343 mg (67% 수율)의 오일의 목표 화합물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.84 (t, 6H), 0.99 (td, 3H), 1.35-1.55 (m, 11H), 1.54-1.69 (m, 2H), 1.68-1.87 (m, 4H), 1.99-2.24 (m, 4H), 2.74-2.99 (m, 8H), 3.31 (t, 2H), 5.23-5.52 (m, 10H); MS (전자분무): 401.3 [M-1]-
실시예 13:
2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)- 이코사 -5,8,11,14,17-펜타엔-1- 일옥시 )부티르산의 제조:
Figure pct00112
포름산 (5 ml) 및 tert-부틸 2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (250 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 질소 하에서 상온에서 격렬하게 4.5시간 교반하였다. 포름산을 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 용리액으로 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물의 극성을 증가시킴으로써 (100:0 → 80:20) 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적합한 분획의 농축은 163 mg (74% 수율)의 오일의 목표 화합물을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.86 (t, 6H), 0.99 (t, 3H), 1.36 - 1.57 (m, 2H), 1.68 (dd, 2H), 1.73-1.98 (m, 4H), 2.11 (tt, 4H), 2.70 - 3.01 (m, 8H), 3.39 (t, 2H), 5.20 -5.56 (m, 10H). MS (전자분무): 481.4 [M+Na]+.
실시예 14:
tert -부틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔-1- 일옥 시) 프로파노에이트의 제조:
Figure pct00113
소듐 하이드록시드 (50 % (w/w), 6 ml) 수용액을 톨루엔 (12 ml) 내의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올 (2.01 g, 6.39 mmol), tert-부틸-2-브로모부티레이트 (2.85 g, 12.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 비설페이트 (0.65 g, 1.91 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소분위기 하에서 격렬하게 교반하고 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에 총 22시간 동안 교반하였다. 추가의 tert-부틸-2-브로모부티레이트 (1.43 g, 6.39 mmol) 및 (1.44 g, 6.44 mmol)을 1 ½ 시간 후에 및 3 시간 후에 각각 첨가하였다. 혼합물을 냉각하고 얼음물 (~50 ml) 및 헵탄 (50 ml)을 첨가하였다. 상을 분리하고 유기상을 감압하에서 농축하였다. 헵탄-헵탄/EtOAc (99:1)로 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (30 g)에 의해 2.12 g의 액체의 목표 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94-1.04 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.68-1.85 (m, 4H), 1.93-2.20 (m, 4H), 2.80-2.86 (m, 10H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.55-3.63 (m, 2H), 5.27-5.43 (m, 12H)
실시예 15:
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)- 도코사 -4,7,10,13,16,19-헥사엔-1- 일옥시 )부티르산의 제조:
Figure pct00114
[0001] HCOOH (9 ml) 내의 tert-부틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-일옥시)프로파노에이트 (2.09 g, 4.58 mmol)의 혼합물을 질소분위기 하에서 40 ℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석, 물 (30 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 톨루엔 - 톨루엔 (85:15)으로 실리카겔 상의 건조-플래쉬 (50 g)에 의해 1.44 g의 정제되지 않은 목표 생성물을 수득하였다. 헵탄 - 헵탄/(EtOAc w/5% HCCOH) 98:2-95:5-80:20로 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (30 g)에 의해 1.07 g (58% 수율)의 액체의 목표 화합물을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.64-1.91 (m, 4H), 2.00-2.23 (m, 4H), 2.78-2.87 (m, 10H), 3.42-3.66 (m, 2H), 3.85 (dd, 1H), 5.26-5.46 (m, 12H). MS (전자분무) (neg): 399 (M-H)-.
실시예 16:
tert -부틸 2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)- 옥타데카 -3,6,9,12,15-펜타엔-1- 일옥시 ) 부타 노에이트의 제조:
Figure pct00115
소듐 하이드록시드 (50 % (w/w), 6 mL)의 수용액을 톨루엔 (12 ml) 내의 (3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-옥타데카-3,6,9,12,15-펜타엔-1-올 (1.66 g, 6.37 mmol), tert-부틸-2-브로모부티레이트 (2.86 g, 12.8 mmol) 및 테트라부틸암모늄 비설페이트 (0.65 g, 1.91 mmol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 격렬하게 교반하고 50 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 총 25시간 교반하였다. 추가의 tert-부틸-2-브로모부티레이트 (1.43 g, 6.41 mmol) 및 (1.42 g, 6.38 mmol)를 각각 1 ½ 시간 및 3 시간 후에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 물 (30 mL) 및 헵탄 (50 mL)을 첨가하였다. 두 상을 분리하고 유기상을 건조 (Na2SO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 헵탄-헵탄/EtOAc (99:1)로 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (30 g)에 의해 1.55 g의 액체의 목표 화합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 (t, 3H), 0.97 (t, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.64-1.86 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.39 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 2H), 2.79-2.86 (m, 8H), 3.29-3.37 (m, 1H), 3.57-3.66 (m, 2H), 5.27-5.49 (m, 10 H).
실시예 17:
2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)- 옥타데카 -3,6,9,12,15-펜타엔-1- 일옥시 )부티르산의 제조:
Figure pct00116
HCOOH (9 mL) 내의 tert-부틸 2-((3Z,6Z,9Z,12Z,15Z)-옥타데카-3,6,9,12,15-펜타엔-1-일옥시)부타노에이트 (2.09 g, 4.58 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에서 40 ℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (100 mL)로 희석, 물 (30 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 여과 및 감압하에서 농축하였다. 톨루엔 - 톨루엔/EtOAc (85:15)로 실리카겔 상의 건조-플래쉬 (50 g)에 의해 1.44 g의 정제되지 않은 목표 화합물을 얻었다. 헵탄 - 헵탄/(EtOAc w/5 % HCCOH) 98:2-95:5-80:20로 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (30 g)에 의해 1.07 g (58% 수율)의 액체의 목표 화합물을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 0.97 (t, 3H), 0.99 (t, 3H), 1.75-1.91 (m, 2H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.35-2.48 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 8H), 3.47-3.62 (m, 2H), 3.86 (dd, 1H), 5.25-5.55 (m, 10H). MS (전자분무) (neg): 345 (M-H)-.
생물학적 테스트
실시예 18:
생체내 PPAR 활성 분석
분석법은 일시적 형질이입된 HEK293 세포의 5xGAL4-사이트로 구동되는 Photinus pyralis 루시페라아제 리포터와 함께 GAL4-DNA 결합 도메인-PPAR-LBD 융합 구조체를 포함하는 M1H (mammalian-one-hybrid) 분석법을 이용하여 시험관 수준에서 수행되었다.
세포는 화합물이 첨가되기 전에 4-6 시간 형질감염되고 밤새 성장하였다. 화합물 배양은 16-20시간이었다.
항시 발현 프로모터에 의해 구동되는 레닐라 레니포미스 루시페라아제는 실험의 정확성을 향상시키기 위하여 내부 대조군으로 포함되었다.
화합물 (A-C) 및 양성 대조군을 6개의 상이한 농도에서 중복하여 실험하였다. 양성 대조군은 GW7647 (PPAR α), GW501516 (PPAR δ) 및 rosiglitazone (PPAR γ)이었다. 대조군의 효능을 100%로 설정하였다.
Figure pct00117
결과는 표 1에 나타내었다.
PPAR α PPAR δ PPAR γ
화합물 EC 50 효능 EC 50 효능 EC 50 효능
양성대조군 0.45 nM 100% 0.33 nM 100% 22 nM 100%
A 307 nM 82% 불활성 불활성 806 nM 22%
B 405 nM 86% 불활성 불활성 644 nM 27%
C 167 nM 54% 불활성 불활성 515 nM 25%
실시예 19:
이상지질혈증 마우스 모델 ( APOE *3 Leiden 유전자이식 마우스)의 생체 내 지질대사에 대한 효과 분석
이 동물 모델은 혈장 지단백 수치에 대한 인간 환경과 이의 스타틴 및 파이브레이트와 같은 지질저하 약물 및 영양학적 관리에 대한 반응을 대표하는 것으로 증명되었다. 또한, 혈장 콜레스테롤의 수치에 따라 E3L(APOE*3Leiden) 마우스는 세포 조성물 및 형태적 및 면역조직화학적 특징에 대하여 인간에 발견되는 것과 유사한 대동맥 내에 죽상경화증 병변을 발생한다.
암컷 E3L(APOE*3Leiden) 마우스는 반-합성의 웨스턴-타입 식단 (WTD, 15% 코코아 버터, 40% 슈크로스 및 0.25% 콜레스테롤; 모두 w/w)을 하였다. 이와 같은 식단으로 혈장 콜레스테롤 수치는 약 12-15 mmol/l의 수치로 증가하였다. 4 주의 치료 전 단계(run-in period) 후, 마우스는 혈장 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 체중 (t=0)에 따라 각 10마리의 그룹으로 나뉘어졌다.
테스트 물질이 웨스턴-타입 식단에 혼합되어 경구투여되었다. 화합물의 혼합을 용이하게 하기 위하여 총 오일 부피에 대하여 10 mL/kg 식단의 해바라기유를 첨가하였다.
t = 0 및 4 주에, 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하기 위하여 혈액 샘플을 4시간 절식 후 취하였다.
테스트 물질 (A)을 0.3 mmol/kg bw/일로 테스트하였다. 대조군 (오메가-3 산에틸 에스테르, Omacor™, Lovaza™)을 3.3 mmol/kg bw/일로 테스트하였다.
결과는 도 1에 나타내었다.
실시예 20:
이상지질혈증 마우스 모델 ( APOE *3 Leiden . CETP 유전자이식 마우스)의 지질대사에 대한 생체수준의 효과 분석
APOE*3Leiden.CETP 유전자이식 마우스는 인간 콜레스테롤 에스테르 전송 단백질이 E3L(APOE*3Leiden) 유전자이식 마우스에 도입된 모델이다. 이는 보다 인간-유사 지단백 프로파일이 되도록한다. 상기 모델은 혈장 HDL 및 트리글리세리드 수치에 있어서 약물의 효과를 측정하는데 매우 적합하다.
암컷 APOE*3Leiden.CETP 마우스는 반-합성의 변형된 웨스턴-타입 식단 (0.15% 콜레스테롤 및 15% 포화 지방, 모두 w/w)을 하였다. 이와 같은 식단으로 혈장 콜레스테롤 수치는 약 13-15 mmol/l의 수치로 및 트리글리세리드 수치는 약 3 mmol/l 증가하였다. 4 주의 치료 전 단계(run-in period) 후, 마우스는 먼저 혈장 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 체중에 따라, 두번째로 HDL-콜레스테롤 (t=0)에 따라 각 6마리의 그룹으로 나뉘어졌다.
테스트 물질은 웨스턴-타입 식단에 혼합되어 경구투여되었다.
t = 0 및 4 주에, 혈장 콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 트리글리세리드를 측정하기 위하여 혈액 샘플을 4시간 절식 후 취하였다.
테스트 물질 (A)을 0.18 mmol/kg bw/일로 테스트하였다. 대조군 (페노피브레이트)을 10 mmol/kg bw/일로 테스트하였다.
결과는 도 2 및 3에 나타내었다.
실시예 21:
생체내 마우스 모델 ( APOE *3 Leiden . CETP 유전자이식 마우스)의 아테롬성 동맥 경화증 발병에 대한 효과 분석
이러한 동물 모델은 혈장 지단백 수치에 대한 인간 환경과 이의 스타틴 및 파이브레이트와 같은 지질저하 약물 및 영양학적 관리에 대한 반응을 대표하고 것으로 증명되었다. APOE*3Leiden.CETP 마우스는 세포 조성물 및 형태적 및 면역조직화학적 특징에 대하여 인간에 발견되는 것과 유사한 대동맥 내에 죽상경화증 병변을 발생한다.
암컷 APOE*3Leiden.CETP 마우스는 0.15% 콜레스테롤 및 15% 포화 지방과 함께 웨스턴-타입 식단 (WTD)을 하였다; 약 13-15 mM의 혈장 콜레스테롤 수치를 나타내었다. 3 주의 WTD 치료 전 단계(run-in period) 후, 마우스는 혈장 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 체중 (t=0)에 따라 각 15마리씩, 대조군 (처리 없이), 화합물 A, 페노피브레이트 및 저-콜레스테롤 식단의 4개의 그룹으로 나뉘어졌다. 4시간 절식 후 (t=0), 상기 그룹을 체중, 혈장 총 콜레스테롤 (TC), HDL 콜레스테롤 (HDL-C) 및 트리글리세리드 (TG)에 대하여 측정하였다.
테스트 물질을 웨스턴-타입 식단에 혼합하여 경구투여하였다. 화합물의 혼합을 용이하게 하기 위하여 총 오일 부피에 대하여 10 mL/kg 식단의 해바라기유를 첨가하였다. 테스트 화합물 (A)는 0.1 mmol/kg bw/일에서 처음 테스트되었고, 4 주에 0.04 mmol/kg bw/일로 감소하였다. 초기 투여량은 VLDL/LDL 콜레스테롤을 25-30% 감소하는데 요구되는 투여량을 얻기 위한 이전의 투여량-설정 연구를 기반으로 하였다.
페노피브레이트의 투여량은 초기에는 10 mg/kg bw/일이었고 4,2 mg/kg bw/일로 감소하였다 (화합물 A에 의해 유도되는 VLDL/LDL에 병렬 감소).
t = 0, 4, 8, 12 및 14 주에, 식품 섭취량, 총 혈장 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤 및 트리글리세리드 및 지단백 프로파일을 측정하기 위하여 혈액 샘플을 4시간 절식 후 취하였다. 대동맥 기부(aortic root, 병변 수, 총 병변 면적 및 병변 심각성)에 있어서 아테롬성 동맥 경화증 발생은 연구-말기에 평가하였다.
본 발명은 기술된 구현예 및 실시예에 제한되지 않을 것이다.

Claims (93)

  1. 화학식 (I)의 지질 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 전구약물:
    Figure pct00118
    ,
    여기서, R1은 C10-C22 알킬 그룹, 1-6개의 이중결합을 갖는 C10-C22 알케닐 그룹, 또는 1-6개의 삼중결합을 갖는 C10-C22 알키닐 그룹이고;
    R2 및 R3은 같거나 다르고, 수소 원자, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬설피닐 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로부터 선택되고, 단, R2 및 R3은 둘 다 수소원자인 것은 아니고; 또는
    R2 및 R3은 함께 시클로알킬 그룹을 형성하고; 및
    X는 카르복실산 또는 이의 유도체이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 C10-C22 알킬 그룹인 지질 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 1-6개의 이중결합을 갖는 C10-C22-알케닐 그룹인 지질 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 지질 화합물은 하나의 이중결합을 갖는 지질 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 지질 화합물은 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 이중결합을 갖는 지질 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 3, 4, 5, 또는 6개의 이중결합을 갖는 C10-C22-알케닐 그룹인 지질 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서,
    상기 이중결합은 Z 구조의 메틸렌-중단된 이중결합인 지질 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 Z 구조의 적어도 하나의 이중결합을 갖고, 탄소사슬의 오메가 (ω) 끝단으로부터 세번째 탄소-탄소 결합에 제 1의 이중결합을 갖는 C14-C22 알케닐 그룹인 지질 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 8 항에 있어서,
    R1 은 3, 4, 5, 또는 6개의 이중결합을 갖는 C18, C20, 또는 C22 알케닐 그룹으로부터 선택되는 지질 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 9 항에 있어서,
    다음의 화학식인 지질 화합물:
    Figure pct00119
  11. 제 1 항 또는 제 9 항에 있어서,
    다음의 화학식인 지질 화합물:
    Figure pct00120
  12. 제 1 항 또는 제 9 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소, R3은 알킬 그룹, 및 X는 카르복실산인 지질 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 알킬 그룹은 에틸 그룹인 지질 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화학식인 지질 화합물:
    Figure pct00121
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 화합물은 이의 R 거울상이성체의 형태로 존재하는 지질 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 화합물은 이의 S 거울상이성체의 형태로 존재하는 지질 화합물.
  17. 제 1 항 또는 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화학식인 지질 화합물:
    Figure pct00122
  18. 제 1 항 또는 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화학식인 지질 화합물:
    Figure pct00123
  19. 제 1 항 또는 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화학식인 지질 화합물:
    Figure pct00124
  20. 제 1 항 또는 제 9 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    다음의 화학식인 지질 화합물:
    Figure pct00125
  21. 제 1 항에 있어서,
    R1은 1 내지 6개의 삼중결합을 갖는 C10-C22 알키닐 그룹인 지질 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 화합물은 오메가-3 지방산인 지질 화합물.
  23. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 (I)의 화합물의 염은 다음의 화학식으로부터 선택되는 지질 화합물:
    Figure pct00126

    여기서, X는 COO-이고, 및 Z+는 Li+, Na+, K+, NH4 +, 양성자화된 일차 아민, 양성자화된 아미노피리딘, 양성자화된 이차 아민, 양성자화된 삼차 아민, 양성자화된 구아니딘, 또는 양성자화된 헤테로사이클로부터 선택되고;
    Figure pct00127

    여기서, X = COO-이고, 및 Z2 +는 Mg2 + 또는 Ca2 +, 또는 이양성자화된 디아민으로부터 선택되고; 또는
    Figure pct00128

    여기서, X는 COO-이고, 및 Zn +는 양성자화된 키토산:
    Figure pct00129
  24. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3은 독립적으로 수소 원자, 알킬 그룹, 또는 알콕시 그룹로부터 선택되는 지질 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 또는 프로필인 지질 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서,
    상기 알콕시 그룹은 메톡시 또는 에톡시인 지질 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R3 중 하나는 수소원자이고, R2 및 R3 중 다른 하나는 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬설피닐 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아미노 그룹, 및 알킬아미노 그룹으로부터 선택되는 지질 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    R2 및 R3은 같거나 다르고, 하이드록시 그룹, 알킬 그룹, 할로겐 원자, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 아실 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 아릴 그룹, 알킬티오 그룹, 알콕시카르보닐 그룹, 카르복시 그룹, 알킬설피닐 그룹, 알킬설포닐 그룹, 아미노 그룹으로부터 선택되는 지질 화합물.
  29. 제 28 항에 있어서,
    R2는 메틸이고 R3은 에틸인 지질 화합물.
  30. 제 28 항에 있어서,
    R2 및 R3은 메틸 또는 에틸로부터 선택되는 지질 화합물.
  31. 제 27 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 Z 구조의 적어도 하나의 이중결합을 갖고, 탄소사슬의 오메가 (ω) 끝단으로부터 세번째 탄소-탄소 결합에 제 1의 이중결합을 갖는 C14-C22 알케닐 그룹인 지질 화합물.
  32. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 카르복실산 또는, 에스테르, 모노-글리세리드, 2-모노-글리세리드, 디글리세리드, 트리글리세리드, 또는 인지질 형태의 이의 유도체인 지질 화합물.
  33. 제 32 항에 있어서,
    X는 에틸 에스테르 형태의 카르복실산 유도체인 지질 화합물.
  34. 제 32 항에 있어서,
    R2 및 R3은 에틸 그룹 및 수소이고 X는 2-모노-글리세리드 형태의 카르복실산 유도체인 지질 화합물.
  35. 제 32 항에 있어서,
    X는 카르복실산인 지질 화합물.
  36. 전 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지질 화합물은 부분입체이성체, 거울상이성체, 또는 라세믹 형태의 혼합물인 지질 화합물.
  37. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 다음의 화합물로부터 선택되는 지질 화합물:
    (A) R1이 C10-C22 알킬인 포화 지방산으로부터 파생된 지질 화합물;
    (B) R1이 1개의 이중결합을 갖는 C10-C22 알킬인 단일 불포화 지방산으로부터 파생된 지질 화합물;
    (C) R1이 5개의 이중결합을 갖는 C20 알케닐인 다중 불포화 지방산으로부터 파생된 지질 화합물;
    (D) R1이 6개의 이중결합 C22 알케닐인 다중 불포화 지방산으로부터 파생된 지질 화합물;
    (E) R1이 3개의 이중결합을 갖는 C18 알키에닐인 다중 불포화 지방산으로부터 파생된 지질 화합물;
    (F) R1이 4개의 이중결합을 갖는 C15 알케닐인 다중 불포화 지방산으로부터 파생된 지질 화합물;
    (G) R1이 5개의 이중결합을 갖는 C18 알케닐인 다중 불포화 지방산으로부터 파생된 지질 화합물;
    (H) X가 트리글리세리드 형태의 카르복실산인 지질 화합물;
    (I) X가 카르복실레이트 염인 지질 화합물; 또는
    (J) R1이 C10-C22 알키닐인 1-6개의 삼중결합을 포함하는 지질로부터 파생되는 지질 화합물.
  38. 제 32 항에 있어서,
    상기 화합물은 -OR1, R2, R3, 및 X에 부착된 탄소에서 이의 R 거울상이성체 형태로 존재하는 지질 화합물.
  39. 제 32 항에 있어서,
    상기 화합물은 -OR1, R2, R3, 및 X에 부착된 탄소에서 이의 S 거울상이성체 형태로 존재하는 지질 화합물.
  40. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은:
    Figure pct00130

    2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부티르산;

    Figure pct00131

    (R)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부티르산;

    Figure pct00132

    (S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부티르산;

    Figure pct00133

    2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)-2-메틸프로피온산;
    Figure pct00134

    2-((3Z,6Z,9Z,12Z)-펜타데카-3,6,9,12-테트라에닐옥시)부티르산;

    Figure pct00135

    2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리에닐옥시)부티르산;

    Figure pct00136

    2-에틸-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부티르산, 또는
    Figure pct00137

    인 지질 화합물.
  41. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 지질 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제, 또는 이의 임의의 혼합물을 더 포함하는 약학 조성물.
  43. 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 항산화제를 더 포함하는 약학 조성물.
  44. 제 41 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, 경구투여용으로 제형화되는 약학 조성물.
  45. 제 41 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 지질 화합물은 1 mg 내지 3 g의 일일 투여량으로 투여되는 약학 조성물.
  46. 제 45 항에 있어서,
    상기 일일 투여량은 50 mg 내지 1 g의 범위인 약학 조성물
  47. 제 45 항에 있어서,
    상기 일일 투여량은 50 mg 내지 500 mg의 범위인 약학 조성물.
  48. 제 45 항에 있어서,
    상기 일일 투여량은 10 mg 내지 2 g의 범위인 약학 조성물.
  49. 제 45 항에 있어서,
    상기 일일 투여량은 100 mg 내지1 g의 범위인 약학 조성물.
  50. 제 45 항에 있어서,
    상기 일일 투여량은 100 mg 내지 500 mg의 범위인 약학 조성물.
  51. 제 45 항에 있어서,
    상기 일일 투여량은 100 mg 내지 250 mg의 범위인 약학 조성물.
  52. 제 41 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 젤라틴 캡슐, 정제 또는 포의 형태인 약학 조성물.
  53. 제 41 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 약물의 용도인 약학 조성물.
  54. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 지질 화합물을 포함하는 지질 조성물.
  55. 제 54 항에 있어서, 상기 지질 조성물은 약물의 용도인 지질 조성물.
  56. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 지질 조성물은 약물의 용도인 지질 조성물.
  57. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 염증 예방방법 또는 치료방법.
  58. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 류머티스성 관절염 예방방법 또는 치료방법.
  59. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 장질환 (IBD) 예방방법 또는 치료방법.
  60. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 아테롬성 동맥 경화증 예방방법 또는 치료방법.
  61. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 당뇨병 예방방법 또는 치료방법.
  62. 제 61 항에 있어서,
    상기 당뇨병은 타입 II 당뇨병인 방법.
  63. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 말초 인슐린 저항성 예방방법 또는 치료방법.
  64. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 이상지질혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 예방방법 또는 치료방법.
  65. 제 64 항에 있어서,
    상기 이상지질혈증은 고중성지질혈증인 방법.
  66. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 대사성 질환 증후군 예방방법 또는 치료방법.
  67. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 콜레스테롤 저하방법.
  68. 제 67 항에 있어서,
    상기 콜레스테롤은 비-HDL 콜레스테롤인 방법.
  69. 제 67 항에 있어서,
    상기 콜레스테롤은 LDL 및/또는 VLDL인 방법.
  70. 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물을 이를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함하는 HDL 콜레스테롤 증가방법.
  71. 염증 예방 및 치료를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  72. 염증성 장질환 (IBD) 예방 및 치료를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  73. 류머티스성 관절염 예방 및 치료를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  74. 아테롬성 동맥 경화증 예방 및 치료를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  75. 당뇨병 예방 및 치료를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  76. 제 75 항에 있어서,
    상기 당뇨병은 타입 II 당뇨병인 용도.
  77. 말초 인슐린 예방 및 치료를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  78. 이상지질혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 예방 및 치료를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  79. 제 78 항에 있어서,
    상기 이상지질혈증은 고중성지질혈증인 용도.
  80. 대사성 질환 증후군 예방 및 치료를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  81. 콜레스테롤 저하를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  82. 제 81 항에 있어서,
    상기 콜레스테롤은 비-HDL 콜레스테롤인 용도.
  83. 제 81 항에 있어서,
    상기 콜레스테롤은 LDL 및/또는 VLDL인 용도.
  84. HDL 콜레스테롤 증가를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  85. 체중 감소를 위한 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 화합물의 용도.
  86. a) R1-OH와 LG는 이탈기인
    Figure pct00138
    를 반응시키는 단계: 및
    b) 지질 화합물을 분리하는 단계
    를 포함하는 지질 화합물의 제조방법.
  87. 제 86 항에 있어서,
    상기 이탈기는 메실레이트 그룹, 토실레이트 그룹, 하이드록시 그룹, 또는 할로겐 원자로부터 선택되는 방법.
  88. 제 86 항에 있어서,
    보호 및 탈보호단계를 더 포함하는 방법.
  89. 제 86 항에 있어서,
    단계 a)는 염기의 존재하에서 수행되는 방법.
  90. 제 89 항에 있어서,
    상기 염기는 소듐 하이드록시드인 방법.
  91. 제 86 항에 있어서,
    단계 a)는 미츠노부 조건하에서 수행되는 방법.
  92. 제 86 항에 있어서,
    R1-OH는 먼저 LG가 이탈기인 R-LG로 전환되는 방법.
  93. a) (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-올과 t-부틸 2-브로모부티레이트을 반응하는 단계;
    b) 단계 a)로부터 생성된 에스테르를 카르복실산으로 전환하는 단계; 및
    c) 상기 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부티르산을 분리하는 단계
    를 포함하는 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에닐옥시)부티르산의 제조방법.
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