ES2214706T3 - Composiciones y metodos para reducir la hipertension ocular. - Google Patents
Composiciones y metodos para reducir la hipertension ocular.Info
- Publication number
- ES2214706T3 ES2214706T3 ES98916948T ES98916948T ES2214706T3 ES 2214706 T3 ES2214706 T3 ES 2214706T3 ES 98916948 T ES98916948 T ES 98916948T ES 98916948 T ES98916948 T ES 98916948T ES 2214706 T3 ES2214706 T3 ES 2214706T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- preservative
- composition according
- percent
- prostaglandin
- agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Una composición oftálmica mejorada que incluye agentes activos de prostaglandina, que es especialmente útil en la reducción de la presión intraocular asociada a glaucoma. Se consiguen mejoras en la eficacia de la reducción de la PIO, en la eficacia de los conservantes y en la reducción de las concentraciones de los aditivos mediante la utilización de las composiciones descritas, que incluyen un agente activo de prostaglandina (por ejemplo isopropilunoprostona, un metabolito de una prostaglandina de serie F), junto con tensoactivos no iónicos, conservantes y agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos seleccionados.
Description
Composiciones y métodos para reducir la
hipertensión ocular.
La invención se refiere ampliamente a la
tecnología oftálmica. Más específicamente, esta invención se refiere
al tratamiento terapéutico del ojo o el tejido ocular para reducir
la presión intraocular elevada, por ejemplo la presión intraocular
elevada que está asociada con el glaucoma.
El uso de prostaglandinas como medicamentos se
conoce en la técnica. Por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº
5.106.869 y 5.221.763 describen el uso de
13,14-dihidro-15-ceto-PGFs
(prostaglandinas de la serie F) para elevar la presión sanguínea
sin la depresión efímera substancial de presión sanguínea que se
produce con muchas PGFs.
Además, se conoce en la técnica el uso de agentes
activos de prostaglandina para tratar ciertos estados oculares. El
término "agente activo de prostaglandina", según se usa aquí,
se refiere a prostaglandinas, sales de las mismas, profármacos de
prostaglandinas y mezclas de los mismos. Por ejemplo, las patentes
de EE.UU. Nº 5.001.153, 5.151.444, 5.166.178 y 5.212.200 describen
el uso de metabolitos de
13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina
para reducir la presión ocular sin provocar una respuesta de
hipotensión ocular transitoria que habitualmente provocan las
prostaglandinas. Estas patentes analizan un colirio (es decir,
lavado ocular) que puede incluir agua como un diluyente, BAK o NaCl
como un agente isotonizante, tampones de borato o fosfato, EDTA como
un estabilizante y un tensioactivo de polisorbato.
Por otra parte, la patente de EE.UU. Nº
5.208.256, concedida a Ryuji Ueno el 4 de Mayo de 1993, muestra un
método para tratar la hipotensión ocular administrando ocularmente
una combinación de
13,14-dihidro-15-ceto-20-alquil(inferior)-prostaglandina,
o una sal o un éster de la misma, y un monoéster de ácido alifático
superior insaturado de polioxietilensorbitán. Ejemplos preferidos
del último incluyen ácido miristoleico, ácido palmitoleico, ácido
oleico, ácido gadoleico y ácido linoleico. El monooleato de
polioxietilen(20)sorbitán también se conoce como
Polisorbato 80 y se vende, entre otros, bajo los nombres SORLATE,
CRILLET, TWEEN 80, MONITAN y OLOTHORB.
Con respecto a los tensioactivos oftálmicos, se
ha usado CREMOPHOR como un tensioactivo en gotas oculares (véase la
Patente Japonesa 07316060, presentada el 16 de Diciembre de 1994).
CREMOPHOR es un aceite de ricino hidrogenado etoxilado que también
se denomina un aceite de ricino endurecido polioxietilénico. Sin
embargo, el uso de CREMOPHOR con prostaglandinas en un sistema de
aporte oftálmico no se ha descrito o sugerido.
WO 95 30420 A describe una composición oftálmica
que comprende una prostaglandina como fármaco, cloruro de
benzalconio como conservante oftálmico, un agente de ajuste de la
tonicidad no iónico, un portador oftálmico y succionato de vitamina
E (tocoferol)-polietienglicol para solubilizar el
fármaco y reducir la incomodidad y la irritación asociadas con la
administración oftálmica tópica del fármaco.
US-A-5.558.876
describe una composición oftálmica tópica similar que comprende una
prostaglandina como fármaco, cloruro de benzalconio como conservante
oftálmico, un agente de ajuste de la tonicidad no iónico, un
portador oftálmico, succinato de vitamina E
(tocoferol)-polietilenglicol y cafeína para
incrementar la eficacia conservante del cloruro de benzalconio.
EP-A-0 458 587
describe una composición para la administración ocular y útil para
el tratamiento de la hipertensión ocular que comprende una
combinación sinérgica de una prostaglandina y un agente
simpatomimético y opcionalmente otros ingredientes habituales
incluyendo portadores, agentes de tonicidad iónicos y conservantes
oftálmicos.
WO 92 13836 describe composiciones oftálmicas que
comprenden un agente activo de prostaglandina, un conservante
oftálmico, un agente de ajuste de la tonicidad y un portador
oftálmico y, opcionalmente, una cantidad adecuada de un
tensioactivo, preferiblemente un éster de ácido graso de
polioxietilensorbitán. Los ajustadores de la tonicidad no están
limitados de acuerdo con la enseñanza de dicha referencia.
Aunque los agentes activos de prostaglandina,
especialmente los metabolitos de
13,14-dihidro-15-cetoprostaglandina,
son ventajosos para reducir la presión intraocular, existe una
necesidad de mejorar la eficacia de estos medicamentos. Además,
existe una necesidad de mejoras en la efectividad conservante de
composiciones oftálmicas de prostaglandina que incluyen
tensioactivos, mientras se mantiene buena eficacia y buena
tolerancia ocular. Por otra parte, las mejoras en la vida de
almacenaje de las composiciones oftálmicas de prostaglandina son
deseables. Además, siempre es deseable reducir las dificultades de
fabricación. Por otra parte, existe una necesidad de una composición
oftálmica que contiene prostaglandina que pueda fabricarse con un
mínimo de complejidades y que exhiba un equilibrio de eficacia,
efectividad conservante, tolerancia ocular y una larga vida de
almacenaje.
Un objetivo de la invención es mejorar la
eficacia de composiciones oftálmicas que contienen
prostaglandina.
Otro objetivo de la invención es mejorar la
efectividad conservante de composiciones oftálmicas que contienen
prostaglandina.
Otro objetivo más de la invención es mejorar la
vida de almacenaje de composiciones oftálmicas que contienen
prostaglandina.
Otro objetivo más de la invención es reducir la
complejidad de fabricación de una composición oftálmica que contiene
prostaglandina.
Un objetivo adicional de la invención es producir
una composición oftálmica que contiene prostaglandina con un
equilibrio deseable de eficacia, efectividad conservante, tolerancia
ocular y vida de almacenaje.
Estos y otros objetivos y ventajas de la
invención se alcanzan con las diversas modalidades de las presentes
composiciones oftálmicas que contienen prostaglandina, los métodos
de uso y los métodos de fabricación.
La presente invención se refiere por lo tanto a
una composición que comprende:
- (a)
- un agente activo de prostaglandina que se selecciona del grupo que consiste en prostaglandinas, sales de las mismas y mezclas de las mismas;
- (b)
- un conservante oftálmico;
- (c)
- un agente de ajuste de la tonicidad no iónico, en donde dicho agente de ajuste de la tonicidad no iónico está presente en una concentración suficiente para:
- (i)
- ajustar la tonicidad de la composición y
- (ii)
- incrementar la efectividad conservante;
- (d)
- un portador oftálmicamente aceptable y
que comprende además de 0,1 a 5 por ciento en
peso de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que
consiste en ésteres de ácido de graso de polioxietilensorbitán,
éteres alquílicos de polioxietileno y mezclas de los
mismos.
Las diversas modalidades de la invención ofrecen
un número de mejoras en composiciones de prostaglandinas que son
útiles, entre otras cosas, para reducir la presión intraocular. Las
composiciones son especialmente útiles para tratar la presión
intraocular elevada asociada con el glaucoma. De acuerdo con esto,
todos los componentes de las composiciones son preferiblemente
oftálmicamente aceptables, a las concentraciones de uso y bajo las
condiciones en las que se aplican. Un componente "oftálmicamente
aceptable", según se usa aquí, se refiere a un componente que no
provocará ningún daño ocular o incomodidad ocular apreciable a la
concentración pretendida y durante el tiempo de uso pretendido.
La invención abarca varias modalidades, algunas
de las cuales se esbozan más adelante para mejorar la compresión del
lector. Un grupo de modalidades de la invención son composiciones
oftálmicas que son útiles para reducir la presión intraocular,
especialmente la presión intraocular que está asociada con el
glaucoma. Las composiciones oftálmicas incluyen una cantidad de
agente activo de prostaglandina, seleccionado del grupo de
prostaglandinas, sales de las mismas o combinaciones de las mismas,
que es efectiva para tratar presiones intraoculares elevadas. Sin
embargo, una persona que tiene una experiencia normal en la técnica
puede variar algunos de los elementos de las modalidades sin
apartarse del espíritu y el alcance de la invención.
Una modalidad de la invención es una composición
que tiene una concentración reducida de conservante fuerte y, de
forma correspondiente, genera menos irritación ocular.
Inesperadamente, se ha encontrado que el uso de ciertos agentes de
ajuste de la tonicidad no iónicos mejora la efectividad conservante
de conservantes fuertes en composiciones que contienen agentes
activos de prostaglandina. Esto permite una concentración reducida
de conservantes fuertes en la composición. Además, pueden añadirse
agentes quelantes para potenciar adicionalmente la eficacia
conservante y reducir la concentración requerida de conservante
fuerte.
En particular, se desea la completa erradicación
de Pseudomonas Aeruginosa. Aunque el cloruro de benzalconio
(BAK) mata casi todas las Pseudomonas, pueden permanecer
algunas que son resistentes a BAK. A lo largo del tiempo, las
Pseudomonas resistentes a BAK pueden propagarse hasta una
concentración que es inaceptable. Así, es preferible incluir un
mejorador de la eficacia conservante para eliminar
Pseudomonas resistentes a BAK.
Es preferible que el mejorador de la eficacia
conservante o segundo conservante sea un componente bien tolerado
que actúe a través de un mecanismo que difiere del BAK. El
conservante fuerte (por ejemplo, BAK) manejará el grueso de la
biocarga. El uso del segundo conservante bien tolerado o mejorador
asegura la destrucción completa de microbios contaminantes y sin
embargo minimiza la irritación oftálmica en comparación con usar
concentraciones anormalmente altas de BAK. Esto se efectúa eligiendo
un aditivo bien tolerado cuyo mecanismo de acción difiera del
conservante fuerte.
Una clase preferida de mejoradores de la eficacia
conservante son agentes quelantes, tales como agentes quelantes para
calcio. Un agente quelante para calcio preferido es el tetraacetato
de etilendiamina (EDTA). Se ha observado que el EDTA ayuda a la
erradicación de Pseudomonas resistentes a BAK sin alterar
substancialmente la compatibilidad oftálmica o la eficacia de la
prostaglandina. Además, el EDTA ofrece la ventaja de actuar
simultáneamente como un tampón.
Así, en una modalidad preferida, la composición
incluye un agente quelante (por ejemplo, edetato sódico). Estas
composiciones son especialmente ventajosas ya que la efectividad
conservante se mejora con relación a una composición que contiene un
conservante fuerte solo. Esto permite una reducción en la
concentración requerida del conservante fuerte y, de acuerdo con
esto, menos irritación oftálmica.
Otra modalidad de la invención es una composición
que contiene agente activo de prostaglandina que tiene una
concentración total de tensioactivo ventajosamente reducida.
Generalmente, es deseable minimizar la concentración de aditivos
para una formulación oftálmica para minimizar la irritación ocular
potencial asociada con los aditivos. Sin embargo, para solubilizar
agentes activos de prostaglandina, típicamente se requiere un
tensioactivo. Se ha descubierto inesperadamente que la combinación
de dos o más tensioactivos no iónicos, en oposición a un solo
tensioactivo, puede reducir la concentración total de tensioactivo
requerida para alcanzar un nivel de solubilidad dado del agente
activo de prostaglandina. Así, esta modalidad de la invención se
refiere a una composición que incluye (1) un agente activo de
prostaglandina, (2) un primer tensioactivo no iónico (por ejemplo,
Polisorbato 80), (3) un segundo tensioactivo no iónico [por ejemplo,
un tensioactivo BRIJ] y (4) un portador oftálmicamente aceptable.
Esta modalidad de la invención ofrece ventajas en la irritación
ocular reducida y los requisitos reducidos de materia prima
(tensioactivo).
Otra modalidad más de la invención se refiere a
las dificultades para alcanzar la solubilidad de agentes activos de
prostaglandina. Para solubilizar el agente activo, un tensioactivo
no iónico, preferiblemente Polisorbato 80, se añade a la
formulación. Así, incrementar la concentración de prostaglandina
hasta los intervalos preferidos descritos aquí requiere un
incremento correspondiente en la concentración de tensioactivo, para
mantener la prostaglandina en solución. Sin embargo, el tensioactivo
Polisorbato 80 desactiva el conservante oftálmico usado comúnmente
cloruro de benzalconio (BAK). Así, un incremento en el tensioactivo
reduce la efectividad conservante. En suma, un incremento en la
eficacia terapéutica que se alcanza incrementando la concentración
de agente activo da como resultado la necesidad de un incremento en
la concentración de Polisorbato 80 y por lo tanto una disminución en
la efectividad conservante. De acuerdo con esto, son difíciles de
alcanzar mejoras tanto en la efectividad conservante como en la
eficacia de las formulaciones citadas.
Sin embargo, se ha encontrado inesperadamente que
el uso de agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos mejora
apreciablemente la acción del conservante en presencia de
tensioactivo. Así, para minimizar el problema de desactivación del
conservante mencionado previamente, una composición preferida es una
composición en la que dicho conservante (b) es un conservante fuerte
(por ejemplo, BAK) y dicho tensioactivo no iónico (e) incrementa la
solubilidad del agente activo de prostaglandina pero disminuye la
efectividad conservante del conservante fuerte (por ejemplo,
Polisorbato 80); composición que comprende además (g) un mejorador
del conservante que incrementa la efectividad del conservante fuerte
(por ejemplo, manitol o EDTA). Así, la eficacia y la efectividad
conservante pueden mejorarse simultáneamente en las presentes
formulaciones, mientras se mantiene una forma en solución,
optimizando las concentraciones de agente activo, tensioactivo,
agente de ajuste de la tonicidad no iónico y conservante.
En contraste, algunas formulaciones de
prostaglandina de la técnica anterior han usado sales tales como
cloruro sódico para ajustar la tonicidad hasta niveles
oftálmicamente aceptables (por ejemplo, de 0,8 a 1,0 equivalentes de
mg/ml de NaCl). Sin embargo, los agentes de ajuste de la tonicidad
iónicos reducen la solubilidad de la substancia activa relacionada
con prostaglandina. Así, otra ventaja del uso de agentes de ajuste
de la tonicidad no iónicos (por ejemplo, manitol) en la presente
invención en la solubilidad incrementada de sales del agente
activo.
Otra modalidad más de la invención es una
composición de prostaglandina tamponada que ofrece mejoras en la
eficacia de fabricación, mejoras en la vida de almacenaje y mejoras
en la comodidad del paciente. Se sabe que, para gotas que están
destinadas a la instilación directa en el ojo, un pH casi neutro se
prefiere para la comodidad del paciente. Además, el ajuste del pH
durante la fabricación es difícil debido al pequeño volumen de
solución en un recipiente para aporte por el consumidor. Además, la
descomposición de la prostaglandina activa a lo largo del tiempo
incrementa la acidez de la formulación y la acidez incrementada
provoca un incremento en la velocidad de descomposición de
prostaglandina. Así, la presente invención es una composición de
prostaglandina que está tamponada suficientemente para mantener un
pH de 4,5 a 8,0 (preferiblemente de 5 a 7,5, más preferiblemente de
6 a 7,5) durante un período que se extiende desde la fabricación
hasta aproximadamente un año de duración de almacenaje,
preferiblemente 2 años de duración de almacenaje. Tampones
oftálmicamente aceptables preferidos incluyen EDTA, boratos,
citratos, lactatos y fosfatos.
Composiciones preferidas de acuerdo con la
invención incluyen una composición que comprende
- (a)
- de 0,06 a 0,24 por ciento en peso de isopropilunoprostona;
- (b)
- de 0,3 a 2 por ciento en peso de dos tensioactivos no iónicos seleccionados del grupo que consiste en CREMOPHOR RH, BRIJ 97, BRIJ 98, CREMOPHOR EL, Polisorbato 80 y mezclas de los mismos;
- (c)
- de 0,01 a 0,20 por ciento en peso de cloruro de benzalconio;
- (d)
- de 0,01 a 0,1 por ciento en peso de EDTA;
- (e)
- de 0,10 a 10,0 por ciento en peso de manitol;
- (f)
- de 0,01 a 0,05 molar de un tampón oftálmicamente aceptable;
- (g)
- un portador oftálmicamente aceptable;
- en la que el pH está ajustado hasta de 4,5 a 8,0;
así como una composición de acuerdo con la
invención, en la que el agente activo de prostaglandina (a) es éster
isopropílico de
13,14-dihidro-15-ceto-20-etilPGF_{2\alpha}
y está presente en una concentración de 0,001 a 0,30 por ciento en
peso; y el conservante oftálmico (b) está presente en una
concentración de 0,005 a 0,2 por ciento en peso;
y
una composición de acuerdo con la invención que
comprende:
- (a)
- de 0,06 a 0,24 por ciento en peso de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etilPGF_{2\alpha} efectivo como un agente hipotensivo ocular;
- (b)
- de 0,01 a 0,015 por ciento en peso de cloruro de benzalconio;
- (c)
- de 3 a 5 por ciento en peso de un agente de ajuste de la tonicidad no iónico oftálmicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (PEG), polipropilenglicoles (PPG) y mezclas de los mismos;
- (d)
- un portador oftálmicamente aceptable,
- (f)
- de 0,01 a 0,10 por ciento en peso de EDTA o una sal del mismo;
en donde dicha composición tiene un pH de 4,5 a
8,0.
Los agentes activos útiles de acuerdo con la
invención pueden seleccionarse del grupo que consiste en
prostaglandinas, metabolitos de las mismas, derivados de las mismas,
sales de las mismas, profármacos de prostaglandina y mezclas de los
mismos, denominados aquí "agentes activos de prostaglandina" o
meramente "agente activo". Así, el agente activo no está
limitado por la forma específica de la substancia activa, es decir,
si está en forma de ácido libre o de sal. Por el contrario, el
agente activo de prostaglandina es activo ya que el agente provoca
una reducción en la presión intraocular (IOP) cuando se aplica al
entorno ocular de un paciente que necesita una reducción de la
presión intraocular.
Una prostaglandina, según se usa aquí, se refiere
a un grupo de ácidos grasos que incluyen un esqueleto de ácido
prostanoico y que muestran diversas actividades fisiológicas. Las
prostaglandinas se encuentran en tejidos y órganos de seres humanos
y animales y pueden producirse sintéticamente. Las prostaglandinas
preferidas son las que son útiles en aplicaciones oftálmicas
terapéuticas, especialmente aquellas que reducen la presión
intraocular.
Un grupo de prostaglandinas que se ha encontrado
que son útiles para disminuir la presión intraocular se describe en
las Patentes de EE.UU. Nº 4.599.353; 5.296.504; 5.422.368 y
5.578.618.
Un grupo particularmente preferido de agentes
activos son ciertos metabolitos de prostaglandina. Metabolitos de
prostaglandina preferidos útiles en aplicaciones oftálmicas se
describen más a fondo en las Patentes de EE.UU. Nº 5.106.869,
5.221.763, 5.208.256, 5.001.153, 5.151.444, 5.166.178 y
5.212.200.
Las prostaglandinas de la presente invención
pueden ser sales de prostaglandina, o aquellas prostaglandinas con
un grupo carboxilo esterificado. Sales de prostaglandina adecuadas
son sales oftálmicamente aceptables, incluyendo, sin limitación a
las mismas, sales de metales alcalinos tales como sodio o potasio;
sales de un metal alcalinotérreo tal como calcio o magnesio; sales
de amoníaco, metilamina, dimetilamina, ciclopentilamina,
bencilamina, piperidina, monoetanolamina, dietanolamina,
monometilmonoetanolamina, trometamina, lisina y tetraalquilamonio; y
similares y mezclas de las mismas. Ésteres de prostaglandina
adecuados son ésteres oftálmicamente aceptables, incluyendo, sin
limitación a los mismos, ésteres metílicos, etílicos, propílicos,
butílicos, isopropílicos, t-butílicos,
2-etilhexílicos, alquílicos lineales o de cadena
ramificada que pueden contener un enlace insaturado. Ésteres
adecuados incluyen un éster que tiene un grupo alicíclico tal como
un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo; un éster que
contiene un grupo aromático tal como un grupo bencilo o fenilo (en
donde el grupo aromático puede contener uno o más substituyentes);
un éster hidroxialquílico o alcoxialquílico tal como los grupos
hidroxietilo, hidroxiisopropilo, polihidroxiisopropilo, metoxietilo,
etoxietilo o metoxiisopropilo; un éster alquilsilílico (por ejemplo,
un éster trimetilsilílico o trietilsilílico) y un éster
tetrahidropiranílico.
Un grupo preferido de prostaglandinas incluye
13,14-dihidro-15-ceto-PGs,
que, según se usa aquí, se refiere a prostaglandinas en las que los
átomos de carbono en las posiciones 13,14 están saturados y los
átomos de carbono en la posición 15 forman un grupo carbonilo. Estas
se encuentran en metabolitos de seres humanos y animales. Ejemplos
de las
13,14-dihidro15-ceto-PGs
preferidas incluyen, sin limitación a las mismas,
13,14-dihidro-15-ceto-PGA_{1s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGA_{2s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGA_{3s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGB_{1s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGB_{2s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGB_{3s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGC_{1s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGC_{2s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGC_{3s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGA_{1s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGA_{2s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGA_{3s};
13,14-dihidro-15-ceto-PGD_{1s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGD_{2s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGD_{3s}; 13,14-dihidro-15-ceto-
PGE_{1s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGE_{2s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGE_{3s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGF_{1s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGF_{2s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGF_{3s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGJ_{1s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGJ_{2s} y 13,14-dihidro-15-ceto-PGJ_{3s}.
13,14-dihidro-15-ceto-PGD_{1s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGD_{2s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGD_{3s}; 13,14-dihidro-15-ceto-
PGE_{1s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGE_{2s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGE_{3s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGF_{1s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGF_{2s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGF_{3s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGJ_{1s}; 13,14-dihidro-15-ceto-PGJ_{2s} y 13,14-dihidro-15-ceto-PGJ_{3s}.
Más preferidas son las
13,14-dihidro-15-ceto-20-alquil(inferior)-prostaglandinas,
como las descritas en la Patente de EE.UU. Nº 5.208.256. Una
prostaglandina particularmente preferida es la isopropilunoprostona
o el éster isopropílico de
13,14-dihidro-15-ceto-20-etilPGF_{2\alpha}.
La estructura de la isopropilunoprostona se da a continuación y un
método de preparación se esboza en la Patente de EE.UU.
5.212.200
La concentración de prostaglandina preferida es
una cantidad que reducirá substancialmente la presión intraocular
(IOP) de un ojo que tiene IOP elevada, especialmente en un paciente
que sufre glaucoma. Claramente, la concentración requerida depende
de un número de factores, incluyendo la eficacia de la
prostaglandina en presencia de los otros componentes. Se ha
determinado que concentraciones de agentes activos dentro del
intervalo de 0,001 a 0,30 por ciento en peso son más eficaces para
reducir la presión intraocular que concentraciones por encima o por
debajo de este intervalo. En particular, se prefiere una
concentración de 0,06 a 0,24 por ciento en peso de agente activo,
aunque se prefiere más una concentración de 0,10 a 0,20. Sin
embargo, la concentración preferida en cualquier aplicación
específica depende de un número de factores, tales como las
concentraciones y la naturaleza química de otros ingredientes así
como el método de suministro y las condiciones. Por otra parte,
bastante inesperadamente, incrementos adicionales en las
concentraciones de agente activo fuera de estos intervalos
preferidos pueden provocar realmente una disminución menor de la
deseada en la presión intraocular que las concentraciones en los
intervalos
preferidos.
preferidos.
Un tensioactivo, según se usa aquí, se refiere a
un agente de superficie que mejora la solubilidad de una substancia,
por ejemplo una substancia activa o un fármaco, en un disolvente. Un
tensioactivo no iónico, según se usa aquí, se refiere a un
tensioactivo que no posee grupos fácilmente ionizables.
La Patente de EE.UU. Nº 5.208.256 describe el uso
de Polisorbato 80 como un tensioactivo para composiciones oftálmicas
que contienen prostaglandina. El Polisorbato 80 mejora la
solubilidad de la isopropilunoprostona, de modo que puede usarse una
concentración superior de isopropilunoprostona en una forma en
solución.
Sin embargo, se ha descubierto que aunque
incrementar la concentración de Polisorbato 80 permite incrementos
en la concentración de prostaglandina en solución, la efectividad
conservante disminuye con concentraciones crecientes de Polisorbato
80. Por otra parte, se desea incrementar tanto la eficacia (por
ejemplo, incrementando la concentración de prostaglandina) como la
efectividad conservante de las formulaciones oftálmicas que
contienen prostaglandina conocidas. Así, se ha determinado que el
uso de más Polisorbato 80 tiene la desventaja de disminuir la
efectividad conservante, mientras que menos Polisorbato 80 tiene la
desventaja de reducir la prostaglandina en solución y de ese modo
reducir la eficacia.
Una modalidad de la presente invención ofrece una
solución a estos problemas usando una combinación de dos o más
tensioactivos no iónicos. Se ha encontrado que ciertas combinaciones
de tensioactivos no iónicos incrementan la solubilidad del agente
activo de prostaglandina sin reducir la efectividad conservante
tanto como el Polisorbato 80 solo en la misma concentración.
Un grupo preferido de tensioactivos no iónicos
son los que exhiben mejor tolerancia oftálmica que el Polisorbato 80
solo y/o que no reducen la efectividad conservante o reducen la
efectividad conservante menos que el Polisorbato 80 solo en la misma
concentración.
Los tensioactivos no iónicos primero y segundo
pueden seleccionarse de un grupo de tensioactivos no iónicos que
incluye, sin limitación a los mismos, ésteres de ácido graso de
polioxietilensorbitán tales como Polisorbatos 20, 60 y 80; ésteres
alquílicos de polioxietileno tales como Brij's (por ejemplo, BRIJ 97
o BRIJ 98 de ICI Surfactants, Wilmington, Delaware), Cremophors
(tales como Cremophor RH o Cremophor EL), Volpo (por ejemplo, VOLPO
10 y VOLPO 20 de Croda, Inc., Parsippany, New Jersey) y equivalentes
de los mismos. Un grupo preferido incluye oleato de polioxietileno
20 (por ejemplo, Polisorbato 80),
polioxil-10-oleil-éteres (por
ejemplo, Brij 97) y
polioxil-20-oleil-éteres (por
ejemplo, Brij 98).
Una combinación particularmente preferida de
tensioactivos es la combinación de un éster de ácido graso de
polioxietilensorbitán (especialmente Polisorbato 80) con éteres
alquílicos de polioxietileno (especialmente BRIJ 97 o BRIJ 98).
Así, el uso de al menos dos tensioactivos juntos
proporciona un resultado sinérgico inesperado ya que la
concentración total de tensioactivo requerida para alcanzar una
solubilidad del agente activo de prostaglandina deseada es menor que
la concentración requerida para un tensioactivo individual. Además,
ciertas combinaciones de tensioactivos mejoran realmente la
efectividad conservante. Específicamente, la combinación de
Polisorbato 80 con un tensioactivo Brij mejora la efectividad
conservante de BAK con relación a la misma concentración de
Polisorbato 80 solo. Por otra parte, esta combinación de
tensioactivos mejora la estabilidad en emulsión de la
formulación.
La concentración total de tensioactivo usado
depende, en gran parte, del carácter solubilizante del tensioactivo
o los tensioactivos particulares y la concentración y la naturaleza
química del agente activo de prostaglandina particular que el
tensioactivo está destinado a solubilizar. En general, la
concentración total de tensioactivo puede variar de 0,1 a 5 por
ciento en peso. Una concentración de tensioactivo preferida es de
0,3 a 2,0 por ciento en peso. Más preferiblemente, la concentración
de tensioactivo es de 0,5 a 1,5 por ciento en peso.
Un "conservante", según se usa aquí, se
refiere a un aditivo que tanto inhibe el crecimiento microbiano como
destruye microorganismos que contaminan accidentalmente la solución
oftálmica durante la exposición al medio ambiente. El conservante
puede seleccionarse de una variedad de conservantes bien conocidos,
incluyendo conservantes hidrófobos o no cargados, conservantes
aniónicos y conservantes catiónicos. Un "agente mejorador del
conservante", según se usa aquí, se refiere a un aditivo que
incrementa la efectividad conservante de un conservante o la
efectividad conservante de una formulación conservada, pero que no
se usaría típicamente solo para conservar una formulación
oftálmica.
Conservantes fuertes incluyen conservantes
catiónicos que incluyen, sin limitación a los mismos, sulfato de
polimixina B, compuestos de amonio cuaternario, compuestos de
poli(amonio cuaternario), ésteres de ácido
p-hidroxibenzoico, ciertos fenoles y alcoholes
substituidos, cloruro de benzalconio, cloruro de benzoxonio, cloruro
de cetilpiridinio, cloruro de bencetonio, bromuro de
cetiltrimetilamonio, clorhexidina, poli(hexametilenbiguanida)
y mezclas de los mismos. Compuestos de poli(amonio
cuaternario) incluyen BUSAN 77, ONAMER M, MIRAPOL A15, IONENES A,
POLYQUATERNIUM 11, POLYQUATERNIUM 7, BRADOSOL Y POLYQUAT
D-17-1742. Un conservante preferido
para el campo oftálmico es el cloruro de benzalconio.
Conservantes aniónicos incluyen, sin limitación a
los mismos, ácido 1-octanosulfónico (sal
monosódica); ácido 9-octadecenoico (sulfonado);
ciprofloxacina; óxido de dodecildifenilo-ácido disulfónico; sales
amónica, potásica o sódica de ácido dodecilbencenosulfónico; sales
sódicas de ácidos grasos o taloil; ácido naftalenosulfónico; sales
sódicas de ácido oleico sulfonado; productos mercuriales orgánicos
tales como timerosal (etilmercuritiosalicilato sódico); timerfonato
sódico (p-etilmercuritiofenilsulfonato sódico).
Conservantes hidrófobos o no iónicos incluyen,
sin limitación a los mismos,
2,3-dicloro-1,4-naftoquinona;
3-metil-4-clorofenol
(PREVENTOL CMK); 8-hidroxiquinolina y derivados de
la misma; alcohol bencílico; bis(hidroxifenil)alcanos;
bisfenoles; clorobutanol; cloroxilenol; diclorofenol
[2,2'-metilenbis(4-clorofenol)]
(PANACIDE); derivados alquílicos en orto de
para-bromofenol y para-clorofenol;
oxiquinolina; derivados alquílicos en para de
orto-clorofenol y orto-bromofenol;
laurato de pentaclorofenilo (MYSTOX LPL); derivados fenólicos tales
como 2-fenilfenol,
2-bencil-4-clorofenol,
2-ciclopentil-4-clorofenol,
4-t-amilfenol,
4-t-butilfenol y 4- y
6-cloro-2-pentilfenol;
poliéster de ácido graso fenoxilado (PREVENTOL B2); fenoxietanol y
alcohol feniletílico.
En una modalidad, el conservante está presente en
la solución en una cantidad suficiente para destruir microbios que
pueden entrar accidentalmente en el recipiente de aporte durante el
período de uso. La concentración deseable dependerá de un número de
factores, incluyendo la fuerza del conservante, las condiciones de
uso del dispensador y el espacio de tiempo que el dispensador y la
solución estarán en servicio. Generalmente, el conservante fuerte
puede estar presente en una concentración de 0,00005 a 0,2 por
ciento en peso, más preferiblemente la concentración es de 0,005 a
0,2 por ciento en peso y aún más preferiblemente la concentración de
conservante fuerte es de 0,01 a 0,015 por ciento en peso.
Los mejoradores del conservante se entienden como
un agente oftálmicamente aceptable que mejora la efectividad
conservante y puede añadirse a la formulación. Ejemplos de agentes
mejoradores del conservante útiles de acuerdo con la presente
invención incluyen, sin limitación a los mismos, agentes quelantes
tales como tetraacetato de etilendiamina (EDTA), derivados del
mismo, sales del mismo y mezclas de los mismos.
El agente mejorador del conservante pretende
vencer cualquier carga microbiana restante que no venza el
conservante fuerte. Por ejemplo, aunque el BAK destruye casi todas
las Pseudomonas, puede quedar alguna cepa o cepas
resistentes, que pueden propagarse a lo largo del tiempo. Así, es
deseable añadir un agente mejorador del conservante, tal como EDTA,
para destruir las Pseudomonas resistentes a BAK restantes. Se
cree que el EDTA destruye las
Pseudomonas mediante quelación con iones Ca^{+}. De acuerdo con esto, una clase preferida de conservantes débiles son los agentes quelantes, especialmente agentes quelantes para calcio.
Pseudomonas mediante quelación con iones Ca^{+}. De acuerdo con esto, una clase preferida de conservantes débiles son los agentes quelantes, especialmente agentes quelantes para calcio.
El uso de EDTA se prefiere particularmente en
parte debido a que el EDTA evita el crecimiento de
Pseudomonas resistentes a BAK. Sin embargo, también se ha
encontrado que el EDTA tiene ventajas además de su función
mejoradora del conservante. El EDTA puede usarse para tamponar la
formulación para alcanzar el pH deseado. Además, el EDTA puede
proporcionar una función de estabilización para el agente activo de
prostaglandina, inhibiendo de ese modo la degradación e incrementado
la duración de almacenaje.
La concentración de agente mejorador del
conservante que se prefiere dependerá de un número de factores,
tales como la eficacia del conservante fuerte a la concentración
elegida y la efectividad mejoradora del conservante del agente
mejorador del conservante. La concentración de mejorador del
conservante debe ser suficientemente alta para desactivar cantidades
de Pseudomonas que sean peligrosas para el paciente. Pero la
concentración debe ser suficientemente baja para evitar cualquier
incomodidad ocular substancial.
Si se usa un agente quelante tal como EDTA, se
prefiere una concentración de 0,01 a 0,1 por ciento en peso. Más
preferiblemente, la concentración es de 0,03% a 0,7%.
Otro aditivo que se determinó, aunque
inesperadamente, que mejoraba la efectividad conservante de
formulaciones que contenían agentes activos de prostaglandina es el
manitol. Se conoce el uso de manitol para ajustar la tonicidad de
una solución para mejorar la compatibilidad oftálmica, por ejemplo
ajustando hasta un estado casi isotónico. Sin embargo, el efecto
mejorador del conservante se encontró inesperadamente en
formulaciones que contenían agentes activos de prostaglandina. En
general, se cree que otros agentes de ajuste de la tonicidad no
iónicos, especialmente otros azúcares simples, pueden realizar la
misma función.
Así, el uso de uno o más mejoradores del
conservante puede proporcionar al menos dos ventajas. En primer
lugar, se reduce la cantidad de conservante fuerte, que puede
provocar irritación en algunos pacientes, requerida para un nivel
dado de conservación. En segundo lugar, los mejoradores del
conservante pueden elegirse de modo que realicen funciones además de
mejorar la conservación de la formulación.
Un conservante más débil adicional puede añadirse
al recipiente. El conservante más débil, a las concentraciones de
uso, no debe ser suficientemente potente para provocar la irritación
del tejido objetivo con el que la solución entrará en contacto.
Ejemplos de conservantes más débiles útiles de acuerdo con la
presente invención incluyen, sin limitación a los mismos, peróxidos,
tales como peróxido de hidrógeno; especies generadoras de peróxidos,
tales como un perborato alcalino o una combinación de perborato
sódico, ácido bórico y borato sódico; peróxido de urea;
peroxidocarbonato sódico; persulfato sódico; perfosfato sódico e
hidrogenoperóxido de poli(vinilpirrolidona). Un conservante
débil preferido es un perborato tal como perborato sódico.
Si se usa un peróxido o una especie generadora de
peróxido, la concentración de peróxido debe ser menor que 0,1 por
ciento en peso, preferiblemente de 0,004 a 0,05 por ciento en peso,
más preferiblemente de 0,001 a 0,02 por ciento en peso.
La adición de un tampón ofrece al menos dos
ventajas. En primer lugar, el tampón ayuda a mantener el pH de la
formulación a un nivel oftálmicamente aceptable para la instilación
directamente en el ojo. En segundo lugar, incorporar un tampón
pronto en el procedimiento de fabricación reduce la complejidad del
control del pH durante la fabricación.
Puede usarse una variedad de tampones
oftálmicamente aceptables, por ejemplo, tampones de borato tales
como una combinación de ácido bórico y borato sódico, tampones de
fosfato, citratos, lactatos, equivalentes de los mismos y mezclas de
los mismos.
Además, según se menciona previamente, el EDTA,
que es un conservante débil preferido, puede realizar una función
tamponadora. Así, el EDTA puede usarse ventajosamente para realizar
al menos dos funciones, es decir, para ajustar y mantener el pH y
para actuar como un mejorador del conservante. Debe apreciarse que
el EDTA puede servir además como un estabilizante para el agente
activo, es decir, inhibir la degradación del agente activo (por
ejemplo, quelando iones metálicos que pueden catalizar la
degradación o actuando como un antioxidante).
Las composiciones de acuerdo con la invención
comprenden agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos para
maximizar la solubilidad de la prostaglandina no iónica. Ejemplos de
agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos útiles incluyen
manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (PEG),
polipropilenglicoles (PPG), sorbitol y mezclas de los mismos. Un
agente de ajuste de la tonicidad no iónico preferido es el
manitol.
Además de la mejora inesperada de la efectividad
conservante, ciertos agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos
pueden realizar funciones adicionales en formulaciones oftálmicas
que contienen agentes activos de prostaglandina. Por ejemplo, se ha
descubierto inesperadamente que el manitol incrementa la solubilidad
de la isopropilunoprostona, un agente activo preferido. Así, el uso
de agentes de ajuste de la tonicidad no iónicos apropiados puede (1)
dar como resultado requisitos inferiores de conservantes fuertes,
que pueden provocar irritación ocular, (2) reducir la concentración
de mejoradores de la solubilidad y/o reducir la cantidad de agente
activo requerida para alcanzar una concentración de substancia
activa elegida en solución, y (3) ajustar la tonicidad hasta niveles
oftálmicamente aceptables.
La concentración de agente de ajuste de la
tonicidad se determina típicamente añadiendo suficiente agente de
ajuste de la tonicidad para producir una formulación que es
substancialmente isotónica, para maximizar la comodidad del
paciente. Una solución isotónica es una que puede expresarse por
tener una concentración equivalente a 0,9 mg/ml de cloruro sódico en
agua desionizada. Substancialmente isotónica, según se usa aquí, se
refiere a una formulación que tiene de 0,8 a 1,0 equivalentes de
mg/ml de NaCl.
Para alcanzar una solución substancialmente
isotónica, debe añadirse a la formulación de 0,1 a 10% en peso de
agente de ajuste de la tonicidad no iónico. Más preferiblemente, la
formulación incluirá de 1 a 7 por ciento en peso de agente de ajuste
de la tonicidad no iónico. Aún más preferiblemente, la formulación
incluirá de 3 a 5 por ciento en peso de agente de ajuste de la
tonicidad no iónico.
Un portador o disolvente preferido para la
presente invención es el agua, por ejemplo en la forma de agua
destilada o solución salina fisiológica. Sin embargo, la invención
no se limita a un disolvente o diluyente particular, excepto que el
disolvente debe ser oftálmicamente compatible bajo las condiciones
de uso pretendido. Otros ejemplos de diluyentes para producir una
suspensión no acuosa incluyen, sin limitación a los mismos, aceites
comestibles, parafinas líquidas, aceite mineral, propilenglicol,
p-octildodecanol, mezclas de los mismos y
similares.
Aunque las formulaciones de prostaglandina
descritas aquí son útiles para tratar la hipertensión ocular sin
substancias activas adicionales, pueden ser deseables substancias
activas adicionales que están dentro del alcance de la invención.
Por ejemplo, las presentes formulaciones pueden incluir agentes
hipertensivos oculares colinérgicos convencionales tales como
pilocarpina o carbacol; anticolinesterasas tales como demecarium,
D.F.P. o ecotiofato; mióticos tales como salicilato de fisoestigmina
o hidrocloruro de pilocarpina; y antiinflamatorios tales como
diclofenac, penicilina, sulfonamida, cloranfenicol, cortisona o
clorofenilamina.
Las substancias activas mencionadas previamente
se listan para mejorar la comprensión del lector de las diversas
modalidades de la invención. Así, la lista de substancias activas,
proporcionada previamente para la adición a las presentes
formulaciones, no es exhaustiva y la invención no está así
limitada.
Las presentes composiciones oftálmicas pueden
aplicarse al tejido ocular o los fluidos oculares a través de un
número de técnicas. Por ejemplo, una solución o suspensión de la
composición oftálmica puede instilarse directamente en el ojo en una
forma de gotícula, pulverización o nebulización. Alternativamente,
un dispositivo de aporte de fármaco con una reserva (por ejemplo,
una red polímera), que mantiene la composición oftálmica, puede
insertarse en la cavidad ocular (por ejemplo, bajo el párpado) y
dejarse durante un período de tiempo prolongado. Las composiciones
también pueden aplicarse transdérmicamente, incluyendo mediante
electrotransporte, preferiblemente a áreas de la piel cercanas al
ojo. La inyección, subcutánea o intraocular, y la administración
oral también pueden ser rutas de aporte útiles.
Sin embargo, la aplicación de las composiciones
oftálmicas a los fluidos oculares mediante la adición gota a gota es
actualmente un método preferido. El número de gotas y el número de
aplicaciones al día pueden variar, dependiendo, entre otras cosas,
de la eficacia de la composición, la tolerancia del paciente y el
estado relativo de la enfermedad.
Así, una modalidad para usar las composiciones de
la invención es un método para reducir la hipertensión ocular, que
implica administrar a los fluidos oculares o el tejido ocular una
composición oftálmica que incluye un agente activo de prostaglandina
que se selecciona del grupo que consiste en prostaglandinas,
metabolitos de las mismas, derivados de las mismas, sales de las
mismas y mezclas de los mismos; un conservante oftálmico; un agente
de ajuste de la tonicidad no iónico y un portador oftálmicamente
aceptable. El agente de ajuste de la tonicidad no iónico está
preferiblemente presente en una concentración suficiente tanto para
ajustar la tonicidad de la composición como para incrementar la
efectividad conservante. La composición es efectiva para disminuir
la presión intraocular cuando se administra a un paciente que
necesita una reducción de la presión intraocular.
Otra modalidad es un método para reducir la
hipertensión ocular, que incluye administrar a los fluidos oculares
o el tejido ocular una composición oftálmica que incluye un agente
activo de prostaglandina; un primer tensioactivo no iónico; un
segundo tensioactivo no iónico y un portador oftálmicamente
aceptable. La concentración total de tensioactivo es inferior que la
concentración de tensioactivo que se requeriría para solubilizar el
agente activo de prostaglandina para cualquier tensioactivo no
iónico individual.
Otra modalidad más es un método para reducir la
hipertensión ocular, que incluye administrar a los fluidos oculares
o el tejido ocular una composición oftálmica que incluye un agente
activo de prostaglandina; un conservante fuerte; un tensioactivo no
iónico que incrementa la solubilidad del agente activo de
prostaglandina pero disminuye la efectividad conservante del
conservante fuerte; un mejorador del conservante que incrementa la
efectividad del conservante fuerte y un portador oftálmicamente
aceptable.
La descripción previa permitirá a alguien que
tenga experiencia normal en la técnica poner en práctica la
invención. Para permitir que el lector comprenda mejor modalidades
específicas y las ventajas de la misma, se sugiere la referencia a
los siguientes ejemplos.
Se preparó una formulación oftálmica de
isopropilunoprostona al 0,12% de acuerdo con el siguiente
procedimiento. Se preparó una solución de tensioactivos disolviendo
0,517 gramos de Polisorbato 80 y 0,221 gramos de
Brij-97 en 70 gramos de agua destilada. La solución
de tensioactivos se añadió a 0,132 gramos de isopropilunoprostona
(Ueno Fine Chemicals, Osaka, Japón) y se agitó durante la noche. Se
añadieron 1.034 gramos de solución de cloruro de benzalconio (BAK)
al 1,06 por ciento en peso, 11,0 gramos de tampón de fosfato 0,01
molar y 0,011 gramos de tetraacetato de etilendiamina (EDTA) a la
solución de isopropilunoprostona y se mezclaron hasta que se
disolvía. Se añadió agua destilada a la solución resultante para
llevar el peso hasta 90% del peso deseado final (110 gramos). Se
añadieron 5,153 gramos de manitol a la solución, con agitación hasta
que se disolvían. Finalmente, se añadió agua destilada para llevar
la solución hasta un peso final de 110 gramos.
La solución resultante tenía una composición,
basada en peso de:
0,12% de isopropilunoprostona,
0,47% de Polisorbato 80,
0,20% de Brij 97,
0,011% de BAK,
0,01% de EDTA, y
4,7% de manitol.
Se observaba una solución transparente. De
acuerdo con esto, los tensioactivos, que tenían un porcentaje en
peso total de 0,67%, solubilizaban completamente la
isopropilunoprostona.
Se instilaron 30 microlitros de la formulación en
el ojo de un conejo en un tiempo indicado como t=0. La presión
intraocular (IOP) se midió a t=0, 30, 60, 120, 180, 240, 300 y 360
minutos después de la instilación. Se midió la IOP mediante
neumatonometría. La IOP, expresada como un promedio de las muestras
estudiadas y como un porcentaje de la presión en t=0, se muestra en
la Tabla I.
Se preparó una formulación oftálmica de
isopropilunoprostona substancialmente de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1, siendo las excepciones que la
formulación incluía, en porcentajes en peso: 0,18% de
isopropilunoprostona, 0,70% de Polisorbato 80 y 0,30% de Brij 97.
Por otra parte, no era necesario tampón de fosfato, pero el pH se
ajustó con NaOH. La isopropilunoprostona se solubilizaba
completamente como en el Ejemplo 1.
El efecto de disminución de la IOP de esta
formulación se probó substancialmente de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La presión intraocular,
expresada como un porcentaje de la presión en t=0, se muestra en la
Tabla I.
Se preparó una formulación oftálmica de
isopropilunoprostona substancialmente de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1, siendo las excepciones que la
formulación incluía, en porcentajes en peso: 0,24% de
isopropilunoprostona, 0,95% de Polisorbato 80 y 0,42% de Brij 97. La
isopropilunoprostona se solubilizaba completamente como en el
Ejemplo 1.
El efecto de disminución de la IOP de esta
formulación se probó substancialmente de acuerdo con el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1. La presión intraocular,
expresada como un porcentaje de la presión en t=0, se muestra en la
Tabla I.
El examen de los datos generados a partir de los
Ejemplos 1-3 muestra que 0,18% de
isopropilunoprostona es más eficaz que formulaciones de
isopropilunoprostona al 0,12% o 0,24%. De acuerdo con esto, un
intervalo preferido de concentraciones de isopropilunoprostona es de
0,12% a 0,24%. Un intervalo de concentración aún más preferido de
isopropilunoprostona es 0,18%.
| Tiempo después | Ejemplo 1 | Ejemplo 2 | Ejemplo 3 |
| de la instilación | isopropilunoprostona | isopropilunoprostona | isopropilunoprostona |
| al 0,12% | al 0,18% | al 0,24% | |
| 0 | 100 | 100 | 100 |
| 30 | 105 | 110 | 111 |
| 60 | 99 | 99 | 110 |
| 120 | 88 | 67 | 82 |
| 180 | 93 | 56 | 80 |
| 240 | 108 | 67 | 84 |
| 300 | 109 | 79 | 83 |
| 360 | 110 | 86 | 92 |
Se preparó una formulación oftálmica de
isopropilunoprostona substancialmente de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 1, con modificaciones de la concentración
relativa de los componentes. La formulación resultante en
porcentajes en peso era:
0,12% de isopropilunoprostona,
0,47% de Polisorbato 80,
0,20% de Brij 97,
0,010% de BAK,
0,01% de EDTA, y
4,4% de manitol.
Así, la concentración total de tensioactivo era
0,67%. La isopropilunoprostona se solubilizaba completamente como en
el Ejemplo 1. Resultados comparativos se presentan en la Tabla
II.
Se preparó una formulación oftálmica de
isopropilunoprostona substancialmente de acuerdo con el
procedimiento del Ejemplo 2, con modificaciones de la concentración
relativa de los componentes, incluyendo una substitución de Brij 97
por Volpo 10. La formulación resultante en porcentajes en peso
era:
0,12% de isopropilunoprostona,
0,47% de Polisorbato 80,
0,20% de Volpo 10,
0,013% de BAK,
0,05% de EDTA, y
4,3% de manitol.
Así, la concentración total de tensioactivo era
0,67%. La isopropilunoprostona se solubilizaba completamente como en
el Ejemplo 1. Resultados comparativos se presentan en la Tabla
II.
Se preparó una formulación oftálmica de
isopropilunoprostona al 0,12% de acuerdo con el siguiente
procedimiento. Se disolvieron 6 gramos de cloruro sódico y 0,2
gramos de cloruro de benzalconio en aproximadamente un litro de agua
destilada. Se mezclaron 0,12 gramos de isopropilunoprostona y
aproximadamente un (1) gramo de Polisorbato 80 en la solución de
BAK. La formulación resultante, en porcentajes en peso, incluía:
0,12% de isopropilunoprostona,
1,0% de Polisorbato 80,
0,020% de BAK,
0,6% de cloruro sódico.
Así, la concentración total de tensioactivo era
1,0%. La isopropilunoprostona se solubilizaba, es decir, la solución
aparecía transparente. Resultados comparativos se presentan en la
Tabla II.
Se preparó una formulación oftálmica de
isopropilunoprostona al 0,12% substancialmente de acuerdo con el
Ejemplo 6, siendo la excepción que se usaba una cantidad reducida de
Polisorbato 80. La formulación resultante incluía:
0,12% de isopropilunoprostona,
0,85% de Polisorbato 80,
0,020% de BAK,
0,6% de cloruro sódico.
Así, la concentración total de tensioactivo era
0,85%. La isopropilunoprostona se solubilizaba, es decir, la
solución aparecía transparente. Resultados comparativos se presentan
en la Tabla II.
Se preparó una formulación oftálmica de
isopropilunoprostona al 0,12% substancialmente de acuerdo con el
Ejemplo 7, siendo la excepción que se usaba una cantidad reducida de
Polisorbato 80. La formulación resultante incluía:
0,12% de isopropilunoprostona,
0,80% de Polisorbato 80,
0,020% de BAK,
0,6% de cloruro sódico.
Así, la concentración total de tensioactivo era
0,80%. La isopropilunoprostona no se solubilizaba completamente, es
decir, la solución aparecía turbia. Resultados comparativos se
presentan en la Tabla II.
La isopropilunoprostona no se solubilizaba
completamente, es decir, se observaba separación de fases.
Resultados comparativos se presentan en la Tabla II.
| Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | |
| 1 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| % de | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 |
| isopropilunoprostona | ||||||
| % de Polisorbato 80 | 0,47 | 0,47 | 0,47 | 1,0 | 0,85 | 0,80 |
| % de Brij 97 | 0,20 | 0,20 | - - | - - | - - | - - |
| Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | |
| 1 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | |
| % de Volpo 10 | - - | - - | 0,20 | - - | - - | - - |
| % total de | 0,67 | 0,67 | 0,67 | 1,0 | 0,85 | 0,80 |
| tensioactivo | ||||||
| Solubilidad | completa | completa | Completa | completa | completa | Incompleta |
| Formulación | ||||||
| turbia |
Los Ejemplos 1 y 4-8, junto con
la Tabla II, muestran que la combinación de Polisorbato 80 con Brij
97 o Volpo 10 solubiliza isopropilunoprostona mejor que el
Polisorbato 80 solo. En el Ejemplo 8, una formulación de 0,80% total
de tensioactivo con Polisorbato 80 solo no solubilizaba
adecuadamente la substancia activa, mientras que una formulación de
0,67% total de tensioactivo con la combinación de tensioactivos
proporcionaba solubilidad completa. Así, puede alcanzarse una
concentración total inferior de tensioactivo usando dos o más
tensioactivos en vez de un tensioactivo en una formulación que
contiene agentes activos de prostaglandina.
Se preparó una formulación oftálmica de 100
gramos que incluía 0,12% de isopropilunoprostona de acuerdo con el
siguiente procedimiento. Se añadieron a un vaso de precipitados 0,12
gramos de isopropilunoprostona y 1,0 gramos de Polisorbato 80,
seguido por aproximadamente 90 gramos de agua destilada. La mezcla
se destiló hasta que se disolvía. Se añadieron 1,2 gramos de una
solución de BAK al 1% y 0,05 gramos de EDTA a la solución
resultante. Se añadieron 3,3 gramos de manitol con mezcladura hasta
que se alcanzaba la disolución.
La formulación resultante contenía:
0,12% de isopropilunoprostona
1,0% de Polisorbato 80
0,012% de BAK
0,05% de EDTA
3,3% de manitol
La formulación se sometió a una prueba de la
efectividad conservante según la Farmacopea de EE.UU. estándar y los
Criterios "A" y "B" de la Farmacopea Europea. La
formulación pasaba las tres pruebas. Los resultados se resumen en la
Tabla III.
Se preparó una formulación substancialmente de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que
se usó cloruro sódico como el agente de ajuste de la tonicidad en
lugar de manitol. La formulación tenía la siguiente composición:
0,12% de isopropilunoprostona
1,0% de Polisorbato 80
0,012% de BAK
0,05% de EDTA
0,6% de cloruro sódico
La formulación no pasaba las pruebas de
efectividad conservante según los Criterios "A" y "B" de
la Farmacopea Europea, aunque pasaba la prueba según la Farmacopea
de EE.UU. Los resultados se resumen en la Tabla III.
Se preparó una formulación substancialmente de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que
se usó cloruro sódico como el agente de ajuste de la tonicidad en
lugar de manitol y se usaron BAK y EDTA adicionales. La formulación
tenía la siguiente composición:
0,12% de isopropilunoprostona
1,0% de Polisorbato 80
0,013% de BAK
0,10% de EDTA
0,6% de cloruro sódico
La formulación no pasaba las pruebas de
efectividad conservante según los Criterios "A" y "B" de
la Farmacopea Europea, aunque pasaba la prueba según la Farmacopea
de EE.UU. Los resultados se resumen en la Tabla III.
Se preparó una formulación substancialmente de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 9, excepto que
se usaron BAK y EDTA adicionales en comparación con el Ejemplo 9. La
formulación tenía la siguiente composición:
0,12% de isopropilunoprostona
1,0% de Polisorbato 80
0,013% de BAK
0,10% de EDTA
3,3% de manitol
La formulación pasaba las pruebas de efectividad
conservante según los Criterios "A" y "B" de la Farmacopea
Europea así como la prueba según la Farmacopea de EE.UU. Los
resultados se resumen en la Tabla III.
Se preparó una formulación substancialmente de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 12, excepto que
el manitol se substituía por cloruro sódico y se usaba BAK adicional
en comparación con el Ejemplo 12. La formulación tenía la siguiente
composición:
0,12% de isopropilunoprostona
1,0% de Polisorbato 80
0,014% de BAK
0,10% de EDTA
0,6% de cloruro sódico
La formulación no pasaba las pruebas de
efectividad conservante según los Criterios "A" y "B" de
la Farmacopea Europea, aunque pasaba la prueba según la Farmacopea
de EE.UU. Los resultados se resumen en la Tabla III.
Se preparó una formulación substancialmente de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 13, excepto que
se usaba BAK adicional en comparación con el Ejemplo 13. La
formulación tenía la siguiente composición:
0,12% de isopropilunoprostona
1,0% de Polisorbato 80
0,015% de BAK
0,10% de EDTA
0,6% de cloruro sódico
La formulación no pasaba las pruebas de
efectividad conservante según los Criterios "A" (EPA) y
"B" (EPB) de la Farmacopea Europea, aunque pasaba la prueba
según la Farmacopea de EE.UU. (USP) Los resultados se resumen en la
Tabla III.
| Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | Ejemplo | |
| 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | |
| % de | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 | 0,12 |
| isopropilunoprostona | ||||||
| % de Polisorbato 80 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| % de BAK | 0,012 | 0,012 | 0,013 | 0,013 | 0,014 | 0,015 |
| % de EDTA | 0,05 | 0,05 | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| % de manitol | 3,3 | - - | - - | 3,3 | - - | - - |
| % de cloruro sódico | - - | 0,6 | 0,6 | - - | 0,6 | 0,6 |
| EPA | PASA | fallo | fallo | PASA | Fallo | fallo |
| EPB | PASA | fallo | fallo | PASA | Fallo | fallo |
| USP | PASA | PASA | PASA | PASA | PASA | PASA |
Los Ejemplos 9-14 y la Tabla III
ilustran que el agente de ajuste de la tonicidad no iónico manitol
mejora la efectividad conservante en comparación con el agente de
ajuste de la tonicidad iónico cloruro sódico.
Claims (27)
1. Una composición que comprende:
- (a)
- un agente activo de prostaglandina que se selecciona del grupo que consiste en prostaglandinas, sales de las mismas y mezclas de las mismas;
- (b)
- un conservante oftálmico;
- (c)
- un agente de ajuste de la tonicidad no iónico, en donde dicho agente de ajuste de la tonicidad no iónico está presente en una concentración suficiente para:
- (i)
- ajustar la tonicidad de la composición y
- (ii)
- incrementar la efectividad conservante;
- (d)
- un portador oftálmicamente aceptable y
- (e)
- que comprende además de 0,1 a 5 por ciento en peso de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácido de graso de polioxietilensorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno y mezclas de los mismos.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además un agente quelante.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que dicho agente quelante es ácido
etilendiaminotetraacético o una sal del mismo.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, que comprende de 0,1 a 10 por ciento en peso de
agente de ajuste de la tonicidad no iónico y de 0,01 a 0,10 por
ciento en peso de agente quelante.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho agente activo es un éster
isopropílico de
13,14-dihidro-15-ceto-20-etil-PGF_{2\alpha}.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende de 0,001 a 0,30 por ciento en peso
del agente activo.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 6, que comprende de 0,06 a 0,24 por ciento en peso
del agente activo.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 7, que comprende de 0,10 a 0,20 por ciento en peso
del agente activo.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el tensioactivo no iónico es Polisorbato
80 y está presente en una concentración de 0,3 a 2,0 por ciento en
peso.
10. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende de 0,001 a 0,05 por ciento en peso
de un conservante oftálmico seleccionado del grupo que consiste en
sulfato de polimixina B; compuestos de amonio cuaternario;
compuestos de poli(amonio cuaternario); ésteres de ácido
p-hidroxibenzoico; ciertos fenoles y alcoholes
substituidos; cloruro de benzalconio; cloruro de benzoxonio; cloruro
de cetilpiridinio; cloruro de bencetonio; bromuro de
cetiltrimetilamonio; clorhexidina,
poli(hexametilenbiguanida); ácido
1-octanosulfónico (sal monosódica); ácido
9-octadecenoico (sulfonado); ciprofloxacina; óxido
de dodecildifenilo-ácido disulfónico; sales amónicas, potásicas o
sódicas de ácido dodecilbencenosulfónico; sales sódicas de ácidos
grasos o taloil; ácido naftalenosulfónico; sales sódicas de ácido
oleico sulfonado; productos mercuriales orgánicos tales como
timerosal; timerfonato sódico;
2,3-dicloro-1,4-naftoquinona;
3-metil-4-clorofenol;
8-hidroxiquinolina; alcohol bencílico;
bis(hidroxifenil)alcanos; bisfenoles; clorobutanol;
cloroxilenol; diclorofeno
[2,2'-metilenbis(4-clorofenol)];
derivados alquílicos en orto de para-bromofenol y
para-clorofenol; oxiquinolina; derivados alquílicos
en para de orto-clorofenol y
orto-bromofenol; laurato de pentaclorofenilo;
derivados fenólicos tales como 2-fenilfenol,
2-bencil-4-clorofenol,
2-ciclopentil-4-clorofenol,
4-t-amilfenol,
4-t-butilfenol y 4- y
6-cloro-2-pentilfenol;
poliéster de ácido graso fenoxilado; fenoxietanol; alcohol
feniletílico; derivados y mezclas de los mismos.
11. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además un conservante débil
seleccionado del grupo que consiste en peróxidos, especies
generadoras de peróxidos y mezclas de los mismos.
12. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además un tampón oftálmicamente
aceptable seleccionado del grupo que consiste en EDTA, boratos y
fosfatos, en la que dicho tampón está presente en una cantidad
suficiente para mantener la composición a un pH de 4,5 a 8,0 durante
un período de hasta un año en almacenamiento.
13. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende de 0,1 a 10 por ciento en peso de un
agente de ajuste de la tonicidad no iónico oftálmicamente aceptable
seleccionado del grupo que consiste en manitol, sorbitol, glicerol,
polietilenglicoles (PEG), polipropilenglicoles (PPG) y mezclas de
los mismos.
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agente activo de prostaglandina (a)
es éster isopropílico de
13,14-dihidro-15-ceto-20-etilPGF_{2\alpha}
y está presente en una concentración de 0,001 a 0,30 por ciento en
peso; y el conservante oftálmico (b) está presente en una
concentración de 0,005 a 0,2 por ciento en peso.
15. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 5, que comprende:
- (a)
- de 0,06 a 0,24 por ciento en peso de éster isopropílico de 13,14-dihidro-15-ceto-20-etilPGF_{2\alpha} efectivo como un agente hipotensivo ocular;
- (b)
- de 0,01 a 0,015 por ciento en peso de cloruro de benzalconio;
- (c)
- de 3 a 5 por ciento en peso de un agente de ajuste de la tonicidad no iónico oftálmicamente aceptable seleccionado del grupo que consiste en manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (PEG), polipropilenglicoles (PPG) y mezclas de los mismos;
- (d)
- un portador oftálmicamente aceptable,
- (f)
- de 0,01 a 0,10 por ciento en peso de EDTA o una sal del mismo;
en donde dicha composición tiene un pH de 4,5 a
8,0.
16. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende:
- (1)
- un agente activo de prostaglandina;
- (2)
- un primer tensioactivo no iónico;
- (3)
- un segundo tensioactivo no iónico; y
- (4)
- un portador oftálmicamente aceptable,
en la que la concentración total de tensioactivo
es inferior que la concentración de tensioactivo que se requeriría
para solubilizar el agente activo de prostaglandina para cualquier
tensioactivo no iónico
individual.
17. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 16, en la que dichos tensioactivos no iónicos se
seleccionan del grupo que consiste en ésteres de ácido graso de
polioxietilensorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno y mezclas
de los mismos.
18. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 17, en la que dicho primer tensioactivo no iónico es
un éster de ácido graso de polioxietilensorbitán y dicho segundo
tensioactivo no iónico es un éter alquílico de polioxietileno.
19. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 18, en la que dicho primer tensioactivo no iónico es
un compuesto Polisorbato y dicho segundo tensioactivo es un
compuesto Brij.
20. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 19, en la que la concentración total de tensioactivo
no iónico en la composición es de aproximadamente 0,3 a 2,0 por
ciento en peso.
21. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho conservante (b) es un conservante
fuerte y dicho tensioactivo no iónico (e) incrementa la solubilidad
del agente activo de prostaglandina pero disminuye la efectividad
conservante del conservante fuerte; composición que comprende
además
- (g)
- un mejorador del conservante que incrementa la efectividad de conservante fuerte.
22. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 21, en la que dicho mejorador del conservante se
selecciona del grupo que consiste en manitol, ácido
etilendiaminotetraacético, sales del mismo y mezclas de los
mismos.
23. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 22, en la que dicho mejorador del conservante es
manitol.
24. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 22, en la que dicho mejorador del conservante es
ácido etilendiaminotetraacético.
25. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 22, en la que dicho mejorador del conservante es una
mezcla de ácido etilendiaminotetraacético y manitol.
26. Uso de una composición de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones precedentes en la preparación de
una composición oftálmica para el tratamiento de la hipertensión
ocular.
27. Método para incrementar la eficacia
conservante en una composición que comprende
- (a)
- un agente activo de prostaglandina que se selecciona del grupo que consiste en prostaglandinas, sales de las mismas y mezclas de las mismas;
- (b)
- un conservante oftálmico;
- (c)
- un agente de ajuste de la tonicidad;
- (d)
- un portador oftálmicamente aceptable y
- (e)
- de 0,1 a 5 por ciento en peso de un tensioactivo no iónico seleccionado del grupo que consiste en ésteres de ácido de graso de polioxietilensorbitán, éteres alquílicos de polioxietileno y mezclas de los mismos;
hasta un nivel como el requerido por los
Criterios "A" y "B" de la Farmacopea Europea,
caracterizado porque el agente de ajuste de la tonicidad
usado es uno no
iónico.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81922197A | 1997-03-17 | 1997-03-17 | |
| US819221 | 1997-03-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2214706T3 true ES2214706T3 (es) | 2004-09-16 |
| ES2214706T5 ES2214706T5 (es) | 2011-02-02 |
Family
ID=38729083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98916948T Expired - Lifetime ES2214706T5 (es) | 1997-03-17 | 1998-03-13 | Composiciones y métodos para reducir la hipertensión ocular. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0969846B2 (es) |
| JP (2) | JP4920124B2 (es) |
| KR (1) | KR100555818B1 (es) |
| CN (1) | CN1236775C (es) |
| AR (2) | AR002194A1 (es) |
| AT (1) | ATE257385T1 (es) |
| AU (1) | AU738781B2 (es) |
| BR (2) | BRPI9816218B1 (es) |
| CA (1) | CA2280089C (es) |
| CL (1) | CL2009001870A1 (es) |
| CO (1) | CO4940427A1 (es) |
| CY (1) | CY2526B1 (es) |
| CZ (1) | CZ299833B6 (es) |
| DE (1) | DE69820997T3 (es) |
| DK (1) | DK0969846T4 (es) |
| EE (1) | EE04091B1 (es) |
| ES (1) | ES2214706T5 (es) |
| HK (1) | HK1026841A1 (es) |
| HU (1) | HU228896B1 (es) |
| ID (1) | ID22389A (es) |
| IL (1) | IL131041A0 (es) |
| MY (1) | MY122237A (es) |
| NO (1) | NO327713B1 (es) |
| NZ (1) | NZ337322A (es) |
| PE (1) | PE61899A1 (es) |
| PL (1) | PL197509B1 (es) |
| PT (1) | PT969846E (es) |
| RU (1) | RU2197970C2 (es) |
| SI (1) | SI0969846T2 (es) |
| TW (1) | TW527187B (es) |
| UA (1) | UA63938C2 (es) |
| WO (1) | WO1998041208A1 (es) |
| ZA (1) | ZA982188B (es) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| AR002194A1 (es) * | 1997-03-17 | 1998-01-07 | Sanchez Reynaldo Alemany | Instrumento computarizado para el analisis del movimiento. |
| US6187818B1 (en) * | 1998-06-17 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Prostaglandins formulation and process |
| JP4880808B2 (ja) * | 1999-11-15 | 2012-02-22 | 久光製薬株式会社 | 人工涙液型点眼剤組成物 |
| TWI290470B (en) * | 1999-12-01 | 2007-12-01 | Sankyo Co | The composition for treating glaucoma |
| ATE490761T1 (de) * | 2000-09-13 | 2010-12-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Augentropfen |
| AU2002218527A1 (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-18 | Sankyo Company Limited | Ocular tension-lowering compositions for topical administration |
| US20020198209A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
| US7074827B2 (en) * | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| DE602005016659D1 (de) * | 2004-03-18 | 2009-10-29 | R Tech Ueno Ltd | Wässrige zusammensetzung mit einem thiazol-derivat |
| US8569367B2 (en) * | 2004-11-16 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
| GB0501192D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
| US7851504B2 (en) * | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| EP1916002B1 (en) * | 2005-08-02 | 2014-03-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for prevention of degradation of thermally unstable substance |
| JP5252787B2 (ja) * | 2005-08-02 | 2013-07-31 | 参天製薬株式会社 | 熱的に不安定な薬物の分解抑制方法 |
| JP2007099647A (ja) * | 2005-09-30 | 2007-04-19 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | 粘膜適用組成物 |
| US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
| CN103768070A (zh) * | 2006-03-13 | 2014-05-07 | 株式会社·R-技术上野 | 水性组合物 |
| KR20150017002A (ko) * | 2006-03-17 | 2015-02-13 | 존슨 앤드 존슨 비젼 케어, 인코포레이티드 | 산화에 불안정한 성분을 포함하는 안정화된 눈용 조성물 |
| EP2077829A2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-15 | Alcon Research, Ltd. | Pai-1 binding modulators for the treatment of ocular disorders |
| EP2123278B1 (en) * | 2007-02-07 | 2013-01-09 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd. | Eye drop preparation comprising latanoprost |
| JP2009073788A (ja) * | 2007-09-21 | 2009-04-09 | Teika Seiyaku Kk | イソプロピルウノプロストン含有眼用組成物 |
| US20120028910A1 (en) * | 2007-10-08 | 2012-02-02 | Jean-Philippe Combal | Storage-stable aqueous ophthalmic formulations |
| WO2009117242A2 (en) * | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Alcon Research, Ltd. | Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes |
| TWI544927B (zh) | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
| EP2127638A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
| US8952051B2 (en) * | 2009-11-05 | 2015-02-10 | Allergan, Inc. | Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof |
| KR20140038404A (ko) * | 2011-04-12 | 2014-03-28 | 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 | 수성 안과용 조성물 |
| US20130029919A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Two part formulation system for opthalmic delivery |
| EP2567689A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Visiotact Pharma | Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid |
| US8957048B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for the treatment of dry eye |
| US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
| PT2787968T (pt) | 2011-12-07 | 2020-06-16 | Allergan Inc | Administração eficaz de lípidos ao filme lacrimal humano utilizando um sistema de emulsão sensível ao sal |
| WO2016085885A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Allergan, Inc. | Stabilized omega-3 ophthalmic compositions |
| CA3113528A1 (en) * | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Aufbau Medical Innovations Limited | Compositions and methods for glaucoma |
| CN117050817A (zh) | 2019-04-12 | 2023-11-14 | 埃科莱布美国股份有限公司 | 抗微生物多用途清洁剂及其制备和使用方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2059058T3 (es) * | 1990-05-22 | 1994-11-01 | R Tech Ueno Ltd | Combinacion sinergica para uso oftalmico. |
| AU1427592A (en) * | 1991-02-07 | 1992-09-07 | Allergan, Inc. | 2-decarboxyl-2-hydroxyalkyl-5-trans prostaglandin f derivatives |
| US5767154A (en) * | 1991-02-07 | 1998-06-16 | Allergan | 5-trans-prostaglandins of the F series and their use as ocular hypotensives |
| CA2166722A1 (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Manoj L. Maniar | Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions |
| US5631287A (en) † | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US5558876A (en) * | 1995-03-29 | 1996-09-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic acidic drug formulations |
| AR002194A1 (es) * | 1997-03-17 | 1998-01-07 | Sanchez Reynaldo Alemany | Instrumento computarizado para el analisis del movimiento. |
-
1996
- 1996-06-03 AR ARP960102868A patent/AR002194A1/es unknown
-
1998
- 1998-03-09 MY MYPI98001017A patent/MY122237A/en unknown
- 1998-03-13 CN CNB988030195A patent/CN1236775C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 PL PL335168A patent/PL197509B1/pl unknown
- 1998-03-13 AT AT98916948T patent/ATE257385T1/de active
- 1998-03-13 BR BRPI9816218A patent/BRPI9816218B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 JP JP54012698A patent/JP4920124B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 SI SI9830616T patent/SI0969846T2/sl unknown
- 1998-03-13 PT PT98916948T patent/PT969846E/pt unknown
- 1998-03-13 EE EEP199900410A patent/EE04091B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 PE PE1998000177A patent/PE61899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 CO CO98014184A patent/CO4940427A1/es unknown
- 1998-03-13 ID IDW991029A patent/ID22389A/id unknown
- 1998-03-13 WO PCT/EP1998/001483 patent/WO1998041208A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-13 AU AU70353/98A patent/AU738781B2/en not_active Ceased
- 1998-03-13 AR ARP980101150A patent/AR011192A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 BR BR9808016-4A patent/BR9808016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 DK DK98916948.7T patent/DK0969846T4/da active
- 1998-03-13 ES ES98916948T patent/ES2214706T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 EP EP98916948A patent/EP0969846B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 NZ NZ337322A patent/NZ337322A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 DE DE69820997T patent/DE69820997T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 HU HU0002194A patent/HU228896B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 IL IL13104198A patent/IL131041A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 UA UA99095110A patent/UA63938C2/uk unknown
- 1998-03-13 CA CA002280089A patent/CA2280089C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 CZ CZ0325799A patent/CZ299833B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 KR KR1019997008431A patent/KR100555818B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 RU RU99121641/14A patent/RU2197970C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 TW TW087103809A patent/TW527187B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-03-16 ZA ZA982188A patent/ZA982188B/xx unknown
-
1999
- 1999-09-16 NO NO19994481A patent/NO327713B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-11 HK HK00104263A patent/HK1026841A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-26 CY CY0500033A patent/CY2526B1/xx unknown
-
2009
- 2009-09-16 CL CL2009001870A patent/CL2009001870A1/es unknown
- 2009-10-09 JP JP2009235214A patent/JP2010043110A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2214706T3 (es) | Composiciones y metodos para reducir la hipertension ocular. | |
| US6770675B2 (en) | Compositions and methods for reducing ocular hypertension | |
| EP0812198B1 (en) | Stabilization of prostaglandin compositions | |
| CA2502437C (en) | Method and composition containing latanoprost for treating ocular hypertension and glaucoma | |
| JP5123484B2 (ja) | コンタクトレンズ用眼科用組成物 | |
| KR101690817B1 (ko) | 안과용 조성물 | |
| JP2017132790A (ja) | シクロスポリン組成物 | |
| MXPA96003560A (es) | Composiciones de prostaglandinas estables enalmacenamiento | |
| JP5167499B2 (ja) | 光角膜切除における角膜組織の保護のためのピレノキシンの使用 | |
| AU695699B2 (en) | Non-steroidal anti-inflammatory ophthalmic suspensions | |
| US20050065091A1 (en) | Stabilized ocular solutions | |
| JP5640492B2 (ja) | 眼科用組成物及び白濁・沈殿抑制方法 | |
| ES2700775T3 (es) | Composiciones oftálmicas acuosas que contienen agentes terapéuticos aniónicos | |
| WO2003020283A2 (en) | Method for treating diabetic retinopathy | |
| WO2018117014A1 (ja) | 眼科用組成物及びその製造方法 | |
| AU6565500A (en) | Ophthalmic composition |