CZ299833B6

CZ299833B6 - Ocní prípravek ke snížení ocní hypertenze obsahující prostaglandinovou úcinnou látku

Info

Publication number: CZ299833B6
Application number: CZ0325799A
Authority: CZ
Inventors: Warren Reed@Kenneth; Yen@Shau-Fong; Sou@Mary; Flinn Peacock@Regina
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-03-17
Filing date: 1998-03-13
Publication date: 2008-12-10
Also published as: NZ337322A; IL131041A0; RU2197970C2; WO1998041208A1; DE69820997T3; EE9900410A; ES2214706T5; BR9808016A; AU7035398A; TW527187B; EP0969846B1; CN1236775C; SI0969846T2; CA2280089A1; PL335168A1; EP0969846B2; BRPI9816218B1; DK0969846T4; DK0969846T3; JP2010043110A

Abstract

Zlepšený ocní prípravek obsahující prostaglandinové úcinné látky, který je zvlášte vhodný ke snížení nitroocního tlaku (IOP) spojeného s glaukomem. Zlepšení úcinnosti snižování IOP, zlepšení konzervacní úcinnosti a snížení koncentrace aditiv je dosaženo tím, že se užije prípravek podle rešení obsahující prostaglandinovou úcinnou látku (napr. izopropylunoproston, metabolit prostaglandinu rady F) spolecne s vybranými neiontogenními surfaktanty, konzervacními látkami a neiontogenními cinidly upravujícími tonicitu.

Description

Předkládaný vynález se v širším smyslu týká oftalmologických přípravků. Konkrétně se týká přípravku pro léčení oka nebo oční tkáně ke snížení zvýšeného nitroočního tlaku, např. zvýšeného nitroočního tlaku spojeného s glaukomem.

io

Dosavadní stav techniky

Použití prostaglandinů jako léků je v oboru známo. Tak např. US 5 106 869 a US 5 221 763 popisuje použití 13,14-dihydro-15-ketoPGF (prostaglandiny řady F) pro zvýšení krevního tlaku bez podstatného krátkodobého snížení krevního tlaku, ke kterému dochází u mnoha látek PGF.

Také použití prostaglandinové účinné látky pro léčení určitých očních nemocí je v oboru známo.

. Termín „prostaglandinová účinná látka“, kteiý zde užíváme, znamená prostaglandiny, jejich metabolity, deriváty, soli, prekurzory či předléky prostaglandinů a jejich směsi. Např. patenty

US 5 001 153; US 5 151 444; US 5 166 178 a US 5 212 200 popisují použití metabolitů 13,14— dihydro-15-ketoprostaglandinu k redukci očního tlaku, aniž by způsobily dočasnou oční hypotenzi, kterou prostaglandiny obvykle způsobují, V těchto patentech se popisuje kolyrium (tj. oční instilace), které obsahuje vodu jako rozpouštědlo, BAK nebo NaCI jako látku na úpravu tonicity, borátový nebo fosfátový pufr, EDTA jako stabilizační činidlo a polysorbát jako surfaktant (povr25 chove aktivní látku).

Dále patent US 5 208 256, udělený Ryuji Ueno 4. května 1993, popisuje způsob léčení nitrooční hypertenze okulámím podáváním kombinace 13,14-dihydro-15-keto-20-a1kylprostaglandinu (obsahujícího nižší alkyly), nebo jeho soli nebo esteru, s polyoxyetylensorbitanmonoesterem nenasycené vyšší alifatické kyseliny. K výhodným příkladům takové kyseliny patří kyselina miristolejová, palmitolejová, olejová, gadolejová a linoleová. Polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleát je znám jako Polysorbate 80 a prodáván pod jmény, kromě jiných, SORLATE, CR1LLET, TWEEN 80, MOLITAN a OLOTHORB.

Pokud se týká očních surfaktantů, v očních kapkách byl užit CREMOPHOR (viz japonský patent JP 07316060, podaný 16. prosince 1994), CREMOPHOR je etoxylovaný, hydrogenovaný ricinový olej, který je také označován jako polyoxyetylenovaný ztužený ricinový olej. Avšak použití CREMOPHORu s prostaglandiny v oční instilaci nebylo dosud popsáno ani navrženo.'

Prostaglandinové účinné látky, zejména metabolity, 13,14-dihydro-15~ketoprostaglandinu, jsou sice výhodné pro snížení nitroočního tlaku, ale existuje zde potřeba zvýšit účinnost těchto léků. Kromě toho je zde potřeba zlepšit konzervační účinnost očních prostaglandinových přípravků, které obsahují surfaktanty, při zachování dobré terapeutické účinnosti a oční snášenlivosti. Dále je žádoucí zvýšení doby skladovatelnosti očních prostaglandinových přípravků, A dále je, jako vždy, žádoucí snížit možné výrobní obtíže. Tedy existuje zde zřejmá potřeba očního léku, obsahujícího prostaglandin, který by se vyráběl co nejednodušeji, a přitom terapeutická účinnost, konzervační schopnost, oční snášenlivost a dlouhá doba skladovatelnosti by byla u něho vyváženy.

Dokument WO 92/13836 popisuje oční přípravek, který obsahuje prostaglandinovou účinnou látku a nosič vhodný pro oční přípravek, případně ještě konzervační látku vhodnou pro oční přípravek, a případně ještě činidlo upravující tonicitu, a případně ještě dále vhodné množství surfaktantu, přitom je jako výhodný surfaktant uveden Tween 80, čili polyoxyethylensorbitanester mastných kyselin. Činidlo upravující tonicitu je tedy buďto iontové povahy - chlorid sodný, nebo neiontové povahy - mannitol, a nebo to může být jakékoliv jiné ekvivalentní činidlo vhodné pro

-1CZ 299833 B6 oční přípravek. Nutný zrakem přípravku podle WO 92/13836 není přítomnost činidla upravujícího tonicitu neiontové povahy, jak je tomu v řešení podle předloženého vynálezu.

Dokument EP 458 587 popisuje oční přípravek vhodný pro léčení oční hypertenze, který obsa5 huje synergickou kombinaci prostaglandinu a sympatomimetického činidla a případně další obvyklé složky jako je nosič, činidlo upravující tonicitu a konzervační činidlo. V tomto dokumentu není jako složka přípravku uveden neiontový surfaktant, aleje zde výslovně uvedeno pouze iontové činidlo zvyšující tonicitu.

io

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je zlepšení terapeutické účinností očních přípravků obsahujících prostaglandin.

Dalším předmětem vynálezu je zlepšení konzervační účinnosti očních přípravků obsahujících prostaglandin.

Dalším předmětem vynálezu je prodloužení doby skladovatelnósti očních přípravků obsahujících prostaglandin.

Ještě dalším předmětem vynálezu je snížení složitosti výroby očních přípravků obsahujících prostaglandin. 25 A ještě dalším cílem předkládaného vynálezu je vyrobit oční přípravek obsahující prostaglandin, u kterého jsou požadovaným způsobem vyváženy terapeutická účinnost,, konzervační schopnost, oční snášeni ivost a doba skladovatelnósti.

Tyto a ještě další cíle vynálezu byly dosaženy v různých provedeních očních přípravků podle vynálezu, ve způsobech použití a způsobech výroby přípravku.

Jedním provedením předkládaného vynálezu je oční přípravek, který obsahuje prostaglandin, neiontogenní surfaktant (např. CREMOPHOR) a konzervační látku (např. chlorid benzalkonía). Jiným provedením vynálezu je oční přípravek, který obsahuje prostaglandin, surfaktant, neionto35 genní činidlo upravující tonicitu (např. mannitol) a konzervační látku (např. BAK).a konzervační, zesilovač'(např. EDTA).

Ještě další provedení vynálezu se týká přidání pufru, aby se prodloužila' doba skladovatelnósti' a snížila složitost výroby.

Popis výhodných provedení vynálezu

Různá provedení předkládaného vynálezu nabízejí řadu zlepšení prostaglandinových přípravků, které jsou, kromě jiného, vhodné ke snížení nitroočního tlaku. Přípravky jsou zvláště vhodné k léčení zvýšeného nitroočního tlaku spojeného s glaukomem. Tudíž všechny složky přípravku jsou přijatelné z oftalmologického hlediska, pokud se týče užívaných koncentrací a podmínek, za kterých se aplikují. Pojem „složka vhodná pro oční přípravek“ se zde užívá k označení složky, která nezpůsobí žádné poškození oka nebo nepříjemné pocity v oku, pokud se užívá v určených koncentracích a pro určenou dobu.

Λ

I. Příkladná provedení vynálezu

Vynález obsahuje řadu provedení, z nichž některá jsou pro lepší vysvětlení vynálezu dále popsá55 na. Jedna skupina představuje oční přípravky, které jsou vhodné ke snížení nitroočního tlaku,

-2CZ 299833 B6 zvláště zvýšeného nitroočního tlaku spojeného s glaukomem. Oční přípravky obsahují množství prostaglandinové účinné látky, která je vybrána ze skupiny obsahující prostaglandiny, jejich metabolity, soli nebo deriváty, nebo jejich kombinace, a která je účinná v léčení zvýšeného nitroočního tlaku. Jinou skupinou jsou způsoby snížení nitroočního tlaku a léčení glaukomu topickou aplikací výše uvedeného očního přípravku. Avšak odborník může změnit určitý prvek vynálezu, aniž by tím došlo k odchýlení od vynálezecké myšlenky a předmětu vynálezu.

Jedním provedením předkládaného vynálezu je přípravek, který má sníženou koncentraci silné konzervační látky, a tudíž způsobuje menší podráždění oka. Překvapivě bylo zjištěno, že použití ío určité tonicitu upravující látky zvyšuje konzervační účinnost silné konzervační látky v přípravcích obsahujících prostaglandinovou účinnou látku. To dovoluje snížit konzervaci silné konzervační látky v přípravku a navíc může být přidáno chelatační činidlo k dalšímu zesílení konzervační účinnosti a snížení požadované koncentrace silné konzervační látky. Takže jedním provedením vynálezu je přípravek, který obsahuje 1) prostaglandinovou účinnou látku (např. izopropyl-uno15 proston), 2) silnou konzervační látku (např. chlorid benzalkonia), a 3) neiontogenní činidlo upravující tonicitu (např. jednoduchý cukr jako je mannitol), které působí zvýšení konzervační účinnosti ve srovnání s přípravkem, který obsahuje pouze samotnou silnou konzervační látku.

Zvláště je třeba úplně odstranit Pseudomonas aeruginosa. Chlorid benzalkonia (BAK) hubí téměř všechny Pseudomonas, ale přesto zůstává několik rezistentních k BAK. Postupem času se mohou rezistentní Pseudomonas namnožit na koncentrací, která je nepřijatelná. Takže je výhodné užít takový zesilovač konzervační účinnosti, aby došlo k eliminaci Pseudomonas rezistentních k BAK,

Je výhodné, aby zesilovač konzervační účinnosti nebo druhá konzervační látka byla dobře snášitelná složka, která působí odlišným mechanismem než BAK. Silná konzervační látka (např. BAK) odstraní hlavní biologické znečištění. Použití druhé dobře snášitelné konzervační látky nebo zesilovače zajistí úplné usmrcení všech kontaminujících mikroorganismů a tudíž minimalizuje možné podráždění oka ve srovnání s mimořádně vysokou koncentrací BAK. Toho lze dosáh30 nout výběrem dobře snášitelné přídavné látky, která se mechanismem působení liší od silné konzervační látky.

Výhodnou třídou zesilovačů konzervační účinnosti jsou chelatační činidla, jako jsou např. chelatační činidla chelatující vápník. Výhodné chelatační činidlo s vápníkem je etylendiamintetra35 aeetát (EDTA). Bylo ukázáno, že EDTA pomohla odstranit BAK-rezistentní Pseudomonas aniž by podstatně ovlivnila oční snášenlivost (kompatibilitu) přípravku nebo účinnost prostaglandinu. Kromě toho další výhodou EDTA je to, že současně působí jako pufr.

Takže ve výhodném provedení předkládaného vynálezu přípravek obsahuje 1) prostaglandinovou účinnou látku, 2) silnou konzervační látku, 3) neiontogenní tonicitu upravující činidlo, a 4) chelatační činidlo (např. sodnou sůl EDTA). Takové přípravky jsou zvláště výhodné tím že mají zlepšenou konzervační účinnost ve srovnání s přípravky obsahujícími samotnou silnou konzervační látku. To umožňuje snížit koncentraci silné konzervační látky a tudíž dojde k menšímu podráždění oka.

Jiným provedením předkládaného vynálezu je přípravek obsahující prostaglandinovou účinnou látku, kteiý má výhodně sníženou celkovou koncentraci povrchově aktivních látek (surfaktantů). Obecně je žádoucí minimalizovat koncentraci všech přídavných látek, které by taková přídavná látka mohla způsobit. Avšak typicky je surfaktant potřeba k tomu, aby došlo k rozpuštění prosta50 glandinových účinných látek. Překvapivě bylo zjištěno, že kombinace dvou nebo více neiontogenních surfaktantů, na rozdíl od jediného surfaktantů, může snížit celkovou koncentraci surfaktantů potřebnou k dosažení dané hladiny rozpustnosti prostaglandinové účinné látky. Takže toto provedení předkládaného vynálezu se týká přípravku, který obsahuje 1) prostaglandinovou účinnou látku, 2) první neiontogenní surfaktant (např. Polysorbate 80), 3) druhý neiontogenní surfak-3CZ 299833 B6 tant (např. surfaktant BRIJ) a 4) nosič přijatelný pro oční přípravek. Takové provedení vynálezu je výhodné tím, že snižuje nitrooční tlak a snižuje celkovou spotřebu surovin (surfaktantů).

Další provedení předkládaného vynálezu souvisí s obtížemi při dosažení rozpouštění prostaglan5 dinové účinné látky. Aby došlo k rozpouštění účinné látky, přidává se k přípravku neiontogenní surfaktant, výhodně Polysorbate 80. Takže zvýšení koncentrace prostaglandinu na požadované rozmezí podle vynálezu vyžaduje odpovídající zvýšení koncentrace surfaktantu, aby se udržel prostaglandin v rozpouštěném stavu. Avšak surfaktant Polysorbate 80 inaktivuje obecně užívanou oční konzervační látku, a sice chlorid benzalkonia (BAK). Čili zvýšení koncentrace surfak10 tantu vede ke snížení konzervační účinnosti. Souhrnně řečeno, zvýšení terapeutické účinnosti, které je dosaženo zvýšením koncentrace účinné látky, vede k nutností zvýšit koncentraci Polysorbate 80, a tudíž se snižuje konzervační účinnost. Tudíž je obtížné dosáhnout zlepšení konzervační účinnosti a současně terapeutické účinnosti uvedených přípravků.

Avšak překvapivě bylo zjištěno, že použitím neiontogenního činidla upravujícího tonicítu se znatelně zlepšuje účinnost konzervačních látek za přítomnosti surfaktantů. Takže aby se minimalizoval výše zmíněný problém inaktivace konzervační látky, výhodný přípravek obsahuje 1) prostaglandinovou účinnou látku, 2) silnou konzervační látku (např. BAK), 3) neiontogenní surfaktant, který zvyšuje rozpustnost prostaglandinové účinné látky, ale snižuje konzervační účinnost silné konzervační látky (např. Polysorbate 80), 4) zesilovač konzervačního účinku, který zvyšuje účinnost silné konzervační látky (např. mannitol nebo EDTA) a 50) nosič přijatelný pro oční přípravek. Takže u tohoto přípravku se tím, že se optimalizuje koncentrace účinné látky, surfaktantu, neiontogenního činidla upravujícího tonicitu a konzervační látky, zlepší současně terapeutická účinnost i konzervační účinek, přičemž si přípravek udržuje formu roztoku.

Naproti tomu některé dosud známé prostaglandinové přípravky užívaly soli jako např. chloridu sodného pro úpravu tonicity na úroveň vhodnou pro oční přípravky (tj. asi 0,8 až 1,0 mg/ml ekvivalentů NaCI). Avšak činidla upravující tonicitu snižují rozpustnost prostaglandinové účinné látky. Takže další výhodou užití neiontogenního tonicitu upravujícího činidla (např. mannitolu) podle předkládaného vynálezu je zvýšená rozpustnost solí účinné látky.

Ještě dalším provedením předkládaného vynálezu je pufrovaný prostaglandinový přípravek, který nabízí zlepšení účinnosti při výrobě, prodlužuje dobu použitelnosti a zvyšuje také pacientův aplikační komfort. Je známo, že u očních instilací (kapek určených pro přímé vkapání na oční koulí nebo spojivku) je z hlediska pacientova komfortu výhodné pH.blízké neutrální hodnotě. Kromě toho úprava pH při výrobě je obtížná vzhledem k malému objemu roztoku v uživatelském balení. A navíc postupný rozklad účinné prostaglandinové látky zvyšuje kyselost přípravku, a zvýšená kyselost zase zvyšuje rychlost rozkladu prostaglandinu. Takže jedno provedení předkládaného vynálezu je prostaglandinový přípravek, který je dostatečně pufrován, aby udržel hodnotu pH mezi 4,5 až 8,0 (výhodně 5 až 7,5, výhodněji 6 až 7,5), a to po dobu od data výroby až po dobu použitelnosti/skladovatelnosti zhruba rok, výhodně po dobu použitelnosti/skladovatelnosti dva roky. K výhodným pufrům přijatelným pro oční přípravek patří EDTA, boráty, citráty, laktáty a fosfáty.

Podle několika výhodných provedení přédkládaného vynálezu zde popisovaných obsahuje výhodný přípravek:

a) 0,06 až 0,25 (hmotn.) izopropylunoprostonu,

b) 0,3 až 2 % (hmotn.) dvou neiontogenních surfaktantů vybraných ze skupiny obsahující CREMOPHOR RH, BRIJ 97, BRIJ 98, CREMOPHOR EL, Polysorbate 80 ajejich směsi,

c) 0,01 až 0,20 % (hmotn.) chloridu benzalkonia,

d) 0,01 až 0,1 % (hmotn.) EDTA,

-4CZ 299833 B6

e) 0,10 až 10,0 % (hmotn.) mannitolu,

f) 0,01 až 0,05molární pufr přijatelný pro oční přípravek,

g) nosič přijatelný pro oční přípravek, přičemž hodnota pH je upravena na 4,5 až 8,0.

II. Složky přípravků

A. Účinné látky

Účinné látky vhodné pro předkládaný vynález jsou vybrány ze skupiny obsahující prostaglandiny, jejich metabolity, deriváty a soli, prostaglandinové prekurzory Či předléky a jejich směsi, a obecně se zde nazývají „prostaglandinové účinné látky“ nebo prostě „účinné látky“. Takže účinná látka není omezena na určitou specifickou aktivní formu, tedy nezáleží na tom, zda se jedná o volnou kyselinu nebo o formu soli. Prostaglandinová účinná látka je účinná tím, že působí snížení nitroočního tlaku (IOP), pokud je podána do okolí oka/na oko pacientovi, který potře15 buje snížit nitrooění tlak.

Termín prostaglandin zde užívaný se týká skupiny mastných kyselin, které obsahují základní kostru kyseliny prostanové a které projevují různé fyziologické účinky. Prostaglandiny se vyskytují ve tkáních a orgánech člověka a živočichů a mohou se připravovat také synteticky. Výhodné prostaglandiny jsou takové, které jsou vhodné pro oční aplikaci, zvláště takové, které snižují nitrooění tlak.

Skupina prostaglandinů, o kterých bylo zjištěno, že jsou vhodné ke snížení nitroočního tlaku, je popsána v patentech Spojených států US 4 599 353; US 5 296 504; US 5 422 368;

a US 5 578 618. Na tyto patenty se zde plně odkazujeme pro vysvětlení a příklady prostaglandinových účinných látek, které jsou vhodné ke snížení nitroočního tlaku.

Zvláště výhodnou skupinou účinných látek jsou určité metabolity prostaglandinů. Výhodné prostaglandinové metabolity vhodné pro oční aplikaci jsou podrobně popsány v patentech Spojených států USS 5 106 869; US 5 221 763; US 5 208 256; US 5 001 153; US 5 151 444; US 5 166 178 a US 5 212 200, na které se zde plně odkazujeme.

Prostaglandiny podle předkládaného vynálezu mohou být soli prostaglandinů nebo prostaglandiny s esterifikovanou karboxylovou. skupinou. Vhodné prostaglandinové soli jsou soli přijatelné , pro oční přípravek, kam patří (aniž by výčet byl omezující) soli alkalických kovů jako je sodík nebo draslík, soli kovů alkalických zemin jako je vápník nebo hořčík, amoniové soli, metylamin, dimetylamin, cyklopentylámin, benzýlamin, piperidin, mónóétaho lamin, dietanolámin, monometylmonoetanolamin, trometamin, lysin a tetralkylamonium a podobně, a jejich směsi. Výhodné prostaglandinové estery jsou estery přijatelné pro oční přípravek, jako jsou např. (aniž by však výčet byl omezující) metyl- etyl-, propyl- butyl- izopropyl-, t—butyl— a 2-etylhexylestery, alkylestery s jednoduchým nebo s rozvětveným řetězcem, které mohou obsahovat nenasycenou vazbu. K vhodným esterům patří ester s alicyklickou skupinou jako je např, cyklopropylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina, nebo ester obsahující aromatickou skupinu jako je nápř. benzylová nebo fenylová skupina (přičemž aromatická skupina může obsahovat jeden nebo několik substituentů), hydroxyalkyl- nebo alkoxyalkylester jako je např. hydroxyetyl- hydroxyizopropyl- polyhydroxyizopropyl- methoxyetyl- etaoxyetyl- nebo methoxyizopropylester, alkylsilylester (např. trimetyIsily 1- nebo trietylsilylester) a tetrahydropyranyl ester.

Výhodná skupina prostaglandinů obsahuje 13,14-dihydro-15-keto-PG, to znamená, jak užíváme v tomto textu, prostaglandiny, kde uhlíkové atomy v polohách 13, 14 jsou saturovány a uhlíkové atomy v poloze 15 vytvářejí karbonylovou skupinu. Tyto prostaglandiny lze najít mezi metabolity lidí či zvířat. K příkladům výhodných 13, 14-dihydro-15-ketoPG patří, aniž by se však na ně výčet omezoval, 13,14-dihydro~15-keto-PGA_ls; 13,14-dihydro-l5-keto-PGA_2s; 13,14d ihydro— 15-keto~PGA_3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGBi_s; 13,14-dihydro-l 5-keto-PGB_2s;

- 5 CZ 299833 B6

13.14— di hydro— 15-keto-PGB_3s; 13,14-dihydro-l 5-keto-PGCi_s; 13,14-dihydro-l 5-keto-PGC_2s;

13.14- dihydro-15-keto-PGC_3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGAi_s; 13,14-dihydro-l 5-ketoPGA_2s; 13,14-dihydro-l 5-keto-PGA_3s; 13,14—dihydro— 15-keto-PGD_]s; 13,14-dihydro-l 5keto-PGD_2s; 13,14-dihydro-l 5-keto-PGD_3s; 13,14-dihydro-l 5-keto-PGEi_s; 13,14-dihydro5 15-keto-PGE₂₅; 13,14-dihydro-l 5-keto-PGE_3s; 13,14-dihydro-l 5-keto-PGFi_s; 13,14—dihydro— 15-keto-PGF_2s; 13,14-dihydro-15-keto- PGF_3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGJi_s; 13,14—dihydro— 15-keto-PGJ_2s; 13,l^-dihydro-15-keto-PGJ_3s.

Ještě výhodnější jsou 13,14-dihydro-l 5-keto-2Q-alkyl-prostaglandiny ( s nižšími alkyly), které io jsou popsány v patentu US 5 208 256, na který se tímto plně odkazujeme. Zvláště výhodným prostaglandinem je izopropylunoproston nebo izopropyl ester 13,14-dihydro-15-keto-20-etylPGF_2tt, Struktura izopropylunoprostonu je představována následujícím vzorcem a způsob přípravy je popsán v patentu USA US 5 212 200, na který se tímto plně odkazujeme.

Výhodná koncentrace prostaglandinu je takové množství, které vede k podstatnému snížení nitroočního tlaku (IOP) v oku se zvýšeným 1OP, zejména u pacienta trpícího glaukomem. Je zřejmé, že požadovaná koncentrace závisí na řadě faktorů, jako je účinnost prostaglandinu v přítom20 nosti dalších složek, aplikované volumetrické množství přípravu a frekvence a doba aplikace.

Bylo stanoveno, že koncentrace účinné látky v rozsahu od 0,01 do 0,30 % (hmotn.) jsou účinnější v redukci nitroočního tlaku než koncentrace nad nebo pod tímto obsahem. Zejména výhodná koncentrace účinné látky je koncentrace v rozmezí 0,06 až 0,24 % (hmotn.), přičemž ještě výhodnější je koncentrace v rozmezí 0,01 až 0,20 % (hmotn.). Avšak účinná koncentrace v kterékoliv specifické aplikaci závisí na celé řadě faktorů, jako je koncentrace a chemická povaha ostatních složek a také způsob a podmínky podávání. Ale zcela neočekávaně bylo zjištěno, že další zvyšování koncentrace účinné látky nad uvedený rozsah může být ve skutečnosti méně účinné na snížení nitroočního tlaku než koncentrace v uvedeném výhodném rozsahu.

B. Surfaktanty

Termín surfaktant, jakje zde užíván, znamená povrchově aktivní látku, která zlepšuje rozpustnost látek, např. účinné látky nebo léčiva, v roztoku. Neiontogenní surfaktant znamená surfaktant, který obsahuje skupiny, které se nesnadno disociují.

Patent US 5 208 256 popisuje použití Polysorbate 80 jako surfaktantu pro oční přípravky obsahující prostaglandin. Polysorbate 80 zlepšuje rozpustnost izopropylunoprostonu, takže může být v roztoku užita větší koncentrace izopropylunoprostonu.

Avšak bylo zjištěno, že zvýšená koncentrace Polysorbate 80 umožňuje zvýšit koncentraci izopropylunoprostonu, s rostoucí koncentrací Polysorbate 80 však klesá konzervační účinnost. Přitom je ale potřeba zvýšit jak terapeutickou účinnost (např. zvýšením koncentrace prostaglandinu) tak i konzervační účinnost známých prostaglandinových očních přípravků. Čili bylo zjiště45 no, že užití většího množství Polysorbate 80 má nevýhodu, že snižuje konzervační účinnost, zatímco užité menšího množství Polysorbate 80 má nevýhodu, že snižuje v množství prostaglandinu v roztoku a tak terapeutickou účinnost.

-6CZ 299833 B6

Jedno provedení předkládaného vynálezu nabízí řešení těchto problémů tím, že se užije kombinace dvou nebo více neiontogenních surfaktantů. Bylo zjištěno, že určité kombinace neiontogenních surfaktantů zvyšují rozpustnost prostaglandinové účinné látky, aniž by snižovaly konzervační účinnost tolik, jako samotný Polysorbate 80 ve stejné koncentraci,

Výhodnou skupinu neiontogenních surfaktantů představují ty, které vykazují lepší oční snášenlivost než samotný Polysorbate 80 a/nebo nesnižují konzervační účinnost nebojí snižují méně než samotný Polysorbate 80 o stejné koncentraci.

První a druhý neiontogenní surfaktant může být vybrán ze skupiny neiontogenních surfaktantů obsahující, aniž by byl tento výčet omezující, polyoxyetylensorbitanestery mastných kyselin jako je Polysorbate 20, 60 a 80; polyoxyetylenalkylétery jako je Brij (např. BRIJ 97 nebo BRIJ 98 od firmy ICI Surfactants, Wilmington, Delaware), Cremophor (jako je např. Cremophor RH nebo Cremophor EL), Volpo (např. VOLPO 10 a VOLPO 20 od firmy Croda, lne., Parsippany,

New Jersey) a jejich ekvivalenty. Výhodná skupina obsahuje polyoxyetylen(20)oleát (např. Polysorbate 80), Polyoxyl(10)oleylétery (např. Brij 97) a polyoxyl(20)oleylétery (např. Brij 98).

Zvláště výhodnou kombinací surfaktantů je kombinace polyoxyetylensorbitanesterů mastných kyselin (zejména Polysorbate 80) s polyoxyetylenalkylétery (zejména BRIJ 97 nebo BRIJ 98).

Použití alespoň dvou surfaktantů společné poskytuje neočekávaný synergický účinek, kdy celková koncentrace surfaktantů požadovaná k dosažení žádané rozpustnosti prostaglandinové účinné látky je menší, než koncentrace každého ze surfaktantů použitého jednotlivě. Kromě toho bylo zjištěno, že určitá kombinace surfaktantů skutečně zlepšuje konzervační účinnost. Konkrétně kombinace Polysorbate 80 se surfaktantem BRIJ zlepšuje konzervační účinnost ve srovnání¹ se stejnou koncentrací samotného Polysorbate 80. Navíc tato kombinace surfaktantů zvyšuje emulzní stabilitu přípravku.

Celková užitá koncentrace surfaktantů závisí na solubilizačním charakteru konkrétního surfak30 tantu nebo surfaktantů a na koncentraci a chemické povaze prostaglandinových účinných látek, které má surfaktant solubilizovat. Obecně celková koncentrace surfaktantů může být v rozsahu od 0,3 do 2,0 % (hmotn.). Výhodně je koncentrace surfaktantů od 0,5 do 1,5 % (hmotn.).

C. Konzervační látky a zesilovače konzervačního účinku

..... _ ~ ........... . . . „ .

Termín „konzervační látka“ se týká přídatné látky, která inhibuje mikrobiální růst a hubí mikroorganismy, které mohou nedopatřením kontaminovat oční roztok (instilací), jakmile je jednou vystaven vnějšímu prostředí. Konzervační látka může být vybrána z mnoha různých dobře známých konzervačních látek, ke kterým patří hydrofobní nenabité konzervační látky, an iontové konzervační látky a kationtové konzervační látky. Termín „činidlo zesilující konzervační účinek“ (nebo zkráceně „zesilovač“), jak se užívá zde, znamená přídatnou látku, která zvyšuje konzervační účinek konzervační látky nebo konzervační účinnost konzervovaného přípravku, přičemž by se toto činidlo nepoužilo samotné ke konzervaci očního přípravku.

1. Silné konzervační látky

Ke kationtovým konzervačním látkám patří, aniž by byl výčet úplný, polymyxin-B-sulfát, kvartémí amoniové sloučeniny poly(kvartémí amoniové) sloučeniny, estery kyseliny p-hydroxybenzoové, určité fenoly a substituované alkoholy, chlorid benzalkonia, chlorid benzoxonia, chlorid cetylpridinia, chlorid benzethonia, cetyltrimetylammoniumbromid, chlorhexidin, poly(hexametylenbiguanid), a jejich směsi. Kpolymemím sloučeninám obsahujícím kvartémí amonium patří BUSAN 77, ONAMER M, MIRAPOL A15, IONENES A, POLYQUATERNIUM 11, POLYQUATERNIUM 7, BRADOSOL, a POLYQUAT D-l 7-1742. Výhodnou konzervační látkou pro oční přípravky je chlorid benzalkonia.

-7CZ 299833 Bó

K aniontovým konzervačním látkám patří, aniž by se výčet omezoval pouze na ně, I-oktansulfonová kyselina (monosodná sůl); 9-oktadecenová kyselina (sulfonovaná); ciprofloxacin; dodecyldifenyloxiddisulfonová kyselina; amoniové, draselné nebo sodné soli kyseliny dodecylbenzensulfonové; sodné soli mastných kyselin nebo tálového oleje; kyselina naftalensulfonová; sodné soli sulfonováné kyseliny olejové; organické sloučeniny rtuti jako je např. thimerosal (etylrtuťthiosalicylát sodný); thimerfonát sodný (p-etylrtuťthiofenylsulfonát sodný).

Mezi hydrofobní nebo neiontogenní konzervační látky patří, aniž by se na ně výčet omezoval, 2,3-dichlor-l,4-nafthochinon; 3-metyl-4-chloríěnol (PREVENTOL CMK); 8-hydroxychinolin a jeho deriváty; benzylalkohol; bis(hydroxyfenyl)alkany; bisfenoly; chlorbutanol, chlorxylenol, dichlorfenyl[2,2-metylen-bis(4-chlorfenol)] (PANACíDE); orthoaíkylové deriváty para-bromfenolu a para-chlorfenolu; oxychinolin; para-alkylové deriváty orthochlorfenolu a orthobromfenolu; pentachlorfenyllaurát (MYSTOX LPL); fenolové deriváty jako je např. 2-fenylfenol, 2-benzyl-4-chlorfenol, 2-cyeIopentyl-4-chlorfenol, 4-t-amylfenol, 4-t-butylfenol, a 415 a 6-chloro-2-pentylfenol; fenoxypolyestery mastných kyselin (PREVENTOL B2); fenoxyetanol a fenyletylalkohol.

V jednom provedení předkládaného vynálezu je konzervační látka přítomná v roztoku v množství dostatečném k tomu, aby usmrtila všechny mikroorganismy, které se dostanou do zásobní nádob20 ky v průběhu užívání. Požadovaná koncentrace závisí na řadě faktorů, včetně síly konzervační látky, podmínkách používání aplikátoru, a také na době, po kterou se aplikátor a roztok používají. Obecně silná konzervační látka může být přítomná v koncentraci 0,00005 a 0,2 % (hmotn.), výhodněji od 0,005 do 0,2 % (hmotn.), a ještě výhodnější je koncentrace silné konzervační látky od 0,01 do 0,015 % (hmotn.).

2. Zesilovače konzervační účinnosti

Činidlo přijatelné pro oční přípravek, které zesiluje účinek konzervačních látek může být výhodně přidáno k přípravku. K příkladům vhodných činidel zesilujících konzervační účinek, aniž by byl tento výčet omezující, patří podle předkládaného vynálezu chelatační činidla, jako např. kyselina etylendiamintetraoctová (EDTA), její deriváty a její soli nebo jejich směsí.

Činidlo zesilující konzervační účinek je určeno k tomu, aby odstranilo jakékoliv mikrobiální znečištění, které,neodstranil samotný silný konzervant. Tak např. zatímco BAK hubí téměř všechny

Pseudomonas, mohou přesto zůstat nějaké.rezistentní kmeny (kmen), které se časem pomnoží. Tudíž je žádoucí přidat činidlo zesilující konzervační účinek, jako je např. EDTA, a zlikvidovat tak jakékoli zbývající BAK-rezistentní Pseudomonas. Má se za to, že EDTA ničí Pseudomonas chelatováním s ionty Ca+. Tudíž výhodnou skupinou slabých konzervačních látek jsou chelatační činidla, zejména činidla chelatující vápník.

Použití EDTA je zvláště výhodné, částečně proto, že EDTA zabraňuje růstu BAK-rezistentního Pseudomonas. Avšak bylo také zjištěno, že EDTA má další výhody kromě zmíněné funkce v zesilování konzervačního účinku. EDTA se může užít jako látka upravující aciditu - pufr, k upravení žádané hodnoty pH přípravku. Navíc EDTA poskytuje stabilizační funkci pro prosta45 gl and i novou účinnou látku, a tím inhibuje degradaci a zvyšuje dobu s k lado vatě 1 nost i.

Výhodná koncentrace činidla zesilujícího konzervační účinek je závislá na mnoha faktorech, jako je účinek silné konzervační látky při vybrané koncentraci a účinnost zvyšování konzervačního účinku daného činidla.

Koncentrace zesilujícího činidla by měla být dostatečně vysoká k tomu, aby došlo k deaktivaci množství Pseudomonas které je nebezpečné pro pacienta, přičemž koncentrace by měla být dostatečně nízká, aby se zabránilo jakémukoli nepříjemnému pocitu v oku.

-8CZ 299833 B6

Pokud se užije chelatačnt činidlo jako je EDTA, výhodná koncentrace je od 0,01 do 0,1 % (hmotn.). Výhodnější koncentrace je 0,03 % až 0,07 % (hmotn.).

Další přídatnou látkou, o které se neočekávaně zjistilo, že zvyšuje konzervační účinek přípravku obsahujícího prostaglandinovou účinnou látku, je mannitol. Je známo, že mannitol se užívá k úpravám tonicity roztoku, aby se zlepšila jeho oční snášenlivost (kompatibilita), tj. aby se vytvořil téměř izotonický stav. Avšak překvapivě byl zjištěn také účinek zvyšující konzervační účinek u přípravků obsahujících prostaglandinovou účinnou látku. Obecně se věří, že jiná neiontogenní činidla upravující tonicitu, zejména jednoduché cukry, mohou mít stejnou funkci.

Takže použití jednoho nebo několika činidel zesilujících konzervační účinek poskytuje alespoň dvě výhody. První výhodou je, že se sníží množství silné konzervační látky, které je požadováno k dosažení určitého konzervačního účinku, ale které může způsobovat podráždění oka u některých pacientů. A za druhé může být činidlo zesilující konzervační účinek vybráno tak, že plní v přípravku kromě zlepšené konzervace ještě další funkci.

3. Slabé konzervační látky

Další slabá konzervační látka se může přidat do zásobní nádobky. Slabá konzervační látka by , neměla být příliš silná, aby nepůsobila podráždění cílové tkáně, s níž se dostane přípravek do kontaktu. Příklady slabých konzervačních látek vhodných podle předkládaného vynálezu jsou, aniž by se však výčet omezoval pouze na ně, peroxidy, jako je např. peroxid vodíku; látky vytvářející peroxid jako je např. alkalický peroxoboritan nebo kombinace peroxoboritanu sodného, kyseliny borité, a boritanu sodného; peroxid močoviny; peroxouhtičitan sodný; peroxosíran sod25 ný; peroxofosforečnan sodný; a poly(vinylpyrrolidon) peroxid vodíku. Výhodnou slabou konzervační látkou je peroxoboritan jakoje např. peroxoboritan sodný.

Pokud se užije peroxid nebo látka vytvářející peroxid, pak koncentrace peroxidu by měla být nižší než 0,1 % (hmotn). výhodně nižší než 0,004 až 0,05 % (hmotn.) a výhodněji nižší než

0,001 % až 0,02 % (hmotn.).

D. Pufry (látky upravující aciditu) a pH

Přidání pufru poskytuje přinejmenším dvě výhody. Za prvé, pufr pomáhá udržet hodnotu pH

35. . .přípravku na úrovni přijatelné pro. oční instilaci (určenou pro.přímé vkapání do oka). Za druhé, přidání pufru v časném stadiu výroby usnadňuje kontrolu pH v průběhu výroby.

Je možné použít řádu pufrů vhodných pro oční přípravky. Tak'např. borátové pufry, které jsou směsí kyseliny borité a boritanu sodného, fosfátové pufry, citráty, laktáty, jejich ekvivalenty nebo jejich směsi.

Také, jak jsme již uvedli dříve, EDTA, což je výhodná slabá konzervační látka, mající současně také pufrující funkci. Takže je možné výhodně užít EDTA, která pak plní současně dvě funkce, tj. upravuje a udržuje pH a působí jako konzervační zesilovač. Je třeba připomenout, že EDTA může ještě navíc sloužit jako stabilizátor účinné látky, tj. inhibovat účinné látky (tím, že chelatuje ionty kovů, které by jinak katalyzovaly degradací, nebo tím, že působí jako antioxidant).

E. Látky upravující tonicitu

Látky upravující tonicitu se přidávají k očnímu přípravku, aby se zlepšila oční snášenlivost, tj. aby se tonicita upravila přibližně na stejnou hodnotu jako mají slzy. Je možné užít celou řadu látek upravujících tonicitu. K látkám upravujícím tonicitu vhodným pro oční přípravky patří, aniž by však byl tento výčet omezující, chlorid sodný, mannitol, chlorid benzalkonía, fedrinch lorid, prokainchlorid, chloramfenicol, citrát sodný, jejich směsi a další.

Avšak výhodné jsou neiontogenní látky upravující tonicitu, aby se současně maximalizovala rozpustnost neiontogenního prostaglandinů. K přípravkům vhodným neiontogenní látek upravujících tonicitu patří mannitol, sorbitol, glycerol, poletylenglykoly (PEG), polypropylenglykoly (PPG), sorbitol a jejich směsi. Výhodnou látkou upravující tonicitu je mannitol.

Kromě neočekávaného zvýšení konzervační účinnosti, jisté neiontogenní látky upravující tonicitu vykazují ještě další funkce v očních přípravcích obsahujících prostaglandínové účinné látky. Tak např. bylo překvapivě zjištěno, že mannitol zvyšuje rozpustnost izopropylunoprostonu, výhodné účinné látky.

Takže použití vhodné neiontogenní látky upravující tonicitu může vést k 1) nižší potřebě silné konzervační látky, která by mohla způsobovat podráždění oka, 2) snížení koncentrace zesilovače rozpustnosti a/nebo snížení množství účinné látky potřebné k dosažení požadované účinné koncentrace v roztoku, a 3) k nastavení tonicity na úroveň přijatelnou pro oční přípravky.

Koncentrace látek upravující tonicitu se typicky určuje tak, že se přidá látka upravující tonicitu v množství, které je dostatečné ktomu, aby vznikl přípravek v podstatě izotonický, kvůli maximálnímu komfortu pro pacienta. Izotonický roztok je takový roztok, který vykazuje koncentraci ekvivalentní s 0,9 mg/ml chloridu sodného v deionizované vodě. V podstatě izotonický v tomto textu znamená přípravek který odpovídá' 0,8 až 1 mg/ml ekvivalentům NaCl.

K tomu, aby se získal v podstatě izotonický roztok je potřeba přidat do přípravku asi 0,1 až 10 % (hmotn.) neiontogenní látky do přípravku asi 0,1 až 10 % (hmotn) neiontogenní látky upravující tonicitu. Výhodněji přípravek obsahuje 1 až 7 % (hmotn.) neiontogenní látky upravující tonicitu, ještě výhodněji přípravek obsahuje 3 až 5 % (hmotn.) látky upravující tonicitu.

F. Nosné pomocné látky (nosiče) přijatelné pro oční přípravek

Výhodným rozpouštědlem pro přípravek podle předkládaného vynálezu je voda, např. ve formě destilované vody nebo fyziologického roztoku. Avšak vynález není omezen žádným konkrétním rozpouštědlem nebo ředidlem, kromě toho, že rozpouštědlo musí mít dobrou oční snášenlivost v podmínkách, za jakých se bude užívat. K příkladům dalších ředidel patří, aniž by však tento výčet vynález jakkoliv omezoval, jedlé oleje, kapalné parafíny, minerální oleje, propylenglykol, p-oktyldodekanol, jejích směsí apod.

. . ... . ..

G. Další účinné látky pro oční přípravky

Zatímco prostaglandínové přípravky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné k léčení oční hypertenze bez dalších účinných látek, může být potřebné přidání dalších účinných látek, což .40 také spadá do předmětu předkládaného vynálezu. Tak např. přípravek podle předkládaného vynálezu může obsahovat konvenční cholinergní oční účinnou látku proti hypertenzi jako např. pilocarpin nebo carbachol, anticholinesterázy jako je např. demecarium, D.F.P. nebo echothiopát, miotika jako je např. íysostigminsalicylát nebo pilocarpinhydrochlorid, jako protizánětlivé látky jako je např. diclofenac, penicilín, sulfonamidy, chloramfenikol, kortison nebo chlofeniramin.

Tyto výše uvedené látky jsou zde zmíněny pro podrážděnější vysvětlení a lepší porozumění různých provedení předkládaného vynálezu. Takže tento seznam dalších účinných látek vhodných jako doplněk do přípravku podle předkládaného vynálezu není zdaleka vyčerpávající a ani vynález nijak neomezuje.

III. Způsob užití přípravků

Oční přípravky podle předkládaného vynálezu se mohou aplikovat na oční tkáň nebo do oční tekutiny různými způsoby. Tak např. přípravek ve formě roztoku nebo kaše se může instalovat (aplikovat na oční kouli nebo spojivku) ve formě kapek, léčivé aerodisperze (spreje) nebo léčivé mlhy. Alternativně se může vložit do spojivkového vaku (nebo např. pod víčko) zařízení se

- 10CZ 299833 B6 zásobníkem (oční inzert nebo lamela, např. polymemí matrice), který nese oční přípravek, a ponechat tam po dlouhou dobu. Přípravek se může aplikovat také transdermálně, včetně elektrotransportu, výhodně v oblastech kůže blízko oku. Vhodným způsobem podávání může být i injekce, ať subkutánní nebo intraokulámí, nebo i perorální podávání.

Avšak výhodným způsobem podávání přípravku podle předkládaného vynálezu je podávání vkapáváním do oka. Počet kapek a počet podávání za den jsou proměnlivé a závisí, kromě jiného, na terapeutické účinnosti přípravku, snášenlivosti pacienta a relativním vývoji jeho onemocnění.

io Takže jedním provedením vynálezu je způsob snížení oční hypertenze, který obsahuje aplikaci, na oční kouli nebo na spojivku, očního přípravku obsahujícího prostaglandinovou účinnou látku, která je vybrána ze skupiny obsahující prostaglandiny, jejich metabolity, deriváty a soli nebo jejich směsi, konzervační látku vhodnou pro oční přípravky, neiontogenní tonicitu upravující látku a nosič přijatelný pro oční přípravek. Neiontogenní látka upravující tonicitu je výhodně prí15 tomna v koncentraci dostatečně jak k úpravě tonicity přípravku tak i ke zvýšení konzervační účinnosti. Přípravek je účinný pro snížení nitroočního tlaku, pokud se podává pacientovi, který potřebuje snížit nitrooční tlak.

J

Jiným provedením předkládaného vynálezu je způsob snížení oční hypertenze, který obsahuje podání, na oční kouli nebo spojivku, očního přípravku obsahujícího prostaglandinovou účinnou látku, první neiontogenní surfaktant, druhý neiontogenní surfaktant a nosič přijatelný pro oční přípravek. Celková koncentrace surfaktantú je přitom nižší, než by byla koncentrace každého ze surfaktantú užitého samostatně potřebná pro solubilizaci prostaglandinové účinné látky.

Ještě jiným provedením předkládaného vynálezu je způsob snížení oční hypertenze, který obsahuje podání, na oční kouli nebo spojivku, očního přípravku obsahujícího prostaglandinovou účinnou látku, silnou konzervační látku, neiontogenní surfaktant, který zvyšuje rozpustnost prostaglandinové účinné látky a přitom snižuje konzervační účinek silné konzervační látky, konzervační zesilovač, který zvyšuje účinek silné konzervační látky a nosič přijatelný pro oční přípra30 vek.

Výše uvedený popis a vysvětlení vynálezu dovolují odborníkovi uskutečnit vynález. Pro lepší vysvětlení vynálezu dále uvádíme příklady specifických provedení vynálezu. Avšak vynález není dále uvedenými příklady nijak omezen, příklady slouží pouze k lepšímu vysvětlení vynálezu.

........

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Oční přípravek obsahující 0,12% izopropylunoproston byl připraven následujícím postupem. Roztok surfaktantú se připravil rozpuštěním 0,517 g Polysorbate-80 a 0,221 g Brij- 97 v 70 g destilované vody. Roztok surfaktantú se přidal k 0,132 g izopropylunoprostonu (Ueno Fine

Chemicals, Osaka, Japonsko) a míchal se přes noc. 1,034 g roztoku 1,06% (hmotn.) chloridu benzalkonia (BAK), 11,0 g roztoku 0,0IM fosfátového pufru a 0,011 g etylendiamintetraacetátu (EDTA) se přidalo k roztoku izopropylunoprostonu a míchalo se až do úplného rozpuštění. Pak se k výslednému roztoku přidala destilovaná voda tak, aby výsledný roztok představoval 90 % požadované konečné hmotnosti (110 g). K roztoku se pak přidalo 5,135 g mannitolu a míchání pokračovalo až do úplného rozpuštění. Nakonec se přidala destilovaná voda, aby výsledná celková hmotnost byla 110 g.

-11 CZ 299833 B6

Výsledný roztok měl následující složení (hmotn. %):

0,12 % izopropylunoproston 5 0,47 % Polysorbate-80

0,20 % Brij 97 0,011 %BAK 0,01 %EDTA 4,7 % mannitol

Vznikl tak čirý roztok. To znamená, že surfaktanty, jejichž celkové zastoupení bylo 0,67% (hmotn.), zcela sol ubil izo vaty izopropylunoproston.

μϊ se instalovalo do oka králíka v čase t=0. nitrooční tlak (IOP) byl měřen v časech t=0, 30, 15 60, 120, 180, 240, 300 a 360 minut po instilací. IOP byl měřen pneumatonometricky. Průměrná hodnota IOP zkoumaných vzorků vyjádřená v % vzhledem k hodnotě v čase t=0 je uvedena v tabulce 1.

Příklad 2

Oční přípravek obsahující izopropylunoproston byl připraven k podstatě stejným postupem jako v příkladu 1, kromě toho, že obsahoval 0,18% izopropylunoproston, 0,70 % Polysorbate-80 a 0,30 % Brij 97. Navíc nebyl užit žádný fosfátový pufr a hodnota pH byla upravena pomocí

NaOH. Izopropylunoproston byl úplně rozpuštěn stejně jako v příkladu l.

Účinek tohoto přípravku na snížení IOP byl testován v podstatě shodně s postupem uvedeným v příkladu 1. Hodnoty IOP zkoumaných vzorků vyjádřené v % vzhledem k hodnotě v čase t=0 jsou uvedeny v tabulce 1.

Příklad 3

Oční přípravek obsahující izopropylunoproston byl připraven v podstatě stejným postupem jako 35 v příkladu 1, stím rozdílem, že obsahoval 0,24% izopropylunoproston, 0,95 % Polysorbate-80 a 0,42 Brij 97, Izopropylunoproston byl úplně rozpuštěn stejně jako v příkladu 1.

Vyhodnocení údajů z příkladů 1 až 3 ukazuje, že přípravek obsahující 0,18% izopropylunoproston je účinnější než přípravek s 0,12% nebo 0,24% izopropylunoprostonem. Tudíž výhodný rozsah koncentrace izopropylunoprostonu je rozmezí od 0,12 % do 0,24 %. Nej výhodnější kon45 centrace izopropylunoprostonu je blízká 0,18 %.

- 12CZ 299833 B6

Tabulka 1

IOP vyjádřený v % počáteční hodnota IOP

Čas po	Příklad 1	Příklad 2	Příklad 3
Tastilaci	0,12% iscprcpyi-	0,,18% iscpropyl-	0,24% iscprcpyi-
	uncprosten	ur.cproston	.ur.oprcston
0	100	100	100
30	1Ó5	110	.111
50	99	99.	110
120	88	67	82 ’
180	93	56	' 80
24Ό	108	67	84
300	109	79	8.3
360	110;	86	92

Příklad 4

Oční přípravek obsahující izopropylunoproston byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 1, s tím že byly modifikovány koncentrace jednotlivých složek.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston

0,47 % Polysorbate-80 0,20 % Brij 97 0,010% BAK 0,01% EDTA

4,4 % mannitol ..

Celková koncentrace surfaktantů byla 0,67 % (hmotn.). Izopropylunoproston byl úplně rozpuštěn stejně jako v příkladu 1. Výsledky a jejich srovnání jsou uvedeny v příkladu 2.

Příklad 5

Oční přípravek obsahující 0,12 % izopropylunoproston byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 2, s tím, že byly modifikovány koncentrace jednotlivých složek a Brij 97 byl nahrazen surfaktantem Volpo 10.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston

0,47 % Polysorbate-70

0,20% Volpo 10

- 13 CZ 299833 Bó

0,013% BAK 0,05 % EDTA

4,3 % mannitol

Celková koncentrace surfaktantů byla 0,67 % (hmotn.). Izopropylunoproston byl úplně rozpuštěn ' stejně jako v příkladu 1. Výsledky ajejich srovnání jsou uvedeny v tabulce 2. |

Příklad 6

ÍO

Oční přípravek obsahující 0,12% izopropylunoproston byl připraven následujícím způsobem. 6 g chloridu sodného a 0,2 g chloridu benzalkonia se rozpustilo v 1 1 destilované vody. K tomu roztok BAK se přidalo 0,12 g izopropylunoprostonu v 1 g Polysorbate-80.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston 1,0 % Polysorbate-80 0,020 % BAK

0,6 % chlorid sodný

Celková koncentrace surfaktantu byla 1,0 % (hmotn.). Izopropylunoproston byl úplně rozpouštěn stejně jako v příkladu 1. Výsledky ajejich srovnání jsou uvedeny v tabulce 2.

Příklad 7

Oční přípravek obsahující 0,12% izopropylunoproston byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 6, s výjimkou tobo, že bylo užito menší množství Polysorbate-80.

³⁰

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston 0,85 % Polysorbate-80

0,020 % BAK

0,6 % chlorid sodný

Celková koncentrace surfaktantu byla 0,85 % (hmotn.). Izopropylunoproston byl úplně rozpouš. těn, tzn. že roztok byl čirý. Výsledky ajejich srovnání jsou uvedeny v tabulce 2.

⁴⁰

Příklad 8 ....

Oční přípravek obsahující 0,12 % izopropylunoproston byl připraven v podstatě shodným způso45 bem jako v příkladu 7, s výjimkou toho, že bylo užito menší množství Polysorbate-80.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston 50 0,80 % Polysorbate-80

- u _

0,02 % BAK 0,6 % chlorid sodný

Celková koncentrace surfaktantu byla 0,80 % (hmotn.). Izopropylunoproston nebyl úplně rozpuš5 ten, neboť roztok byl zakalený a bylo možné pozorovat oddělení fází. Výsledky a jejich srovnání jsou uvedeny v tabulce 2.

Příklady 1 až 4 až 8 společně s tabulkou 2 ukazují, že kombinace Polysorbate-80 s Brij 97 nebo Volpo 10 solubilizují izopropylunoproston lépe než Polysorbate-80 samotný. V příkladu 8, kde byl užit samotný Polysorbate-80 a celková koncentrace surfaktantu byla 0,80 % (hmotn.), Polysorbate-80 nesol ubil izo val plně účinnou látku, zatímco při celkové koncentraci surfaktantu 0,67 % při užití kombinace surfaktantu vedla k úplnému rozpuštění. Tudíž užitím kombinace dvou nebo více surfaktantů v přípravcích obsahujících prostaglandiny je možné dosáhnout nižší celkové koncentrace surfaktantu oproti užití jednoho surfaktantu.

Tabulka 2

	Příklad č.
I	4	5	6	7·	8
• isopropyl- u.ncprostcnu	0,-12	0,12	0., 12	0,12	0, 12	0,12
1 Poiysprba.té-δΟ	0,.4 7	0,-47	o, 47. .	to	.0, 35'	0,30
š Brij 57	0,20	0,20	-	-	-	-
i Volpo 1.0	--	-	0,20	-	—	-
ΐ celkového surfaktantu	0, 67	0, 57	0,-67	1,0	0, 35	0,30 ,
rozpus.tncst	úplná	'úplná	úplná	úplná	úplné	neúplné, přípravek zakalený

Příklad 9

100 g očního přípravku obsahujícího 0,12% izopropylunoproston bylo připraveno následujícím 25 způsobem. 0,12 g izopropylunoprostonu a 1,0 g Polysorbate-80 se smíchalo v kádince a přidalo se 90 g destilované vody a směs se míchala až do rozpuštění. 1,2 g roztoku 1% chloridu benzalkonia a 0,05 g EDTA se přidalo k roztoku. Za míchání se nakonec přidalo 3,3 g mannitolu a míchalo se až do úplného rozpuštění.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston 1,0 % Polysorbate-80 0,012% BAK

0,05 % EDTA

3,3 % mannitol

- is CZ 299833 Bó

Přípravek byl podroben standardním testům konzervačního účinku podle Lékopisu USA a podle kritérií „A“ a „B“ Evropského lékopisu. Přípravek vyhověl všem třem testům. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Příklad 10

Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 9, s výjimkou toho, io že místo mannitolu bylo užito chloridu sodného jakožto tonicitu upravujícího činidla.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston 15 1,0 % Polysorbate-80

0,012% BAK 0,05 % EDTA 0,6 % chlorid sodný

Tento přípravek nevyhověl kritériím „A“ a „B“ Evropského lékopisu, ale vyhověl testu dle Lékopisu USA. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Příklad 11 25

Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 9, s výjimkou toho, že místo mannitolu bylo užito chloridu sodného jakožto tonicitu upravujícího činidla a bylo užito více BAK a EDTA,

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 izopropylunoproston 1,0 % Polysorbate-80 0,013 % BAK

0,10 % EDTA

0,6 % chlorid sodný

Příklad 12

Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 9, s výjimkou toho, 45 že bylo užito více BAK a EDTA ve srovnání s přípravkem podle příkladu 9.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston 50 1,0 % Polysorbate-80

0,013% BAK

-16CZ 299833 B6

0,10% EDTA

3,3 % mannitol

Tento přípravek vyhověl jak kritériím „A“ a „B“ Evropského lékopisu, tak i testu dle Lékopisu

USA. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Příklad 13 ío Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 12, s výjimkou toho, že mannitol byl nahrazen chloridem sodným a bylo užito více BAK ve srovnání s přípravkem podle příkladu 12.

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston 1,0 % Polysorbate-80 0,014% BAK 0,10% EDTA

0,6 % chlorid sodný

Tento přípravek nevyhověl kritériím „A“ a „B“ Evropského lékopisu, zatímco vyhověl testu dle Lékopisu USA. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

Příklad 14

Oční přípravek byl připraven v podstatě shodným způsobem jako v příkladu 13, s výjimkou toho, že bylo užito více BAK ve srovnání s přípravkem podle příkladu 13.

³⁰

Výsledný přípravek měl následující složení v % (hmotn.):

0,12 % izopropylunoproston 1,0 % Polysorbate-80

0,015% BAK

0,10% EDTA 0,6 % chlorid sodný

Tento přípravek nevyhověl kritériím testu konzervační účinnosti „A“ (EPA) a „B“ (EPB) Evrop40 ského lékopisu, ale vyhověl testu dle Lékopisu USA (USP). Výsledky jsou shrnuty v tabulce 3.

- 17CZ 299833 B6

Tabulka 3

	Příklad
9	10	11	12	13	14
% isopropyl- unůprostcnu	0,12	0, 12	0/12	0,12	0,12	0,12
t ?clyscrbate-39	U	1/0	>, 0	1,0	1/0	1,0
i SAK	0,012 .	0,12	'0,013	0,01.3	0,.014	Qí 015
j SDTA	0/05	0,0-5	0., 10	0,10	o< io	o, ió
% maniťoiu	3,'3	-	-	3,3 ’	-	-
* chloridu sodného	-	0,6-	0, 6	-	0, 6	0, δ
EPA	vyhověl	nevyhově1	nevyhověl	vyhověl	nevyhověl	nevyhověl
EPB	' vyhověl	nevyhověl	nevyhověl	vyhověl	nevyhověl.·	nevyhověl
US?	vyhověl	vyhověl	vyhověl	vyhověl	Vyhověl	výhově 1.

Příklady 9 až 14 a tabulka 3 ilustrují fakt, že neiontogenní činidlo upravující tonicitu, tj. mannitol, zvyšuje konzervační účinnost ve srovnání s iontogenním činidlem upravujícím tonicitu, tj. chloridem sodným.

Předkládaný vynález je zde popsán podrobně, s odkazy na určitá konkrétní provedení, aby umožio nil odborníkovi vynález reprodukovat bez nepřiměřeného experimentování. Odborníkovi je však zřejmé, že mnohé složky a vlastnosti přípravku,podle předkládaného vynálezu je možné do jisté míry modifikovat, aniž by došlo k odchýlení od vynálezecké myšlenky a předmětu předkládaného vynálezu. Kromě toho všechny titulky, nadpisy, definice apod. jsou zde uváděny kvůli snadnějšímu porozumění popisu vynálezu a v žádném případně vynález nijak neomezují. Tudíž práva k duševnímu vlastnictví představovanému tímto vynálezem jsou vymezena pouze následujícími patentovými nároky, jej ích odpovídaj ící interpretací a jej ich ekvivalenty.

Claims

1. Oční přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje:

a) prostaglandinovou účinnou látku, která je vybrána ze skupiny sestávající z prostaglandinu, jejich solí ajejich směsí,

b) konzervační látku vhodnou pro oční přípravek,

c) neiontogenní činidlo upravující tonicitu, přičemž toto neiontogenní činidlo je přítomno v koncentraci dostatečné k tomu, že

i) upraví tonicitu přípravu a 35 ii) zvýší konzervační účinnost,

- ÍXCZ 299833 B6

d) nosič přijatelný pro oční přípravek, a

e) dále obsahuje 0,1 až 5 % hmotn. neiontogenního surfaktantú, který je vybrán ze skupiny sestávající z polyoxyetylensorbitanesterů mastných kyselin, polyoxyetylenalkyléterů a směsí

5 těchto látek.

2. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje chelatační činidlo, io 3* Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že chelatačním činidlem je etylendiamintetraoctová kyselina nebo její sůl.

4. Přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 0,! a 10 % hmotn. neiontogenního činidla upravujícího tonicitu a 0,01 až 0,10 % hmotn. chelatačního činidla.

5. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že účinnou látkou je izopropylester 13,14-dihydro-15“keto-20-etylPGF₂«·

6. Přípravek podle nároku 1, hmotn. účinné látky.

7. Přípravek podle nároku 6, hmotn. účinné látky.

8. Přípravek podle nároku. 7, hmotn. účinné látky.

vyznačující se tím, vyznačující se tím, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 až 0,30% že obsahuje 0,06 až 0,24 % že obsahuje 0,10 až 0,20%

9. Přípravek podle nároku l, vyznačující se tím, že neiontogenní surfaktant je polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleát a je přítomen v koncentraci 0,3 až 2,0 % hmotn.

10. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 0,001 až 0,05 % hmotn. konzervační látky vhodné pro oční přípravek, která je vybrána ze skupiny sestávající z: polymyxin-B-sulfátů, kvartérní amoniové sloučeniny, polymemí sloučeniny obsahující kvartémí amoniovou skupinu, esterů kyseliny p-hydroxybenzoové, fenolů a substituovaných alkoholů, — - 35 chloridu benzalkonia, chloridu benzoxonia, chloridu cetylpridinia, chloridu benzethonia, cetyltri- metylamoniumbromidu, chlorhexidinu, poly(hexametylenbiguanidu), 1-oktan-sulfonové kyseliny (monosodná sůl), 9-oktadecenové kyseliny (sulfonovaná), ciprofloxacinu, dodecyldifenylóxiddisulfonové kyseliny, amoniové, draselné nebo sodné soli kyseliny dodecylbenzensulfonové, sodné soli mastných kyselin nebo tálového oleje, kyseliny naftalen sulfon ové, sodné soli sulfono40 váné kyseliny olejové, organické sloučeniny rtuti jako je např. thimerosal a thimerfonát sodný, 2,3-dichlor-l,4-nafthochinonu, 3-metyl-4-chlorfenolu, 8-hydroxychinolinu, benzylalkoholu, bis(hydroxyfenyl)alkanu, bisfenolu, chlorbutanolu, chlorxylenolu, dichlorfen[2_}2-metylen-bis(4chlorfenolu)], orthoalkýlových derivátů para-bromfenoíu a para-chlorfenolu, oxychinolinu, para-alkylových derivátů ortho-chlorfenolu a ortho-bromfenolu, pentachlorfenyllaurátu, fenolo45 vých derivátů jako je např. 2-fenylfenol, 2-benzy 1-4—chlorfenol, 2-cyklopentyl-4-chlorfenol, 4t-amylfenol, 4-t-butyl fenol a 4- a 6-chloro-2-pentylfenol, fenoxypolyesterů mastných kyselin, fenoxyetanolu, feny lety lalkoholu, derivátů a směsí těchto látek.

11. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje slabou konzer50 vační látku vybranou ze skupiny sestávající z peroxidů, látek vytvářejících peroxidy ajejich směsí.

12. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje pufr přijatelný pro oční přípravek, který je vybrán ze skupiny sestávající z EDTA, borátů a fosfátů, přičemž pufr je přítomen v množství dostatečném pro udržení pH přípravku v rozmezí 5,5 až 8,5 po dobu skladovatelnosti až 1 rok.

13. Přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje 0,1 až 10 % hmotn.

5 neiontogenního činidla upravujícího tonicitu vhodného pro oční přípravek, kteréžto činidlo je vybráno ze skupiny sestávající z mannitolu, sorbitolu, glycerolu, polyetylenglykolů (PEG), pólypropylenglykolů (PPG) a směsí těchto látek.

14. Přípravek podlé nároku 1, . v y z n a č u j í c í se tím, že účinnou látkou a) je izoío propylester 13,14-dihydro-15-keto-20-ety IPGfTa a je přítomen v množství 0,001 až 0,30 % hmotn. a že konzervační látka vhodná pro oční přípravek b) je přítomna v množství 0,005 až 0,2 % hmotn.

15. Přípravek podle nároku 5, vy z n ač uj í c í se tím, že obsahuje:

a) 0,06 až 0,24 % hmotn. izopropylesteru 13,14-dihydro-l 5-keto-20-etylPGF_2a, který je účinný jako oční hypotenzní činidlo,

b) 0,01 až 0,015 % hmotn. chloridu benzalkonia,

c) 3 až 5 % hmotn. neiontogenního činidla upravujícího tonicitu vhodného pro oční přípravek, které je vybráno ze skupiny sestávající z mannitolu, sorbitolu, glycerolu, polyetylenglykolů (PEG), polypropylenglykolu (PPG) a směsí těchto látek,

25 d) nosič vhodný pro oční přípravek,

f) 0,01 až 0,10 % hmotn. EDTA nebo její soli, přičemž přípravek má pH od 4,5 do 8,0.

16. Přípravek podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje:

1) prostaglándinovou účinnou látku,

2) první neiontogenní surfaktant,

35

3) druhý neiontogenní surfaktant,

4) . nosič vhodný pro oční přípravek, přičemž celková koncentrace surfaktantů je nižší než koncentrace surfaktantu, která by byla potřebná k solubilizaci prostaglandinové účinné látky v případě každého ze surfaktantů použitého

40 samostatně.

17. Přípravek podle nároku 16, vyznačující se tím, že neiontogenní surfaktant je vybrán ze skupiny sestávající z polyoxyetylensorbitanesterů mastných kyselin, polyoxyetylenalkyléterů a směsí těchto látek.

18. Přípravek podle nároku 17, vyznačující se tím, že první neiontogenní surfaktant je poloxyetylensorbitanester mastné kyseliny a druhý neiontogenní surfaktant je polyoxyetylenalkyléter.

50 19. Přípravek podle nároku 18, vyznačující se tím, že první neiontogenní surfaktant je sloučenina polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleát a druhý neiontogenní surfaktant je polyoxyetylen(10)oleyléter nebo polyoxyetylen(20)oleyléter.

-20CZ 299833 Bó

20. Přípravek podle nároku 19, vyznačující se tím, že celková koncentrace neiontogenních surfaktantů v přípravku je 0,3 až 2,0 % hmotn.

21. Přípravek podle nároku 1, vyznačující se tím, že konzervační látka b) je silná 5 konzervační látka a neiontogenní surfaktant e) zvyšuje rozpustnost prostaglandinové účinné látky, ale snižuje konzervační účinnost silné konzervační látky, a že dále obsahuje konzervační zesilovač g), který zesiluje účinnost silné konzervační látky.

22. Přípravek podle nároku 21, vyznačující se tím, že konzervační zesilovač je vylo brán ze skupiny sestávající zmannitolu, kyseliny etylendiamintetraoctové, jejích solí a směsí těchto látek.

23. Přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že konzervační zesilovač je mannitol.

24. Přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že konzervační zesilovač je kyselina etylendiamintetraoctová.

25. Přípravek podle nároku 22, vyznačující se tím, že konzervační zesilovač je . směs kyseliny etylendiamintetraoctové a mannitolu.

26. Použití přípravku podle kteréhokoliv z předchozích nároků pro výrobu očního léčiva pro léčení oční hypertenze.

25 27. Způsob zvýšení konzervační účinnosti v přípravku, který obsahuje

a) prostaglandinovou účinnou látku, která je vybrána ze skupiny sestávající z prostaglandinů, jejich solí ajejich směsí,

30 b) konzervační látku vhodnou pro oční přípravek,

c) činidlo upravující tonicitu,

d) nosič přijatelný pro oční přípravek, a

e) 0,1 až 5 % hmotn. neiontogenního surfaktantů, který je vybrán ze skupiny sestávající z polyoxyetylensorbitanesterů mastných kyselin, pólýóxýetýlenalkyléterů a směsí těchto látek, na

35 úroveň požadovanou kritérii „A“ a „B“ Evropského Lékopisu, vyznačující se tím, že se užije činidlo upravující tonicitu, které je neiontogenní.

Konec dokumentu .91 .