TW527187B - Compositions for reducing ocular hypertension - Google Patents

Description

A7 527187 五、發明說明（/ ) 本發明係關於廣泛的眼科科技。更明確的來說，本發明 係關於一種能降低眼內高壓，例如，與青光眼相關之眼高 壓，之眼睛或眼內組織的治療方法。 2.相關技藝之說明 以前列腺素作爲醫療用藥乃是此領域中眾所周知的事。 例如，美專利申請案號5，106,869及5,221，763中揭露了以 13,14-二氫-15-酮PGFs(F-系列之前列腺素)來提高血壓時不 會出現像以許多PGFs處理時，明顯的暫時性血壓抑制情 同時，以前列腺素活化劑來治療眼睛疾病也是此領域中 眾所周知的事。在此所用之”前列腺素活化劑，，一詞，係指 前列腺素，其代謝物，其衍生物，其之鹽類，前列腺素前 驅物及其之混合物。例如，美專利申請案號5,001，153 ; 5,151，444 ’ 5,166,178 及 5,212,200 中揭露了以 13，14-二氯-15-酮-前列腺素代謝物來降低眼壓而不會引起通常像以前 列腺素來處理時，瞬間的眼高壓反應。這些專利案討論了 可能包含了以水作爲稀釋液，以BAK或NaCl作爲等張劑 ，硼酸鹽或磷酸鹽緩衝液，EDTA作爲安定劑，及聚山梨 醇酯表面活性劑之洗眼劑(亦即，洗眼液）。 再者，在1993年5月4日核准給予雷祺友諾(RyUji Ueno)之美國專利申請案號5,2〇8,256中傳授了一種藉著在 眼內施用13，14-二氫-15-酮-20-低院基前列腺素，或其之鹽 類或酯類，與一種聚氧乙烯去水山梨醇不飽和性高脂肪酸 單酯之混合物來治療眼內高壓的方法。後者之較佳實施例 __ 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21() χ 297公爱） ~ --------------------IT--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 527187 A7 _______B7_____ 五、發明說明（） 包括肉豆蔻油酸，棕櫚油酸，油酸，二十烯酸及亞油酸。 聚氧乙烯(20)去水山梨醇單油酸酯也是一般熟知之聚山梨 醇酯 80 且以 SORLATE，CRILLET，TWEEN80， MONITAN，及OLOTHORB的品牌名稱行銷。 有關能用於眼睛之表面活性劑，CREMOPHOR已經被 當作一種表面活性劑用於眼滴劑中（參見於1994年12月 16日提出申請之日本專利申請案號07316060)。 CREMOPHOR乃是一種乙氧基化，氫化之篦麻油，也係〜 般熟知之聚氧乙烯硬化篦麻油。然而，尙未有任何報導或 建議將CREMOPHOR與前列腺素合倂用於眼睛的傳送系統 中。 雖然將前列腺素活化劑，特別是13，14-二氫-15-酮-前列 腺素代謝物，用來降低眼內高壓特別有利，但須改善這些 醫療物之效用。此外，也須改善這些包含了表面活性劑且 能用於眼睛之前列腺素組成物之防腐有效度，以維持優良 的效率及眼睛對其之容忍度。再者，延長眼前列腺素組成 物之保存期限乃是所欲求的。同時，降低製造上的困難也 永遠是所欲求的。尤有甚者，能以最不複雜的方式製造含 有前列腺素能的眼科之組成物，且能在效率，防腐有效度 ，眼睛容忍度，及較長的保存期限中求取平衡乃是現今的 須求。 發明摘述 本發明之一目標乃是改良含有前列腺素的眼科組成物之 效用。 4 c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·ϋ mmmt mmmam I fli n n 一：OJ· I l_i ϋ n a— —i ϋ I - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A7 527187 五、發明說明（$ ) 本發明之另一目標乃是改良含有前列腺素的眼科組成物 其防腐有效度。 本發明之另一目標乃是改良含有前列腺素的眼科，組$物 之有效保存期限。 本發明之另一目標乃是降低含有前列腺素的眼科^且^牛勿 製造上的複雜性。 本發明之另一目標乃是製備一種含有前列腺素的眼科之 組成物，其能在效率，防腐有效度，眼睛容忍度，呆存 期限中具有所欲求之平衡性。 本發明這些目標及優點可藉現今含有前列腺素的眼科組 成物，及其使用及製備方法之具體實施例來達成。本發明 之一具體實施例乃是一種包含了前列腺素，非離子性表面 活性劑(例如，CREMOPHOR)及防腐劑)如氯化苄烷銨），能 用於眼睛之組成物。另一具體實施例乃是一種包含了前列 腺素，表面活性劑，非離子性張力調節劑（例如，甘露醇) 及防腐劑之眼科組成物。另一具體實施例乃是一種包含了 前列腺素，表面活性劑，強力防腐劑（例如，BAK)及防腐 促進物(例如，EDTA)，之眼科組成物。本發明之另一具體 實施例係關於添加一種緩衝液以便能改善產品保存期限並 降低製造上的困難度。 較佳具體實施例之說明 本發明各種具體實施例提供了許多對降低眼內高壓有用 之組成物的改良。這些組成物對於治療與青光眼相關之眼 內高壓特別有用。因此，所有組成物之成份較好是在其使 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — — ^1. 527187 A7 ________B7_ 五、發明說明（f) 用狀況及使用濃度上能爲眼睛所接受。在此所用之，，能爲眼 睛所接受”一詞’係指在使用濃度及使用時間內不會引起眼 睛任何明顯傷害或不適之組成成份。 1·本發明之具體實施例 本發明包含了許多具體實施例，其中某些實施例明列於 下以促進讀者對本發明之瞭解。本發明之一組具體實施例 7¾是對降低眼內高壓有用，特別是與青光眼相關之眼高壓 ’之眼科組成物。能用於眼睛之組成物包括一有效量選自 前列腺素，其代謝物，其鹽類，其衍生物或其組合物，能 有效治療眼內高壓之前列腺素活化劑。另一組具體實施例 乃是藉著局部塗用上述眼科組成物以降低眼內高壓並治療 青光眼的方法。但是，此領域中具一般技藝之人士可在不 1孛離本發明精神及範疇下改變具體實施例中之某些要素。 本發明之一具體實施例乃是一種內含低濃度強力防腐劑 ’因此’較不會對眼睛造成刺激之組成物。出乎意料外， 已知使用某些非離子性張力調節劑能促進內含前列腺素活 化劑之組成物中強力防腐劑之防腐有效度。此也使得能在 組成物中使用較低濃度之強力防腐劑。此外，也可添加螯 合劑以進一步提升防腐效用並降低所須使用強力防腐劑之 濃度。因此，本發明之一具體實施例乃是一種組成物，其 中包含（1)一種前列腺素活化劑（例如，異丙基盎普羅斯桐 (isopropyl unoprostone)，（2) —種強力防腐齊[|(例如，氯化苄 烷銨），及(3)—種非離子性張力促進劑(例如，一種簡單的 糖如甘露醇），能有效增加與只含一種強力防腐劑之組成物 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ n n n I 1 n 一：OJ· n ϋ n 1 ϋ n ϋ A7 527187 ____B7__ 五、發明說明（f ) 相關之防腐效用。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 特別是，完全去除綠膿桿菌(Pseudomonas Aeriginosa)乃 是所欲求的。雖然氯化苄烷銨(BAK)幾乎可以完全去除假 單胞菌，但仍有一些對BAK具有抗性。這些能抗BAK的 假單胞菌會隨著時間增長，這種情形是無法接受的。因此 ，較好是能包含一種防腐效用的促進劑以便能完全去除可 抗BAK的假單胞菌。 防腐效用促進劑或第二種防腐劑，較好是其本身作用機 轉與BAK不同且能被容忍之物質。強力防腐劑(如，BAK) 能處理掉大部分的生物負擔。與使用非常高濃度之BAK的 效果相比，使用第二種能被容忍的防腐劑或促進劑可確保 污染微生物完全被殺死並使其對眼睛的刺激性降至最低。 這種效果可藉著選用作用機轉與強力防腐劑不同且能爲眼 睛所容忍之添加物來達成。 較適宜之一類防腐效用促進劑乃是螯合劑，如鈣離子螯 合劑。一種較佳之鈣離子螯合劑乃是乙二胺四乙酸鹽 (EDTA)。已知EDTA可在實質上不影響眼相容性或前列腺 素效用下幫助去除能抗-BAK之假單胞菌。此外，EDTA也 同時提供了作爲一種緩衝液的優點。 因此，在一較佳之具體實施例中，組成物包括（1)一種 前列腺素活化劑，（2) —種強力防腐劑，及(3)—種非離子性 張力促進劑，（4)一種螯合劑（例如，乙二胺四乙酸鈉）。與 僅含一種強力防腐劑之組成物相比下，這些組成物特別有 利的原因乃是改善了其防腐效用。此也降低了所須使用之 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 527187 ___B7___ _ 五、發明說明（L ) 強力防腐劑的濃度，因此也較不刺激眼睛。 本發明之另一具體實施例乃是一種利於降低全部表面活 性劑濃度且內含前列腺素活化劑之組成物。一般希望能使 將眼配方添加物濃度降至最低以便使那些與添加物相關所 造成之眼睛刺激能降至最低。但是，一般須要一種表面活 性劑來使前列腺素活化劑溶解。意外發現，相對於僅使用 一種表面活性劑，合倂使用兩種或更多種非離子性表面活 性劑，可降低欲達一指定前列腺素活化劑溶解度所須使用 之表面活性劑濃度。因此，本發明之此一具體實施例係關 於一種組成物，其中包括（1)一種前列腺素活化劑，（2)—種 第一類非離子性表面活性劑(例如，聚山梨醇酯80)，（3)— 種第二類非離子性表面活性劑(例如，一種BRU表面活性 劑）和（4) 一種眼睛可接受之載體。本發明之此一具體實施 例提供了降低眼睛刺激並降低所須用原料物質(表面活性劑 )濃度的優點。 本發明之另一具體實施例係關於欲達成前列腺素活化劑 之溶解度的難處。爲使前列腺素活化劑溶解，須添加一種 非離子性的表面活性劑至配方中，較好是聚山梨醇酯80。 因此，欲提高前列腺素濃度至此所述之較佳範圍內，須相 對的提高表面活性劑之濃度，以便能維持溶液中前列腺素 之濃度。但是，聚山梨醇酯80表面活性劑會使一般常用之 眼科防腐劑氯化〒院錢(BAK)去活化。因此，提高表面活 性劑濃度會降低防腐劑之效用。總結之，藉著提高活化劑 濃度來提高療效，此導致須增加聚山梨醇酯80之濃度且因 8 本紙張尺度適用7國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛~) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·11111111 A7 527187 五、發明說明（γ ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 此降低了防腐劑之效用。據此，欲同時改良防腐劑有效性 及上述配方之效用乃是很困難的事。 但是，意外發現使用非離子性張力調節劑可明顯改善在 表面活性劑存在下防腐劑的功用。因此，爲使上述防腐劑 去活化的問題降至最低，一種較佳之組成物應包含有（1)一 種前列腺素活化劑，（2) —種強力防腐劑(例如，ΒΑΚ)，（3) 一種能提高前列腺素活化劑之溶解度但使強力防腐劑之防 腐效用降低之非離子性表面活性劑(例如，聚山梨醇酯80) ，和(4) 一種能增加強力防腐劑效用之防腐劑促進物（例如 ，甘露醇或EDTA)，和(5)—種眼睛可接受之載體。因此， 在本發明之配方中可在保持溶液的形式下，藉著使活化劑 ，表面活性劑，非離子性的等張調節劑，和防腐劑之濃度 達到最佳，而可同時改良效用及防腐劑之有效度。 相反的，某些先前技藝中之前列腺素配方乃是以鹽例如 氯化鈉來調節張力至眼睛可接受的程度（亦即，相當於約 〇_8至約1.0毫克/毫升之氯化鈉）。但是，離子性之張力調 節劑會降低與前列腺素相關之活化物的溶解度。因此，使 用非離子性之張力調節劑的另一項優點乃是提高活化劑其 鹽類的溶解度。 本發明之另一具體實施例乃是一種經過緩衝處理之前列 腺素組成物，可改善製備效率，保存期限及患者的安適度 。已知，對欲直接用於眼睛之滴劑，爲了患者的安適其ρΗ 値較好是接近中性。此外，由於消費者所使用之盛裝滴劑 之容器體積太小，使得很難在製備過程中來調整ρΗ値。 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 一 ~ A7 527187 ______B7 __ 五、發明說明（f ) 再者，具活性之前列腺素會隨著時間增加而分解，因而提 高了配方的酸度，此增高的酸性又會促使前列腺素進一步 分解之速率。因此，目前之具體實施例乃是一種經過充分 緩衝處理使pH値能由製造期起至約1年的保存期間，較 好是2年的保存期間，均可維持在約4.5至約8.0間(較好 是在約5至7.5之間，更好是在約6至7.5間），且含有前 列腺素之組成物。能爲眼睛接受之較佳緩衝液之包括 EDTA，硼酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽及磷酸鹽。 據此，在此揭露了數種較佳之具體實施例，一種較佳之 組成物應包括： (a) 重量百分比濃度約0.06至約0.24之異丙基盎普羅斯桐 (isopropyl unoprostone)； (b) 重量百分比濃度約0.3至約2之兩種選自CREMOPHOR ，RH，BRIJ97，BRIJ98，CREMOPHOR EL，聚山梨醇 酯80及其混合物之非離子性表面活性劑； (c) 重量百分比濃度約0.01至約0.20之氯化苄烷銨； (d) 重量百分比濃度約0.01至約0.1之EDTA ; (e) 重量百分比濃度約0.10至約10.0之甘露醇； ⑴重量百分比濃度約0·01至約0.05莫耳之眼睛可接受之 緩衝液； (g)—種眼睛可接受之載體； 其中pH値係調整於約4.5至約8.0的範圍內。 II.組成物之成份 A.活化劑 10 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — 527187 B7 五、發明說明（1 ) 依據本發明，有用之活化劑可選自前列腺素’其代謝物 ，其衍生物，其鹽類，前列腺素之前驅藥，及其之混合物 ，在此均稱爲，，前列腺素活化劑”或僅稱”活化劑”。因此’ 活化劑並不限於特定活化形式，亦即’不論是自由酸或鹽 類的形式。反而，前列腺素活化劑之所以活化乃是因爲當 藥劑被用於須降低眼內壓之患者眼部時能降低其眼內壓。 如此所指之一種前列腺素，係指一組含有一個前列腺酸 骨架且顯出各種生理活性之脂肪酸。在人類及動物組織及 器官中均可發現前列腺的蹤影，且可以人爲的方式加以合 成。較佳之前列腺素乃是那些對眼睛之應用具有療效，特 別是能降低眼內壓之前列腺素。 已被證實對降低眼內壓有用之一組前列腺素被揭露於美 國專利申請案 4,599,353 ; 5,296,504 ; 5,422,368 ;和 5,578,618中。爲了教學及對降低眼內壓有用之前列腺素活 化劑之實施例，這些專利申請案在此係以參考文獻方式倂 入。 一組特別適宜之活化劑爲某些前列腺素代謝物。對眼睛 應用有用的較佳前列腺素代謝物，被更詳細的述於美國專 利申請案 5，106,869 ; 5,221，763 ; 5,208,256 ; 5,〇〇1，153 ; 5，151，444 ; 5，166，178 ;和 5,212,200 中，每一案在此均係 以參考文獻方式倂入。 本發明之前列腺素可以是前列腺素之鹽類，或那些具酯 化羧基團之前列腺素。適宜之前列腺素之鹽類須爲眼睛所 能ί安受的鹽類’包括但不限於，鹼金屬之鹽類如鈉或鉀鹽 11 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r--------訂--------- 527187 A7 B7 ----- 五、發明說明（p) ;鹼土金屬之鹽類如鈣或鎂鹽，氨，甲胺，二乙胺，環戍 胺，苄胺，六氫毗啶，單元乙醇胺，二乙醇胺，單元甲墓 單元乙醇胺，三甲胺，離胺酸和四級烷氨之鹽類；及其類 似物或混合物。適宜之前列腺素之酯類須爲眼睛所能接矣 的酯類，可包括但不限於，甲基，乙基，丙基，丁基，異 丙基，三級丁基，2_乙基己基，包括不飽和鍵之直鏈或具 支鏈之烷基酯。適宜之酯類具有脂肪環狀基團之酯類’例 如環丙基，環戊基，或環己基；含有芳香基團之酯類如苯 甲基或苯基（其中芳香基團可含一或多個取代基）；羥基烷 基或烷氧烷基酯類如羥基乙基，羥基異丙基，聚羥基異丙 基，甲氧基乙基，乙氧基乙基或甲氧基異丙基團；烷基矽 基酯類（如，三甲基矽基或三乙基矽基酯）；和四氫吡喃基 酯類。 較佳之前列腺素群組包括13，14-二氫-15-酮-PGs，在此 ’係指在13，14位置爲飽和碳原子且第15位置之碳原子係 形成羰基團之前列腺素。這些化合物均可在人類及動物之 代謝物中發現。較佳之13，14-二氫-15-酮-PGs之實施例包 括，但不限於，13，14-二氫 _15_ 酮-PGAls ; 13，14-二氫-15-酮-PGA2s ; 13，14-二氫-15-酮-PGA3s ; 13，14-二氫-15-酮-PGBls ; 13，14-二氫-15-酮-PGB2s ; 13,14-二氫-15-酮-PGB3s ;13，14-二氫-15-酮 _PGCls ; 13，14-二氫 _15_ 酮-PGC2s ; 13，14-二氫-15-酮-?〇035;13,14-二氫-15-酮4〇人15;13，14-二氫-15__-PGA2s ; 13，14-二氫-15•酮-PGA3s ; 13，14-二氫-15-酮-PGDls; 13，14-二氫-15酮-PGD2s; 13，14_ 二氫-15-酮- 12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I n- in n n ϋ· νϋ 一一 0、a ϋ I I i^i * A7 527187 ____B7 _ 五、發明說明（if ) PGD3s ; 13,14-二氫-15-酮-PGEls ; 13，14_ 二氫-15酮-PGE2s ;13，14-二氫-15-酮-PGE3s ; 13，14-二氫-15-酮-PGFls ; 13,14_二氫-15-酮氺0卩23;13，14_二氫_15-酮-?0卩38;13，14-二氫-15_酮-PGJls ; 13，14-二氫-15-酮-PGJ2s ;和 13，14_二氫 -15-酮-PGJ3s。 更適合的是如美國專利申請案5,208,256中所揭露之 13，14-二氫-15-酮_20_低烷基前列腺素，在此以參考文獻方 式倂入。一種特別適合之前列腺素乃是異丙基盎普羅斯桐 或13，14-二氫-15-酮-20-乙基PGF2o^丙基酯。異丙基盎普 羅斯桐之結構式如下且其製備方法詳述於美國專利申請案 5,212,200中，在此以參考文獻方式倂入。 〇

較佳之前列腺素濃度之量乃是可明顯降低具高眼內壓之 眼睛其眼內壓力（IOP)，特別是那些青光眼患者。顯然的， 所須濃度視許多因素而定，包括在其它成份存在下前列腺 素的效用，所施用藥物之體積，及施用之頻率及時間長短 〇 已知活化劑之濃度，在重量百分比濃度爲約0·001至約 0.3時，其降低眼內壓的效果較濃度高或低於此範圍者爲佳 。特別是，較佳之活化劑重量百分比濃度爲約0.06至約 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱^ " ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂-------- A7 527187 五、發明說明（1 ) 0.24間，更佳爲重量百分比濃度在約〇·1〇至約0.2間。但 是，在任一特定應用上較佳之濃度視許多因子而定，如其 它組成之濃度及化性以及傳送之方法和情況。再者，非常 意外的，將活化劑濃度進一步提高超出此較適範圍時，相 較於較適範圍之濃度，反而可能導致所欲降低之眼內壓減 少0 Β.表面活性劑 如在此所述之一種表面活性劑，係指能促進一種物資溶 解之表面活性劑，如，在溶劑中的一種活性物或藥品。如 在此所述之一種非離子性表面活性劑，係指不含容易解離 基團之表面活性劑。 美國專利申請案號5,208,256中揭露了以聚山梨醇酯80 作爲含前列腺素之眼科組成物中的表面活性劑。聚山梨醇 酯80能促進異丙基盎普羅斯桐之溶解度，使更高濃度之異 丙基盎普羅斯桐能被用於溶液形成中。 但是，雖然已知增加聚山梨醇酯8〇之濃度可提高溶液 中前列腺素濃度，但防腐效用卻會隨著聚山梨醇酯80濃度 的增加而下降。再者，提高含前列腺素之眼睛配方的功效( 如，提高前列腺素濃度)及防腐效用乃是所欲求的。因此， 已知使用更高濃度的聚山梨醇酯80有降低防腐效用之缺點 ，而較少量之聚山梨醇酯80也有降低溶液中前列腺素濃度 之缺點，因而使得功效減低。 藉著合倂使用二或多種非離子性表面活性劑，本發明之 一具體實施例對這些問題提供了一個解決的方法。已知某 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ n n H ϋ n n 一一OJa n I n ·ϋ ϋ n ϋ A7 527187 ___ B7____ 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 些非離子性表面活性劑的組合，可在不降低防腐效用的情 況下，至少不像單獨使用聚山梨醇酯80那樣的程度下，提 高前列腺素活化劑的溶解度。 較佳之非離子性表面活性劑之群組爲那些較單獨使用聚 山梨醇酯80更能表現出良好之眼睛容忍度和/或不會降低 防腐效用或在同樣濃度下較單獨使用聚山梨醇酯80所降低 之防腐效用更低者。 第一及第二種非離子性表面活性劑可選自一組非離子性 表面活性劑，包括但不限於，聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸 酯類例如聚山梨醇酯20，60及80 ;聚氧乙烯烷基醚類例 如Brij之系列化合物(亦即，由達拉威州，威明頓市，ICI 表面活性劑公司出品之BRIJ97或BRIJ98)，Cremophors(例 如 Cremophor RH 或 Cremophor EL)，Volpo(亦即，由紐澤 西州，帕希潘尼市之克達公司所出品之VolpolO及 V〇1P〇20)和相當於其之化合物。較佳之群組包括聚氧乙烯 20油酸酯(亦即，聚山梨醇酯80)，聚氧基10油醚(亦即， Brij97)和聚氧基20油醚(亦即，Brij98)。 一種特別合適之表面活性劑的組合乃是聚氧乙烯去水山 梨醇脂肪酸酯(特別是聚山梨醇酯80)與聚氧乙烯烷基醚類( 特別是Brij97及Brij98)之組合。 因此，合倂使用至少兩種表面活性劑可提供出乎意料之 外的加成性效果，導致欲達到所欲求之前列腺素活性劑溶 解度所須之全體表面活性劑濃度較單獨使用一種表面活性 劑濃度來得低。此外，某些表面活性劑之組合的確能促進 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 527187 ____B7_____ 一 五、發明說明（[^) 防腐效用。明確的來說，相較於同樣濃度下單獨使用聚山 梨醇酯80，聚山梨醇酯80與BRLJ表面活性劑的組合可促 進BAK之防腐效用。再者，此種表面活性劑之組合可增進 配方之乳化安定性。 所須之表面活性劑總濃度，很大一部分視特定表面活性 劑之溶解特性或表面活性劑及欲爲表面活性劑所溶解之特 定前列腺素活化劑之化性而定。一般來說，表面活性劑總 濃度範圍可由約〇·1至5個重量百分比間。較佳之表面活 性劑濃度範圍在約0.3至2.0個重量百分比間。更適合的 是，表面活性劑濃度範圍在約0.5至1.5個重量百分比間 〇 C.防腐劑及防腐劑促進物 如此所述之”防腐劑”，係指一種能抑制微生物生長並殺 死眼溶液經曝露於周圍環境後被污染之微生物體。這些防 腐劑可選自許多知名的防腐劑，包括親油性或不帶電荷之 防腐劑，陰離子性防腐劑，和陽離子性防腐劑。如此所述 之”防腐促進劑”，係指一種能增加防腐劑，或防腐配方之 防腐效用，但不會被單獨用於眼睛配方之添加物。 1.強力防腐劑 陽離子防腐劑包括，但不限於，多粘菌素Β硫酸鹽 (polymyxin B sulfate)，四級銨化合物，多（四級銨)化合物 ，對-羥基苯甲酸酯類，某些苯酚類及經取代之醇類，氯化 节院銨，氯化苯氧錄，氯化臟蠘基批陡，氯化苄乙氧錢， 十六院基三甲基銨溴化物，氯漢思卩定(chlorhexidine)，聚( 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） c請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 an n n n n n 一 ^ I n n n I n A7 527187 B7 · - 一 ----- 五、發明說明（/^) 六亞甲基二胍），及其混合物。多（四級銨）化合物包括 BUSAN77，ONAMER Μ，MIRAPOL A15，IONENES A， Γ%先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) POLYQUATERNIUM 11 ， POLYQUATERNIUM 7 ， BRADOSOL，及 POLYQUAT D-17-1742。可用於眼科領域 中較佳之防腐劑爲氯化苄烷銨。 陰離子防腐劑包括，但不限於，1-辛烷磺酸(單元鈉鹽) ;9-十八烯酸(磺化）；環丙沙星(ciprofloxacin);十二烷基 二苯基氧二磺酸；十二烷基苯磺酸之銨鹽，鉀鹽，或鈉鹽 ;脂肪酸或妥爾油之鈉鹽；萘磺酸；磺化油酸之鈉鹽；有 機汞製劑如硫柳汞(thimersal)(乙基汞硫代柳酸鈉）；硫汞苯 磺鈉(對-乙基汞硫代苯磺酸鈉）。 Λ". 親油性或非離子性防腐劑包括，但不限於，2,3-二氯_ I，4·萘醌，3_甲基_4_氯苯酚(PREVENTOL CMK) ; 8_羥基喹 啉及其衍生物；苯甲醇；雙（羥基苯基）烷類；雙酚類；氯 丁醇；氯二甲基苯酧；二氯苯[2,2’_亞甲基-雙-(4-氯苯酚 )](PANACIDE);對-溴苯酚及對-氯苯酚之鄰-烷基衍生物； 羥喹啉（oxyquinoline);鄰-氯苯酚及鄰-溴苯酚之對-烷基 衍生物；五氯苯基月桂酸酯(MYSTOX LPL);苯酚衍生物 如2-苯基苯酚，2-苯甲基-4-氯苯酚，2-環戊基-4-氯苯酚， 4-三級-戊基苯酚，4-三級丁基苯酚，和4-及6-氯-2-戊基苯 酚；苯氧基脂肪酸聚酯(PREVENTOL B2);苯氧基乙醇； 和苯乙醇。 在一較佳實施例中，溶液中防腐劑之量足以殺死在使用 期間偶然進入分配容器之微生物。所欲求之濃度視許多因 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 527187 五、發明說明（/1 ) 素而定，包括防腐劑之強度，所使用分配容器之狀況，分 配容器及溶液之使用時間長短。一般來說，強力防腐劑之 濃度範圍在約0.00005至約0.2個重量百分比間，更佳之 濃度範圍在約0.005至約0.2個重量百分比間，且強力防 腐劑之最佳?辰度軺圍在約〇 · 〇 1至約0.015個重量百分比間 〇 2.防腐劑促進物 可在配方中添加一種能提高防腐劑有效度且可爲眼睛所 接受之藥劑。依據本發明，有用之防腐劑促進物實施例包 括，但不限於，螯合劑如乙二胺四乙酸鹽(EDTA)，其衍生 物，其鹽類及其之混合物。 防腐劑促進物乃是爲了制服強力防腐劑所無法克服之殘 存微生物。例如，當幾乎所有假單胞菌均被BAK殺死時， 可能孩殘存有一些具抗性之菌或菌株，會隨著實間繁衍。 因此’添加防腐劑促進物，例如EDTA，來殺死殘存之能 抗BAK之假單胞菌，乃是所欲求的。一般相信EDTA可藉 著與鈣離子螯合而殺死假單胞菌。因此，一類較佳之弱防 腐劑乃是螯合劑，特別是鈣離子螯合劑。 EDTA特別適合使用的部分原因乃是因因EDTA能預防 對BAK具有抗性之假單胞菌的生長。但是，也發現EDTA 除了其本身促進防腐效用之功能外尙具有其它優點。EDTA 在配方中具緩衝效果，使pH能到達所欲求之値。再者， EDTA具有安定前列腺素活化劑之功能，因此能抑制分解 並延長保存期限。 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ϋ n ϋ ϋ n^OJ n n ϋ ϋ ϋ ϋ < 527187 B7 五、發明說明（丨7) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 較佳之防腐劑促進物濃度視許多因之而定，例如強力防 腐劑在所選用濃度下之效力及防腐劑促進物其促進防腐之 有效程度。防腐劑促進物之濃度應高到足以能將會對患者 產生危險之假單胞菌去活化，但也應低到不足以造成眼睛 的任何不適。 如果所用螯合劑，例如EDTA，其濃度範圍較好是在約 0.01至約0.1個重量百分比間。更好是，濃度範圍在約 0.03%至約0.07%之間。 非常出乎意料之外，另一種經測定後能提高含有前列腺 素活化劑配方之防腐效用的添加物，乃是甘露醇。已知可 以甘露醇來調節溶液之張力，亦即，藉著調整至幾乎等張 的情況，以改善其與眼睛的相容性。但是，意外發現其可 促進含有前列腺素活化劑配方之防腐劑效用。一般來說’ 其它非離子性張力調節劑，特別是其它簡單的糖，也具有 相同的功能。 因此，使用一或多種防腐劑促進物可提供至少二項優點 。第一，可降低欲達一定防腐程度所使用之可能會刺激某 些患者之強力防腐劑之量。第二，防腐劑促進物的選用， 可挑選除了可改善配方之防腐效用外，其本身仍具功能之 防腐劑促進物。 3.弱防腐劑 可在容器中額外添加一種弱防腐劑。此弱防腐劑，其使 用濃度之強度應不足以在標的組織與溶液接觸後對標的組 織造成刺激。依據本發明，較佳之弱防腐劑之實施例包括 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 527187 --- rp 五、發明說明（u ) ，但不限於，過氧化物，例如過氧化氫；會產生過氧化物 之物種，例如鹼性過硼酸鹽或過硼酸鈉與硼酸’及硼酸鈉 之組合；尿素過氧化物；碳酸鈉過氧化物；過硫酸鈉；過 磷酸鈉；和聚（乙烯基吡咯酮）過氧化氫。較佳之弱防腐劑 乃是一種過硼酸鹽，例如過硼酸鈉。 如果所使用的是一種過氧化物或會產生過氧化物之物種 ，此過氧化物之濃度應低於約0.1個重量百分比’較好是 在約0.004至0·05個重量百分比之間，更好是在約0.001 至0.02個重量百分比之間。

D.緩衝液與pH 添加緩衝液可提供至少二項優點。第一，緩衝液可幫助 維持配方之pH値在滴入眼睛時仍處於眼睛可接受的範圍 內。第二，在製程初期即倂入緩衝液可降低在製造過程中 控制pH値的複雜性。 有許多種眼睛可接受之緩衝液可使用。例如，硼酸緩衝 液如硼酸與硼酸鈉之組合，磷酸緩衝液，檸檬酸鹽，乳酸 鹽，相當於其之化合物及其之混合物。 而且，如上述之EDTA，係一種較佳之弱防腐劑，也具 有緩衝的功能。因此使用EDTA具有可提供至少兩種功能 的優點’亦即’調整並維持pH以及作爲一種防腐劑之促 進物。須知EDTA可進一步作爲活性劑之安定物，即抑制 活性劑之分解(亦即藉著與可能會加速分解之金屬離子螯合 或當作抗氧化劑）。 E·張力調節劑 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Br 訂--------- 527187 A7 ---_B7_______ 五、發明說明（^ ) 在可用於眼睛之組成物中添加張力調節劑以便改善其與 眼睛的相容度，亦即，調整張力使其約等於眼淚的張力。 可使用之張力調節劑的種類很多。有用之張力調節劑包括 ，但不限於，氯化鈉，甘露醇，氯化苄烷銨，非卓氯化物 (phedrine chloride)，普魯卡因氯化物(procaine chloride)， 氯黴素，檸檬酸鈉，其混合物或類似物。 但是，欲使非離子性之前列腺素溶解度能達到最大，較 好是使用非離子性之張力調節劑。有效之非離子性之張力 調節劑之實施例包括甘露醇，山梨醇，甘油，聚乙二醇 (PEG)，聚丙二醇(PPG)，山梨醇及其混合物。一種較佳之 非離子性張力調節劑爲甘露醇。 除了預期外能促進防腐效用的功能外，某些非離子性張 力調節劑在含前列腺素活化劑且能用於眼睛之配方中尙具 有額外的功用。例如，意外發現甘露醇能提高一種較佳之 活化劑，異丙基盎普羅斯桐的溶解度。 因此，使用適當之非離子性張力調節劑可（1)降低所須 可能會刺激眼睛之強力防腐劑的使用量，（2)降低溶解度促 進物之濃度和/或降低欲使溶液中含所欲求活化濃度所須之 活化劑之量，和(3)調整張力至眼睛可接受的程度。 一般決定張力調節劑濃度之典型作法乃是藉著添加足夠 量之張力調節劑，以產生一種幾爲等張之配方，以便患者 能獲得最大的舒適度。一種等張溶乃是其濃度相當於在去 離子水中含有0.9毫克/毫升氯化鈉之濃度。如此所述之幾 乎等張，係指一配方具有相當於〇·8至1·〇毫克/毫升氯化 21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ· n n n ϋ n ον I ϋ I n ϋ ϋ n 1 #-· A7 527187 五、發明說明（/) 鈉之濃度。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 爲配製一幾乎等張之溶液，可添加約〇·1至10個重量 百分比之非離子性張力調節劑至配方中。更好是，配方將 包括約1至7個重量百分比之非離子性張力調節劑。最好 是，配方將包括約3至5個重量百分比之非離子性張力調 節劑。 F. 眼睛可接受之載體 可用於本發明之一種較佳之溶劑是水，例如，以蒸餾水 或生理食鹽水型式存在之水。但是，除了在使用時該溶劑 必須爲可與眼睛相容外，本發明並不限於特定一種溶劑或 稀釋物。其它用來製造一種非水溶性懸浮液之稀釋物的實 施例包括，但不限於，食用油，液態石蠟，礦物油，丙烯 乙二醇，對-十八烷醇，其混合物及其類似物。 G. 其它眼睛活化劑 雖然在此所述含前列腺素之眼睛配方在沒有其它活性下 ，對治療眼內高壓非常有用，其它活性可能是所欲求的且 涵蓋於本發明之範疇內。例如，本配方可包含傳統之膽鹼 激導型眼高壓藥劑如毛果芸香鹼或碳醯膽鹼；抗膽鹼酯酶 例如癸二胺苯酯（demecadum)，D.F.P.或乙氧磷醯硫膽鹼 (echothiophosphate);絲狀分裂物例如柳酸毒扁豆素或鹽酸 毛果芸香鹼；及抗發炎物如戴克羅芬(diclofenac)，盤尼西 林，磺胺，氯黴素，可體松或氯黴胺。 列出上述活性之目的乃是要增進讀者對本發明各具體實 施例之瞭解。因此，上述所提供之活性係本配方之補充， 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 527187 A7 ___B7____ 五、發明說明（>| ) 並非極限本發明也不因此受到限制。 III.組成物之使用方法 本眼睛組成物可藉許多技術將其應用於眼睛組織或眼睛 液體上。例如，可將眼組成物之溶液或泥狀物直接以滴劑 ，噴劑或水霧形式用於眼睛。或者，可將一種具儲存槽能 容納眼組成物之藥物傳送裝置（如，聚合物網路)置入眼腔 中（如，眼臉下）並使其留在該處一段長時間。也可將組成 物透過皮膚作應用，包括以電傳送，較好是在眼睛週圍的 皮膚上。注射，無論是皮下或眼內，以及口服都是很有效 的傳送途徑。 然而，以滴劑型式將眼睛組成物應用於眼睛液體中乃是 目標較佳的方法。每天的滴數及應用可視組成物之效用， 患者之容忍度及疾病之相關病情而定。 因此，本發明之一具體實施例係關於施用一種含有選自 前列腺素，其代謝物，其衍生物，其鹽類，及其混合物之 前列腺素活化劑，眼睛之防腐劑；一種非離子性之張力調 節劑；及一種眼睛可接受之載體之眼睛組成物至眼睛液體 或眼組織以降低眼內高壓的方法。非離子性之張力調節劑 較好是以足以調節組成物張力並增加防腐劑效用之濃度存 在。當施用於有降低眼內壓須求之患者身上時，組成物須 能有效降低眼內壓。 因此，本發明之另一具體實施例係關於一種能降低眼內 高壓的方法，包括施用一種含有前列腺素活化劑；第一種 非離子性表面活性劑；第二種非離子性表面活性劑；與一 23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

A7 527187 ___ B7 _ 五、發明說明（>>) 種眼睛可接受之載體之眼睛組成物至眼睛液體或眼組織上 。表面活性劑之總濃度須較欲溶解前列腺素活化劑所須之 單一非離子性表面活性劑之濃度爲低。 另一具體實施例係關於一種能降低眼內高壓的方法，包 括施用一種含有前列腺素活化劑；一種強力防腐劑；一種 能增加前列腺素活化劑之溶解度但降低強力防腐劑其防腐 效用之非離子性表面活性劑；一種能增加強力防腐劑其防 腐效用之防腐促進物；與一種眼睛可接受之載體之眼睛組 成物至眼睛液體或眼組織上。 以上所揭露部分可幫助此領域習知技藝之人士對本發明 的實地演練。爲增進讀者對特定具體實施例及其優點的瞭 解，可參考以下建議之實施例。但是，本發明並不限於實 施例中所述之各項範例；所提供之實施例僅是爲增進讀者 對本發明之瞭解。 實施例1 依據下法來製備含0.12%異丙基盎普羅斯桐之眼睛配方 。藉著在約70克蒸餾水中溶解約0.517克聚山梨醇酯-80 及約0.221克Bdj-97來製備一表面活性劑溶液。將表面活 性劑溶液加至約〇_132克之異丙基盎普羅斯桐(Ueno Fine Chemicals，Osaka，Japan)中並進行隔夜攪拌。將約1·〇34克 之1.06重量百分比之氯化苄烷銨(ΒΑΚ)溶液，約11_〇克 0.01莫耳磷酸緩衝液，及約0.011克乙二胺四乙酸鹽 (EDTA)加入異丙基盎普羅斯桐溶液中並混合直到溶解。將 蒸餾水加至所得溶液中使最終重量百分比達90%所欲求之 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ Hi n n tm— n I ϋ I n· l ϋ I ϋ I A7 527187 ____B7___ 五、發明說明) 重量（110克）。將約5.153克甘露醇加到溶液中，一面攪拌 直到溶解。最後，加入蒸餾水使溶液之最終重量達110克 〇 所得溶液之重量組成如下： 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 0.47%聚山梨醇酯-80， 0.20% Brij-97， 0.011% BAK， 0·01ο/〇 EDTA，和 4.7%甘露醇。 所得爲一澄淸溶液。因此，表面活性劑完全溶於異丙基 盘普羅斯桐後之總重量百分比爲0.67%。 在所定之t=0的時間內將約30微升之配方滴入兔子眼 中。分別滴入後之 t=0，30，60，120，180，240，300， 及360分鐘的時間測定眼內壓(IOP)。以呼吸氣測定法來測 量IOP。IOP，以所測定樣品平均値及相對於t=〇時間時之 壓力百分比來表示，結果示於表I。 實施例2 以幾乎如實施1之步驟製備一種含異丙基盎普羅斯桐之 眼睛配方，除了配方中尙包括，以重量百分比計：0·18% 異丙基盎普羅斯桐，0.70%聚山梨醇酯_8〇及ο.%% Brij_97 。再者，無須任何磷酸緩衝液，但以Na〇H來調整pH値 。如實施1，異丙基盎普羅斯桐也是完全溶解。 以幾乎實施例1所述之步驟來測試配方降低I〇p的效果 25 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） '—-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 訂---------- 527187 A7 B7 五、發明說明 。眼內壓，以相對於t = 〇時間實時之壓力百分比來表示， 結果示於_I。 實施例3 以幾乎如實施1之步驟製備一種含異丙基盎普羅斯桐之 眼睛配方’除了配方中尙包括，以重量百分比計：0.24% 異丙基盘普羅斯桐，〇·95%聚山梨醇酯-80及0.42% Brij-97 。如實施1 ’異丙基盎普羅斯桐也是完全溶解。 以幾乎實施例1所述之步驟來測試配方降低IOP的效果 。眼內壓’以相對於t=0時間實時之壓力百分比來表示， 結果示於表I。 檢視由實施例1-3所產生之數據顯示相對於0.12%或 0.24%之異丙基盎普羅斯桐配方，〇.18%之異丙基盎普羅斯 桐配方較爲有效。因此，異丙基盎普羅斯桐之較佳濃度爲 約0.12%至約0.24%間。更佳之異丙基盎普羅斯桐濃度則 是約在0.18%。

表I

以相對於初始IOP之百分比來表示IOP 滴入後時間 實施例1 實施例2 實施例3 0.12%異丙 0.1 8 %異丙 0.24%異丙 基盎普羅斯 基盎普羅斯 基盎普羅斯 桐 桐 桐 0 100 100 100 30 105 110 111 60 99 99 110 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -

ί ^^1 n Βϋ 1ϋ ϋ I I H· ϋ n mate I ϋ— 1 I A7 527187 __B7 五、發明說明（<) 120 88 67 82 180 93 56 80 240 108 67 84 300 109 79 83 360 110 86 92 實施例4 以幾乎如實施1之步驟製備一種含異丙基盘普羅斯桐之 眼睛配方，僅在組成物之相對濃度上作些許修改。所得配 方之重量百分比爲： 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 0.47%聚山梨醇酯-80， 0.20% Brij-97， 0.010% BAK， 0.01% EDTA，和 4.4%甘露醇。 因此，表面活性劑之總濃度爲0.67%。如實施例1，異 丙基盘普羅斯桐也是完全溶解。比較性之結果示於表II。 實施例5 以幾乎如實施2之步驟製備一種含異丙基盎普羅斯桐之 眼睛配方，僅在組成物之相對濃度上作些許修改，包括以 Volpo 10來取代Bdj-97。所得配方之重量百分比爲： 0.12%異丙基盘普羅斯桐， 0.47%聚山梨醇酯_8〇， 0.20% V〇lp〇 1〇 , 27 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（ χ挪公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - — — — — — — — — — — — — — — — — Λ- 527187 A7 ______—_______B7__ 五、發明說明（yL) 0.013% BAK ^ 0.05% EDTA，和 4.3%甘露醇。 因此’表面活性劑之總濃度爲0.67%。如實施例1，異 丙基盘普羅斯桐也是完全溶解。比較性之結果示於表II。 實施例6 依下列步驟製備一種含0.12%異丙基盎普羅斯桐之眼睛 配方。將約6克氯化鈉及約0.2克氯化苄烷銨溶於約1升 之蒸餾水中。混合約0.12克異丙基盎普羅斯桐及約1克聚 山梨醇酯-80於BAK溶液中。所得配方之重量百分比爲·· 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 1.0%聚山梨醇酯-80， 0.020% BAK， 0.6%氯化鈉 因此，表面活性劑之總濃度爲1.0%。異丙基盎普羅斯 桐完全溶解，亦即，溶液呈現澄淸狀態。比較性之結果示 於表II。 實施例7 依實施例6之步驟製備一種含0.12%異丙基盎普羅斯桐 之眼睛配方，除了配方中使用較低量之聚山梨醇酯-80。所 得配方包括： 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 0.85%聚山梨醇酯-80， 0.020% BAK， 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

·ϋ i H ϋ n 0> · n an n ame§ ϋ n —Bi I 527187 A7 Β7 五、發明說明（/|)

J 0.6%氯化鈉 因此，表面活性劑之總濃度爲〇·85%。異丙基盎普羅斯 桐完全溶解，亦即，溶液呈現澄淸狀態。比較性之結果示 於表II。 實施例8 依實施例7之步驟製備一種含〇·12%異丙基盎普羅斯桐 之眼睛配方，除了配方中使用較低量之聚山梨醇酯-80。所 得配方包括： 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 0.80%聚山梨醇酯-80， 0.020% ΒΑΚ， 0.6%氯化鈉 因此，表面活性劑之總濃度爲0.80%。異丙基盘普羅斯 桐並未完全溶解，亦即，溶液呈現混濁狀態。比較性之結 果示於表II。 異丙基盘普羅斯桐並未完全溶解，亦即，可觀察到溶液 相的分離。比較性之結果示於表II。 2清先閱讀背面之¾音w事項再填寫本頁) - n n I ϋ ϋ ϋ I I ϋ ·ϋ n n ϋ ·

表II 實施例 1 實施例 4 實施例 5 實施例 6 實施例 7 實施例 8 %異丙 基盘普 羅斯桐 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 %聚山梨 0.47 0.47 0.47 1.0 0.85 0.80 29 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 527187 A7 B7 五、發明說明（>|) 醇酯. % Brij-97 0.20 0.20 - - - - %V〇lpo 10 - - 0.20 - - - 總表面 活性劑 % 0.67 0.67 0.67 1.0 0.85 0.80 溶解度 完全 完全 完全 完全 完全 不完全 混濁配 方 實施例1及4-8，與表II，顯示合倂使用聚山梨醇酯80 與Brij 97或Volpo 10較單獨使用聚山梨醇酯80更能促進 異丙基盎普羅斯桐的溶解。在實施例8中，總濃度0.8%之 表面活性劑配方與單獨之聚山梨醇酯80並不足以溶解活化 劑，而總濃度0.67%之表面活性劑配方與表面活性劑之組 合則可提供完全的溶解。因此，在含有前列腺素活化劑之 配方中使用二或多種表面活性劑而非一種表面活性劑可使 表面活性劑之總濃度降低。 實施例9 依據下列步驟來製備100克含0.12%異丙基盎普羅斯桐 之眼睛配方。將約0.12克異丙基盎普羅斯桐與約1.0克聚 山梨醇酯-80加入燒杯中，接著加入約9〇克蒸餾水。攪拌 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公复） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 ϋ -_ϋ n n I n 一όιτ * n ϋ n n ϋ n ϋ A7 527187 ______B7 _ 五、發明說明（1^) 混合物直到溶解。將約1.2克約i.〇%baK溶液及約〇.〇5 克EDTA加入所得溶液中。一面攪拌，一面加入約3.3克 甘露醇於溶液中直到溶解。所得配方含： 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 1.0%聚山梨醇酯-80， 0.012% BAK， 0.05% EDTA， 3.3%甘露醇。 配方須符合標準美國藥典及歐洲藥典要件”A”及”B”之 防腐劑效用測試。本配方已通過所有Η種測試。結果總結 於表III中。 實施例10 依幾乎如貫施例9所述之步驟製備〜種配方，其中以氯 化鈉取代甘露醇作爲張力調節劑。所得配方具以下之組成 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 1.0%聚山梨醇酯-80， 0.012% ΒΑΚ， 0.05% EDTA， 0.6%氯化鈉 本配方未通過歐洲藥典要件”Α”及” Β”之防腐劑效用測 試，但通過美國藥典之測試。結果總結於表m中。 實施例11 依幾乎如實施例9所述之步驟製備〜種配方，其中以氯 31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公楚) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 527187 A7 B7 ύ 五、發明說明Γ 化鈉取代甘露醇作爲張力調節劑，並額外添加了 ΒΑΚ及 EDTA。所得配方具以下之組成： 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 1.0%聚山梨醇酯-80， 0.013% ΒΑΚ， 0.10% EDTA， 0.6%氯化鈉 本配方未通過歐洲藥典要件”Α”及”Β”之防腐劑效用測 試，但通過美國藥典之測試。結果總結於表III中。 實施例12 依幾乎如實施例9所述之步驟製備一種配方，與實施例 9相較下，額外添加了 ΒΑΚ及EDTA。所得配方具以下之 組成： 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 1.0%聚山梨醇酯-80， 0.013% BAK， 0.10% EDTA， 3.3%甘露醇 本配方通過歐洲藥典要件”A”及，，B”之測試，以及美國 藥典之測試。結果總結於表III中。 實施例13 依幾乎如實施例12所述之步驟製備一種配方，與實施 例12相較下，其中以氯化鈉取代甘露醇，並額外添加了 BAK。所得配方具以下之組成： 32 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-ϋ I ϋ n n n I^OJ· n ·1 I ϋ ϋ n ϋ I 527187 A7 B7 五、發明說明（71) 0-12%異丙基盎普羅斯桐， 1.0%聚山梨醇酯-80， 0.014% BAK， 0.10% EDTA， 0.6%氯化鈉 本配方未通過歐洲藥典要件”A”及”B”之防腐劑效用測 試，但通過美國藥典之測試。結果總結於表III中。 實施例14 依幾乎如實施例13所述之步驟製備一種配方，與實施 例13相較下，額外添加了 BAK。所得配方具以下之組成 0.12%異丙基盎普羅斯桐， 1.0%聚山梨醇酯-80， 0.015% BAK， 0.10% EDTA， 0.6%氯化鈉 本配方未通過歐洲藥典要件”A，，(EPA)及”B，，(EPB)之防 腐劑效用測試，但通過美國藥典(USP)之測試。結果總結於 表III中。

表III 實施例 9 實施例 10 實施例 11 實施例 12 實施例 13 實施例 14 %異丙 其央雜 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 0.12 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) — — — — — — — — 527187 A7

A _______B7 五、發明說明（jl) 羅斯桐 %聚山梨 醇酯，80 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 %ΒΑΚ 0.012 0.012 0.013 0.013 0.014 0.015 %EDTA 0.05 0.05 0.10 0.10 0.10 0.10 %甘 露醇 3.3 - - 3.3 - - %氯化 鈉 - 0.6 0.6 - 0.6 0.6 EPA 通過 失敗 失敗 通過 失敗 失敗 EPB 通過 失敗 失敗 通過 失敗 失敗 USP 通過 N JHt 通過 通過 通過 通過 通過 實施例9-14及表III顯示與離子性張力調節劑氯化鈉相 較下，非離子性張力調節劑甘露醇能促進防腐效用。 爲使讀者能在毋須進行實驗下能實際應用本發明，已將 本發明作詳細闡述，並附上某些較佳具體實施例以供參考 。但是，此領域中習知技藝之人士應很容易了解在不悖離 本發明之精神及範疇內，可對許多成份及因子加以變化或 修改。再者，也提供了題目，標題，定義或其類似物以增 進讀者對本文件的了解，但不應視爲本發明精神範疇之限 制。因此，本發明之智慧財產權係由下列申請專利範圍及 其合理之延伸或與其相當之事件來加以界定。 34 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 n n H ϋ n 一一OJ· II ϋ n 1· n ϋ ·

Claims (1)

1. 527187 六、申請專利範圍 1·-種用於降低眼內高壓之眼用組成物，包含： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (a) 0.12至0.24重量百分比之13，14-二氫-15-酮-20-乙 基-PGF2a異丙酯作爲有效之低眼壓藥劑； (b) 0.01至0.015重量百分比之氯化苄烷銨； (c) 3至5重量百分比之甘露醇作爲唯一的張力調節劑 9 (d) —眼睛能接受之載體， (e) 〇.〇l至〇·1〇重量百分比之EDTA或其鹽類； 及 (f) 進一步包含〇·3至2.0重量百分比之非離子性表面 活性劑，其係選自聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類 ，聚氧乙烯烷基醚類，及其混合物所組成之族群中 其中該組成物具有4.5到8.0之pH値。 線聲 2.如申請專利範圍第1項之組成物，包含0.18重量百 分比之13，14-二氫-15-酮-20·乙基-PGF2a異丙酯。 3·如申請專利範圍第1項之組成物，其中之非離子性 表面活性劑乃是聚山梨醇酯80。 4·如申請專利範圍第1項之組成物，包含·· 第一種非離子性表面活性劑；及 第二種非離子性表面活性劑， 其中該表面活性劑之總濃度係較溶解前列腺素活化劑 所需之各個單一非離子性表面活性劑濃度爲低。 5.如申請專利範圍第4項之組成物，其中該第一種非 X 297公釐） 527187 §1 六、申請專利範圍 離子性表面活性劑乃是聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯，且 該第二種非離子性表面活性劑乃是聚氧乙烯烷基醚。 6. 如申請專利範圍第5項之組成物，其中該第一種非 離子性表面活性劑乃是聚山梨醇酯化合物，且該第二種非 離子性表面活性劑乃是Brij化合物。 7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中該組成物中 非離子性表面活性劑總濃度約在0.3至2.0重量百分比。 .............……0^..........……訂！............ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 申請曰期 它Ί、'、丨b 案 號 S7 10 類 別 /4 έ i κ ^ (以上各欄由本局填註）

   527187 集J專利説明書 中 文 發明 新型 名稱 降低眼內高壓之組成物 英 文 COMPOSITIONS FOR REDUCING OCULAR HYPERTENSION 姓 名 國 籍 發明 創作 人 住、居所 1. 肯尼斯.瓦恩.雷德 2. 葉少雙 3. 蘇瑪麗 4. 瑞吉娜芬琳皮卡克 1.美國 2.美國 3.力口拿大 4.美國. 1. 美國30243喬治亞州，羅瑞斯威勒廣爾法克斯航特1241號 2. 美國30319喬治亞州，雅特蘭大，北杜伊斯麵斯路1295號 3. 美國30202喬治亞州，阿法瑞塔，橋點道5665號 4. 美國30005喬治亞州，阿法瑞塔，溫得伯克路11615號 § 裝 訂 姓 名 (名稱） 國 籍 諾華公司 瑞士 線 申請人 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 瑞士 4058巴賽爾城，黑森林大道215號 1. 威納.瓦得克 2. 瓦特勞.佛格勒 Ϊ纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ2&7公釐）