CN1054588A - 侧链同系维生素d衍生物、其制备方法、含该类衍生物的医药制剂及其作医药的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I所示新型侧链同系维生素D 衍生物,其制备方法,含有该化合物的医药制剂,以及 该化合物在制药方面的应用。
该新化合物具有阻止增生和分化细胞的作用。

Description

本发明涉及式Ⅰ所示侧链同系维生素D衍生物、其制备方法、含该类化合物的药物制剂及其作医药的应用,
Figure 91101506X_IMG9
式中R1代表一个氢原子、一个羟基,或一个含1至9个碳原子的酰氧基,
R2代表一个氢原子或一个含1至9个碳原子的酰基,
R3或R4代表一个羟基或一个含1至9个碳原子的酰氧基,并且另一个取代基代表一个氢原子,或者R3和R4共同代表一个氧原子,
R5及R6各自分别代表一个含至多4个碳原子的直链烷基或支链烷基、一个三氟甲基,或者共同代表一个与叔碳原子一起形成的饱和、不饱和或芳族碳环或者含有1或2个N原子、O原子或硫原子的3、4、5或6元杂环,
B及D或者各代表一个氢原子,或者共同代表一个第二键(E构型双键),以及抑或
A代表一个在碳原子20和22之间的直接键合,且
X代表一个其中n=1至3的亚烷基氧基-(CH2)nO-,抑或
A代表在碳原子20和22之间的桥亚甲基-(CH2-),且
X代表一个亚烷基-(CH2n-或一个亚烷基氧基-(CH2)nO-其中n=1至3,或者
当A代表一个直接键合及B与D共同代表一个第二键时,
Figure 91101506X_IMG10
-(CH22-≡或-(CH22-=。
对于基团R1、R2及在基团R3或R4中可能的酰氧基或酰基,是尤其从饱和羧酸或者由苯甲酸得到的。
如果R5和R6共同与叔碳原子构成一个饱和的环碳环,则尤其考虑环丙环或环己环。作为R5和R6的烷基,尤其考虑采用含1至5个碳原子的那些烷基。
按本发明,优先的是在通式Ⅰ中,R1、R3及R4代表一个羟基或者
R5及R6代表一个甲基或共同与叔碳原子一起代表一个环丙环,
R2代表一个氢原子且n为1或2的侧链同系维生素D衍生物。
在碳原子22与23之间(当A为一个直接键合时)或者在碳原子23与24之间(当A为一个甲基时)最好为一个双键。尤其优选的化合物为:
24-(1(R)-羟基-4-甲基戊基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇;
24-(1(S)-羟基-4-甲基戊基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇;
24-(1(R)-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇;
24-(1(S)-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇,
24-(1(R)-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19)-三烯-1(S),3(R)-二醇;
24-(1(S)-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19)-三烯-1(S),3(R)-二醇;
24-(1(R)-羟基-3-异丙氧基丙基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇;
24-(1(S)-羟基-3-异丙氧基丙基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇;
24-异丙氧基甲基-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R),24(R)-三醇;
24-异丙氧基甲基-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),22E-四烯-1(S),3(R),24(S)-三醇;
24-(2-异丙氧基乙基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),22E-四烯-1(S),3(R),24(R)-三醇;
24-(2-异丙氧基乙基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),22E-四烯-1(S),3(R),24(S)-三醇;
26,27-环-24a,24b-二同型-9,10-断胆甾-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R),24a(R)-三醇;
26,27-环-24a,24b-二同型-9,10-断胆甾-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R),24a(S)-三醇。
天然维生素D2及D3(参见通式Ⅴ)本身无生物学活性,而且仅在肝脏内于25-位或在肾脏内于1-位上羟基化后,才被转变成生物学活性代谢产物。维生素D2及D3的作用在于使血浆-Ca++含量和血浆-磷酸盐含量稳定;它们抵制血浆-Ca++含量的下降。
Figure 91101506X_IMG11
麦角钙化醇:Ra=Rb=H,Rc=CH3,维生素D2
双键C-22/23
胆钙化醇:Ra=Rb=Rc=H 维生素D3
25-羟基胆钙化醇:Ra=Rc=H,Rb=OH
1α-羟基胆钙化醇:Ra=OH,Rb=Rc=H
1α,-25-二羟基胆钙化醇:Ra=Rb=OH,
Rc=H 钙三醇
除了其显著的钙代谢和磷酸盐代谢作用之外,维生素D2、D3及其合成衍生物还具有阻碍增生和分化细胞的作用(H.F.De Luca,维生素D在甾类激素生物化学中的代谢及功能,Hrsg.H.L.J.Makin,第2版,Blackwell科学出版社,1984年第71-116页)。在使用维生素D时,会出现超剂量现象(高钙血症)。
在24-位上羟基化的1α-胆钙化醇,已由DE-AS2526981报道,其毒性较之相应的未羟基化1α-胆钙化醇小得多。该类羟基化化合物对肠道中的钙吸收呈选择性活性,而且骨吸收作用比1α-胆钙化醇弱。
国际专利申请WO87/00834中所述的24-羟基维生素D类似物,可用来治疗人及动物由于异常的细胞增殖及/或细胞分化而引起的各种障碍。对于不同的1,25-二羟基-同型维生素D衍生物,De  Luca不久之前曾提及,骨吸收作用和HL-60细胞分化是有关各种性能的一种变异。因此,体外的骨吸收作用是体内钙活动性的直接量度。现已发现,通式Ⅰ所示本发明侧链同系维生素D衍生物,同维生素D衍生物钙化醇(1α,25-二羟基胆钙化醇)相比,意外地具有更为有利的作用谱。对钙代谢和磷酸盐代谢明显减弱(副作用由于超剂量或必需的高剂量而减小)的同时,增殖阻止作用和细胞分化作用都大体上保持下来(变异)。
本发明化合物的维生素D活性用钙三醇受体试验来测定。该试验使用一种来源于佝偻病鸡肠的特殊受体蛋白质来进行。含受体的结合蛋白与3H-钙三醇(0.5ng/ml),以0.575ml的反应体积,在试管中在待测物不存在和存在下培育1小时。为分离游离钙三醇和受体结合的钙三醇起见,进行木炭-葡聚糖吸收。为此,在每支试管中加入200μl木炭-葡聚糖悬浮液,并在22℃下恒温30分钟。接着,在4℃下将试样以1500xg离心沉淀10分钟。滗出上清液,并经在原子光(Atom-Light)中平衡约1小时后,以β-计数器测量。在基准物质(3H-钙三醇)恒定浓度下,将以不同待试物质浓度和参比物质(未标记的钙三醇)所得的竞争曲线相应联系起来,并算出竞争因子(KF)。该因子的定义是,50%竞争所必需的各待测物质和参比物质的浓度商数:
KF= (50%竞争时的待测物质浓度)/(50%竞争时的参比物质浓度)
按此,24-(1-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇(化合物A)的KF值为2.0,而24-(1-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(S)-二醇(化合物B)的KF值为3.6。
为测定本发明化合物的抗增殖能力,以化合物A和B作为待测物质,进行下下述试验。
用改变的Yuspa,S.及Harris,C.C.的方法(“活体外用乙酸视黄基酯处理小鼠表皮细胞后改变的分化”,Exp.Cell Res.86,第95-105页,1974年),制备并培养新生小鼠的生角质细胞。将雌、雄两种性别的新生NMRI小鼠用断头术杀死,剖离皮肤,在抗菌素-抗霉菌药溶液中洗涤,并在4℃下,使真皮侧向下,在Dispase Ⅱ溶液(1.2U/ml于组织培养基M199+25mmol/l HEPES+15%胎牛血清(FCS)+50U/ml青霉素/链霉素(P/S)(标本介质)中恒温过夜。剥除表皮,并通过胰蛋白酶作用制备单细胞悬浮液。经离心分离后,使细胞沉淀再悬浮。经萘胺兰染色后,测定小球状活细胞的数目,在Primaria 24孔微滴板上将该细胞以4×105个细胞/cm2的密度,接种在组织培养基(M199+15%FCS+50U/ml P/S)上,经在37℃下恒温24小时后,用经磷酸盐缓冲的盐溶液(PBS)洗涤细胞,然后在无血清的组织培养基(M199+50U/ml P/S+0.5%乙醇)中,与待测物质和无待试物质在32.5℃下再恒温24小时。尔后,加入0.4μci/50μl3H-甲基胸苷(40ci/mmol)。4小时后,吸出培养基,并添加500μl冰冷的10%三氯乙酸(TCA),使反应结束。用TCA和PBS洗涤细胞,通过在蛋白酶K溶液(10mmol/l Tris-HCl、10mmol/1 EDTA、10mmol/l NaCl、0.2%Triton-X100,pH8.0,50μg/ml蛋白激酶K)中培育,使之溶解,并用离心法使溶解产物澄清。用闪烁光度测定法测定上清液中的放射性,并在用联咪基苯基吲哚(Diamidinophenylindol)(DAPI)使DNA染上特定颜色后,用萤光光度测定法测定DNA的浓度。
之后,钙三醇以及化合物A和B以下列IC50值:
钙三醇 2×10-9mol/l
化合物A 1×10-8mol/l
化合物B 3.2×10-9mol/l
依剂量地阻止3H-胸苷嵌入DNA。
钙三醇及本发明化合物,26,27-环-24a,24b-二同型-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R),24a(R)-三醇(化合物C)和26,27-环-24a,24b-二同型-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R),24a(S)-三醇(化合物D)的分化促进作用,实际上并无差别。
由文献(Mangelsdorf,D.J.等,J.Cell  Biol,98:第391-398页(1984年))已知,用钙三醇在活体外处理人体白血病细胞(前髓细胞谱系HL60)能诱导细胞分化成巨噬细胞。
为定量表示钙三醇类似物的刺激分化作用起见,进行下面所举的试验:
在37℃下,将HL60细胞在组织培养基(RPMI-10%胎牛血清)中,在含5%CO2的空气气氛下进行培养。
为对物质进行试验起见,用离心分离出细胞,并将2.8×105个细胞/ml接种到无酚红的组织培养基中。将待试物质溶于乙醇,并用不含酚红的组织培养基稀释到所需浓度。把梯度稀释物以1∶10的比例同细胞悬浮液混合,各将100μl这种加有待测物质的细胞悬浮液吸移到96孔微滴板的凹坑中。为对照起见,用类似方法在细胞悬浮液中加入溶剂。经在含5%CO2的空气中,37℃恒温96小时以上后,将100μl NBT-TPA溶液〔氮兰四唑(NBT),溶液中最终浓度为1mg/ml,十四酰佛波醇肉豆蔻酸酯(TPA),溶液中最终浓度为2×10-7mol/l〕吸移到容有细胞悬浮液的96孔微滴板每个凹坑中。
通过在37℃和含5%CO2的空气气氛下培育2小时,由于细胞内释出氧原子团,受TPA促进而在分化成巨噬细胞的细胞中,NBT还原成不溶性的甲
Figure 91101506X_IMG12
为结束反应起见,吸出96孔微滴板上的东西,添加甲醇使粘附的细胞固定,并在固定后将之干燥。
为溶解所生成的细胞内甲
Figure 91101506X_IMG13
结晶,向各凹坑中吸移100μl氢氧化钾(2val/l)及100μl二甲亚砜,并用超声波粉碎1分钟。甲
Figure 91101506X_IMG14
的浓度用分光光度法在650nm处进行测定。
所生成的甲
Figure 91101506X_IMG15
,其浓度被视为HL60细胞分化诱导成巨噬细胞的量度。待试物质的相对效应可由ED50(待试物质)/ED50(钙三醇)的商数算得。
因此,钙三醇、维生素C和维生素D的ED50值分别为1.81.8×10-9mol/l、2.2×10-9mol/l和2.5×10-9mol/l。
由于减小了高钙性危险,故而本发明的物质特别适于制备医药,治疗以高增生为特征的疾病,例如高增生性皮肤病(银屑病)及恶性肿瘤(白血病、结肠癌、乳房癌)。治疗成功的前提条件是,先检证目的器官中存在钙三醇受体。
因此,本发明也涉及医药制剂,其中含有至少一种通式Ⅰ所示的化合物同一种药用上载体。本发明化合物可制成溶于药用溶剂的溶液剂,或者制成在适当药用溶剂或载体中的乳剂、悬浮剂或分散剂,或者制成含有本身已知的固态载体物质的丸剂、片剂或胶囊剂。对于局部使用,本发明化合物宜制成乳膏剂或软膏剂,或者制成某种适于局部使用的医药剂型。每种这样的剂型还可含有其它药用且无毒的辅料,例如稳定剂、抗氧化剂、粘合剂、色素、乳化剂或矫味剂。本发明化合物宜于以适合注射或静脉输注的无菌溶液形式来使用,或者以经口给药的方式经消化道服用,或者以乳膏剂、软膏剂、洗剂或适于经真皮的硬膏剂形式来使用,如同EP-A-0387077中所述那样。
每日剂量为0.1μg/病人/日-1000μg(1mg)/病人/日,以1.0-500μg/病人/日为佳。
此外,本发明还涉及通式Ⅰ所示化合物制备医药的应用。
按本发明,通式Ⅰ所示侧链同系维生素D衍生物的制备,如下进行:将通式Ⅳ的化合物
其中R1′为一个氢原子或一个被保护的羟基;
R2′为一个羟基保护基团,而且
A、X以及R5与R6具通式Ⅰ中所述含意
在必要时经选择性氢化侧链中双键,生成通式Ⅳa的化合物
Figure 91101506X_IMG17
式中R1′、R2′、A、X以及R5与R6具通式Ⅳ中所述含意,而且
必要时在羰基官能团发生还原后,并必要时在将反应所生成的通式Ⅲa和Ⅲb所示的反向异构羟基化合物分离
所示且式中R1、R2、A、X以及R5与R6具通式Ⅳ中所述含意,B与D具通式Ⅰ中所述含意
之后,用紫外光照射,使立体异构体的5,6-双键反转,转变成通式Ⅱ的化合物
式中R1′、R2′、A、B、D、X,以及R5与R6具通式Ⅲa/Ⅲb中所述含意
接着通过解离所存在的羟基保护基团,并必要时通部分或完全地使羟基酯化,使该化合物转化为通式Ⅰ所示的化合物。
通式Ⅳ所示化合物中侧链羰基官能团的还原,举例来说,用三氯化铈/硼氢化钠在一种极性溶剂中进行。在还原中产生分别由通式Ⅲa和Ⅲb所示的R-羟基异构体,或者S-羟基异构体。两种异构体可用色谱法予以分离。
需要时,可在羰基官能团还原之前,使侧链上的双链有选择地氢化。锂-三叔丁氧基铝氢化物等适于在极性溶剂中用作氢化剂。
然后通式Ⅲa/Ⅲb所示化合物向通式Ⅱ所示化合物的转变,举例来说,通过在一种所谓“三重态敏化剂(Triplettsensibilisator)”存在下,用紫外光照射来进行。在本发明范围内,对此使用蒽。通过将5,6-双键的π-链断开,使A-环绕5,6-单键旋转180°,并重建5,6-双键,就可使立体异构体的5,6-双键反转。
接着,脱去所存在的羟基保护基团。较佳的是,在使用四正丁基铵氟化物的条件下,以及在必要时,将自由羟基按常用方法,用适当的羧酰卤(卤-氯、溴)或羧酸酐予以部分酯化或完全酯化。
原料的制备
1.1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(S)-甲酰基-9,10-断孕-5E,7E,10(19)-三烯  1:
1的制备按M.J.Calverley(Tetrahydron 43,第4609页(1987年),也见国际专利申请WO87/00834)的方法进行。上述文献中也说明了R1为氢原子的原始化合物的制备方法、
2.1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-甲基-9,10-断孕-5E,7E,10(19)-三烯-21-甲醛2:
醛2按一种新方法来制备。
a.在25℃下,向1.8g氢化钠(80%,溶于油中)在70ml无水THF中所成的悬浮液,滴加15.57g二乙基磷酰基-乙氧基乙酸乙酯(按W.Grell及H.Machleidt,《Liebigs  Ann.Chem.699,第53页(1966年)制备)溶于200ml THF所成的溶液。添加毕,在60℃下再搅拌90分钟,重新冷至25℃,并滴加一种由6.2g1溶于70ml THF所成的溶液。回流搅拌2小时,然后将冷却后的反应溶液倾入水中,并用乙酸乙酯萃取。经干燥(用Na2SO4)及浓缩后,在硅胶上用己烷/乙酸乙酯对所得粗产物进行色谱分离。主馏分得5.2gl(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-23-(乙氧基-9,10-断胆-5E,7E,10(19)-四烯-24-羧酸乙酯,为C-22双键异构体的油状混合物。
b.将5.2g由a.制得的产物,溶于120ml甲苯,并在0℃下,慢慢加入20ml 20%二异丁基铝氢化物的甲苯溶液。30分钟后,在0℃下小心地将反应溶液倾入NH4Cl溶液,并用乙酸乙酯萃取之。经常规处理,得4.88gl(S),3(R)-双(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-23-乙氧基-9,10-断胆-5E,7E,10(19),22-四烯-24-醇,为无色油状的异构体混合物,未经提纯随即加入下述步骤。
c.在室温下,将b.中制得的化合物(4.88g)在由55ml二氯甲烷和55ml70%含水乙酸所组成的混合物中搅拌4小时。接着,添加NH3溶液,将之中和,并用二氯甲烷萃取。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯,色谱分离粗产物。依此方法,制得2.02g1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-24-羟基-9,10-断胆-5E,7E,10(19)-三烯-23-酮5,为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.01ppm(s,12H,Si-CH3),0.52(s,3H,H-18),0.81和0.84(s,je  9H,Si-t-butyl),0.90(d,J=7Hz,3H,H-21)3.09(t,J=5Hz,1H,OH),4.10(dd,1H,H-24),4.16(m,1H,H-3),4.21(dd,1H,H-24),4.39(m,1H,H-1),4.88,4.93(s,je  1H,H-19),5.77  6.39(d,J=11Hz,je  1H,H-6,H-7)。
d.将C.中制得的产物(2.02g)溶于25ml甲醇和25ml THF,并在0℃下加入300mg硼氢化钠。在0℃下搅拌1.5小时,然后将反应混合物倾入NH4Cl溶液,并用乙酸乙酯萃取之。制得1.75g 1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9.10-断胆-5E,7E,10(19)-三烯-23,24-二醇 6,为无色油状的23-差向异构体混合物,就这样用于下述反应。
e.将d.中所得的1.75g产物溶于40ml甲苯,并在冰水冷却下分次加入1.23g四乙酸铅。搅拌30分钟,重新加入1.0g pb(OAc)4,并在+5至+10℃下继续搅拌15分钟。为处理起见,加入NaHCO3溶液,用硅藻土过滤所产生的悬浮液,并用乙酸乙酯萃取滤液。在硅胶上用己烷/乙酸乙酯色谱分离粗产物。在主馏分从乙醇中结晶出来后,得560mg 1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-甲基-9,10-断孕-5E,7E,10(19)-三烯-21-甲醛,熔点为101-104℃。
将醛1和醛2分别与式
Figure 91101506X_IMG20
所示正膦进行的反应,产生通式(Ⅳ)所示的化合物(Wittig)反应)。
所用磷内鎓盐的制备:
1.异丁基羰基亚甲基三苯基正膦
a.溴甲基.异丁基酮
将50ml异丁基甲基酮溶于240ml甲醇中,在0℃下加入20ml溴,并在添加完毕后,在+10℃下再搅拌1.5小时。尔后,加入360ml水,并在室温下继续搅拌16小时。为进行分离,在反应混合物中掺入饱和食盐溶液,分离所析出的有机相,并用乙醚萃取水相。汇集后的有机相用10%的Na2CO3溶液洗涤,并用Na2SO4干燥。经过滤后,在喷水空气泵真空中脱除溶剂,并蒸馏残留物。主馏分含53.7g溴甲基 异丁基酮,其K15-20p为67-69℃。
b.异丁基羰基甲基三苯基鏻溴化物。
在500ml圆底烧瓶中,均匀混合溴甲基异丁基酮(53.6g)和三苯基膦(78.5g),并在起初的强烈反应热效应衰减后,在室温和氮气氛下保持12小时。尔后,将固体反应物溶于330ml二氯甲烷,并回流加热30分钟。在添加500ml乙醚后,使之冷却到室温,然后过滤分离产物。干燥后得111.7g鏻盐,其熔点为244-245℃。
c.异丁基羰基亚甲基三苯基正膦
将b.中制得的产物111.6g同1500ml二氯甲烷和1500ml 2N NaOH混合,并在室温下搅拌30分钟。分离出有机相,用水洗涤,并用Na2SO4干燥之。使浓缩后所得的固态残留物在叔丁基甲基醚中再结晶,得72.2g熔点为120-121℃的内鎓盐。
2.异戊基羰基亚甲基三苯基正膦
标题化合物的生成,以相似于1.中所述的方法,通过异戊基甲基酮的溴化来进行。溴化物与三苯基膦反应,生成鏻盐,并用2N  NaOH生成内鎓盐。
用50.0ml异戊基·甲基酮和18.2ml溴为原料,经蒸馏提纯,得54.68g 1-溴-5-甲基己-2-酮,K15-20p为80-86℃。用54.58g溴化物和74.14g三苯基膦作原料。制得91.6g鏻盐,熔点为230-233℃。以91.6g鏻盐为原料,经用NaOH处理并在二氯甲烷/酯中再结晶粗产物后,制得69.8g标题化合物,熔点为64-67℃。
3.异丙氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦
将2.43g钠溶于150ml异丙醇。经添加20.0g氯甲基羰基亚甲基三苯基正膦(R.F.Hudson等,J.Org.Chem.28第2446页(1963年))之后,溶于200ml异丙醇,回流加热8小时。将冷却后的反应混合物倾入食盐溶液中,并用乙酸乙酯萃取。经浓缩后所得的油状残留物,用乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离。制得9.53g标题化合物,熔点为134℃。
4.(2-异丙氧基乙基)-羰基亚甲基三苯基正膦
a.1-溴-4-异丙氧基-丁-2-酮
在一种由68.2g 4-异丙氧基-2-丁酮(F.B.Hasan等,J.Biolog.Chem.256,第7781页1981年)溶于315ml甲醇所成的溶液中,在0℃下滴加26.9ml溴,尔后在+10℃下搅拌1.5小时。接着,向反应溶液滴加470ml水,并在室温下搅拌16小时。为进行分离,将其倾入饱和食盐溶液,并用乙醚萃取。蒸馏粗产物,得78.07g溴衍生物,K15-20p为95℃。
b.4-异丙氧基-2-氧代-丁基-三苯基鏻溴化物
按1.中所述的方法,由78.0g在a.中所得的溴化物和97.85g三苯基膦,制得133.35g鏻盐,熔点为183℃。
c.(2-异丙氧基乙基)-羰基亚甲基三苯基正膦
如1.中所述,将b.中所得的溴化鏻(133.2g)用2N  NaOH的二氯甲烷溶液处理。经在乙酸乙酯中再结晶粗产物后,得64.38g标题化合物,熔点为97℃。
5.(1-乙基丙氧基甲基)-羰基亚甲基三苯基正膦
类似于异丙氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦的制备方法,使3.04g钠溶于100ml  3-戊醇所成的溶液,与25.0g氯甲基羰基亚甲基三苯基正膦反应,制得晶态油状的标题化合物,熔点为66-70℃。
6.环丙基甲氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦。
相似于异丙氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦的制备方法,使由5.58g钠溶于25.0g环丙基甲醇和200ml甲苯所成的溶液,与30.0g氯甲基羰基亚甲基三苯基正膦反应。制得固体状标题化合物,熔点为121℃。
7.(3-丁炔基)-羰基亚甲基三苯基正膦
使20.0g甲基羰基亚甲基三苯基正膦溶于628ml四氢呋喃,并在-78℃下,滴加41.3ml丁基锂(1.6mol的己烷溶液。接着,滴加5.0ml炔丙基溴。经加热到室温后,将反应混合物置于冰/食盐溶液上,并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥有机相后,得23.4g固体物。用柱色谱法提纯(硅胶/乙酸乙酯),得15.4g标题化合物,熔点为135-136℃。
8.(3-丁烯基)-羰基亚甲基三苯基正膦
由溶于471ml四氢呋喃的15.0g甲基羰基亚甲基三苯基正膦,同31.0ml丁基锂和4.28ml烯丙基溴,进行相似于7的反应,制得晶状油状标题化合物,熔点为92-93℃。
改变Wittig反应中所用的酮组分,可按相似方法进而制备通式Ⅳ所示的化合物。
实施例1
将1.6g1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-甲基-9,10-断孕-5E,7E,10(19)-三烯-21-甲醛溶于50ml甲苯,所成溶液在添加3.02g异戊基羰基亚甲基三苯基正膦后,在80℃和氩气氛下搅拌16小时。接着,减压除去溶剂,并用己烷/乙酸乙酯在硅胶上对残留物进行色谱分离。主馏分得1.15g〔1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-断胆-5E,7E,10(19),23(E)-四烯-24-基〕-4-甲基-戊-1-酮,为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.01ppm(s,12H,Si-CH3),0.56(s,3H,H-18),0.87(s,18H,Si-t.-丁基);0.88(d,J=7Hz,6H,C-(CH32),0.95(d,J=7Hz,3H,H-21);4.25(m,1H,H-3);4.55(m,1H,H-1);4.94和5.00(s,je1H,H-19);5.82和6.46(d,J=11Hz,je1H,H-6,H-7);6.10(d,J=16Hz,1H,H-24);6.80(m,1H,H-23)。
实施例2
将572mg三氯化铈七水合物溶于10ml甲醇,并添加溶于5ml甲醇中的按实施例1所制化合物(1.10g)。经添加61mg氢化硼钠后,在0℃下搅拌30分钟。为分离起见,将反应混合物倾入水中,用二氯甲烷萃取,用Na2SO4干燥,并予以浓缩。用己烷/乙酸乙酯,在硅胶上对如此制得的非对映异构醇混合物,进行色谱分离。在洗脱序列中,得到290mg1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-24-(1-羟基-4-甲基戊基)-9,10-断-5E,7E,10(19),23(E)-胆四烯(差向异构体A)及120mg差向异构体B。这两种差向异构体呈现完全相同的核磁共振谱。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.01ppm(s,12H,Si-CH3),0.49(s,3H,H-18),0.86(s,18H,Si-t.-butyl);0.86(d,J=7Hz,6H,C-(CH32);0.88(d,J=7Hz,3H,H-21);4.16(m,1H,H-3);4.48(m,1H,H-1);4.88和4.93(s,je1H,H-19);5.40(dd,J=15.5u.7Hz,1H,H-24);5.55(m,1H,H-23);5.77和6.40(d,J=11Hz,je1H,H-6,H-7)。
实施例3
将290mg在实施例2中制得的产物(差向异构体A)溶于80ml甲苯,所成的溶液在添加44mg蒽和0.01ml三乙胺后,在Pyrex硬玻璃浸入式反应器中用一盏高压水银灯(飞利浦HPK125)照射。照射时间为3.5分钟。导入氮气流,来保证溶液被均匀搅拌。经浓缩并用己烷/乙酸乙酯在硅胶上色谱分离后,得241mg1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-24-(1-羟基-4-甲基戊基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23(E)-四烯,为无色油状物。
〔α〕20 D+49.6°(CHCl3,C=0.425)。
以相似方法处理120mg按实施例2制得的极性异构体(差向异构体B),得113mg无色油状物。〔α〕20 D+41.4°(CHCl3,c=0.285)。
实施例4
由差向异构体A按实施例3制得的产物225mg溶于5mlTHF,所成溶液在添加1.31ml  1M四丁基铝氟化物THF溶液后,在60℃下搅拌60分钟。冷却后,倾入饱和食盐溶液中,并用乙酸乙酯萃取。粗产物用己烷/乙酸乙酯在硅胶上进行色谱分离,并制得85mg24-(1-羟基-4-甲基戊基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇,为白色泡沫。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.57ppm(s,3H,H-18),0.84(d,J=7Hz,3H,H-21);0.92(d,J=7Hz),6H,C-(CH32;4.03(m,1H,H-25);4.23(m,1H,H-3);4.43(m,1H,H-1);5.00和5.33(s,je1H,H-19);5.45(dd,J=15.5u.7Hz,1H,H-24);5.60(m,1H,H-23);6.02和6.38(d,J=1Hz,je11H,H-6,H-7)。
用相似方法处理按实施例3用差向异构体B制得的产物(95mg),得35mg无色油状差向异构体三醇。两种差向异构体的核磁共振谱完全相同。
实施例5
以相似于实施例1中所述的方法,使溶于53ml甲苯的2.05g1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20-(R)-甲基-9,10-断孕-5E,7E,10(19)-三烯-21甲醛,与3.4g异丁基羰基亚甲基三苯基正膦反应。经色谱提纯后,得〔1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-断胆-5E,7E,10(19),23(E)-四烯-24-基〕-3-甲基-丁-1-酮,熔点为79-81℃(从乙醇中制得),〔α〕20 D+52.6°(CHCl3,c=0.500)。
实施例6
使1.75g实施例5中制得的产物,在实施例2的诸条件下进行还原,以此制得差向异构体油状混合物1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-24-(1(R,S)-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5E,7E,10(19),23E-四烯。经用己烷/乙酸乙酯在硅胶上色谱分离,依洗脱序制得780mg差向异构体A和600mg差向异构体B,为无色油状物,核磁共振谱并无不同。
实施例7
相似于实施例3进行三重敏化光异构作用,并接着相似于实施例4进行甲硅烷基醚(silylether)分解,以此由700mg按实施例6制得的差向异构体A,制得240mg24-(1-羟基-3-甲基丁基)9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇(化合物A),分解温度区间为119-125℃。〔α〕20 D+38.8°(甲醇,c=0.505)。
用相似方法处理330mg差向异构体B,得129mg24-(1-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(S)-二醇(化合物B),分解温度区间为139-145℃,〔α〕20 D+54.8°(甲醇,c=0.505)。
实施例8
将170mg按实施例5制得的产物溶于5ml THF,所成的溶液在添加200mg锂-三叔丁氧基铝氢化物后,于室温下搅拌90分钟。为进行分离,加入0.8ml饱和NH4Cl溶液,过滤,并浓缩滤液,在Al2O3(Merck,中性,步骤Ⅲ)上色谱分离粗产物,得108mg 1-〔1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)9,10-断胆-5E,7E,10(19)-三烯-24-基〕-3-甲基-丁-1-酮,为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.53ppm(s,3H,H-18);4.22(m,1H,H-3);4.54(m,1H,H-1);4.93und 4.98(m,je1H,H-19);5.82und 6.46(d,J=11Hz,je1H,H-6,H-7)。
实施例9
相似于实施例3进行光化学双键异构化,并相似于实施例4进行甲硅烷基醚分解,用100mg由实施例8所得的产物,制得50mg1-〔1(S),3(R)-二羟基-9,10-断胆-5Z,7E,10(19)-三烯-24基〕-3-甲基-丁-1-酮。
紫外(甲醇):212nm(ε=14  300),265(15  860)。
实施例10
1.6g1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-甲基-9,10-断孕-5E,7E,10(19)-三烯-21-甲醛与(2-异丙氧基乙基)-羰基亚甲基三苯基正膦进行相似于实施例1的反应,得1.15g  1-〔1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-9,10-断胆-5E,7E,10(19),23(E)-四烯-24-基〕-3-异丙氧基-丙-1-酮,为无色油状物。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.01ppm(s,12H,Si-CH3),0.55(s,3H,H-18),0.86和0.90(s,je9H,Si-t.-丁基);0.96(d,J=7Hz,3H,H-21);1.15(d,J=7Hz,6H,C(CH32);3.60(m,1H,CH-O);3.73(t,J=7Hz,2H,CH2-O);4.23(m,1H,H-3);4.55(m,1H,H-1);4.95和5.00(m,je1H,H-19);5.83和6.46(d,J=11Hz,je1H,H-6,H-7);6.11(d,J=15.5Hz,1H,H-24);6.87(m,1H,H-23)。
实施例11
用相似于实施例2的方法,相似于实施例3的光异构化,以及相似于实施例4的甲硅烷基醚分解,由1.05g按实施例10所制的产物,制得143mg  24-(1(R,S)-羟基-3-异丙氧基丙基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23-四烯-1(S),3(R)-二醇,为非对映异构体的1∶1混合物,可用高压液相色谱法予以分离。两种异构体的核磁共振谱完全相同。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.57ppm(S,3H,H-18),0.94(d,J=7Hz,3H,H-21);1.15(d,J=7Hz6H,C(CH32),4.17(m,1H,H-3);4.21(m,1H,H-25);4.38(m,1H,H-1);4.98和5.29(m,je1H,H-19);5.45(dd,J=15.5和7Hz,1H,H-24);5.63(m,1H,H-23);6.02und 6.38(d,J=11Hz,je1H,H-6,H-7)。
实施例12
用醛1和异丙氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦为原料,以相似于实施例1-4的程序,制得异构体B(5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-9,10-断-24a,24b-二同型-24b-氧胆-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇),熔点为131-132℃。
实施例13
用醛1和(2-异丙氧基乙基)-羰基亚甲基三苯基正膦为原料,以相似于实施例1-4的步骤,制得异构体B(5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-9,10-断-24a,24b,24c-三同型-24c-氧杂胆-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇,熔点为125-126℃。
实施例14
相似于实施例1,使0.85g1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-20(R)-甲基-9,10-断孕-5E,7E,10(19)-三烯-21-甲醛4.5g环丙基甲基羰基三苯基正膦进行反应。经用己烷/乙酸乙酯在硅胶上色谱提纯后,得500mg1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-26,27-环-24a,24b-二同型-9,10-断胆-5E,7E,10(19),23E-四烯-24a-酮,为无色泡沫。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.01ppm(s,12H,Si-CH3);0.09及0.50(m,各2H,H-26及H-27);0.50(s,3H,H-18);0.83及0.85(s,各9H,Si-t.丁基);0.91(d,J=7.3Hz,3H,H-21);0.96(m,1H,H-25);2.47(d,J=6Hz,2H,H-24b);4.16(m,1H,H-3);4.47(m,1H,H-1);4.89及4.93(s,各1H,H-19);5.77及6.40(d,J=11Hz,各1H,H-6及H-7);6.08(d,J=15.5Hz,H-24);6.75(ddd,J=15.5、9、6.5Hz,1H,H-23)。
实施例15
相似于实施例2,使实施例14中所制产物进行反应,产生200mg1(S),3(R)-双-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-26,27-环-24a,24b-二同型-9,10-断胆-5E,7E,10(19),23E-四烯-24a(R,S)-醇,为差向异构体的油状混合物,两者的核磁共振谱无区别。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.01ppm(s,12H,Si-CH3);0.09及0.40(m,各为2H,H-26及H-27);0.50(s,3H,H-18);0.68(m,1H,H-25);0.81及0.86(s,各为9H,Si-t.-butyl);0.88(d,J=7Hz,3H,H-21);1.40(t,J=7Hz,H-24b);4.13(m,1H,H-24a);4.17(m,1H,H-3);4.49(m,1H,H-1);4.88及4.93(s,各为1H,H-19);5.45(dd,J=15.5、6.5Hz,1H,H-24);5.59(ddd,J=15.5、7、6.5Hz,1H,H-23);5.77及6.40(d,J=11Hz,各为1H,H-6及H-7)。
实施例16
相似于实施例3,经进行三重敏化光异构化,并相似于实施例4脱除保护基团,用190mg在实施例15中所述的化合物作原料,制得86mg26,27-环-24a,24b-二同型-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R),24a(R,S)-三醇,为非对映异构体的1∶1混合物,两者可用高压液相色谱法分离。两种非对映异构体的核磁共振谱完全相同。
1H-NMR(CDCl3):δ=0.09及0.49(m,各为2H,H-26及H-27);0.53(s,3H,H-18);0.70(m,1H,H-25);0.93(d,J=7Hz,3H,H-21);4.18(m,1H,H-24a);4.22(m,1H,H-3);4.43(m,1H,H-1);5.00及5.32(s,各为1H,H-19);5.50(dd,J=15.5、6.5Hz,H-24);5.64(ddd,J=15.5、7、6.5Hz,1H,H-23);6.02及6.38(d,J=11Hz,各为1H,H-6及H-7)。
实施例17
以醛1和(1-乙基丙氧基甲基)-羰基亚甲基三苯基正膦为原料,用相似于实施例1-4的步骤,制得异构体B(5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-26,27-二甲基-24a,24b,-二同型-24b-氧杂-9,10-断胆-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇),熔点为103-105℃。
实施例18
以醛1和环丙基甲氧基甲基羰基亚甲基三苯基正膦为原料,按相似于实施例1-4的程序,制得异构体B(5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-26,27-环-24a,24b,24c-三同型-24b-氧杂-9,10-断胆-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇)。
1H-NMR(DMSO-d6):δ=0.16ppm(m,2H);0.43(m,2H);0.53(s,3H);1.00(d,J=6Hz,3H);3.21(m,4H);4.00(m,2H);4.19(m,1H);4.51(d,J=5Hz,1H);4.70(d,J=5Hz,1H);4.75(m,1H);4.82(d,J=5Hz,1H);5.21(m,1H);5.39(m,2H);5.98(d,J=11Hz,1H);6.18(d,J=11Hz,1H)。
实施例19
以醛1和(3-丁炔基)-羰基亚甲基三苯基正膦为原料,按相似于实施例1-4的步骤制得异构体B(5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-24-(3-丁炔基)-9,10-断胆-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇),熔点为115-118℃。
实施例20
以醛1和(3-丁烯基)-羰基亚甲基三苯基正膦为原料,按相似于实施例1-4的程序,制得异构体B(5Z,7E,22E-1(S),3(R),24(S)-24-(3-丁烯基)-9,10-断胆-5,7,10(19),22-四烯-1,3,24-三醇),熔点为146-147℃。

Claims (13)

1、通式Ⅰ所示的侧链同系维生素D衍生物,
Figure 91101506X_IMG2
式中,
R1代表一个氢原子、一个羟基或一个含1-9个碳原子的酰氧基,
R2代表一个氢原子或一个含1-9个碳原子的酰基,
R3或R4代表一个羟基或一个含1-9个碳原子的酰氧基,而另一个取代基代表一个氢原子,或者R3和R4共同代表一个氧原子,
R5和R6各自分别代表一个含至多4个碳原子的直链或支链烷基、一个三氟甲基,或者共同代表一个同叔碳原子形成的饱和、不饱和或芳族环碳环或含有1或2个N原、O原子或S原子的3、4、5或6元杂环,
B和D或者各代表一个氢原子,或者共同代表一个第二键(E构型双键),以及抑或
A代表一个位于碳原子20和22之间的直接键合,同时
X代表一个亚烷基氧基-(CH2)nO-,其中n=1至3,抑或A代表一个位于碳原子20和22之间的桥亚甲基(-CH2-),同时X代表一个亚烷基-(CH2)n-或一个亚烷基氧基
-(CH2)nO-,其中n=1至3,或者当A代表一个直接键合,
同时B和D共同代表一个第二键时,
Figure 91101506X_IMG3
-(CH2)2-≡或-(CH2)2-二基团。
2、权利要求1所述的维生素D衍生物,其中R1代表一个羟基。
3、权利要求1所述的维生素D衍生物,其中R2代表一个氢原子。
4、权利要求1所述的维生素D衍生物,其中A是位于碳原子20和碳原子22之间的一个直接键合。
5、权利要求1所述的维生素D衍生物,其中A为一个桥亚甲基。
6、权利要求1所述的维生素D衍生物,其中B和D共同为一个第二键。
7、权利要求1所述的维生素D衍生物,其中R3或R4为一个羟基。
8、权利要求1所述的维生素D衍生物,其中X中的n为1或2。
9、权利要求1所述的维生素D衍生物,其中R5和R6代表甲基。
10、权利要求1所述的维生素D衍生物,其中R5、R6和叔碳原子共同代表一个环丙基环。
11、24-(1(R)-羟基-4-甲基戊基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇,
24-(1(S)-羟基-4-甲基戊基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇,
24-(1(R)-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇,
24-(1(S)-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇,
24-(1(R)-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19)-三烯-1(S),3(R)-二醇,
24-(1(S)-羟基-3-甲基丁基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19)-三烯-1(S),3(R)-二醇,
24-(1(R)-羟基-3-异丙氧基丙基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇,
24-(1(S)-羟基-3-异丙氧基丙基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R)-二醇,
24-异丙氧基甲基-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),22E-四烯-1(S),3(R),24(R)-三醇,
24-异丙氧基甲基-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),22E-四烯-1(S),3(R),24(S)-三醇,
24-(2-异丙氧基乙基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),22E-四烯-1(S),3(R),24(R)-三醇,
24-(2-异丙氧基乙基)-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),22E-四烯-1(S),3(R),24(S)-三醇,
26,27-环-24a,24b-二同型-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R),24a(R)-三醇,
26,27-环-24a,24b-二同型-9,10-断胆-5Z,7E,10(19),23E-四烯-1(S),3(R),24a(S)-三醇。
12、制备通式Ⅰ所示侧链同系维生素D衍生物的方法,
式中R1、R2、R3、R4、R5和R6,以及A、B、D和X的含意同权利要求1中所述,其特征在于,将通式Ⅳ的化合物
Figure 91101506X_IMG5
式中
R1′为一个氢原子或一个被保护的羟基,
R2′为一个羟基保护基团,同时
A、X以及R5和R6具通式Ⅰ中所述含意
需要时经选择氢化侧链上双键后,转化成通式Ⅳa的化合物
Figure 91101506X_IMG6
其中R1′、R2′、A、X以及R5和R6具通式Ⅳ中所述含意,并在需要时,于羰基官能团发生还原后,以及在必要时,分离反应所生成、通式Ⅲa和Ⅲb的差向异构羟基化合物的混合物
Figure 91101506X_IMG7
其中R1′、R2′、A、X以及R5和R6具通式Ⅳ中所述含意,而B和D具通式Ⅰ中所述含意。
通过用紫外光照射,使立体异构体在5,6-双键处反转,完成通式Ⅱ所示的化合物
Figure 91101506X_IMG8
式中R1′、R2′、A、B、D、X以及R5和R6具通式Ⅲa/Ⅲb中所述含意,并接着通过脱除所存在的羟基保护基团,并在必要时通过使羟基部分酯化或完全酯化,将通式Ⅱ所示化合物转化成通式Ⅰ所示化合物。
13、药物制剂,其特征在于,含有至少一种据权利要求1-11所述的化合物和至少一种药用载体。
14、据权利要求1-11所述各化合物在制药方面的应用。
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