WO2004007442A1 - プロスタグランジン誘導体 - Google Patents

プロスタグランジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2004007442A1
WO2004007442A1 PCT/JP2003/008864 JP0308864W WO2004007442A1 WO 2004007442 A1 WO2004007442 A1 WO 2004007442A1 JP 0308864 W JP0308864 W JP 0308864W WO 2004007442 A1 WO2004007442 A1 WO 2004007442A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/008864
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tohru Tanami
Makoto Yagi
Naoya Ono
Fumie Sato
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd.
Priority to CA2492260A priority Critical patent/CA2492260C/en
Priority to EP03741366A priority patent/EP1553083B1/en
Priority to JP2004521199A priority patent/JP4351630B2/ja
Priority to AT03741366T priority patent/ATE440818T1/de
Priority to DE60329008T priority patent/DE60329008D1/de
Priority to AU2003280977A priority patent/AU2003280977B2/en
Priority to US10/521,115 priority patent/US7763652B2/en
Publication of WO2004007442A1 publication Critical patent/WO2004007442A1/ja
Priority to HK05110052A priority patent/HK1078072A1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel prostaglandin derivative, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a sleep inducer containing the hydrate thereof as an active ingredient.
  • PGD 2 is to be a humoral factor that regulates the expression and maintenance of sleep in the brain are already known, sleep induced by PGD 2 in monkeys, natural sleep spontaneous on EEG and behavioral Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 85, pp. 4082-4086, 1988, and was expected as a compound having a new sleep-inducing effect.
  • PGD 2 derivatives including PGD 2 have not been put into practical use due to problems such as the ability to enter the brain and stability.
  • WO 99/61419 discloses a compound having an ethynylene group in the ⁇ chain, but this compound is difficult to crystallize, and has a problem in formulation. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a PG derivative having an excellent sleep-inducing effect.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • Y represents an ethylene group, a vinylene group or Echiniren group
  • R ' is C 3 _
  • the present invention provides a compound of the formula (I), wherein R 1 is C 3 _ ,. Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, wherein the prostaglandin derivative is a cycloalkyl group or a C 4 , 3 cycloalkylalkyl group.
  • a prostaglandin derivative as described above wherein in formula (I), X is a chlorine atom or a bromine atom substituted with ⁇ or i3, a pharmaceutically acceptable salt thereof. It is a salt or a hydrate thereof.
  • the present invention provides the prostaglandin derivative as described above, wherein in formula (I), Y is an ethynylene group, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. .
  • the present invention provides a compound of the formula (I) wherein R 2 is a C ⁇ 2 R 3 group.
  • R 2 is a C ⁇ 2 R 3 group.
  • a pharmaceutical composition comprising the prostaglandin derivative described above, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • cycloalkyl group C 3 1 Q for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, heptyl group cycloalkyl, etc. Shikurookuchiru group.
  • Cycloalkyl - C it is _ 3 alkyl group. Examples thereof include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclopentylethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cyclohexylethyl group, a cycloheptylmethyl group, and the like.
  • Examples of the C 1-4 linear or branched alkyl group include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and a tert-butyl group. And the like.
  • the linear or branched alkenyl group of c 2 _ 4 includes, for example, an aryl group, a crotyl group, a 2-methyl-2-propyl group and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonium, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzyla Salts with min, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like can be mentioned.
  • n an integer of 1 to 4, and preferably 1 or 2 from the viewpoint of crystallinity.
  • Compounds of formula (I) can be prepared, for example, by the methods summarized in the following reaction schemes.
  • TB S represents a tert _ heptyl dimethylsilyl group
  • R 31 represents a C, _ 4 alkyl or C 2 _ 4 alkenyl group
  • pi is Represents 1 or 2
  • Z represents a halogen atom
  • X, Y, R 1 and n are as defined above.
  • a compound of the formula (II ⁇ ) is used, and at 78 to 0 ° C, Y is ethynylene.
  • the compound of formula (III) is used to obtain a compound of the group, and the reaction is carried out at 0 to 30.
  • the compound of formula (VI) is obtained by reacting in an organic solvent (for example, benzene, toluene, xylene, n-hexane, n-pentane, acetone, etc.) at 780 to 100 ° C. .
  • organic solvent for example, benzene, toluene, xylene, n-hexane, n-pentane, acetone, etc.
  • bases eg, organic amines such as triethylamine, diisopropylamine, pyridine, and dimethylaniline
  • polyvinylpyrrolidone diisopropylaminomethyl-polystyrene
  • Base resin such as polystyrene
  • organic solvent eg, benzene, toluene, xylene, n-hexane, n-pentane, acetone, etc.
  • the compound of the formula (VI) can also be obtained by reacting at 00 ° C.
  • the compound of the formula (VII) (or the formula (VII ′)) can be treated with, for example, 1 to 6 equivalents of methanesulfonyl chloride or p_toluenesulfonyl chloride in a suitable solvent such as pyridine, if necessary.
  • a suitable solvent such as pyridine
  • mesylation or tosylation with _20 to 40 ⁇ is followed by chlorination with 1 to 16 equivalents of tetra_n-butylammonium chloride to formula (VIII) (or formula (VIII) VIII ')))
  • X is a chlorine atom.
  • bromination and fluorination can also be performed by a usual method.
  • bromination can be obtained by reacting 1 to 10 equivalents of carbon tetrabromide in acetonitrile in the presence of 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 10 equivalents of pyridine. Fluorination is obtained, for example, by reacting 5 to 20 equivalents of getylaminosulfur-trifluoride (DAST) in methylene chloride.
  • DAST getylaminosulfur-trifluoride
  • a compound of formula (VIII) (or formula (VII ⁇ )) in a suitable inert organic solvent (eg, tetrahydrofuran, getyl ether, etc.) in a base (eg, alkyllithium such as n-butyllithium) )
  • a suitable inert organic solvent eg, tetrahydrofuran, getyl ether, etc.
  • a base eg, alkyllithium such as n-butyllithium
  • the compound of the formula (XI) (or the formula (XI ′)) can be obtained by reacting carbon dioxide gas instead of the formula (IX).
  • the compound of formula (Xa) (or formula (Xa ′)) is treated with hydrofluoric acid, pyridinium poly (hydrogen fluoride), hydrochloric acid, etc. under the conditions usually used.
  • the tert-butyldimethylsilyl group which is a protecting group for a hydroxyl group, is removed from a mixture of ethanol, ethanol, acetonitrile, or a mixed solvent thereof, or a mixed solvent thereof with water, and the compound of formula (Ia) (or formula ( la '))) can be obtained.
  • the compound of the formula (Ia) (or the formula (la ') is added to a buffer such as a phosphate buffer or a Tris-HCl buffer, and if necessary, an organic solvent (acetone, methanol, ethanol).
  • a buffer such as a phosphate buffer or a Tris-HCl buffer
  • an organic solvent acetone, methanol, ethanol.
  • the PG derivative and the formula (lb) (or the formula (lb ')) according to the present invention can be obtained by hydrolysis by reacting with an enzyme using a water-miscible substance such as, for example.
  • Examples include enzymes produced by microorganisms (for example, enzymes produced by microorganisms belonging to the genus Candida and Pseudomonas), enzymes produced from animal organs (for example, enzymes prepared from pig liver and bush tongue)
  • Specific examples of commercially available enzymes include lipase VII (manufactured by Sigma and derived from Candida microorganism), lipase AY (manufactured by Amano Pharmaceutical and derived from Candida microorganism), and rivase PS ( Amano Pharmaceutical , Lipase MF (manufactured by Amano Pharmaceuticals, derived from Pseudomonas sp.), PLE (manufactured from Sigma, pig liver), Lipase II (manufactured by Sigma, from bush kidney), Lipo Protein lipase (manufactured by Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd., prepared from Buta Teng).
  • the amount of the enzyme to be used may be appropriately selected according to the titer of the enzyme and the amount of the substrate [compound of the formula (Ia) (or the compound of the formula Ia ')]. Double weight parts.
  • the reaction temperature is 25-50 ° C, preferably 30-4 Ot :.
  • the PG derivative according to the present invention by hydrolyzing the compound of the formula (Ia) (or the formula (la ′)) in a solvent usually used for hydrolysis using a base, the PG derivative according to the present invention, the formula (lb) (Or the formula (lb ')).
  • the base used here include lithium hydroxide and potassium carbonate
  • the solvent include acetonitrile, acetone, methanol, ethanol, water, and a mixed solvent thereof.
  • Representative compounds of the formula (I) according to the present invention include the following. Compound XY n PR 1 R 2. 1 5th position *>
  • the compounds of the present invention can be administered systemically or locally orally or intravenously, or parenterally, such as by nasal administration. These can be orally administered, for example, in the form of tablets, powders, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions, etc., which can be produced by a conventional method.
  • preparations for intravenous administration aqueous or non-aqueous solutions, emulsions, suspensions, solid preparations which are dissolved in an injection solvent immediately before use, and the like can be used.
  • a solution or powder (hard capsule) containing a drug is generally sprayed quantitatively into the nasal cavity using a special nasal dropper or nebulizer.
  • the compound of the present invention can also be formulated by forming an inclusion compound with, for example, or cyclodextrin or methylated cyclodextrin.
  • the aqueous or non-aqueous solution, emulsion, suspension and the like can be administered by injection or the like. Dosage varies depending on age, weight, etc.
  • the dose is 1 ng to 1 mg Z days for an adult, and is administered once or several times a day.
  • Test example Steep induction test by intraocular administration
  • Example 1 (2) 4-mercapto-1-butyne was replaced by 3-mercapto-1-propyne, and 2-decarboxyl-1-propyne was obtained in substantially the same manner as in Example 1 (2).
  • 2,16,17,18,19,20 Hexanol—15—Cyclohexyl—3,3,4,4,13,14—Hexadehydro-6-thia_PGE 1
  • Example 1 (2) 5-mercapto-1-pentine was used in place of 4-mercapto-1-butyne.
  • 1a Decarpoxy—16,17,18,19,20—Pennyl nor 15—Cyclohexyl—1a, 1a, 2,2,13,14—Hexadehydro-6 —Thia— PGE 11 1,15-bis (tert-butyldimethylsilyl ether) was obtained.
  • the compound according to the present invention Since the compound according to the present invention has a sufficient sleep-inducing effect, it is useful as a medicament for sleep induction.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

明細書
誘導体 技術分野
本発明は新規なプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩また はその水和物を有効成分として配合する睡眠誘発剤に関する。 背景技術
プロスタグランジン （以下 PGと称する） は微量で種々の重要な生理作用を発 揮することから、 医薬への応用を意図して天然 PGおよび夥しい数のその誘導体 の合成と生物活性の検討が行われてきており、 多数の文献などで報告されている その中で、 PGの様々な中枢作用が報告されるとともに、 脳内含量、 生合成、 代謝経路およびそれらの脳内局在や発達、 加齢に伴う変化等が明らかとなり、 P Gによる睡眠、 覚醒等との関連などに興味が持たれている。 中でも PGD2は脳内 における睡眠の発現や維持を調節する液性因子であることは既に知られており、 サルで PGD2によって誘発された睡眠は、 脳波や行動上において自発性の自然な 睡眠と区別がつかないことが明らかとなり (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 第 85 巻、 第 4082〜4086頁、 1988年） 、 新しい睡眠誘発作用を有する化合物として期待され た。 しかし、 PGD2を含め PGD2誘導体は脳内移行性および安定性などの問題 のため実用化されていない。
また、 W〇 99/61419には α鎖にェチニレン基を有する化合物が開示さ れるが、 この化合物は結晶化が困難であり、 製剤化の点で問題があった。 発明の開示
本発明の目的は、 優れた睡眠誘発作用を有する PG誘導体を提供することにあ る。
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、 下記式 （I) で表されるプロスタグラン ジン誘導体が、 優れた睡眠誘発作用を有することを見出し、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明の 1態様によると、 本発明は、 式 （I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xはひまたは 3置換のハロゲン原子を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン 基またはェチニレン基を示し、 R'は C3_,。のシクロアルキル基、 C,_4の直鎖ま たは分枝鎖状アルキル基で置換された C3_,。のシクロアルキル基、 C4_, 3のシク 口アルキルアルキル基を示し、 R2は水素原子または C〇2R3で表される基を示し 、 R3は水素原子、 C,_4の直鎖または分枝鎖状アルキル基または C2 ^の直鎖また は分枝鎖状アルケニル基を示し、 nは 1〜4の整数を示し、 pは 0、 1または 2 を示す。 ） で表されるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩 またはその水和物である。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I) において、 R1が C3_,。のシク 口アルキル基または C4- , 3のシクロアルキルアルキル基である上記記載のプロス タグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。 本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I) において、 Xが αまたは i3置 換の塩素原子または臭素原子である上記記載のプロスタグランジン誘導体、 その 製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I) において、 Yがェチニレン基 である上記記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩また はその水和物である。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I) において、 R2が C〇2R3基で ある上記記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩または その水和物である。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I) において、 p = 0である上記 記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和 物である。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 式 （I) において、 n=lまたは 2で ある上記記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩または その水和物である。
本発明の他の態様によると、 本発明は、 上記記載のプロスタグランジン誘導体 、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物を含有することを特徴とする医 薬組成物である。 発明を実施するための最良の形態
本発明において、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子または ヨウ素原子が挙げられる。
C3 1 Qのシクロアルキル基としては、 例えばシクロプロピル基、 シクロブチル 基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル 基などが挙げられる。
C,_4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基で置換された C3_lflのシクロアルキル 基としては、 例えばメチルシクロプロピル基、 メチルシクロへキシル基、 ェチル シク口へキシル基などが挙げられる。
C4., 3のシクロアルキルアルキル基とは、 シクロアルキル基で置換されたアル キル基を意味するが、 好ましくは C3_ ,。シクロアルキル— C , _ 3アルキル基である 。 例えばシクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチ ル基、 シクロペンチルェチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへキシルェチ ル基、 シクロへプチルメチル基などが挙げられる。
Cl-4の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t e r t _ブチル 基などが挙げられる。
c2_4の直鎖または分枝鎖状アルケニル基とは、 例えば、 ァリル基、 クロチル基 、 2—メチル— 2 _プロぺニル基などを挙げることができる。
製剤学的に許容される塩としては、 例えば、 ナトリウム、 カリウムなどのアル カリ金属との塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、 ァ ンモニァ、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァ ミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 モノメチルモ ノエタノ一ルァミン、 トロメタミン、 リジン、 トリス （ヒドロキシメチル） アミ ノメタンなどとの塩が挙げられる。
nは 1〜4の整数を示すが、 結晶性の点から n = 1または 2であることが好ま しい。 式 （I ) の化合物は、 例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
(反応式中、 TB Sは t e r t _プチルジメチルシリル基を示し、 Y' はェチレ ン基またはビニレン基を示し、 R31は C,_4アルキル基または C2_4アルケニル基 を示し、 piは 1または 2を示し、 Zはハロゲン原子を示し、 X, Y, R1 , nは 前記と同意義である。 ）
上記反応式を説明すると、
(1) まず、 佐藤らの方法 [ジャーナル ·ォブ ·オーガニック ·ケミストリー （ J. O r g. Ch em. ) , 第 5 3巻、 第 5 5 9 0ページ （1 9 8 8年） ] によ り公知の式 （I I ) の化合物に、 式 （ I I I ) または式 （I I I ' ) で示される 化合物 0. 8〜2. 0当量を一 7 8〜 3 0°Cで不活性溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 n—へキサ ンなど） 中で反応させることにより立体特異的に式 （ I V) の化合物を得る。 こ こで、 Yがエチレン基またはビニレン基の化合物 （即ち、 Yが Y' である化合物 ) を得るには式 （I I Γ ) の化合物を用い、 — 7 8〜0°Cで、 Yがェチニレン 基の化合物を得るには式 （ I I I ) の化合物を用い、 0〜3 0 で反応させる。
(2) 式 （I V) の化合物を式 （V) で表される化合物 1〜6当量と必要に応じ てラジカル発生剤 （例えば、 ァゾビスイソプチロニトリル、 ァゾビスシクロへキ サンカルボ二トリル、 過酸化べンゾィル、 トリェチルポランなど） 0. 0 5〜2 当量、 さらに必要に応じて、 ラジカル性還元剤 （例えば、 水素化トリプチルスズ 、 水素化トリフエニルスズ、 水素化ジブチルスズ、 水素化ジフエニルスズなど） ；!〜 5当量を用い、 有機溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 n—へ キサン、 n—ペンタン、 アセトンなど） 中、 _ 7 8〜 1 0 0°Cで反応させること により、 式 （V I ) の化合物を得る。 また、 場合によっては塩基 （例えば、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリンなどの有機 ァミン、 ポリビエルピロリ ドン、 ジイソプロピルアミノメチル一ポリスチレン、
(ピペリジノメチル） ポリスチレンなどの塩基レジン） 0. 0 5〜2当量を用い 、 有機溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 n—へキサン、 n—ペン タン、 アセトンなど） 中、 一 7 8〜 1 0 0°Cで反応させることによつても、 式 （ V I ) の化合物を得ることができる。 (3) 式 （V I) の化合物を水素化ホウ素カリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 リチウム トリ s e c—プチルポロヒドリド、 水素化ジイソブチルアルミニウム一 BHT (2, 6—ジ— tert—ブチル— p—ク レゾール） などの還元剤 0. 5〜 5当量を有機溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラ ン、 ジェチルェ一テル、 エチルアルコール、 メチルアルコール、 トルエンなど） 中、 一 78〜40°Cで反応させ、 式 （V I I ) および式 （V I ) の化合物を 得る。 これらの式 （V I I) および式 (V I Γ ) の化合物はカラムクロマトグ ラフィーなど通常用いられる分離法にて精製することができる。
(4) 式 （V I I) (または式 (V I I ' ) ) の化合物を、 例えばメタンスルホ ニルクロリドあるいは p_トルエンスルホニルクロリ ド 1〜6当量をピリジンな どの適当な溶媒中、 必要に応じて 0. 8〜6当量の 4—ジメチルァミノピリジン 存在下、 _ 20〜40^でメシル化あるいはトシル化した後、 テトラ _n—プチ ルアンモニゥムクロリド 1〜16当量でクロル化し式 （V I I I) (または式 （ V I I I ' ) ) の化合物 （Xは塩素原子） を得る。 ここでブロム化、 フッ素化も 通常の方法で行うことができる。 例えば、 ブロム化は、 1〜 10当量の四臭化炭 素を用い、 トリフエニルホスフィン 1〜10当量およびピリジン 1〜10当量の 存在下、 ァセトニトリル中反応させることにより得られる。 フッ素化は例えば、 塩化メチレン中、 ジェチルアミノサルファ一トリフロリド （DAST) 5〜20 当量を反応させることにより得られる。 '
(5) 式 （V I I I) (または式 （V I I Γ ) ) の化合物を、 適当な不活性有 機溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテルなど） 中、 塩基 （例え ば n—プチルリチウムなどのアルキルリチウムなど） を、 一 78°C〜室温で反応 させた後、 式 （I X) の化合物を一 78〜40°Cで反応させることにより式 （X a) (または式 （Xa' ) ) の化合物を、 また式 （I X) の代わりに炭酸ガスを 反応させることにより式 （X I) (または式 （X I ' ) ) の化合物を得ることが できる。
(6) 式 （Xa) (または式 （Xa' ) ) の化合物をフッ化水素酸、 ピリジニゥ ム ポリ （ハイドロゲンフロリ ド） 、 塩酸などを用い通常行われる条件にて、 メ 夕ノール、 エタノール、 ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒または、 これ らと水との混合溶媒中、 水酸基の保護基である t e r t—プチルジメチルシリル 基をはずし、 本発明の式 （I a) (または式 （l a' ) ) の PG誘導体を得るこ とができる。
(7) 式 （I a) (または式 （l a' ) の化合物をリン酸緩衝液、 トリス-塩酸 緩衝液などの緩衝液中、 必要に応じて有機溶媒 （アセトン、 メタノール、 ェ夕ノ ールなどの水と混和するもの） を用いて酵素と反応させることにより加水分解す ることにより、 本発明に係わる PG誘導体、 式 （l b) (または式 （l b' ) ) を得ることができる。 酵素としては、 微生物が生産する酵素 （例えば、 キャンデ イダ属、 シユードモナス属に属する微生物が生産する酵素） 、 動物の臓器から調 製される酵素 （例えば、 ブタ肝臓やブ夕滕臓より調製される酵素） などであり、 市販の酵素で具体例を挙げると、 リパーゼ V I I (シグマ社製、 キャンディダ属 の微生物由来） 、 リパーゼ A Y (天野製薬製、 キャンディダ属の微生物由来） 、 リバ一ゼ PS (天野製薬製、 シユードモナス属の微生物由来） 、 リパーゼ MF ( 天野製薬製、 シユードモナス属の微生物由来） 、 PLE (シグマ社製、 ブタ肝臓 より調製） 、 リパーゼ I I (シグマ社製、 ブ夕塍臓より調製） 、 リポプロテイン リパーゼ （東京化成工業社製、 ブタ滕臓より調製） などである。
酵素の使用量は、 酵素の力価および基質 [式 （I a) (または式 I a' ) ] の 化合物] の量に応じて適宜選択すればよいが、 通常は基質の 0. 1〜20倍重量 部である。 反応温度は、 25〜50°C、 好ましくは 30〜4 Ot:である。
また、 式 （I a) (または式 （l a' ) ) の化合物を、 塩基を用い通常加水分 解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより、 本発明に係わる P G誘導体 、 式 （l b) (または式 （l b' ) ) を得ることもできる。 ここで用いられる塩 基としては、 水酸化リチウム、 炭酸カリウムなどが例示され、 溶媒としては、 ァ セトニトリル、 アセトン、 メタノール、 エタノール、 水あるいはこれらの混合溶 媒などが例示される。
また、 式 （X I) (または式 （Χ Γ ) ) の化合物を上記 （6) と同様に脱保 護することにより本発明に係る PG誘導体、 式 （l b) (または式 （l b' ) ) を得ることもできる。
(8) 式 （l a) (または式 （l a' ) ) の化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム 、 過酸化水素水、 過酢酸、 m—クロ口過安息香酸、 t e r t—プチルヒドロペル ォキシドなどの酸化剤を用い、 ジェチルエーテル、 メタノール、 エタノール、 塩 化メチレン、 水あるいはこれらの混合溶媒中、 一 20〜50°Cで反応させ本発明 に係わる式 （I c) (または式 （I c' ) ) の PG誘導体を得る。
(9) 式 （I c) (または式 （I c ' ) ) の化合物を上記 （7) と同様に加水分 解することにより本発明に係わる式 （I d) (または式 （I d' ) ) の PG誘導 体が得られる。 また、 式 （I b) (または式 （I ） ） を用い上記 （8) と同 様にして酸化することによつても本発明に係わる式 （I d) (または式 （I d'
) ) の PG誘導体が得ることができる。
なお、 α鎖中の S (〇） πは、 P=lのときは
0 II
S— を表し、 Ρ = 2のときは
0 II
— S II—
0 を表す。
本発明に係る代表的な式 （I) の化合物としては下記を挙げることができる < 化合物 X Y n P R 1 R 2 . 1 5位 *>
1 β - CI CH'CH, 2 0 シク ΠΛ°ンチル COiMe a
2 β -CI CH.CH, 2 0 シクロへキシル CO,H a
3 a -CI CH'CH, 2 0 シク Uへキシル H a
4 β -Br CH,CH, 3 0 4一; 1チルシクロ Λキシル CO«H a
5 β -Br CH,CH, 1 1 シクロへフ°チル CO,-ally 1 a
6 β -CI (E)CH=CH 2 0 シクロへ。ンチルヌチル CO,Et a
7 e -CI (E)CH=CH 3 0 シクロへキシル CO,H β
8 F (E)CH=CH 2 ひ シクロへキシルェチル CO, - tBu a
9 (E)CH=CH 4 2 シク D才クチル CO,H a
1 0 β - CI (Z)CH=CH 2 0 シクロへ。ンチルヌチル CO.H a
1 1 β -CI C≡C 2 0 シク卩へ'ンチル CO.H a
1 2 β -CI C≡C 2 0 シクロへキシル H a
1 3 β -CI C≡C 1 0 シク Dへキシル CO,Me a
1 4 β -CI C≡C 1 0 シク Dへキシル CO,H a
1 5 α - CI C≡C 1 0 シクロへキシル COiH a
1 6 β -CI C≡C 2 0 シクロへキシル COiH a
1 7 β - Br C≡C 2 0 シク Dへキシル CO,H a
1 8 F C≡C 2 0 シクロへキシル CO,H a
1 9 β -CI C≡C 3 0 シクロへキシル CO.Me a
2 0 a -Br C≡C 3 0 シク Qへキシル CO,Me β
2 1 F c≡c 3 0 シクロへキシル COiMe a
2 2 β -CI c≡c 3 0 シク Πへキシル •CO.H a
2 3 J3 - CI c≡c 2 0 シク ΠΛキシルヌチル CO,H a
2 4 β -CI c≡c 2 0 シク Πへ; 7·チル CO.H a
2 5 β -CI c≡c 2 0 シク口才クチル CO,H a
(E)CH: =CH： トランスビニレン、 (Z)CH= =CH： シスピニレン、 * ) ： R1に隣接した 炭素原子と OH基間の結合 本発明の化合物は、 全身的または局所的に経口または静脈内、 もしくは経鼻投与 などの非経口的に投与することができる。 これらは、 例えば、 通常の方法により 製造することができる錠剤、 粉剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸 濁剤等の形で経口投与することができる。 静脈内投与の製剤としては、 水性また は非水性溶液剤、 乳剤、 懸濁剤、 使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製 剤等を用いることができる。 経鼻投与としては、 一般に薬物を含有した溶液およ び粉末 （硬カプセル） で、 専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的に スプレー （噴霧） 投与される。 また、 本発明の化合物は、 ひ、 もしくはアーシ クロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させ て製剤化することもできる。 更に、 その水性または非水性溶液剤、 乳剤、 懸濁剤 等を注射等により投与することができる。 投与量は年齢、 体重等により異なるが
、 成人に対し 1 n g〜l m g Z日であり、 これを 1日 1回または数回に分けて投 与する。 以下、 本発明の効果を試験例および実施例を挙げてより具体的に説明するが、 本発明はこれらの記載によってなんら制限されるものではない。 試験例 [大槽内投与による睡眠誘発試験]
方法：
雄性力二クイザル 4頭 （体重 2 . 0 k g〜3 . 5 k g ) ) を 1頭ずつケージに 入れた。 薬物投与前 1時間および薬物投与後 3時間まで、 各動物の行動はビデオ カメラで記録した。 化合物 1 6は生理食塩水に溶解し、 ミリポアフィルターで滅 菌した。 薬物はサルを i sof lurane吸入で麻酔し、 大槽内に注入した。 投与量は 1 0 gおよび 1 0 0 g / 0 . l m l Zサルとした。 コントロール群は同用量の 溶媒を大槽内に注入した。 実験スケジュールは以下のスケジュールで行った。
第 1週目 ：溶媒投与群
第 2週目 ：化合物 1 6 1 サル投与群
第 3週目 ：化合物 1 6 1 0 0 サル投与群 睡眠は記録したビデオを再生し、 両目を閉じていて、 体をリラックスさせた時 間 （秒） を測定し、 投与後 3時間の睡眠時間を求め、 表 2に示した。
表 2
Figure imgf000015_0001
実施例 1
9—デォキシ _ 9 i3—クロ口— 16, 17, 18， 19, 20—ペンタノル— 15—シクロへキシル— 2， 2, 3, 3, 13， 14—へキサデヒドロー 6—チ ァ— PGF 1ひ
(化合物 16 )
(1) (3 S) - 3 - ( t e r t _ブチルジメチルシロキシ） —3—シクロへキ シルプロパ— 1—イン （6. 58 g) をトルエン 80m 1に溶解し、 0°。で11ー ブチルリチウム （3. 0M, へキサン溶液、 8. Oml ) を加え、 同温度で 30 分間撹拌した。 この溶液に 0°Cでジェチルアルミニウムクロリド （0. 95M， へキサン溶液、 29. Oml ) を加え、 室温まで 30分間撹拌した。 この溶液に 室温で （4R) - 2 - (N, N—ジェチルァミノ） メチル—4_ ( t e r t—ブ チルジメチルシロキシ） シクロベント— 2—ェン— 1—オン （0. 25M, トル ェン溶液、 80. Oml ) を加え、 15分間撹拌した。 反応液をへキサン （19 Oml ) 一飽和塩化アンモニゥム水溶液 （190m l) —塩酸水溶液 （3M, 5 6m l) の混合液に撹拌しながら加えた後、 有機層を分離し、 飽和重曹水溶液 （ 50m l) で洗净した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後 濃縮して得た残渣をシリカカラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：ェ 一テル = 10 : 1) で精製して （3R， 4R) —2—メチレン一 3— [ (3 S) —3— ( t e r t—ブチルジメチルシロキシ） 一 3—シクロへキシルプロパー 1 —ィニル] —4— ( t e r t—プチルジメチルシ口キシ） シクロペンタン一 1— オン （7. 92 g) を得た。
'H-NMR(CDC13) 200MHz)fippm;0.07, 0.08,0.12 (3s, 12H),0.88(s, 18H) , 0.92-1.92 ( m， 1 IH) , 2.32 (dd, J=17.8, 7.4Hz, IH) , 2.71 (dd, J=17.8,6.5Hz, IH)， 3.48-3.58 (m, IH) , 4.11 (dd, J=6.2, 1.4Hz, IH) , 4.20-4.32 (m, IH) , 5.55 (d, J=2.6Hz， IH) , 6.13 (d， J=3. OHz ，1H)
IR(neat) ;2930, 2850, 1735, 1640, 1470, 1380, 1255, 830， 770cm"1
(2) 上記 （1) で得た化合物 （2. 63 g) および 4_メルカプト— 1—プチ ン （4. 63 g, 9. 8%キシレン溶液） のトルエン （6ml) 溶液を室温で 3 日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =40 ： 1) で精製し、 2—デカルポ キシ一 16, 17, 18, 19， 20—ペン夕ノル一 15—シクロへキシル一 2, 2, 3， 3, 13， 14—へキサデヒドロ— 6—チア _PGE 1 11， 15—ビス （ t e r t—プチルジメチルシリル エーテル） （1. 52 g) を得た。
1 H-腿（CDC13， 300MHz) 5ppm;0.08 (s, 3H)， 0.09 (s， 3H) , 0.10 (s， 3Η) , 0.13 (s, 3Η), 0. 82-1.92 Cm, HH),0.89(s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 2.02 (t, J=2.6Hz, IH) , 2.17-2.55 (m, 4H)， 2 .67-2.81 (m, IH) , 2.71 (t， J=7.2Hz, 2H) ,2.91 (d, J=5.9Hz， IH)， 3.08-3.19(m, IH) , 4.09 (dd, J=6.2, 1.7Hz, IH) , 4.30-4.39 (m， IH)
IR(neat) :3312, 2929, 2856, 1750, 1472, 1463, 1451, 1362, 1252, 1105, 1064， 1006, 940 , 898,837,778,669,637cm-'
(3) BHT (2, 6—ジ— tert—ブチル _ p _クレゾ一ル） （1. 13 g) の トルエン （6. 3m l) 溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム （0. 9Mへキ サン溶液， 5. 2ml) を— 78°Cで滴下し、 一 101:で 1時間攪拌した。 この 反応液に、 上記 （2) で得た化合物 （1. 20 g) のトルエン （21. 3ml ) 溶液を— 78°Cで滴下し、 一 25°Cで 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 1M塩酸水溶液で弱酸性とし酢酸ェチル抽出した。 有機層 を 1M塩酸水溶液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾 過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （展開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =2 0 ： 1〜5 ： 1) で精製し、 2—デカルポキシ— 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0—ペン夕ノル一 1 5—シクロ へキシル— 2， 2, 3， 3, 1 3, 1 4—へキサデヒドロ _ 6—チア— PGF 1 1 1， 1 5—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル） （9 3 0m g) および 2—デカルポキシ— 1 6， 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—ペン夕ノル— 1 5—シクロへキシル— 2， 2, 3, 3， 1 3， 1 4—へキサデヒドロ— 6—チア — PGF 1 /3 1 1， 1 5—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル）
(3 8mg) を得た。
2—デカルポキシ一 1 6, 1 7, 1 8, 1 9， 2 0 _ペン夕ノル _ 1 5—シク 口へキシル— 2, 2, 3， 3, 1 3， 14一へキサデヒドロ— 6—チア一 PGF 1 α 1 1, 1 5 _ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル）
1 H-NMR(CDC13 , 300MHz) 5ppm;0.08 (s, 3H) , 0.09 (s、 3H) , 0· 10 (s， 6H)， 0.80-2.18 (m, 1 4H) , 0.88 (s, 9Η) , 0.90 (s, 9Η)， 2.03 (t, J=2.6Hz, IH) , 2.46-2.61 (m, 2H),2.51(dt, J=2. 6， 7.5Hz, 2H) , 2.66-2.92 (m, 4H) , 4.08 (dd, J=6.2, 1.7Hz, IH) , 4.17-4.32 (m, 2H)
IR(neat) :3468, 3313, 2929, 2856, 2232, 2120, 1472, 1463, 1451, 1388, 1362， 1338, 125 3, 1101， 1062, 1006, 964, 898, 837, 778, 668, 637cm- 1
2—デカルポキシ一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 2 0 _ペン夕ノル— 1 5—シク 口へキシル— 2， 2， 3, 3, 1 3, 14—へキサデヒドロ— 6—チア— PGF 1 β 1 1, 1 5—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル）
1 H-NMR(CDC13， 300MHz) fippm;0.07 (s, 3H)， 0.08 (s、 6H) ,0.11 (s， 3H)， 0.76-2.07 (m, 1 4H) , 0.88 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H)， 2.05 (t， J=2.6Hz， IH)， 2.34(ddd, J = 10.7, 6.4, 1.7Hz, IH ),2.41-2.59 On, 4H)， 2.71-2.79 (m, 2H) , 3.05 (dd, J=13.4, 4.3Hz， IH)， 4.03-4. 8 (m, 2H ),4.08(dd)J=6.1, 1.7Hz, lH)
IR(neat) :3436, 3313, 2929, 2856, 2234, 2121, 1472, 1463， 1451, 1388, 1362, 1338, 125 2， 1101, 1066， 1006, 898, 837, 777, 669, 637cm" 1
(4) アルゴン気流下、 上記 （3) で得た 2—デカルボキシ— 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 20—ペンタノルー 1 5—シクロへキシルー 2， 2, 3， 3， 1 3, 14—へキサデヒドロ一 6—チア— PGF 1ひ 1 1, 1 5—ビス （t e r t—ブ チルジメチルシリル エーテル） （925mg) のピリジン （1 6m l) 溶液に 、 0°Cでメタンスルホニルクロリド （0. 253m l) を加え、 室温にて 3. 5 時間撹拌した。 この溶液にテトラ— n—プチルアンモニゥムクロリド （3. 64 g) およびトルエン （1 6m l) を加え、 45°Cで一夜撹拌した。 これに水およ びへキサンを加え、 6 M塩酸水溶液にて弱酸性とし、 n—へキサン抽出した。 有 機層を飽和食塩水にて洗诤、 無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、 濾過した。 濾 液を減圧下濃縮、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒； n—へキサン：酢酸ェチル =20 ： 1) で精製し、 9—デォキシ— 9 3 —クロ口— 2—デカルポキシ _ 16, 17， 18， 1 9, 20—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル—2, 2, 3， 3, 13， 14—へキサデヒドロ— 6—チア — PGF 1ひ 1 1， 1 5—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル） (85 Omg) を得た。
1 H-NMR(CDC13 , 300MHz) 5ppm;0.07 (s、 3H) , 0.08 (s, 3H) , 0.09 (s、 3H) , 0.11 (s, 3H) , 0. 78-1.90 (m, 1 IH) , 0.88 (s, 9H) , 0.90 (s， 9H) , 2.03 (t, J=2.6Hz, IH) , 2.11-2.37 (m, 3H) , 2 • 50 (dt， J=2.6, 7.2Hz, 2H)， 2.57 (ddd, J=9.3, 5.4, 1.6Hz, IH) , 2.74(t, J=7.2Hz, 2H) , 2. 87 (d, J=5.4Hz, 2H) , 4.09 (dd, J=6.1, 1.6Hz, IH) , 4.13-4.33 (m, 2H)
IR(neat) :3313, 2953, 2929, 2856, 2234, 2121, 1472, 1463, 1451, 1387, 1362, 1339, 12 81, 1253, 1155, 1101, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668， 638cm-'
(5) アルゴン気流下、 上記 （4) で得た化合物 （84 Omg) のテトラデヒド 口フラン （28. 8m l ) 溶液に、 — 78°Cで n_ブチルリチウム （1. 59M , へキサン溶液、 0. 95m l) を加え、 同温度で 1. 5時間撹拌した。 反応液 にドライアイスを加え、 次いで室温まで昇温させた後、 飽和塩化アンモニゥム水 溶液に注ぎ、 2 M塩酸水溶液にて弱酸性とし酢酸ェチル抽出した。 有機層を飽和 食塩水で洗净後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し 、 得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサ ン：酢酸ェチル = 1 0 ： ；!〜 1 ： 2) .で精製し、 9ーデォキシー 9 ]3—クロ口—
Figure imgf000019_0001
1 H-丽 R(CDC13， 300MHz) 5ppm;0.82-2.98 (m,画， 2.05(t, J=2.6Hz, IH) , 2.51 (dt, J=2.6, 7.2Hz,2H), 2.61 (ddd, J = 10.1, 6.6, 1.9Hz, IH) , 2.76 (t, J=7.2Hz, 2H) , 2.87( dd, J=13.8, 5. OHz, 1H),2.93 (dd, J=13.8， 5.1Hz, IH) , 4.07-4.25 On, 2H) , 4.34-4.45 (m, IH)
IR(neat) :3368, 3304, 2926, 2852, 2236, 118, 1450, 1384, 1284, 1228, 1153, 1083, 100 8,893,832,641cm-' 実施例 3
9ーデォキシ— 9 /3—クロ口— 2, 1 6， 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—へキサノ ルー 1 5—シクロへキシル— 3, 3, 4, 4， 1 3, 1 4—へキサデヒドロ— 6 一チア— PGF l a (化合物 14)
(1) 実施例 1 (2) において 4一メルカプト— 1ーブチンの代わりに、 3—メ ルカプト— 1—プロピンを用い、 実施例 1 (2) と実質的に同様にして、 2—デ カルボキシ一 2, 1 6， 1 7, 1 8, 1 9， 2 0—へキサノル— 1 5—シクロへ キシル— 3, 3, 4， 4， 1 3， 14—へキサデヒドロ _ 6—チア _PGE 1
1 1, 1 5—ビス （t e r t—プチルジメチルシリル エーテル） を得た。
1 H-NMR(CDC13 , 300MHz) 5ppm;0.08 (s, 3H) , 0.09 (s， 3H) , 0.10 (s, 3H) , 0.13 (s， 3H) , 0. 80— 1.90 (m, 11H), 0.89 (s,9H), 0.90 (s,9H)， 2.24 (dd,J = 18.0,6.4Hz， lH),2.25(t, J=2. 6Hz, IH)， 2.50-2.60 (m, IH)， 2.73 (ddd, J=18.0, 6.3， l.OHz, IH) , 2.99 (dd, J=13.7， 7.2H z， IH)， 3.08 (dd, J=13.7, 5.1Hz, 1H),3.08-3.16 (m， IH)， 3.27 (d， J=2.6Hz, 2H)， 4.08 (dd ， J=6.4, 1.7Hz, 1H),4.32-4.40(m, IH)
IR(neat) :3311, 2929, 2856, 2236, 1750, 1472, 1386， 1362, 1253, 1106, 1065, 1006， 940 , 898,837,778,669cm-'
(2) 上記 （1) で得た化合物を用い、 実施例 1 (3) と実質的に同様にして、 2—デカルボキシ一 2, 1 6, 1 7, 1 8, 1 9, 2 0—へキサノル— 1 5—シ クロへキシル— 3, 3, 4, 4， 1 3， 1 4—へキサデヒドロー 6—チア— PG F 1 1 1， 1 5—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル） およ び 2—デカルボキシ— 2， 1 6， 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—へキサノル— I S IS OAV
Figure imgf000021_0001
oz 一 O S '6 T '8 T ' L I '9 ΐ— — 6— ^^— 6— ¾ — E "[
!-inou '66^889 '999 '89Ζ'Ζ8ΑΌ88 'm 7001 '2801 £Ζ9Π '9ΑΖ1 '08 I '9 1 691 'mi ' i 'Ζ0 （環） I
(HI 'ιπ) H ' (RZ ' ) n 'ト 60 ' ' (HZ 's) ' (HI ' 'S '8 ·Π = ί 'ΡΡ) SI'S' (HI '環 '8 -gl = l 'ΡΡ) S6 'I ' (m '"!) 8S '（H l ' ) 18 - 9 'I ' (HS 9 'l-ll ·1 ' (HI I '" O^ddj (ZHKOOS ' S13( ) N - H ,
^^ m-m ^ (9) i w -^w^^ ^ ( ） SIT (S)
,-DiO209OA9'8 'ZC8'868' Z% '9001 Ό0Π '99Z1 '6 I 'Z '60 l '1^1 'lin 7691 'mi ' i G ） ¾i
(HI 'ZH5'l '2'9=1 'ΡΡ)60^'(ΗΖ 'ω)9 S -ト 10 ' (HZ ' 19 -l-il ·ε ' (HI ' 'S '9 '81 = 1 'ΡΡ) 0 ' (HI 'ΖΗ8.S '9 ·Π=ί 'ΡΡ) 96 · Γ(Ηΐ 'ΖΗ9ΊΌ·9,Γ6=ί 'ΡΡΡ) ^Ί' (HS ' ) 0 Ί- \ Τ (Η6 's) 16 Ό ' (Η6 ' 88 ·0 ' (Η21 'πι) 16 -9Α ·0 '(HS ·0 '(Η9 D60 *0 ' (HS ' 80 'O^dd (ζ画 θε ' εΙ3α3) -Η ,
。： (Λ(-ί ーェ
Figure imgf000022_0001
-9-α ^-fr^ - ι 'ε τ ' '£ '£ - (^^η ^^- τ -
/ir -fr÷ - 0 Ζ '6 ΐ '8 Τ 'Ζ I '91 —ロロ ^— 06— Ψ ^— 6
' ^mM^mm ^ (s) i m "^^ ^- ^ (ε) SIT ( ）
, '899 '8丄 28 '868 'ίΐ^ 'Ζ% '9001 '0 0Π 'SSZl '68S1 '80 l 'IS l ' I Ίΐ \ 'ΚΖΖ '6262 'Ζ Ζ 'Uii- (l¾au)¾I
(HZ ' ) U -1 ΐ ^'(Hl 'ΖΗΠ 'Z ·9=ί 'ΡΡ) 80 ' (HZ '， =f 'Ρ) IS ·ε ' (HI -9 ' 9 ·ε W 'ΡΡ) Ζ0 -C ' (HI 'ΖΗΙ ·9 '9 · = ί 'ΡΡ) 96 'I ' (Ηΐ 'ΖΗΖΊ '6 ' '8 ·8=ί 'ΡΡΡ) 9S ·1 ' (HI ' ui)8fZ-lC (HI 'ZH9 'Ζ=ί '))92 'ίηΖ 'm)6Z ·Ζ ' (Η6 's) 06 ·0 ' (Η6 's) 88 ·0 ' (HU 'ω) 06 · 1-28 ·0 '(H8's)2l "Ο' (HC 's) 60 ·0 ' (Η9 'Π) 80 (ΖΗΝ008 ' εΙ0Ο3)画- Η ,
。 ^ ¾ ( 「 ーェ fi l798800/C00Zdf/X3d ひ 00請 OAV ペンタノルー 1 5—シクロへキシル _ 1 a, l a, 2, 2, 1 3， 1 4—へキサ デヒドロー 6—チア _PGF 1 メチルエステル （化合物 1 9)
(1) 実施例 1 (2) において、 4一メルカプト— 1—ブチンの代わりに、 5— メルカプト一 1 _ペンチンを用い、 実施例 1 (2) と実質的に同様にして、 l a 一ホモ一 1 a—デカルポキシ— 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 2 0—ペン夕ノル一 1 5—シクロへキシル— 1 a， 1 a, 2, 2， 1 3， 1 4—へキサデヒドロー 6— チア— PGE 1 1 1， 1 5—ビス （ t e r t—プチルジメチルシリル エーテ ル） を得た。
1 H-NMR(CDC13 , 300MHz) 5ppm;0.08 (s， 3H) , 0.09 (s， 3H)， 0.10 (s， 3H)， 0.13 (s, 3H)， 0. 80-1.92 (m, 13H),0.89(s,9H)，0.90(s，9H), 1.96(t， J=2.6Hz， IH) , 2.23 (dd, J=18.0，5. 8Hz, IH)， 2.31 (dt， J=2.6， 7. OHz, 2H) , 2.43-2.52 (m, IH)， 2.64 (t， J=7.2Hz, 2H)， 2.71 (d d， J=18.0， 7.3Hz, IH)， 2.81-2.94 (m, 2H)， 3.10-3.20 (m, IH) , 4.08 (dd, J=6.3, 1.6Hz, IH )，4.30-4.39 (m， IH)
IR(neat) :3314, 2929, 856, 2236, 1751, 1472, 1463, 1451, 1386, 1362, 1253, 1106, 106 5, 1006, 940, 898， 837, 778, 669, 634cm" 1
(2) 上記 （1) で得た化合物を用い、 実施例 1 (3) と実質的に同様にして、
1 a—ホモ— 1 a—デカルポキシ— 1 6， 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—ペン夕ノル 一 1 5—シクロへキシル— 1 a， 1 a, 2, 2, 1 3, 1 4—へキサデヒドロ— 6—チア—PGF l a 1 1， 1 5 _ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル） および 1 a—ホモ— 1 a—デカルボキシ— 1 6， 1 7， 1 8, 1 9， 20 _ペンタノル— 1 5—シクロへキシル一 1 a, 1 a, 2, 2 , 1 3， 14— へキサデヒドロ _ 6—チア _PGF 1 /3 1 1， 1 5—ビス （ t e r t—ブチル ジメチルシリル エーテルを得た。
1 a—ホモ— 1 a—デカルポキシ一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—ペンタノ ル— 1 5—シクロへキシルー 1 a, 1 a, 2， 2, 1 3， 1 4—へキサデヒドロ 一 6—チア— PGF l a 1 1, 1 5 _ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル
1 H-剛 R(CDC13， 300MHz) 5ppm;0.08 (s， 3H) , 0.09 (s, 3Η)，0.11 (s, 6H) , 0.78-1.91 (m, 1 4H), 0.89 (s,9H),0.90 (s,9H), 1.93-2.18(m, 2H), 1.96(t, J=2.6Hz, IH) , 2.33 (dt, J=2. 6, 6.9Hz, 2H),2.50-2.61 (m, 2H),2.68(t, J=7. lHz,2H),2.81 (d, J=7.6Hz, 2H) , 4.08 (dd , J=6.2,1.6Hz,lH),4.20-4.33(m, 2H)
IR(neat) :3468, 3313, 2929, 2855， 2232, 1472, 1451, 1388, 1362, 1338, 1252, 1101, 106 2， 1005, 918, 898， 837, 777, 668, 633cm" 1
l a—ホモ— 1 a—デカルポキシ一 16， 17， 18， 19， 20—ペン夕ノル — 15—シクロへキシル— 1 a, l a, 2， 2, 13， 14一へキサデヒドロ— 6—チア— PGF 1 3 1 1， 1 5—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル
1 H-NMR(CDC13， 300MHz) δρριη;0.06 (s, 3H)， 0.07 (s， 3H)， 0.08 (s, 3H)，0.11 (s, 3H)， 0. 74-2.10 (m, 17H) , 0.88 (s, 9H)， 0.90 (s, 9H)， 2.21-2.37 (m, IH) ,2.33(dt, J=2.5, 7. OHz, 2H), 2.47 (dd, J=13.3， 10.他， IH), 2.53-2.63 (m, lH),2.69(t, J=7.2Hz， 2H)， 3.00 (dd, J=13.3, 4.1Hz, IH)， 4.00-4.28 (m, 2H) , 4.08 (dd, J=6.1, 1.3Hz, IH)
IR(neat) :3400, 3314, 2929, 2856, 2232, 1472, 1463, 1451, 1385, 1362, 1253, 1101, 106 7, 1006,898, 836， 777， 669, 634CHT1
(3) 上記 （2) で得た 1 a—ホモ— 1 a—デカルボキシ _ 16， 17, 18 , 19， 20—ペン夕ノル一 15—シクロへキシル— 1 a， l a, 2, 2, 13 , 14一へキサデヒドロ— 6—チア— PGF 1ひ 1 1， 15—ビス （t e r t 一プチルジメチルシリル エーテルを用い、 実施例 1 (4) と実質的に同様にし て、 1 a—ホモ _ 1 a—デカルボキシ— 9—デォキシ— 9 )3—クロロー 16， 1 7， 18， 19, 20 _ペン夕ノル一 15—シクロへキシル _ 1 a， l a, 2, 2, 13， 14—へキサデヒドロ一 6—チア一 PGF 1ひ 1 1, 15—ビス （ t e r t—プチルジメチルシリル エーテル） を得た。
1 H-NMR(CDC13 , 300MHz) ppm:0.08 (2s, 6H) , 0.09 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H), 0.81-1.90 (m, 13H) , 0.88 (s， 9H) ,0.91 (s， 9H)， 1.97 (t， J=2.6Hz, 1H),2.11-2.44 (m, 5H),2.53-2.62 On , IH) , 2.68 (t , J=7.1Hz, 2H), 2.82 (d, J=5.4Hz, 2H) , 4.04-4.32 (m, 3H)
IR(neat) :3313, 2929, 2856, 2234, 1472, 1463, 1451, 1388， 1362, 1281, 1253, 1100, 100 6， 962, 927, 898, 837, 778, 668, 635cm 1
Figure imgf000025_0001
た。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液 を減圧下濃縮し、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；酢酸ェチル） で精製し、 標記化合物 （85mg) を得た。
1 H-NMR(CDC13, 300MHz) 5ppm;0.86-1. 0 (m, 6H), 1.46-2.00 (m, 7H), 2.10-4.05 (m, 12 H),2.95(dd, 14.1,4.8Hz, 1H),4.10-4.55 (m, 3H)
IR(neat) :3368, 2927, 2853, 2237, 1695, 1574, 1450, 1418, 1384， 1347, 1279, 1258, 115 7, 1082, 1008, 957, 893, 834, 756, 592cm- 1 産業上の利用可能性
本発明に係る化合物は、 十分な睡眠誘発作用を有することから、 睡眠誘発を目 的とした医薬として有用である。

Claims

請求の範囲
1. 式 （I)
Figure imgf000027_0001
(式中、 Xはひまたは i3置換のハロゲン原子を示し、 Yはエチレン基、 ビニレン 基またはェチニレン基を示し、 R1は C3 1 Qのシクロアルキル基、 〇卜4の直鎖ま たは分枝鎖状アルキル基で置換された C3_ ,。のシクロアルキル基、 C4 3のシク 口アルキルアルキル基を示し、 R2は水素原子または C〇2 R3で表される基を示し 、 R3は水素原子、 C,_4の直鎖または分枝鎖状アルキル基または C2_4の直鎖また は分枝鎖状アルケニル基を示し、 nは 1〜4の整数を示し、 pは 0、 1または 2 を示す。 ） で表されるプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩 またはその水和物。
2. 式 （I) において、 R1が。 ,。のシクロアルキル基または (： , 3のシクロア ルキルアルキル基である請求の範囲第 1項に記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物。
3. 式 （I) において、 Xが αまたは 0置換の塩素原子または臭素原子である請 求の範囲第 1項または 2項に記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に 許容される塩またはその水和物。
4. 式 （I) において、 Yがェチニレン基である請求の範囲第 1〜 3項のいずれ かに記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその 水和物。
5. 式 （I) において、 R2が C〇2R3基である請求の範囲第 1〜4項のいずれ力 に記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水 和物。
6. 式 （I) において、 p = 0である請求の範囲第 1〜 5項のいずれかに記載の プロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水和物。
7. 式 （I) において、 n= 1または 2である請求の範囲第 1〜 6項のいずれか に記載のプロスタグランジン誘導体、 その製薬学的に許容される塩またはその水 和物。
8. 請求の範囲第 1〜 7項のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、 その 製薬学的に許容される塩またはその水和物を含有することを特徴とする医薬組成 物。
PCT/JP2003/008864 2002-07-12 2003-07-11 プロスタグランジン誘導体 WO2004007442A1 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2492260A CA2492260C (en) 2002-07-12 2003-07-11 Prostaglandin derivatives
EP03741366A EP1553083B1 (en) 2002-07-12 2003-07-11 Prostaglandin derivatives
JP2004521199A JP4351630B2 (ja) 2002-07-12 2003-07-11 プロスタグランジン誘導体
AT03741366T ATE440818T1 (de) 2002-07-12 2003-07-11 Prostaglandinderivate
DE60329008T DE60329008D1 (de) 2002-07-12 2003-07-11 Prostaglandinderivate
AU2003280977A AU2003280977B2 (en) 2002-07-12 2003-07-11 Prostaglandin derivatives
US10/521,115 US7763652B2 (en) 2002-07-12 2003-07-11 Prostaglandin derivatives
HK05110052A HK1078072A1 (en) 2002-07-12 2005-11-10 Prostaglandin derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002-204908 2002-07-12
JP2002204908 2002-07-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004007442A1 true WO2004007442A1 (ja) 2004-01-22

Family

ID=30112741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/008864 WO2004007442A1 (ja) 2002-07-12 2003-07-11 プロスタグランジン誘導体

Country Status (12)

Country Link
US (1) US7763652B2 (ja)
EP (1) EP1553083B1 (ja)
JP (1) JP4351630B2 (ja)
CN (1) CN1283624C (ja)
AT (1) ATE440818T1 (ja)
AU (1) AU2003280977B2 (ja)
CA (1) CA2492260C (ja)
DE (1) DE60329008D1 (ja)
ES (1) ES2331792T3 (ja)
HK (1) HK1078072A1 (ja)
RU (1) RU2311407C2 (ja)
WO (1) WO2004007442A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2474426C1 (ru) * 2011-12-26 2013-02-10 Учреждение Российской академии наук Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН Простамиды и их аналоги, обладающие нейрозащитным действием
EP3456710B1 (en) * 2016-05-09 2021-06-30 Agc Inc. Novel prostaglandin derivative

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002161082A (ja) * 2000-09-18 2002-06-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン誘導体
EP1211242A1 (en) * 1999-09-10 2002-06-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Prostaglandin derivatives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999061419A1 (fr) 1998-05-25 1999-12-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de prostaglandine
JP2001151749A (ja) * 1999-11-24 2001-06-05 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン誘導体
PL373819A1 (en) * 2002-08-09 2005-09-19 Taisho Pharmaceutical Co,Ltd. Antipruritic agent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1211242A1 (en) * 1999-09-10 2002-06-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd Prostaglandin derivatives
JP2002161082A (ja) * 2000-09-18 2002-06-04 Taisho Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
RU2311407C2 (ru) 2007-11-27
CN1665782A (zh) 2005-09-07
DE60329008D1 (de) 2009-10-08
AU2003280977B2 (en) 2008-10-23
AU2003280977A1 (en) 2004-02-02
JP4351630B2 (ja) 2009-10-28
ES2331792T3 (es) 2010-01-15
EP1553083B1 (en) 2009-08-26
JPWO2004007442A1 (ja) 2005-11-10
EP1553083A4 (en) 2006-04-12
HK1078072A1 (en) 2006-03-03
EP1553083A1 (en) 2005-07-13
CA2492260C (en) 2010-12-07
CN1283624C (zh) 2006-11-08
ATE440818T1 (de) 2009-09-15
US20060094788A1 (en) 2006-05-04
CA2492260A1 (en) 2004-01-22
US7763652B2 (en) 2010-07-27
RU2005103634A (ru) 2005-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100526282B1 (ko) 디플루오로프로스타글란딘유도체및그의용도
JP4354644B2 (ja) プロスタグランジン誘導体
WO1995018101A1 (fr) Derive de prostaglandine, son sel et utilisation de ce compose
WO2004007442A1 (ja) プロスタグランジン誘導体
EP0597095A1 (en) Prostaglandin e1 analogue
ES2337981T3 (es) Derivados de prostaglandina.
JP3506485B2 (ja) プロスタグランジン誘導体
JP2005194262A (ja) プロスタグランジン誘導体を有効成分として含有する睡眠誘発剤
JP2001122786A (ja) 睡眠誘発剤
WO2004074240A1 (ja) プロスタグランジン誘導体
EP0666257A1 (en) Prostaglandin e 1? analog
JP2002155046A (ja) プロスタグランジン誘導体
JP3865843B2 (ja) プロスタグランジンｅ１類縁体
JP2001089443A (ja) プロスタグランジン誘導体
JP2001139544A (ja) プロスタグランジン誘導体
JP2001055375A (ja) Ｅ型プロスタグランジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004521199

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 20038150999

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003280977

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2492260

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006094788

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10521115

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003741366

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2005103634

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003741366

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10521115

Country of ref document: US