ES2257860T3 - Agente inductor del sueño a base de derivados de prostaglandina. - Google Patents
Agente inductor del sueño a base de derivados de prostaglandina.Info
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Abstract
El uso de un derivado de prostaglandina representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento eficaz como preparación inductora del sueño: donde X es un átomo de halógeno, Y es un grupo representado por (CH2)m, un grupo cis-vinileno o un grupo fenileno, Z es un grupo etileno, un grupo trans-vinileno, OCH2 o S(O)nCH2, R1 es un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo cicloalquilo C3-C10 sustituido con uno o varios grupos alquilo C1-C4, un grupo cicloalquilalquilo C4-C13, un grupo alquilo C5- C10, un grupo alquenilo C5-C10, un grupo alquinilo C5-C10 o un grupo hidrocarbonado cíclico unido mediante puente, R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C10 o un grupo cicloalquilo C3-C10, m es un entero de 1 a 3, y n es 0, 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Agente inductor del sueño a base de derivados de
prostaglandina.
La presente invención se refiere al uso de un
derivado de prostaglandina como ingrediente eficaz en la
fabricación de una preparación para inducir el sueño.
Puesto que las prostaglandinas (referidas en
adelante como "PG") muestran diversas acciones fisiológicas
importantes en una cantidad vestigial, se han investigado la
síntesis de los derivados de las PG naturales y las actividades
biológicas con la intención de un uso práctico como medicamentos y
han sido referidas en muchas publicaciones.
Concretamente, se ha informado sobre las PG en
diversas acciones nerviosas centrales y ha quedado claro en lo que
se refiere al contenido intracerebral, la biosíntesis, la ruta
metabólica, sus localizaciones intracerebrales y los cambios con el
crecimiento y la edad, y se ha tomado interés en la relación de las
PG con el sueño y la vigilia. De ellas, la PGD_{2} se conoce como
factor humoral intracerebral que controla la aparición o el
mantenimiento del sueño, y ha quedado claro que el sueño inducido
por PGD_{2} en monos no se distingue del sueño natural espontáneo
en las ondas cerebrales o el comportamiento (Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, Vol. 85, págs. 4082-4086 (1988)), por lo tanto
se espera que este compuesto tenga una nueva acción inductora del
sueño.
No obstante, los derivados de PGD_{2}
incluyendo la pGD_{2} no son prácticos en la actualidad debido a
los problemas concernientes al efecto y la estabilidad del
fármaco.
En EP 0 737 676 A se hace referencia a derivados
de prostaglandina de la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} es hidrógeno, alquilo
o cicloalquilo, R^{2} es cicloalquilo,
metil-cicloalquilo,
cicloalquil-alquilo, alquilo ramificado o alquenilo
ramificado, X es halógeno, A es un grupo etileno, vinileno, o
etinileno. Este documento hace referencia a la disminución de la
presión intra-ocular como efecto
farmacéutico.
En EP 652 211 A se describe un derivado de
prostaglandina de la siguiente fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
donde R representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo. Estos compuestos muestran actividades
que mejoran las enfermedades renales, enfermedades cardiacas
isquémicas y la insuficiencia
cardiaca.
\newpage
El derivado de prostaglandina descrito en JP 07
285 929 A tiene la siguiente fórmula
donde X es halógeno, R^{1} es H o
alquilo C_{1}-C_{10}, y R^{2} es por ejemplo
cicloalquilo C_{3}-C_{10}. Este documento
ilustra el uso de este derivado de prostaglandina como agente para
disminuir la presión
intra-ocular.
En US 5.599.838 se describe un derivado de
prostaglandina representado por la fórmula:
donde X es un átomo de halógeno,
R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1
a 6 átomos de carbono, y R^{2} es un grupo cicloalquilo que tiene
de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalquilmetilo que tiene de
4 a 10 átomos de carbono o un grupo cicloalquiletilo que tiene de 5
a 12 átomos de carbono, o una sal del mismo, que tiene una acción
de disminución de la presión intraocular y acciones que mejoran las
enfermedades renales, las enfermedades cardiacas isquémicas y la
insuficiencia
cardiaca.
Como resultado de estudios extensos, los autores
de la presente invención han descubierto que los derivados de
prostaglandina que tienen un triple enlace entre las posiciones 13
y 14 representados por la siguiente fórmula (I) tienen una acción
inductora del sueño característica, y de ese modo ha sido completada
la presente invención.
Esto es, la presente invención está dirigida al
uso de un derivado de prostaglandina representado por la fórmula
(I) para la preparación de un medicamento eficaz como preparación
inductora del sueño:
donde X es un átomo de halógeno, Y
es un grupo representado por (CH_{2})_{m}, un grupo
cis-vinileno o un grupo fenileno, Z es un grupo
etileno, un grupo trans-vinileno, OCH_{2} o
S(O)_{n}CH_{2}, R^{1} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo
cicloalquilalquilo C_{4}-C_{13}, un grupo
alquilo C_{5}-C_{10}, un grupo alquenilo
C_{5}-C_{10}, un grupo alquinilo
C_{5}-C_{10} o un grupo hidrocarbonado cíclico
unido mediante puente, R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{10} o un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, m es un entero de 1 a 3, y n es 0,
1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
Adicionalmente, la presente invención está
dirigida al uso anterior en el cual, en el derivado de
prostaglandina representado por la Fórmula (I) o la sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, X es un átomo de cloro o un
átomo de bromo, Y es un grupo representado por
(CH_{2})_{m} o un grupo cis-vinileno, Z
es un grupo etileno, un grupo trans-vinileno,
OCH_{2} o S(O)_{n}CH_{2}, R^{1} es un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10} o un grupo
cicloalquilalquilo C_{4}-C_{13}, R^{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, m es un entero de 1 a 3, y n es 0,
1 o 2.
Además, la presente invención está dirigida al
uso anterior donde, en el derivado de prostaglandina representado
por la Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
X es un átomo de cloro o un átomo de bromo, Y es un grupo
representado por (CH_{2})_{m} o un grupo
cis-vinileno, Z es OCH_{2}, R^{1} es un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10} o un grupo
cicloalquilalquilo C_{4}-C_{13}, R^{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, y m es un entero de 1 a 3.
Además, la presente invención está dirigida al
uso anterior donde, en el derivado de prostaglandina representado
por la Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
X es un átomo de cloro o un átomo de bromo, Y es un grupo
representado por (CH_{2})_{m} o un grupo
cis-vinileno, Z es SCH_{2}, R^{1} es un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{10} o un grupo
cicloalquilalquilo C_{4}-C_{13}, R^{2} es un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{10}, y m es un entero de 1 a 3.
Además, la presente invención está dirigida al
uso anterior donde, en el derivado de prostaglandina representado
por la Fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Y es un grupo representado por (CH_{2})_{m}, Z es
SCH_{2}, R^{1}
es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, y m es un entero de 1 a 3.
es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}, y m es un entero de 1 a 3.
En la presente invención, el átomo de halógeno
hace referencia a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de
bromo o un átomo de yodo.
Los ejemplos del grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} son un grupo ciclopropilo, un
grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo y un
grupo cicloheptilo.
Los ejemplos del grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos
alquilo C_{1}-C_{4} son un grupo
metilciclopropilo, un grupo metilciclohexilo y un grupo
etilciclohexilo.
Los ejemplos del grupo cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{13} son un grupo ciclopropilmetilo, un
grupo ciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo
ciclopentiletilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo
ciclohexiletilo y un grupo cicloheptilmetilo.
El grupo alquilo C_{5}-C_{10}
hace referencia a un grupo alquilo lineal o ramificado, y los
ejemplos del mismo son un grupo pentilo, un grupo hexilo, un grupo
heptilo, un grupo octilo, un grupo 1-metilpentilo,
un grupo 2-metilpentilo, un grupo
1-metilhexilo, un grupo
2-metilhexilo, un grupo
2,4-dimetilpentilo, un grupo
2-etilpentilo, un grupo
2-metilheptilo, un grupo
2-etilhexilo, un grupo
2-propilpentilo, un grupo
2-propilhexilo y un grupo
2,6-dimetilheptilo.
El grupo alquenilo
C_{5}-C_{10} hace referencia a un grupo
alquenilo lineal o ramificado, y los ejemplos del mismo son un
grupo 3-pentenilo, un grupo
4-hexenilo, un grupo 5-heptenilo, un
grupo
4-metil-3-pentenilo,
un grupo 2,4-dimetilpentenilo, un grupo
6-metil-5-heptenilo
y un grupo
2,6-dimetil-5-heptenilo.
El grupo alquinilo
C_{5}-C_{10} hace referencia a un grupo
alquinilo lineal o ramificado, y los ejemplos del mismo son un
grupo 3-pentinilo, un grupo
3-hexinilo, un grupo 4-hexinilo, un
grupo
1-metilpent-3-inilo,
un grupo
2-metilpent-3-inilo,
un grupo
1-metilhex-3-inilo y
un grupo
2-metilhex-3-inilo.
Los ejemplos del grupo hidrocarbonado cíclico con
puentes son un grupo bornilo, un grupo norbornilo, un grupo
adamantilo, un grupo pinanilo, un grupo tuyilo, un grupo carilo y
un grupo canfanilo.
El grupo alquilo C_{1}-C_{10}
para R^{2} hace referencia a un grupo alquilo lineal o
ramificado, y los ejemplos del mismo son un grupo metilo, un grupo
etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un
grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo
pentilo, un grupo isopentilo, un grupo
2-etilpropilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo,
un grupo 1-etilbutilo, un grupo heptilo, un grupo
isoheptilo, un grupo octilo, un grupo nonilo y un grupo decilo.
Los ejemplos de la sal farmacéuticamente son las
sales con metales alcalinos (v.g. sodio o potasio), las sales de
metales alcalinotérreos (v.g. calcio o magnesio), amoníaco,
metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina, bencilamina,
piperidina, monoetanolamina, dietanolamina,
monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina, un tetraalquilamonio
y tris(hidroximetil)aminometano.
Según la presente invención, en vista del efecto
inductor del sueño, Y es preferiblemente un grupo etileno o un
grupo cis-vinileno, Z es preferiblemente OCH_{2}
o SCH_{2}, y R^{1} es preferiblemente un grupo cicloalquilo en
la Fórmula (I) de los derivados de prostaglandina como ingrediente
eficaz.
Algunos de los compuestos de Fórmula (I), según
la presente invención, son conocidos de WO94/02457,
WO94/08959, Patente Japonesa Kokai Hei-6-192218, Patente Japonesa Kokai Hei-7-242622, Patente Japonesa Kokai Hei-7-242623, Patente Japonesa Kokai Hei-7-233144, Patente Japonesa Kokai Hei-285929, Patente Japonesa Kokai Hei-8-208599, Patente Japonesa Kokai Hei-7-233143, Patente Japonesa Kokai Hei-9-286775, Patente Japonesa Kokai Sho-58-8059, Patente Japonesa Kohyo Sho-60-501813 y Patente Japonesa Kohyo Sho-60-500787.
WO94/08959, Patente Japonesa Kokai Hei-6-192218, Patente Japonesa Kokai Hei-7-242622, Patente Japonesa Kokai Hei-7-242623, Patente Japonesa Kokai Hei-7-233144, Patente Japonesa Kokai Hei-285929, Patente Japonesa Kokai Hei-8-208599, Patente Japonesa Kokai Hei-7-233143, Patente Japonesa Kokai Hei-9-286775, Patente Japonesa Kokai Sho-58-8059, Patente Japonesa Kohyo Sho-60-501813 y Patente Japonesa Kohyo Sho-60-500787.
Por otra parte, los compuestos en los que Z es
S(O)CH_{2} y S(O)_{2}CH_{2}
pueden ser preparados mediante reacción de los compuestos en los que
Z es SCH_{2} utilizando un oxidante tal como metaperyoduro de
sodio en un disolvente tal como metanol.
Según la presente invención, los compuestos
representativos de Fórmula (I) se describen como sigue:
Los compuestos utilizados en la presente
invención pueden ser administrados oralmente o parenteralmente por
ejemplo intravenosamente o nasalmente. Por ejemplo, pueden ser
administrados oralmente en formas tales como tabletas, polvos
espolvoreables, gránulos, polvos, cápsulas, soluciones, emulsiones o
suspensiones, cada una de las cuales puede ser preparada según los
métodos convencionales. En cuanto a las formas de dosificación para
la administración intravenosa, se utilizan soluciones, emulsiones,
suspensiones o preparaciones sólidas acuosas o no acuosas que se
van a disolver en un disolvente para inyectables inmediatamente
antes de su uso. Además, se puede llevar a cabo la administración
nasal rociando cuantitativamente una solución o un polvo (cápsulas
duras) que contiene el fármaco en la cavidad nasal mediante el uso
de un cuentagotas o pulverizador nasal. Los compuestos de la
presente invención pueden ser formulados en forma de compuestos de
inclusión con -\alpha, -\beta o
\gamma-ciclodextrina, o ciclodextrina metilada. La
dosis varía con la edad, el peso corporal, etc., pero es
generalmente de 1 ng a 1 mg/día por adulto.
La presente invención hace posible proporcionar
una preparación inductora del sueño que es suficientemente eficaz y
notablemente estable.
La Fig. 1 es un dibujo que muestra el resultado
de la acción inductora del sueño mediante la administración del
Compuesto 32 según el Experimento 2, y la Fig. 2 es un dibujo que
muestra el resultado del efecto inductor del sueño mediante la
administración de PGD_{2} según el Experimento 2.
La presente invención se ilustra más
concretamente mediante los siguientes ejemplos y experimentos.
Se combinaron 1 mg del Compuesto 4 sintetizado
según el método descrito en WO94/02457 con 30 mg de carbonato de
calcio (ligero), de ese modo se obtuvo una preparación de cápsula
dura.
Se disolvieron en 1 ml de tampón fosfato
isotónico (pH 7,4) 10 ml de Compuesto 32 sintetizado según el
método descrito en WO94/02267, de ese modo se obtuvo una
preparación para gotas nasales.
Se disolvieron en 1 ml de tampón fosfato
isotónico (pH 7,4) 10 mg de Compuesto 23 sintetizado según el
método descrito en WO94/08959, de ese modo se obtuvo una
preparación para gotas nasales.
Experimento
1
Se dividieron nueve monos rhesus macho que
pesaban aproximadamente 6 kg en grupos de 3 monos. Con el fin de
pulverizar homogéneamente los fármacos en la cavidad nasal, se
utilizaron carbonato de calcio y sofalcona como portadores, y se
administraron nasalmente el Fármaco de ensayo 1 (una preparación en
cápsulas duras que contenían 1 mg del Compuesto 4 y 30 mg de
carbonato de calcio (ligero)), el Fármaco de ensayo 2 (una
preparación en cápsulas duras que contenían 1 mg del Compuesto 4 y
30 mg de carbonato de calcio (pesado)) y el Fármaco de ensayo 3
(una preparación en cápsulas duras que contenían 1 mg del Compuesto
4 y 30 mg de sofalcona) a 3 monos rhesus que fueron fijados cada uno
a la silla de monos sin anestesia utilizando un cuentagotas nasal
(Jetlizer: fabricado por Unisiajex Co.), y se observó la acción
inductora del sueño (registrada en una cinta de vídeo) durante una
hora después de la administración.
Una semana más tarde, se observaron los
comportamientos en el período de control de los mismos monos.
En cada caso del fármaco de ensayo, se observó
definitivamente la acción inductora del sueño en 2 monos de los 3
(6 monos de los 9) en un período de 5 a 15 minutos tras la
administración nasal, seguido de las fases de somnolencia.
Por otra parte, no se observó un cambio concreto
en el grupo de control.
\newpage
Experimento
2
Se colocaron individualmente en jaulas tres monos
rhesus macho que pesaban 3,6-4,4 kg, y los
comportamientos de los animales fueron registrados mediante una
cinta de vídeo durante una hora antes de la administración del
fármaco y durante 5 horas después de la administración del fármaco.
El Compuesto 32 y el éster metílico de la prostaglandina D_{2}
(PGD_{2}) se disolvieron cada uno en solución salina y se
esterilizaron a través de un filtro Millipore. Los fármacos fueron
infundidos cisternalmente a los monos anestesiados mediante
inhalación de isohalotano. Las dosis fueron de 1 \mug y 10
\mug/0,1 ml/mono. Las mismas dosis del vehículo fueron infundidas
cisternalmente para dar un grupo de control. El ensayo se llevó a
cabo según el siguiente programa de ensayo.
Semana 1: Grupo tratado con vehículo
Semana 2: Grupo tratado con 1 \mug del
Compuesto 32/mono
Semana 3: Grupo tratado con 10 \mug del
Compuesto 32/mono
Semana 4: Grupo tratado con 10 \mug de
PGD_{2}/mono
Para determinar el sueño, se midió el período
durante el cual el mono cerraba ambos ojos a intervalos de 15
minutos visualizando hacia atrás la cinta de vídeo grabada, y los
resultados se puntuaron según las siguientes escalas.
\vskip1.000000\baselineskip
| Puntuación | Tiempo de sueño (15 minutos) | |
| 0: | 0 - 60 segundos | |
| 1: | 60 - 225 segundos | |
| 2: | 225 - 450 segundos | |
| 3: | 450 - 675 segundos | |
| 4: | 675 - 900 segundos |
Noventa minutos, 135 - 150 minutos y 210 - 240
minutos después de la administración, se observó el grupo tratado
con vehículo para recoger el sueño ligero. En el grupo tratado con
1 \mug de Compuesto 32/mono, se observó la acción de sueño
significativa 30 - 75 minutos después de la administración cuando
se comparaba con el grupo tratado con vehículo (Fig. 1). En el grupo
tratado con 10 \mug de Compuesto 32/mono, se observó la acción de
sueño significativa 45 minutos a 5 horas después de la
administración cuando se comparaba con el grupo tratado con
vehículo (Fig. 1).
La acción del sueño transitoria fue observada en
el grupo tratado con 10 \mug de PGD_{2}/mono 45 minutos después
de la administración (Fig. 2).
Experimento
3
Se registraron las ondas cerebrales según el
método descrito en la literatura (H. ONOE, Proc. Natl. Acad. Sci.,
1988, Vol. 185, pág. 4082).
Se utilizaron cuatro monos macho comedores de
cangrejos que pesaban 3,0 kg - 4,7 kg. Para la implantación crónica
de los electrodos, se realizó una operación quirúrgica
asépticamente bajo anestesia con pentobarbital, se colocaron
electrodos de tornillo de acero inoxidable en la corteza cerebral y
en el lóbulo occipital, y se colocaron electrodos inoxidables para
el electromiograma en los músculos cervicales, seguido de soldadura
con plomo de un transmisor de un sistema de telemetría
(TL10M3-D70-EEE, Data Sciences,
Inc.). El transmisor fue implantado subcutáneamente en el cérvix
posterior. Tras la operación, la herida de la operación se curó
completamente, y las ondas cerebrales se volvieron estables,
después los animales sirvieron para el ensayo.
El fluido cerebroespinal fue identificado
mediante la inserción de una aguja espiral en la cisterna
cerebromedular desde la región occipital bajo anestesia por
inhalación de sevoflurano, después de lo cual el fármaco de ensayo
(solución isotónica de cloruro de sodio del Compuesto 32
esterilizada a través de un filtro Millipore) fue administrado a la
cisterna cerebromedular en una cantidad de 10 \mug/0,1
ml/mono.
Las ondas cerebrales (EEG) fueron registradas
continuamente por medio de un registrador de datos utilizando un
sistema de telemetría (UA-10, Data Sciences, Inc.)
durante 4 horas después de la administración de la sustancia de
ensayo, y los comportamientos fueron observados por medio de un
sistema de grabación con vídeo. Los cambios de fases de
sueño-vigilia (vigilia, sueño no REM y sueño REM)
con el tiempo fueron observados por medio de los cambios de las
ondas cerebrales, electromiograma y comportamiento. Y los tiempos de
vigilia, sueño no REM, sueño REM, y la frecuencia de sueño REM
fueron determinados en un período de 20 minutos a 240 minutos
después de la administración de la sustancia de ensayo, y los
resultados se muestran en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
| Tiempo (seg.) | Frecuencia de | |||
| sueño REM | ||||
| Vigilia | Sueño | Sueño REM | ||
| No REM | ||||
| Grupo tratado | 185\pm14 | 52\pm12 | 2,9\pm2,5 | 9,5 |
| Con vehículo | ||||
| Grupo tratado | 119\pm19 | 106\pm11 | 15,2\pm11,2 | 25,0^{*} |
| Con fármaco | ||||
| ^{*} p<0,05 (para el grupo tratado con vehículo) |
Claims (5)
1. El uso de un derivado de prostaglandina
representado por la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la preparación de un medicamento eficaz
como preparación inductora del sueño:
- donde X es un átomo de halógeno, Y es un grupo representado por (CH_{2})_{m}, un grupo cis-vinileno o un grupo fenileno, Z es un grupo etileno, un grupo trans-vinileno, OCH_{2} o S(O)_{n}CH_{2}, R^{1} es un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido con uno o varios grupos alquilo C_{1}-C_{4}, un grupo cicloalquilalquilo C_{4}-C_{13}, un grupo alquilo C_{5}-C_{10}, un grupo alquenilo C_{5}-C_{10}, un grupo alquinilo C_{5}-C_{10} o un grupo hidrocarbonado cíclico unido mediante puente, R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{10} o un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{10}, m es un entero de 1 a 3, y n es 0, 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El uso de la Reivindicación 1, donde en la
Fórmula (I) X es un átomo de cloro o un átomo de bromo, Y es un
grupo representado por (CH_{2})_{m} o un grupo
cis-vinileno, R^{1} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10} o un grupo cicloalquilalquilo
C_{4}-C_{13}, y R^{2} es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo C_{1}-C_{10}.
3. El uso de la Reivindicación 2, donde en la
fórmula (I) Z es OCH_{2}.
4. El uso de la Reivindicación 2, donde en la
fórmula (I) Z es SCH_{2}.
5. El uso de la Reivindicación 4, donde en la
fórmula (I) Y es un grupo representado por (CH_{2})_{m} y
R^{1} es un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{10}.
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