WO1999061419A1 - Derive de prostaglandine - Google Patents

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WO1999061419A1
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compound
tert
cyclohexyl
formula
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PCT/JP1999/002721
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Fumie Sato
Tohru Tanami
Kazuya Kameo
Kenji Yamada
Shigeru Okuyama
Naoya Ono
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Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

Definitions

  • the present invention relates to novel prostaglandin derivatives.
  • PG prostaglandin
  • prostaglandin derivatives having a triple bond at positions 13 and 14 and represented by the following formula (I) characteristically have a sleep-inducing effect. Completed the invention.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I): I)
  • X represents a halogen atom
  • n represents an integer of 15
  • R 1 represents a C 3- ,.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 1 is a cycloalkyl group of C, a cycloalkyl group of C 3 , substituted with an alkyl group of C,-, or a cycloalkylalkyl group of C,-,,, there prostaglandin Gras engine derivatives or related salts their pharmaceutically acceptable (X n R 2 are as defined above.).
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the above-mentioned prostaglandin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a sleep-inducing agent containing the above-mentioned prostaglandin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention is a method for inducing sleep, which comprises administering a pharmacologically effective amount of the above-mentioned prostaglandin derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a human.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the cycloalkyl group of C — “include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like.
  • Examples of the cycloalkyl group of C 3 —,,, substituted with an alkyl group of C,-, include a methylcyclopropyl group, a methylcyclohexyl group, and an ethylcyclohexyl group. Can be mentioned.
  • cycloalkylalkyl groups of C include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, and cyclohexylethyl. And cycloheptylmethyl groups.
  • the alkyl group of C- represents a linear or branched alkyl group, for example, pentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1 1-methylhexyl group, 2-methylhexyl group, 2,4-dimethylpentyl group, 2-ethylpentyl group, 2-methylheptyl group, 2-ethylhexyl group, 2-propylpentyl group, 2-propyl Hexyl group, 2, 6-dimethyl heptyl group and the like.
  • the alkenyl group represented by C & -and u represents a linear or branched alkenyl group, for example, a 3-pentenyl group, a 4-hexynyl group, a 5-heptenyl group, a 4-methyl-3-. Examples include pentenyl, 2,4-dimethylpentenyl, 6-methyl-5-heptenyl, and 2,6-dimethyl-5-heptenyl.
  • the C-, alkynyl group means a linear or branched alkynyl group, such as 3-pentynyl group, 3-hexynyl group, 4-hexynyl group, 1-methylpentyl-3-ynyl group. Group, 2-methylpent-3-ynyl group, 1-methylhexyl-3-ynyl group, 2-methylhexyl-3-ynyl group and the like.
  • Examples of the crosslinked cyclic hydrocarbon group include a pornyl group, a norpolnyl group, an adamantyl group, a pinanyl group, a thiol group, a caryl group, and a carbonyl group.
  • the alkyl group of C,-, R 2 represents a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isopropyl group, tert-butyl, pentyl, iso-pentyl, 2-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-ethylbutyl, heptyl, isoheptyl, octyl, nonyl, Decyl group and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonia, methylamine, dimethylamine , Cyclopentylamine, benzylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tetraalkylammonium, tris ( It is a salt with (hydroxymethyl) aminomethane.
  • the compound of formula (I) can be produced, for example, by the method summarized in the following reaction scheme.
  • R 3 represents an alkyl group of C 1, —, or a cyclic alkyl group of C 3 —, and X, R ′, and n are as defined above.
  • the compound of the formula (VI) is reduced to a reducing agent such as potassium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium hydride sec-butyllithium borohydride. Reaction of 5 to 5 equivalents in an organic solvent (eg, tetrahydrofuran, getyl ether, ethyl alcohol, methyl alcohol, etc.) at ⁇ 78 to 40 ° C. And a compound of formula (V II ').
  • organic solvent eg, tetrahydrofuran, getyl ether, ethyl alcohol, methyl alcohol, etc.
  • a compound of formula (V II ') can be purified by a commonly used separation method such as column chromatography.
  • a compound of the formula (VII) (or the formula (VII ')) is dissolved in a suitable solvent such as pyridine, for example, in an amount of 1 to 6 equivalents of methanesulfonyl chloride or ⁇ -trileenesulfonyl chloride.
  • a suitable solvent such as pyridine
  • a suitable solvent such as pyridine
  • methanesulfonyl chloride or ⁇ -trileenesulfonyl chloride is dissolved in a suitable solvent such as pyridine, for example, in an amount of 1 to 6 equivalents of methanesulfonyl chloride or ⁇ -trileenesulfonyl chloride.
  • bromination and fluorination can be carried out in the usual manner.
  • bromination uses 1 to 10 equivalents of carbon tetrabromide, and in the presence of 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 10 equivalents of pyridin, acetonitrile. It is obtained by reacting in the middle. Fluorination is performed, for example, in methylene chloride, in getylaminosulfuric acid trifluoride.
  • Examples of the base used here include lithium hydroxide and potassium carbonate, and examples of the solvent include acetonitrile. Water, acetate, methanol, ethanol, water or a mixed solvent thereof.
  • the compound of the formula (Ia) may be added to a buffer such as a phosphate buffer or a tris-HCl buffer, and if necessary, an organic solvent (aceton or methanol).
  • a buffer such as a phosphate buffer or a tris-HCl buffer
  • an organic solvent aceton or methanol
  • PG derivative according to the present invention by hydrolysis by reacting with an enzyme using an enzyme such as ethanol, ethanol or the like), the formula (lb) (or formula (lb ')).
  • the enzymes used herein include enzymes produced by microorganisms (for example, enzymes produced by microorganisms belonging to the genus Candida and Pseudomonas) and enzymes prepared from animal organs (for example, bushing).
  • Liver enzymes and enzymes prepared from the liver of Buyu Teng include lipase VII (manufactured by Sigma and derived from microbes of the genus Candida), lipase AY Lipase AY (manufactured by Amano Pharmaceuticals, derived from Pseudomonas spp.), Lipase PS (Amano Pharmaceutical, derived from Pseudomonas spp.), Lipase MF ( Amano Pharmaceutical, from Pseudomonas sp. Chemical Industry Co., Ltd., blanking evening ⁇ by Ri preparation), and the like.
  • the amount of the enzyme to be used may be appropriately selected according to the titer of the enzyme and the amount of the substrate [compound of the formula (Ia)], and is usually 0.1 to 20 parts by weight of the substrate.
  • the reaction temperature is from 25 to 50 ° C, preferably from 30 to 40 ° C. Examples of the compound of the formula (I) according to the present invention include the following.
  • Tyl-Nutyl aa Compound 28 ⁇ -C 13 Cycloh. Cyl hydrogen aa compound 2 9 ⁇ -C 12 cyclohexyl; (Cyl methyl aa compound 30 ⁇ -CI 2 cycle 0 C; tyl hydrogen aa compound 3 1 ⁇ - To C 13 cyclo To ethyl methyl cycl hexyl a compound 32 ⁇ -C 13 To cyclo D: Nethyl; ⁇ To tyl methyl aa compound 33 ⁇ ⁇ -CI 3 To ⁇ . aa ⁇ "thing 3 4
  • the compounds of the present invention can be administered orally or parenterally, such as by intravenous or nasal administration.
  • These can be orally administered, for example, in the form of tablets, powders, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions, and the like, which can be produced by usual methods.
  • preparations for intravenous administration aqueous or non-aqueous solutions, emulsions, suspensions, solid preparations to be dissolved in an injection solvent immediately before use, and the like can be used.
  • drugs and solutions (hard capsules) containing the drug are generally sprayed quantitatively into the nasal cavity using a special nasal dropper or nebulizer.
  • the compound of the present invention can also be formulated by forming an inclusion compound with, for example, / 3 or cyclodextrin or methylated cyclodextrin.
  • the dose varies depending on age, body weight, etc., but for adults, lng to lmgZ. Industrial applicability
  • the compound of the present invention has a sufficient sleep-inducing effect and is excellent in stability, and is useful as a sleep-inducing agent.
  • Example 2 The compound (410 mg) obtained in Example 2 was dissolved in acetone ( ⁇ .4 ml), and rivase PS (11.7 g) was added to a suspension in water (66 m 1). To this solution was added a phosphate buffer (11.3 ml) at pH 7.0 and water (161 ml). Stirred for hours. After filtration, the reaction solution was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate) to obtain the title compound (400 mg).
  • Example 4 Using the compound obtained in Example 4, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 3.
  • Example 6 Using the compound obtained in Example 6, and in substantially the same manner as in Example 3, the title compound was obtained.
  • -UiD isg '699' LLL '"8' 988 '868' LZQ '626' Z96 '900 I' UO I '00 II '88 ⁇ ⁇ 'SSZ I' LZZ l ⁇ 9 ⁇ '888 I' IS l 'S9 l 'Z l' 8Ul ' ⁇ ' S98Z '6Z6Z' '( ⁇ E 9 U) 3 ⁇ 4 I
  • Week 3 Compound 1 4 1 g Monkey group
  • For sleep play the recorded video, close both eyes, measure the time (seconds) that the body relaxes, sleep per hour The time was determined and is shown in Table 2.
  • Table 2 Sleep time (seconds) Number of sleep cases h-2 h 2-3 h

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Description

明細書
プロスタグランジン誘導体
技術分野
本発明は新規なプロスタグランジン誘導体に関する。 背景技術
プロスタ グランジン （以下、 P Gと称する） は微量で種々の重要 な生理作用を発揮する ことから、 医薬への応用を意図して天然 P G の誘導体の合成と生物活性の検討が行われ、 多数の文献などで報告 されている。
その中で、 P Gの様々な中枢作用が報告される と ともに、 脳内含 量、 生合成、 代謝経路およびそれらの脳内局在や発達、 加齢に伴う 変化等が明らかとな り、 P Gによる睡眠、 覚醒等との関連などに興 味が持たれている。 中でも P G D 2は脳内における睡眠の発現や維 持を調節する液性因子である こ とは既に知られてお り、 サルで P G D 2によって誘発された睡眠は、 脳波や行動上において自発性の自 然な睡眠と区別がっかないことが明らかとなり （Pro at l. Acad. Sci. USA, 第 85巻、 第 4082〜 4086頁（ 1988年）） 、 新しい睡眠誘発作 用を有する化合物と して期待された。
しかしながら、 P G D 2を含め P G D 2誘導体は、 その効果や薬剤 の安定性などの問題のため実用化されていない。 発明の開示
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、 1 3、 1 4位に三重結合を 有する下記式 （ I ) で表されるプロスタグラ ンジン誘導体が、 特徴 的に睡眠誘発作用を有する ことを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式 （ I ) ぐ I )
Figure imgf000004_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 n は 1 5 の整数を示し、 R 1 は C 3 - ,。のシク 口アルキル基、 C , ,のアルキル基で置換された C :<— , ,,の シク ロアルキル基、 C のシク ロアルキルアルキル基、 C s— のアルキル基、 C 5 - ,。のアルケニル基、 C のアルキニル基又は 架橋環式炭化水素基を示し、 R 2は水素原子、 C のアルキル基又 は C , のシク ロアルキル基を示す。 ） で表されるプロスタグラ ン ジン誘導体又はその薬学的に許容される塩に関する。
更に、 本発明は式 （ I ) において R 1は C のシク ロアルキル基、 C , - のアルキル基で置換された C 3 , のシク 口アルキル基、 C , - , , のシク ロアルキルアルキル基であるプロスタ グラ ンジン誘導体又は その薬学的に許容される塩に関する （ X n R 2は上記と同意義 である。 ） 。
更に、 本発明は上記プロスタ グラ ンジン又はその薬学的に許容さ れる塩を有効成分と して含有する医薬組成物に関する。
更に、 本発明は上記プロスタ グラ ンジン又はその薬学的に許容さ れる塩を有効成分と して含有する睡眠誘発剤に関する。
更に、 本発明は薬理学的に有効量の上記プロスタ グラ ンジン誘導 体又はその薬学的に許容される塩を ヒ 卜 に投与する こ とを特徴とす る、 睡眠誘発方法である。
本発明において、 ハロゲン原子とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子又はヨウ素原子である。 C — , "のシク ロアルキル基の例と しては、 シク ロプロ ピル基、 シク ロブチル基、 シク ロペンチル基、 シク ロへキシル基 、 シク ロヘプ チル基などを挙げる ことができる。
C , - ·,のアルキル基で置換された C 3— , ,,のシク 口アルキル基の例と しては、 メチルシク ロプロ ピル基、 メチルシク ロへキシル基、 ェチ ルシク ロへキシル基などを挙げるこ とができる。
C ·,— , のシク ロアルキルアルキル基の例と しては、 シク ロプロ ピ ルメチル基、 シク ロブチルメチル基、 シク ロペンチルメチル基、 シ ク ロペンチルェチル基、 シク ロへキシルメチル基、 シク ロへキシル ェチル基、 シク ロへプチルメチル基などを挙げる ことができる。
C - , のアルキル基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、 例えばペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 1 —メ チルペンチル基、 2 — メチルペンチル基、 1 一 メチルへキシル基、 2 — メチルへキシル基、 2， 4 —ジメチルペンチル基、 2 —ェチル ペンチル基、 2 —メチルヘプチル基、 2 —ェチルへキシル基、 2 — プロ ピルペンチル基、 2 —プロ ピルへキシル基、 2 , 6 — ジメチル ヘプチル基などである。
C & - , uのアルケニル基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基 を示し、 例えば 3 —ペンテニル基、 4 一へキシニル基、 5 —へプテ ニル基、 4 一 メチル— 3 —ペンテニル基、 2， 4 ージメチルペンテ ニル基、 6 — メチル— 5 —ヘプテニル基、 2， 6 — ジメチル— 5 — ヘプテニル基などである。
C - , のアルキニル基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルキニル基 を示し、 例えば 3 —ペンチニル基、 3 —へキシニル基、 4 —へキシ ニル基、 1 ー メチルペン夕 — 3 —ィニル基、 2 —メチルペン夕 — 3 —ィ ニル基、 1 一メチルへキサ— 3 —ィニル基、 2 — メチルへキサ 一 3 —ィニル基などである。 架橋環式炭化水素基の例としては、 ポルニル基、 ノルポルニル基、 ァダマンチル基、 ピナニル基、 ッョィル基、 カルイル基、 カ ンフ ァ ニル基などを挙げる ことができる。
R 2の C ,— , のアルキル基とは、 直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基 を示し、 例えばメチル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソプロ ピル基、 ブチル基、 イ ソブチル基、 t e r t —ブチル基、 ペンチル基、 イ ソ ペンチル基、 2 —ェチルプロ ピル基、 へキシル基、 イ ソへキシル基、 1 一ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イ ソへプチル基、 ォクチル基、 ノ ニル基、 デシル基などである。
薬学的に許容される塩とは、 例えば、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウムなど のアルカ リ 金属との塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカ リ 土類金属との塩、 アンモニア、 メチルァミ ン、 ジメチルァミ ン、 シ ク ロペンチルァミ ン、 ベンジルァミ ン、 ピぺリ ジン、 モノエタ ノ 一 ルァミ ン、 ジエタノールァミ ン、 モノ メチルモノエタ ノールァミ ン、 ト ロメ タミ ン、 リ ジン、 テ ト ラアルキルアンモニゥム、 卜 リ ス （ヒ ドロキシメチル） ァミ ノ メタ ンなどとの塩である。
式 （ I ) の化合物は、 例えば以下の反応式に要約する方法によ り 製造できる。
TBS
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
(反応式中、 R 3は C ,— ,。のアルキル基又は C 3— ,。のシク 口アルキル 基を示し、 X、 R '、 nは前記と同意義である。 ）
上記反応を説明する と
( 1 ) まず、 佐藤らの方法 [ジャーナル · ォブ · オーガニッ ク · ケ ミス ト リ ー （ J . O r g. C h e m. ) ， 第 5 3巻、 第 5 5 9 0ぺ ージ （ 1 9 8 8年） ] によ り公知の式 （ II) の化合物に、 式 （ III) で示される有機アルミニウム化合物 0. 8〜 2. 0 当量を— 1 0 〜 3 0 °C、 好ま し く は 0〜 1 0 °Cで不活性溶媒 （例えば、 ベンゼン、 トルエン、 テ ト ラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 n—へキサンなど） 中で反応させる こ とによ り立体特異的に式
(IV) の化合物を得る。
( 2 ) 式 （ IV) の化合物に式 （V) で表される有機銅化合物
0. 5〜 4 当量と ト リ メチルク ロ ロシラ ン 0. 5〜 4. 0 当量とを 不活性溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 テ ト ラ ヒ ド ロフ ラ ン、 ジ ェチルエーテル、 塩化メチレン、 n—へキサン、 n—ペンタンなど） 中、 — 7 8〜 4 0 °Cで反応させ、 さ らに無機酸 （例えば塩酸、 硫酸、 硝酸など） 又は有機酸 （例えば酢酸、 p — トルエンスルホン酸など） も しく はそのアミ ン塩 （例えば p — トルエンスルホン酸ピ リ ジン塩 など） を用い、 有機溶媒 （例えばアセ ト ン、 メタ ノール、 ェタ ノ一 ル、 イ ソプロパノ一ル、 ジェチルエーテルあるいはこれらの混合溶 媒など） 中、 0〜 4 0 °Cにて加水分解する こ とによ り、 立体選択的 に式 （ V I) の化合物を得る。
( 3 ) 式 （ V I) の化合物を水素化ホウ素カ リ ウム、 水素化ホウ素 ナ ト リ ウム、 シァノ水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 水素化 ト リ s e c — ブチルホウ素リ チウムなどの還元剤 0. 5 〜 5 当量を有機溶媒 （例 えば、 テ ト ラ ヒ ドロフ ラン、 ジェチルェ一テル、 エチルアルコール、 メチルアルコールなど） 中、 — 7 8〜 4 0 °Cで反応させ、 式 （V II) および式 （ V II' ) の化合物を得る。 これらの式 （ V II) および式 (V II' ) の化合物はカラムク ロマ トグラフィ ーなど通常用い られ る分離法にて精製する ことができる。
( 4 ) 式 （ V II) (または式 （ V II' ) ) の化合物を、 例えばメタ ンスルホニルク ロ リ ドあるいは ρ— トリレエンスルホニルク ロ リ ド 1 〜 6 当量をピリ ジンなどの適当な溶媒中 （必要に応じて 0. 8〜 6 当量の 4 — ジメチルァミ ノ ピリ ジン存在下） 、 一 2 0〜 4 0 °Cで メシル化あるいは ト シル化した後、 テ ト ラ— n —プチルアンモニゥ ムク ロ リ ド 1 〜 1 6 当量でク ロル化し式 （ V III) (または式
(V III' ) ) の化合物 （Xは塩素原子） を得る。
ここでブロム化、 フ ッ素化も通常の方法で行う こ とができる。 例 えば、 ブロム化は、 1 〜 1 0 当量の四臭化炭素を用い、 ト リ フエ二 ルホスフィ ン 1 〜 1 0 当量およびピ リ ジン 1 〜 1 0 当量の存在下、 ァセ トニ ト リ ル中反応させる こ とによ り得られる。 フ ッ素化は例え ば、 塩化メチレン中、 ジェチルアミ ノサルフ ァー ト リ フロ リ ド
(D A S T ) 5〜 2 0 当量を反応させる こ とによ り得られる。
( 5 ) 式 （ V III) (または式 （ V III' ) ) の化合物をフ ッ化水素 酸、 ピリ ジニゥム ポリ （ハイ ドロゲンフロ リ ド） 、 塩酸などを用 い通常行われる条件にて、 メタノール、 エタノール、 ァセ トニ ト リ ルあるいはこれらの混合溶媒または、 これら と水との混合溶媒中、 水酸基の保護基である t e r t 一プチルジメチルシリル基をはずし、 式 （ I a ) (または式 （ I a ' ) ) の P G誘導体を得る。
( 6 ) 式 （ I a ) (または式 （ I a ' ) ) の化合物を 1 〜 6 当量の 塩基を用い、 通常加水分解に用いられる溶媒中にて加水分解する こ とによ り、 本発明に係る P G誘導体、 式 （ I b ) (または式
( l b ' ) ) を得る。 こ こで用いられる塩基と しては、 水酸化リ チ ゥム、 炭酸カ リ ウムなどが例示され、 溶媒と しては、 ァセ トニ ト リ ル、 アセ ト ン、 メタノール、 エタノール、 水あるいはこれらの混合 溶媒などが例示される。
また、 式 （ I a ) (または式 （ l a ' ) ) の化合物をリ ン酸緩衝液、 ト リ スー塩酸緩衝液などの緩衝液中、 必要に応じて有機溶媒 （ァセ ト ン、 メタ ノール、 エタノールなどの水と混和する もの） を用いて 酵素と反応させる ことによ り加水分解する こ とによ り、 本発明に係 わる P G誘導体、 式 （ l b ) (または式 （ l b ' ) ) を得る こ とも できる。 こ こで用い られる酵素と しては、 微生物が生産する酵素 (例えば、 キャ ンディ ダ属、 シユー ドモナス属に属する微生物が生 産する酵素） 、 動物の臓器から調製される酵素 （例えば、 ブ夕肝臓 やブ夕滕臓よ り調製される酵素） などであ り、 市販の酵素で具体例 を挙げる と、 リ パーゼ V I I (シグマ社製、 キャ ンディ ダ属の微生 物由来） 、 リ パーゼ A Y (天野製薬製、 キャ ンディ ダ属の微生物由 来） 、 リパーゼ A Y (天野製薬製、 シユー ドモナス属の微生物由来） 、 リ パーゼ P S (天野製薬製、 シユー ドモナス属の微生物由来） 、 リ パーゼ M F (天野製薬製、 シユー ドモナス属の微生物由来） 、 P L E (シグマ社製、 ブ夕肝臓よ り調製） 、 リパーゼ I I (シグマ社製、 ブ夕降臓よ り調製） 、 リポプロテイ ンリ パーゼ （東京化成工業社製、 ブ夕塍臓よ り調製） などである。
酵素の使用量は、 酵素の力価および基質 [式 （ I a ) の化合物] の量に応じて適宜選択すればよいが、 通常は基質の 0. 1 〜 2 0倍 重量部である。 反応温度は、 2 5〜 5 0 °C、 好ま し く は 3 0〜 4 0 °Cである。 本発明に係わる式 （ I ) の化合物と しては下記を挙げる こ とがで さる。
Figure imgf000011_0001
表 1
X n R ' R - 8位 15位 化合物 1 β - C1 1 シクロへ。 ンチル メチル
化合物 2 β -C1 2 シク Clへ。 ンチル メチル a a 化合物 3 β -C1 2 シク口へ。 ンチル 水素 a a 化合物 4 β -C1 3 シク []へ。 ンチル メチル a a 化合物 5 β -C1 3 シクロへ。 ンチル 水素 a a 化合物 6 β -C1 4 シクロへ。 ンチル ヌチル a a 化合物 7 β -C! 4 シクロへ。 ンチル 水素 a a 化合物 8 β -C1 3 シクロへキシル 1 er tーフ' チル a a 化合物 9 β - C1 3 シクロへキシル メチル β a 化合物 1 0 β -CI 3 シクロへキシル 水素 β a 化合物 1 1 β -CI 2 シクロへキシル メチル a a 化合物 1 2 β -CI 2 シク Dへキシル 水素 a a 化合物 1 3 β -CI 3 シクロへキシル チル a a 化合物 1 4 β -CI 3 シク 13へキシル 水素 a a 化合物 1 5 β一 Br 3 シクロへキシル チル a a 表 1 の つづき
X n R ' R 2 8位 15f* 化 合 物 1 6 β -Br 3 シクロへキシル 水素
化 合 物 1 7 F 3 シクロへキシル ル a a 化 合 物 1 8 F 3 シクロへキシル 水 素 a a 化 合 物 1 9 β -C1 4 シク πへキシル メチル a a 化 合 物 2 0 β - C 1 4 シクロ Aキシル 水 素 a a 化 合 物 2 1 β -CI 3 シクロへキシル ル a β 化 合 物 2 2 β - CI 3 シクロへキシル 水素 a β 化 合 物 2 3 β -C 1 4 シクロへキシル ル a β 化 合 物 2 4 β - C 1 4 シクロへキシル 水 素 a β 化 合 物 2 5 a -CI 3 シクロへキシル チル a a 化 合 物 2 6 a - CI 3 シク Πへキシル 水 素 a a 化 合 物 2 7 β -CI 3 シクロへフ。 チル ヌチル a a 化 合 物 2 8 β - C 1 3 シクロへフ。 チル 水 素 a a 化 合 物 2 9 β -C 1 2 シクロへ ° ンチル; (チル メチル a a 化 合 物 3 0 β -CI 2 シク 0へ° ンチル; (チル 水 素 a a 化 合 物 3 1 β - C 1 3 シクロへ。 ンチルメチル シク Πへキシル a ひ 化合 物 3 2 β - C 1 3 シク Dへ。 ンチル; <チル メチル a a 化 合 物 3 3 β -CI 3 シク αへ。 ンチ)けチル 水素 a a ^" 物 3 4
化合 物 3 5 β -Br 3 シクロへ ° ンチル; (チル 水 素 a 化 合 物 3 6 β - C 1 4 シクロへ。 ンチルメチル メチル a a 化 合 物 3 7 β - CI 4 シクロへ' ンチル; (チル 水素 a a 化 合 物 3 8 β -C 1 3 シク αへキシル； (チル チル a a 化合 物 3 9 β - C 1 3 シクロへキシル チル 水 素 a a 化合 物 4 0 β - C 1 3 2-メチル -卜へキシル メチル a a 表 1 のつづさ
X η R 1 R 2 8位 15位 化合物 4 1 β -C1 3 2 -メチル-トへキシル 水素 a
化合物 4 2 β -C1 3 2, 6-シ' チルー 5—へフ。テニ)レ チル a a 化合物 4 3 β -C1 3 2, 6- :/ ヌチルー 5—へフ。テニル 水素 a a 化合物 4 4 β -C1 3 1一； <チルー 3—へキシニル メチル a a 化合物 4 5 β -C1 3 1一; <チルー 3—へキシニル 水素 a a
本発明に係る化合物は、 経口的に、 または静脈内も し く は経鼻投 与などの非経口的に投与する こ とができる。 これらは、 例えば、 通 常の方法によ り製造する こ とができる錠剤、 粉剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤等の形で経口投与する こ とができ る。 静脈内投与の製剤と しては、 水性または非水性溶液剤、 乳剤、 懸濁剤、 使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用い る こ とができる。 経鼻投与と しては、 一般に薬物を含有した溶液お よび粉末 （硬カプセル） で、 専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻 腔内に定量的にスプレー （噴霧） 投与される。 また、 本発明の化合 物は、 ひ 、 /3 も し く はア ーシク ロデキス ト リ ンまたはメチル化シク ロデキス ト リ ン等と包接化合物を形成させて製剤化する こ ともでき る。 投与量は、 年齢、 体重等によ り異なるが、 成人に対し、 l n g 〜 l m g Z曰である。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は十分な睡眠誘発作用を有し しかも安定性に優 れており、 睡眠誘発剤と して有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。 なお、 化合物の命名中、 例えば 「 1 6 , 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 - ペン夕 ノル」 の 「ノル」 とは、 その位置の炭素鎖がないこ とを意味 し （例の場合だと 1 6 〜 2 0位の炭素鎖がないこ とを意味する） 。 また、 「 1 a —ホモ」 の 「ホモ」 とは、 その位置に炭素鎖が多く な る こ とを意味する （例の場合だと 1 位と 2位の間に 1 a の炭素鎖が ある ことを意味する） 。 実施例 1
9 —デォキシ一 9 /3 —ク ロ ロー 1 6， 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 — ペン夕 ノル一 1 5 — シク ロへキシリレー 2， 2， 3 , 3 , 1 3， 1 4 —へキサデヒ ドロ — P G F , a tert—ブチルエステルの製造 （化合 物 8 )
( 1 ) アルゴン気流下、 （ 3 S ) — 3 — ( t e r t —ブチルジメチ ルシロキシ） 一 3 — シク ロへキシルプロノ° 一 1 一イ ン （3. 61 g)を ト ルェン （28. 8ml)に溶解し、 0 °Cで n — ブチルリ チウム （ 1. 95M, へキ サン溶液、 6.4ml)を加え、 同温度で 3 0 分間撹拌した。 こ の溶液に 0 °Cでジェチルアルミニウムクロ リ ド（0.97M,へキサン溶液、 14.8 m 1 )を加え、 室温で 3 0 分間撹拌した。 こ の溶液に室温で （ 4 R ) — 2 — ( N, N—ジェチルァミ ノ） メチルー 4 — ( t e r t —ブチ ルジメチルシ口キシ） シク ロベン ト — 2 —ェン一 1 —オン （0.25M, トルエン溶液、 14.8ml)を加え、 1 5 分間撹拌した。 反応液をへキ サン（ 100m 1 ) _飽和塩化アンモニゥム水溶液（ 10 Om 1 )—塩酸水溶液 (3N， 30ml)の混合液に撹拌しながら注いだ後、 有機層を分離し、 飽 和重曹水（50m 1 )で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濾過後濃縮して得た残渣をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グ ラフ ィ 一 （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 0 ： 1 ) で精製し て （ 3 R， 4 R ) 一 2 —メチレン一 3 — [ ( 3 S ) — 3 — ( t e r t —ブチルジメチルシ口キシ） 一 3 — シク ロへキシルプロパー 1 一 ィ ニル] — 4 — ( t e r t —ブチルジメチルシロキシ） シク ロペン タ ン一 1 —オン （3.69g)を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 2 0 0 M H z ) (5 p p m ； 0.07, 0.08 and 0.12 (3s, 12H), 0.88 (s, 18H), 0.92 - 1.92 (m, 11H), 2.32 (dd, J =l 7.8, 7.4Hz, 1H), 2.71 (dd, J =l 7.8, 6.5Hz, 1H) , 3.48-3.58 (m, 1H) , 4. 11 (dd, J =6.2, 1.4Hz' 1H) , 4.20-4.32 (m, 1H), 5.55 (d, J = 2.6Hz, 1H) , 6.13 (d, J = 3.0Hz, 1H)
I R ( n e a t ) ； 2930, 2850, 1375, 1640, 1470, 1380, 1255, 830, 770cm-'
( 2 ) アルゴン気流下、 一 7 0 °Cにおいて 5 — ter t—ブ トキシカル ボニル— 4 一ペンチニル亜鉛 （ II) ョージ ド （0.81 N,テ ト ラ ヒ ド ロ フラ ン溶液， 40.69ml)にシアン化銅 （ I ) · 2塩化リ チウム （ 1.0M, テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液， 41.21 m 1 )を加え同温度で 2 0分間撹拌し た。 この溶液に上記 （ 1 ) で得た化合物（7.86g)のジェチルェ一テ ル（66.0ml)溶液とク ロ ロ ト リ メチルシラ ン（3.77ml)を一 7 0 °Cで加 え、 撹拌しながら約 1 時間かけて 0 °Cまで昇温した。 反応液に飽和 塩化アンモニゥム水溶液（250ml)を加え、 へキサン抽出した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をジェチル エーテル（16.5ml)—ィ ソプロ ピルアルコール（66.0ml)に溶解し、 ピ リ ジニゥム p — トルエンスルホネー ト （208mg)を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応液にへキサン （200ml)を加え、 飽和重曹水お よび飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られた残渣をシリ カゲ ルカ ラムク ロマ ト グラフィ ー （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル =
1 5 : 1 ) で精製して、 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペンタ ノ ル一 1 5 — シク ロへキシル一 2， 2 , 3， 3， 1 3 , 1 4 —へキサ デヒ ド ロ— P G E , tert—ブチルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ tert—ブチルジメチルシリル エーテル） （5. 73g)を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 2 0 0 M H z ) δ p p m ； 0. 08 (s, 3H), 0. 09 (s, 3H) , 0. 10 (s, 3H)， 0. 13 (s, 3H) , 0. 89 (s, 9H)， 0. 90 (s, 9H) , 0. 96- 1. 96 (m, 19H) , 1. 49 (s, 9H), 1. 97-2. 35 (m, 2H) , 2. 56-2. 75 (m, 2H) , 4. 03- 4. 19 (m, 1H), 4. 22-4. 35 (m, 1H)
I R ( n e a t ) ； 2932, 2857, 2238, 1747, 1708, 1452, 1393, 1370, 1278, 1258, 1162, 1078, 840, 779, 755, 670cm一 1
( 3 ) ( 2 ) で得た化合物 （5. 73g)のメチルアルコール（94. 7ml)溶 液を 0 °Cに冷却し、 水素化ホウ素カ リ ウム （1. 02g)を加え、 1 5 分 間撹拌した。 水を加え、 エーテル（200ml)にて抽出し、 飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濃縮した。 残査をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフィ 一 （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製して 1 6， 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —ペン夕ノリレ一 1 5 —シク ロへキシル一 2， 2， 3， 3， 1 3 , 1 4 —へキサデヒ ド ロ — P G F , a ter t— ブ チルエステル 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル） （2. 17g) , 及び 1 6 , 1 7 , 1 8 , 1 9， 2 0 —ペン夕 ノル一 1 5 — シク ロへキシル一 2 , 2 , 3， 3， 1 3 , 1 4 —へキ サデヒ ド ロ ー P G F , 3 tert—ブチルエステル 1 1， 1 5 — ビ ス （ tert—プチルジメチルシリ ル エーテル） （2. 75g)を得た。
1 6， 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 —ペン夕 ノ ル一 1 5 — シク ロへキ シル一 2， 2 , 3， 3， 1 3 , 1 4 —へキサデヒ ド ロ ー P G F ,ひ t e r t—ブチルエステル 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチ ルシリ ル エーテル）
' H - N M R ( C D C 1 ：,, 2 0 0 M H z ) (5 p p m ； 0. 09 (s, 3H) , 0.10(s, 3H), 0. 11 (s, 3H) , 0.12 (s, 3H) , 0.90 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.94- 2.07 (m, 21H) , 1.50 (s, 9H) , 2.26 - 2.38 (m, 1H), 2.42-2.51 (m, 1H) , 2.55 (d, J = 9.5Hz, 1H) , 4.02-4.20 (m, 1H) , 4.09 (dd, J = 6.4, 1.7Hz, 1H) , 4.24- 4.33 (m, 1H)
I R ( n e a t ) ； 3468, 2930, 2856, 2236, 1709, 1473, 1463, 1392, 1370, 1277, 1257, 1162, 1104, 1075, 1006, 939, 899, 838, 778, 756, 668 cnr 1
1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペン夕 ノリレ一 1 5 — シク ロへキ シル一 2， 2， 3， 3, 1 3， 1 4 —へキサデヒ ド ロ 一 P G F , j3 t e r t—ブチルエステル 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチ ルシリル エーテル）
Ή - N M R ( C D C 1 2 0 0 MH z ) δ p p m ； 0.07 (s, 3H), 0.08(s, 6H), 0.11 (s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 0.92- 1.93 (m, 21H), 1.49(s, 9H), 2.22(ddd, J = 9.4, 6.4, 1.7Hz, 1H), 2.24-2.37 (m, 1H), 3.91 -4.28 (m, 3H)
I R ( n e a t ) ； 3435, 2930, 2857, 2237, 1710, 1473, 1463, 1392, 1 370, 1277, 1257, 1162, 1073, 898, 838, 778, 756, 670cm-'
( 4 ) 上記 （ 3 ) で得た 1 6， 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0 —ペンタ ノ ル一 1 5 —シク ロへキシリレー 2, 2， 3， 3 , 1 3， 1 4 —へキサ デヒ ド ロ — P G F , a tert—ブチルエステル 1 1， 1 5 — ビス
( tert—プチルジメチルシリル ェ一テル） （641 mg)のピリ ジン（ 4.95ml)溶液に、 0 °Cでメタンスルホニルク ロ リ ド （0.153m 1 )を加え、 室温で 2時間撹拌した。 これを、 n-テ ト ラプチルアンモニゥムク ロ リ ド （4.40g)の トルエン （4.95ml)懸濁液に加え、 4 0 °Cで一夜撹拌 した。 飽和食塩水（50ml)と酢酸ェチル（50ml)を加えた後、 有機層を 分離し、 水層を酢酸ェチル（20ml)で抽出した。 得られた有機層を合 わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過 した。 濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリ カゲルカ ラム ク ロマ トグラフィ ー （展開溶媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 2 5 ： 1 〜 ： 1 0 : 1 ) によ り精製して、 9 ーデォキシ— 9 /3 —ク ロ口— 1 6， 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —ペン夕ノル一 1 5 —シク ロへキシルー 2 , 2 , 3 , 3 , 1 3， 1 4 一へキサデヒ ド ロ — P G F , a tert—ブ チルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—プチルジメチルシ リ ル エーテル） （624mg)を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 , 2 0 0 MH z ) <5 p p m ； 0.07 (s, 3H), 0.08(s, 6H), 0. 11 (s, 3H), 0.88 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.93- 1.92 (m, 19H), 1.49 (s, 9H) , 1.94-2. 19 (m, 1H) , 2. 14 (dd, J = 7.8, 5.4Hz, 1H) , 2.23-2.37 (m, 2H), 3.87-4.03 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 6. 2, 1.7Hz, 1H)， 4. 18-4.29 (m, 1H)
I R ( n e a t ) ； 2930, 2856, 2237, 1709, 1473, 1463, 1392, 1369, 1276, 1257, 1163, 1102, 1077, 1006, 899, 838, 778, 755, 670cm-'
( 5 ) 上記 （ 4 ) で得た化合物（604mg)のァセ トニ ト リ ル（30. 2ml) 溶液に、 0 °Cでフ ッ化水素酸水溶液（46%, 8.80m 1 )を加え同温度で 2 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル（100ml)と飽和重曹水（155ml)の 混合液に撹拌しながら注いだ後、 有機層を分離し水層を酢酸ェチル (20ml)で抽出した。 得られた有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮して 得られた粗生成物をシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラフィ ー （展開溶 媒 ； へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1 ) によ り精製して、 標記化合物 (295mg)を得た。
Ή - N M R ( C D C l a, 3 0 0 MH z ) δ p p m ； 0.95- 1.34 (m, 6H) , 1.45- 1.89 (m, 11H), 1.49 (s, 9H)， 2.03-2.38 (m, 8H), 3.89-4.00 (m, 1H)， 4. 16(dd, J = 6. 1, 1.9Hz, 1H) , 4.32-4.41 (m, 1H)
I R ( n e a t ) ； 3391, 2980, 2930, 2855, 2237, 1707, 1478, 1452, 1395, 1370, 1278, 1161, 1081, 1032, 894, 845, 756, 692 cm-' 実施例 2
9 —デォキシー 9 j3 —ク ロ ロー 1 6， 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0 — ペン夕 ノリレ一 1 5 — シク ロへキシルー 2， 2， 3 , 3 , 1 3， 1 4 一へキサデヒ ド ロ — P G F , o; メチルエステル （化合物 1 3 ) の 製造
( 1 ) 実施例 1 ( 2 ) の 5 — —ブ トキシカルボ二ルー 4 一ペン チニル亜鉛 （ I I) ョ一ジ ドの代わり に、 5 —カルボメ トキシ— 4 一 ペンチニル亜鉛 （ Π) ョ一ジ ドを用レ 、 1 6， 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —ペン夕 ノル一 1 5 —シクロへキシル一 2， 2， 3， 3 , 1 3， 1 4 一へキサデヒ ドロ— P G E , メチルエステル 1 1 ， 1 5 — ビ ス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル） を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 3, 2 0 0 M H z ) δ p p m ； 0. 07 (s, 3H) , 0. 09 (s, 3H), 0. 10 (s, 3H) , 0. 12 (s, 3H), 0. 82- 1. 92 (m, 17H) , 0. 89 (s, 9H) , 0. 90 (s, 9H), 2. 14-2. 28 (m, 1H), 2. 17 (dd, J =l 8. 3, 7. 1Hz, 1H), 2. 28- 2. 40 (m, 2H), 2. 68 (ddd, J = 18, 3, 6. 8, 1. 3Hz, 1H) , 2. 69 (ddd, J = 9. 5, 6. 8, 1. 6Hz, 1H), 3. 75 (s, 3H), 4. 09 (dd, J = 6. 2, 1. 6Hz, 1H), 4. 29 (q, J = 6. 8Hz, 1H)
I R ( n e a t ) ； 2930, 2857, 2236, 1748, 1718, 1472, 1463, 1452, 1435, 1407, 1374, 1362, 1337, 1256, 1102, 1078, 1007, 940, 898， 839, 779, 753, 670cm '
( 2 ) 上記 （ 1 ) で得た化合物を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様にし て、 1 6 , 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —ペン夕ノリレ一 1 5 — シク ロへ キシル— 2， 2， 3 , 3 , 1 3 , 1 4 —へキサデヒ ドロー P G F , メチルエステル 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t— ブチルジメチルシ リル エーテル） 、 及び 1 6， 1 7， 1 8 , 1 9， 2 0 —ペンタノ ル一 1 5 — シク ロへキシルー 2， 2， 3， 3， 1 3 , 1 4 —へキサ デヒ ド ロ — P G F , j3 メチルエステル 1 1 , 1 5 — ビス （ tert 一プチルジメチルシリル エーテル） を得た。
1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペン夕 ノル一 1 5 — シク ロへキ シルー 2， 2， 3， 3 , 1 3， 1 4 —へキサデヒ ド ロ 一 P G F , a メチルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリ ル エーテル）
'H - N M R ( C D C 1 , 2 0 0 M H z ) δ p p m ； 0.08(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0. 10(s, 3H), 0. 11 (s, 3H), 0.82 - 2.07 (m, 20H), 0.88(s, 9H), 0.90 (s, 9H) , 2.35 -2.50 (m, 1H), 2.35 (t, 6.7Hz, 2H) , 3, 75 (s, 3H), 4.02-4. 17 (m, 1H), 4.07 (dd, 6.2, 1.9Hz, 1H), 4.24-4.32 (m, 1H)
I R ( n e a t ) ； 3468, 2930, 2856, 2238, 1719, 1472, 1463, 1435, 1386, 1362, 1337, 1255, 1104, 1077, 1006, 963, 927, 898, 838, 778, 754, 668cm—1
1 6 , 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペン夕 ノ ル一 1 5 — シク ロへキ シル一 2， 2 , 3， 3， 1 3， 1 4 一へキサデヒ ド ロ 一 P G F , /3 メチルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリ ル エーテル）
'H - N M R ( C D C 1 2 0 0 M H z ) (5 p p m ； 0.07 (s , 3H) , 0.08(s, 6H), 0. 11 (s, 3H), 0.82- 1.95 (m, 20H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H),
2.25 (ddd, J = 9.3, 6.2, 1.6Hz, 1H), 2.35 (t, J = 6. 6Hz, 2H), 3.75 (s, 3H),
3.91-4.04 (m, 1H), 4.08 (dd, J = 6.2, 1.6Hz, 1H), 4. 15-4.30 (m, 1H)
I R ( n e a t ) ； 3441, 2929, 2856, 2239, 1719, 1472, 1463, 1436, 1388, 1361, 1337, 1103, 1074, 1006, 962, 899, 838, 778, 754, 670cm-'
( 3 ) 上記 （ 2 ) で得た 1 6， 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0 —ペンタ ノ ル一 1 5 — シク ロへキシリレー 2 , 2， 3， 3， 1 3， 1 4 —へキサ デヒ ド ロ ー P G F , a メチルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ tert —プチルジメチルシリ ル エーテル） を用い、 実施例 1 ( 4 ) と同 様にして 9 —デォキシ— 9 |3 — ク ロ 口 — 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 2 0 —ペン夕ノリレ一 1 5 —シク ロへキシル一 2， 2， 3， 3， 1 3， 1 4 —へキサデヒ ド ロ — P G F ,ひ メチルエステル 1 1， 1 5 一 ビス （ ter t—プチルジメチルシリル エーテル） を得た。
'H— N M R ( C D C 1 2 0 0 MH z ) δ p p m ； 0.07 (s, 3H), 0.08(s, 6H), 0. 11 (s, 3H), 0.50- 1.92 (m, 17H), 0.88(s, 9H), 0.90(s, 9H), 1.95- 2.20 (m, 1H)， 2. 14(dd, J = 7.7， 5. 5Hz, 1H)， 2.23- 2.42 (m, 4H) , 3.76 (s, 3H) , 3.95 (q, J = 7.7Hz, 1H) , 4. 08 (dd, J = 6.2, 1. 7Hz, 1H) , 4.25-4.30 (m, 1H)
I R ( n e a t ) ； 2930, 2856, 2239, 1719, 1472, 1463, 1435, 1362,
I 338, 1255, 1102, 1078, 1006, 963, 899, 838, 778, 753, 670cm-'
( 4 ) 上記 （ 3 ) で得た化合物を用い、 実施例 1 ( 5 ) と同様にし て標記化合物を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 , 3 0 0 MH z ) δ p p m ； 0.96- 1.35 (m, 6H) , 1.47-1.91 (m, 11H), 2.09-2.41 (m, 6H) , 3.76 (s, 3H), 3. 95 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 4. 16 (dd, J = 6. 1, 1.9Hz， 1H), 4.37 (q, J = 6.3Hz, 1H)
I R ( n e a t ) ； 3392, 2928, 2855, 2238, 1715, 1436, 1384, 1260,
I I 56, 1080, 1012, 955, 894, 822, 754, 692cm—' 実施例 3
9 —デォキシ一 9 )3 —ク ロ 口 — 1 6， 1 7， 1 8， 1 9, 2 0 — ペン夕 ノル一 1 5 — シク ロへキシルー 2 , 2 , 3 , 3 , 1 3， 1 4 一へキサデヒ ドロー P G F , a (化合物 1 4 ) の製造
実施例 2 で得た化合物（410mg)をァセ ト ン（Π.4ml)に溶解し、 リバ ーゼ P S ( 11.7 g)を水 （ 66 m 1 )に懸濁させたものに加え、 さ ら に p H 7. 0 の リ ン酸緩衝液（ 11. 3m 1 )と水（ 161 m 1 )を加え、 3 8 °Cで 1 2 時間撹拌した。 反応液を濾過後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 続いて濾過 した。 濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリ カゲルカラム ク ロマ トグラフィ ー （展開溶媒 ； 酢酸ェチル） によ り精製し、 標記 化合物（400mg)を得た。
' H - N M R ( C D C 1 3 , 3 0 0 MH z ) δ p p m ； 0.76-2.44 (m, 14H), 2.34 (ddd, J-9. 5, 6.2, 1.9Hz, 1H), 2.41 (t, J = 6.3Hz, 1H), 3.89- 3.99 (m, 1H) , 4. 18(dd, J = 6. 1, 1.9Hz, 1H), 4.32-4.41 (m, 1H)
I R ( n e a t ) ； 3368, 2928, 2854, 2237, 1694, 1451, 1385, 1262, 1082, 1007, 893, 758, 595 cm" 1 実施例 4
9 —デォキシ— 9 j3 —ク ロ ロ ー 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロペンチルー 2 , 2 , 3 , 3 , 1 3， 1 4 —へキ サデヒ ドロ — P G F , a メチルエステル （化合物 3 2 ) の製造
( 1 ) 実施例 1 ( 2 ) の 5 — tert—ブ トキシカルボ二ルー 4 一ペン チニル亜鉛 （ Π ) ョージ ドの代わり に、 5 —力ルポメ トキシ— 4 一 ペンチニル亜鉛 （ Π) ョージ ドを、 （ 3 R， 4 R ) 一 2 — メチレン 一 3 — [ ( 3 S ) — 3 — ( t e r t—プチルジメチルシ口キシ） — 3 — シク ロへキシルプロノ\°— 1 —ィニル] — 4 一 （ t e r t—ブチルジメチ ルシロキシ） シク ロペンタン一 1 —オンの代わり に、 （ 3 R， 4 R ) 一 2 — メチレン一 3 — [ ( 3 S ) 一 3 — （ tert—ブチルジメチルシ 口キシ） 一 4 ー シク ロペンチルブ夕一 1 —ィニリレ] 一 4 — ( tert— ブチルジメチルシロキシ） シク ロペンタ ン一 1 一オンを用い、 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロペンチルー 2， 2 , 3， 3 , 1 3， 1 4 一へキサデヒ ドロ — P G E , メチルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル エーテル） を得 た。
'H — N M R ( C D C 1 2 0 0 M H z ) δ p p m ; 0. 10 (s, 6H) , 0. 11 (s, 3H), 0. 13 (s, 3H), 0. 89 (s, 9H), 0. 90 (s, 9H), 0. 96-2. 40 (m, 20H), 2. 17 (dd, J = 18. 2, 7. 0Hz, 1H), 2. 60-2. 76 (m, 2H), 3. 76 (s, 3H), 4. 22- 4. 43 (m, 1H) , 4. 37 (dt, J = l. 7, 6. 8Hz, 1H)
I R ( n e a t ) ； 2952, 2930, 2858, 2237, 1749, 1718, 1472, 1463, 1435, 1361, 1256, 1078, 1005, 939, 838, 778, 753, 670, 562 cm-'
( 2 ) 上記 （ 1 ) で得た化合物を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様にし て、 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラノ ル一 1 6 — シク ロペンチル — 2， 2 , 3 , 3， 1 3 , 1 4 —へキサデヒ ド ロ ー P G F , a メ チルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—プチルジメチルシ リル エーテル） 、 及び 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0 —テ ト ラノル一 1 6 —シ ク ロペンチルー 2， 2， 3， 3， 1 3， 1 4 —へキサデヒ ドロー P G F , /3 メチルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ tert— ブチルジメ チルシ リ ル エーテル） を得た。
1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラノル一 1 6 — シク ロペンチル一 2 , 2 , 3 , 3 , 1 3， 1 4 —へキサデヒ ド ロ ー P G F , a メチ ルエステル 1 1 , 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリ ル ェ 一テル）
'H — N M R ( C D C 1 ：,, 2 0 0 M H z ) δ p p m ； 0. 09(s, 3H), 0. 10 (s, 6H), 0. 11 (s, 3H), 0. 88 (s, 9H), 0. 90 (s, 9H), 1. 38- 2. 06 (m, 2 OH), 2. 29-2. 49 (m, 1H), 2, 36 (t, J = 6. 7Hz, 2H), 2. 53 (d, J=9. 4Hz, 1H), 3. 76 (s, 3H), 4. 05-4. 18 (m, 1H), 4. 23-4. 40 (m, 1H), 4. 35 (dt, J = l. 9, 7. 0Hz, 1H)
I R ( n e a t ) ； 3467, 2951, 2930, 2857, 2237, 1718, 1472, 1463, 1435, 1388, 1361, 1336, 1255, 1077, 1005, 939, 869, 837, 777, 753, 667 cm" 1
1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロペンチルー 2， 2 , 3， 3， 1 3， 1 4 —へキサデヒ ド ロ — P G F . 3 メチ ルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル ェ 一テル）
Ή - N M R ( C D C 1 2 0 0 M H z ) δ p p m ； 0. 07(s, 3H), 0. 09 (s, 3H) , 0. 10 (s, 3H) , 0. 12 (s, 3H) , 0. 88 (s, 9H) , 0. 90 (s, 9H)， 0. 98-
2. 07 (m, 21H), 2. 22 (ddd, J =9, 2, 6. 3, 1. 7Hz, 1H) , 2. 35 (t, J = 6. 8Hz, 2H),
3. 76 (s, 3H), 3. 90-4. 06 (m, 1H) , 4. 16-4. 29 (m, 1H), 4. 36 (dt, J = l. 6, 6. 8 Hz, 1H)
I R ( n e a t ) ； 3435, 2951, 2930, 2857, 2237, 1718, 1472, 1463, 1435, 1387, 1361, 1335, 1255, 1075, 1005, 939, 836, 777, 753, 669cm- '
( 3 ) 上記 （ 2 ) で得た 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル— 1 6 — シク ロペンチルー 2 , 2 , 3， 3， 1 3， 1 4 —へキサデヒ ド ロ ー P G F , ひ メチルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ tert— ブチ ルジメチルシ リ ル エーテル） を用い、 実施例 1 ( 4 ) と同様にし て 9 —デォキシ一 9 )3 —ク ロロー 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロペンチル一 2， 2 , 3， 3， 1 3 , 1 4 —へキ サデヒ ドロ ー P G F , a メチルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—プチルジメチルシリ ル エーテル） を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 3, 2 0 0 M H z ) δ p p m ； 0. 07 (s, 3H), 0. 08 (s, 3H) , 0. 10 (s, 3H), 0. 12 (s, 3H) , 0. 88 (s, 9H), 0. 90 (s, 9H), 1. 00- 2. 41 (m, 23H), 3. 76 (s, 3H), 3. 87-4. 03 (m, 1H), 4. 19-4. 30 (m, 1H) , 4. 35 (dt, J = l. 6, 6. 8Hz, 1H)
I R ( n e a t ) ； 2951, 2930, 2857, 2238, 1718, 1472, 1463, 1434, 1387, 1361, 1252, 1077, 1005, 939, 904, 836, 777, 752, 669 cm—'
( 4 ) 上記 （ 3 ) で得た化合物を用い、 実施例 1 ( 5 ) と同様にし て標記化合物を得た。
1 H - N M R ( C D C 1 ：., 2 0 0 M H z ) (5 p p m ； 1. 02-1. 31 (m, 4H) , 1.44-2.46 (m, 19H) , 1.92 (d, J = 5.9Hz, 1H) , 2.04 (d, J = 4.4Hz, 1H) , 3.77 (s, 3H), 3.88-4.03 (m, 1H), 4.29-4.46 (m, 2H)
I R ( n e a t ) ； 3368, 2945, 2863, 2236, 1715, 1435, 1257, 1161, 1078, 1045, 820, 753cm 実施例 5
9 —デォキシー 9 /3 — ク ロ ロー 1 7 , 1 8， 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロペンチル一 2， 2 , 3， 3， 1 3， 1 4 一へキ サデヒ ドロ ー P G F ' a (化合物 3 3 ) の製造
実施例 4 で得た化合物を用い、 実施例 3 と実質的に同様にして、 標記化合物を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 , , 2 0 0 MH z ) δ p p m ； 1.03-2.48 (m, 23H), 2.74-3.20 (br, 3H), 3.87-4.03 (m, 1H), 4.29-4.47 (m, 2H)
I R ( n e a t ) ； 3367, 2944, 2863, 2623, 2236, 1695, 1450, 1262, 1167, 1077, 1042, 990， 872, 757, 594cm—' 実施例 6
9 ーデォキシ一 9 /3 — ク ロ ロ ー 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロへキシルー 2 , 2， 3 , 3 , 1 3 , 1 4 —へキ サデヒ ドロ ー P G F ,ひ メチルエステル （化合物 3 8 ) の製造
( 1 ) 実施例 1 ( 2 ) の 5 — tert—ブ トキシカルボ二ルー 4 —ペン チニル亜鉛 （ II) ョージ ドの代わ り に、 5 —カルポメ トキシ— 4 一 ペンチニル亜鉛 （ Π) ョ一ジ ドを、 （ 3 R, 4 R ) 一 2 —メチレン - 3 - [ ( 3 S ) - 3 - ( t e r t—ブチルジメチルシロキシ） — 3 — シク ロへキシルプロパー 1 ーィニル] — 4 — ( t e r t—ブチルジメチ ルシロキシ） シク ロペンタン一 1 —オンの代わり に、 （ 3 R, 4 R ) 一 2 —メチレン一 3 — [ ( 3 S ) — 3 — （ tert—プチルジメチルシ 口キシ） 一 4 ーシク ロへキシリレブ夕 一 1 ーィニル] _ 4 一 （ tert— ブチルジメチルシロキシ） シク ロペンタ ン— 1 一オンを用い、 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロへキシルー 2 , 2， 3， 3， 1 3， 1 4 —へキサデヒ ド ロ — P G E , メチルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリ ル エーテル） を得 た。
- N M R ( C D C 1 3, 2 0 0 M H z ) δ p p m ： 0. 10 (s, 6H), 0.11 (s, 3H)， 0. 13 (s, 3H) , 0.90 (s, 18H), 1. 10-1.80 (m, 19H) , 2. 14-2.27 (m, 1H) , 2. 17 (dd, J = 18.2, 7.0Hz, 1H) , 2.34 (t, J = 6.6Hz, 2H)， 2.60-2.75 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.45 (dt, J = l.4Hz, 7.9Hz, 1H)
I R ( n e a t ) ； 2928, 2856, 2238, 1748, 1718, 1472, 1463, 1435, 1362, 1256, 1077cm"1
( 2 ) 上記 （ 1 ) で得た化合物を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様にし て、 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロへキシル — 2 , 2 , 3， 3， 1 3 , 1 4 —へキサデヒ ド ロ ー P G F iひ メ チルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリ ル ェ一テル） 、 及び 1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シ ク ロへキシルー 2, 2， 3， 3， 1 3， 1 4 一へキサデヒ ド ロ ー P G F ！ )3 メ チルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t— ブチルジメ チルシリル エーテル） を得た。
1 7 , 1 8， 1 9， 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロへキシルー 2, 2， 3， 3 , 1 3 , 1 4 —へキサデヒ ド ロ — P G F ! a メチ ルエステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシ リ ル ェ 一テル）
•H - N M R ( C D C 1 3, 2 0 0 M H z ) (5 p p m ； 0.09 (s , 6H) , 0. 11 (s, 6H) , 0.78- 2.06 (m, 22H) , 0.88 (s, 9H) , 0.90 (s, 9H) , 2. 29-2.49 (m, 1H) , 2.36 (t, J = 6.7Hz, 2H) , 2.54 (d, J = 9.7Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H) , 4.06 ,—ui3899 Ί^ί 'III '928 '168 '606 '826 001 '9Z0 I ΐ Ί9Π '88Π 'ΚίΊ 'S9^ I Ίί \ '6IAI '8Ε '826Z ： ( ϊ ¾ 3 u ) Η I
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(HI 'm) 6 H ' '(HI 'ω) 62 'HI ^ '(HI 'm) 90 ' 16 "2 ' (HS 's) 9i 'S 'ZH6 -9 = f '092 'I ' (HI 'ZH6 "l '2 "9 '8 '6 = ί 'ΡΡΡ) Π 'I ' (H6 's) 06 ·0 '(Η6 's)88 "0 'ui)t6 Ί-iA -0 '(HS 's) Π ·0 '(HS 's)0l Ό '(Η2 's) 60 Ό
'(HS 's)80 '0 : ui d d ρ ( z H W 0 0 S ' 3 a O ) H W N - H,
{Λ (^ - ェ Π 4 ^ ^ 、 _ 3 i ) 3— s τ ' I I エ
■ί : £ ' d O d— 口 ^^Α + — ' ε τ ' ε 'ε ' ζ ' ζ
-^ir^ ^ a ^ ^ - g \ - ( ί -ί - 0 Ζ ' 6 Τ ' 8 τ ' ζ τ
,—ui: 99 '29Z 'ill ΊΖ '826 'C00I ' 0I 'Ζ^ΖΙ Ί92Ι '88Π '32^1 '8 ^l '29^1 Α^ι '8U I '998 Z 'SCi'S ： ( B 3 u ) H I
(Hl 'm) 6^ •f' '(HI 'ω) 2S ' · '(HI 'm) 0Z '
ir,Z0/66dfX3d 61^19/66 ΟΛ ( 4 ) 上記 （ 3 ) で得た化合物を用い、 実施例 1 ( 5 ) と同様にし て標記化合物を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 2 0 0 MH z ) δ p p m ； 0.82- 1.84 (m, 19H), 1.90 (d, J = 5.9Hz, 1H), 2.00-2.44 (m, 6H)， 2.04 (d, J = 3.5Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.88-4.03 (m, 1H), 4.29-4.54 (m, 2H)
I R ( n e a t ) ； 3400, 2924, 2851, 2237, 1716, 1435, 1256, 1156, 1078, 1044, 981, 821, 753cm—' 実施例 7
9 —デォキシ— 9 /3 —ク ロ 口— 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —テ ト ラ ノル一 1 6 — シク ロへキシル一 2， 2， 3 , 3， 1 3， 1 4 —へキ サデヒ ドロ — P G F ,ひ （化合物 3 9 ) の製造
実施例 6 で得た化合物を用い、 実施例 3 と実質的に同様に して、 標記化合物を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 2 0 0 MH z ) δ p p m ； 0.82- 1.84 (m, 19H), 2.02-2.72 (m, 9H) , 3.88-4.02 (m, 1H), 4.29-4.54 (m, 2H)
I R ( n e a t ) ； 3350, 2924, 2852, 2625, 2236, 1691, 1448, 1267, 1061, 1042, 980, 894, 757, 594cm-' 実施例 8
9 —デォキシー 9 |3 —ク ロ 口 — l a —ホモ— 1 6， 1 7, 1 8, 1 9 , 2 0 —ペン夕 ノル一 1 5 —シク ロへキシル一 l a, l a, 2, 2， 1 3， 1 4 一へキサデ ヒ ド ロ ー P G F , a メ チルエステル (化合物 1 9 ) の製造
( 1 ) 実施例 1 ( 2 ) の 5 — tert—ブ トキシカルボ二ルー 4 一ペン チニル亜鉛 （ II) ョージ ドの代わり に、 6 —カルボメ トキシー 5 — へキシニル亜鉛 （ I I ) ョージ ドを用い、 1 a —ホモ一 1 6， 1 7, 1 8， 1 9， 2 0 —ペン夕 ノル一 1 5 — シク ロへキシリレー l a, 1 a, 2， 2， 1 3， 1 4 —へキサデヒ ド ロ — P G E , メチルエステ ル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—プチルジメチルシ リ リレ エーテル） を得た。
Ή - N M R ( C D C 1 2 0 0 M H z ) δ p p m ； 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0. 10 (s, 3H), 0. 13 (s, 3H), 0.78- 1.94 (m, 19H), 0.89 (s, 9H), 0.90(s, 9H), 2.09-2.27 (m, 1H), 2. 17(dd, J = 18. 2, 7. 1Hz, 1H), 2.33(t, J =6.9Hz, 2H) , 2.59-2.76 (m, 1H) , 2.68 (ddd, J =l 8.2, 6. 7, 1.2Hz, 1H) , 3.76 (s, 3H), 4.09 (dd, 6.2, 1.5Hz, 1H), 4.22-4.36 (m, 1H)
I R ( n e a t ) ； 2929, 2856, 2238, 1748, 1718, 1472, 1463, 1451, 1435, 1406, 1374, 1361, 1337, 1255, 1100, 1077, 1006, 939, 898, 881, 837, 778, 753, 669， 587 cm-1
( 2 ) 上記 （ 1 ) で得た化合物を用い、 実施例 1 ( 3 ) と同様にし て、 l a —ホモ一 1 6， 1 7， 1 8， 1 9， 2 0 —ペン夕 ノル一 1 5 — シク ロへキシル一 l a， l a, 2， 2， 1 3， 1 4 一へキサデ ヒ ド ロ 一 P G F , a メチルエステル 1 1 , 1 5 — ビス （ tert— ブチルジメチルシリル エーテル） 、 及び 1 a —ホモ— 1 6 , 1 7， 1 8， 1 9 , 2 0 —ペン夕 ノル一 1 5 — シク ロへキシリレ一 l a， 1 a , 2 , 2 , 1 3， 1 4 —へキサデヒ ド ロ — P G F , /3 メチルェ ステル 1 1， 1 5 — ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリ ル ェ一テ ル） を得た。
l a —ホモ一 1 6， 1 7 , 1 8 , 1 9， 2 0 —ペン夕 ノル一 1 5 —シク ロへキシル一 l a, l a, 2 , 2 , 1 3 , 1 4 —へキサデヒ ド ロ ー P G F , a メチルエステル 1 1 , 1 5 — ビス （ tert— ブ チルジメチルシリル エーテル）
' H - N M R ( C D C 1 ：,, 2 0 0 M H z ) δ p p m ； 0.08 ( s , 3H) , 0.09 (s, 3H) , 0. 10 (s, 3H) , 0. 11 (s, 3H) , 0.82 - 2.06 (m, 22H) , 0.89 (s, 9H) , 。^ （ ί 一ェ Μ η ^ ( ΐ
Figure imgf000030_0001
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'9C8 '868 'i^6 '826 '296 '9001 '2A0 I '8811 'iCS I '19SI '88C I 'SStl 'ISi '29^1 'ZLf l '8 I ' Z ZZ 'SS8Z '9^S ： ( 5 ¾ 3 u ) ¾[ I
(HI '"I) 0C -91 '(HI 'ZH9 Ί '2 ·9 = ί 'ΡΡ) 80 ^ '(HI '«!) tO '卜 06 - ' (HC 's) 9 "2 '(HZ 'ΖΗ6 ·9 = ί Ί) 'I '(HI 'ZH 9 Ί 'ε ·9 'ε ·6 = ί 'ΡΡΡ) Π 'I ' (HZ ·9 = ί 'り 88 ·Ι '(Η1 'ΖΗΙ '9 = 1 'Ρ) 29 Ί '(Η6 's) 06 "0 '(Η6 's) 88 Ό '(Η0Ζ 'ω)^6 -9 -0 '(Ηδ 'S) Π ·0 '(Η9 'S)80 Ό ' (Η2 's) AO ·0 ： ui d d ρ ( ζ Η W 0 0 2 'M O O D ) ¾ R Ν - Η·
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lZZ,Z0/66df/X3d[ 6 19/66 OAV (HI 'ui) ^ - -l<i - '(HI 'ZH6 Ί Ί ·9 = ί 'ΡΡ) 6 I ' ' (HI 'ω) 00 —16 -S '(HS 'JQ) -2-01 'l '(HZ 'ZH6 ·9 = ί Ί) 8S 'I '(H '"ΐ) ·Ζ- 60 'I '(H61 'ui) 68 Ί-58 "0 ： m d d ρ ( z H H 0 0 S 'ε I つ αつ ） Ή H M - H,
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M ω ( o z — 口 3^4Φν— τ ' ε τ ' ζ
' ζ ' Β ι τ - r^^ a ^^ - g τ - r ^ o - o s ' 6 τ
' 8 ΐ ' Ζ Τ ' 9 ΐ — ¾ Ψ— — ロ ロ — £/ 6 — 6
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(HI 'ui) ^-IZ - ' (HI 'ZH8 -9 '8 Ί = Γ Ρ) ΖΙ - ' (HI 'ω) 00 ·Η6 'C '(HS 's) 9i "2 ' (HZ 'ZH6 '9 = 1 Ί) 9£ 'I '(HI 'ZH9 ·ε = ί 'Ρ) 81 'l '(Η 'm) 6S 7-90 'I '(HI 'ZH8 "S = l 'P) S8 Ί '(H61 'ui) 06 ·0 ： ui d d ρ ( z H 0 0 £ ： I つ aつ ） H W N - H,
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( ) i m ( ε ) HI ( ）
, -UiD isg '699 'LLL '"8 '988 '868 'LZQ '626 'Z96 '900 I 'UO I '00 I I '88 ΐ ΐ 'SSZ I 'LZZ l Ί9Π '888 I 'IS l 'S9 l 'Z l '8Ul 'δΠΖ 'S98Z '6Z6Z '· ( } E 9 U ) ¾ I
(HI 'ui) OS - -0Z '(HI 'ZH9 Ί Ί ·9 = ί 'ΡΡ) 80 ^ ' (HI 'ui) Z0 ·Η8 Έ '(HS 's) 9A ·ε ' (HZ 'ΖΗ6 ·9 = ί 'Ό ·1 ' (HI 'ΖΗ9 Ί Ί 'S '6 ·8 = ί 'ΡΡΡ) 82 'I ' (ΕΖ 'ZH9 "9 '9 =1 'ΡΡ) 'I '(ΗΙ 'ω) 61 - 96 Ί '(Η6 's) 06 Ό '(Η6 's)88 "0 '(H6l 'ui) 16 Ί-Ζ8 Ό '(HS 'S) I I ·0 '(Η9 's^)80 Ό '(Η2 's) AO Ό ： ui d d ρ ( ζ Η Ο Ο 2 I つ α θ) Ή Μ— Η,
IZZ.Z0/66df/I3d 6 19/66 ΟΜ I R ( n e a t ) ； 3368, 2929, 2854, 2624, 2236, 1691, 1450, 1262, 1081, 1006, 893, 757, 595 cnr' 試験例 [大槽内投与による睡眠誘発試験]
方法 ：
雄性力二クイザル 4頭 （体重 2. O k g〜 3. 5 k g ) を 1 頭ず つケージに入れた。 薬物投与前 1時間および薬物投与後 3時間まで、 各動物の行動はビデオカメ ラで記録した。 化合物 1 4 は生理食塩 水に溶解し、 ミ リ ポアフィ ル夕一で滅菌した。 薬物はサルを isof lu rane吸入で麻酔し、 大槽内に注入した。 投与量は 1 < gおよび 1 0 g / 0. 1 m l /サルと した。 コ ン ト ロール群は同用量の溶媒を 大槽内に注入した。 実験スケジュールは以下のスケジュールで行つ た。 第 1週目 溶媒投与群
第 2週目 化合物 1 4 1 g サル投与群
第 3週目 化合物 1 4 1 g サル投与群 睡眠は記録したビデオを再生し、 両目 を閉 じてて、 体を リ ラ ッ ク スさせた時間 （秒） を測定し、 1時間当たり の睡眠時間を求め、 表 2 に示した。 表 2 睡眠時間 （秒） 睡眠例数 h - 2 h 2 - 3 h
溶媒投与群 0 0 0 0 / 4 1 gノサル 739 1091 735 3 / 4 \0 g /サル 817 2088 1825 4 / 4

Claims

請求の範囲
1. 式 （ I )
Figure imgf000034_0001
(式中、 Xはハ ロ ゲン原子を示し、 nは 1 5 の整数を示し、 R ' はじ ,,のシク 口アルキル基、 C , - .,のアルキル基で置換された C — , ,,のシク ロアルキル基、 C , のシク ロアルキルアルキル基、 C 6— のアルキル基、 C のアルケニル基、 C 5-,,,のアルキニル基又は 架橋環式炭化水素基を示し、 R 2は水素原子、 C ,-,,,のアルキル基又 は C のシク ロアルキル基を示す。 ） で表されるプロスタ グラ ン ジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
2. 式 （ I ) において R 'は C — , "のシク ロ アルキル基、 ―,のァ ルキル基で置換された C "のシク 口 アルキリレ基、 C , のシ ク 口 アルキルアルキル基である請求の範囲第 1 項記載のプロスタ グラ ン ジン誘導体又はその薬学的に許容される塩。
3. 請求の範囲第 1 項又は第 2項に記載のプロスタ グラ ンジン誘導 体又はその薬学的に許容される塩を有効成分を有効成分と して含有 する医薬組成物。
4. 医薬活性成分と して使用するための請求の範囲第 1 項又は第 2 項に記載のプロ ス タ グラ ンジン誘導体又はその薬学的に許容される 塩。
5 . 請求の範囲第 1 項又は第 2項に記載のプロスタグランジン誘導 体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする睡眠誘発剤。
6 . 薬理学的に有効量の請求の範囲第 1 項又は第 2 項に記載のプ ロスタグランジン誘導体又はその薬学的に許容される塩をヒ ト に投 与する ことを特徴とする、 睡眠誘発方法。
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