UA63938C2 - Офтальмологічна композиція (варіанти) і спосіб зниження очної гіпертензії - Google Patents
Офтальмологічна композиція (варіанти) і спосіб зниження очної гіпертензії Download PDFInfo
- Publication number
- UA63938C2 UA63938C2 UA99095110A UA99095110A UA63938C2 UA 63938 C2 UA63938 C2 UA 63938C2 UA 99095110 A UA99095110 A UA 99095110A UA 99095110 A UA99095110 A UA 99095110A UA 63938 C2 UA63938 C2 UA 63938C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition according
- composition
- preservative
- agent
- prostaglandin
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 176
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 86
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 69
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 59
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 39
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 34
- -1 polyethylene Polymers 0.000 claims description 33
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 28
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 27
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 27
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 27
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 21
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 18
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 13
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 claims description 8
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N Dichlorophen Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1O MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 4
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- MKNJWAXSYGAMGJ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl MKNJWAXSYGAMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC=CC=C1 NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 2-chlorophenol Chemical class OC1=CC=CC=C1Cl ISPYQTSUDJAMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940061334 2-phenylphenol Drugs 0.000 claims description 2
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical class OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZUKCYHMVDGDBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-cyclopentylphenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1CCCC1 LZUKCYHMVDGDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical class OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Chemical class CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003568 Sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001574 benzoxonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005443 chloroxylenol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 claims description 2
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 claims description 2
- NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N p-tert-Amylphenol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940090668 parachlorophenol Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000013875 sodium salts of fatty acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940006295 sulfonated oleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims 2
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 claims 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical class CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 239000003760 tallow Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 abstract description 49
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 abstract description 49
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 8
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 43
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 43
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 42
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 42
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 18
- XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tridecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 XIWFQDBQMCDYJT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 13
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 4
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003715 calcium chelating agent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000258 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052143 Ocular discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940055075 anticholinesterase parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N demarcarium Chemical compound C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004656 demecarium Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229960002017 echothiophate Drugs 0.000 description 1
- BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N ecothiopate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)SCC[N+](C)(C)C BJOLKYGKSZKIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N gadoleic acid Chemical compound CCCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125702 ophthalmic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 125000005429 oxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMOXILJFUFEZJL-UHFFFAOYSA-M sodium;ethylmercury;2-sulfanylbenzoate Chemical compound [Na+].CC[Hg].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1S VMOXILJFUFEZJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003784 tall oil Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N vorolanib Chemical compound C1N(C(=O)N(C)C)CC[C@@H]1NC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C KMIOJWCYOHBUJS-HAKPAVFJSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Винахід стосується удосконаленої офтальмологічної композиції, яка включає активний агент простагландину – ізопропіловий ефір 13,14-дигідро-15-кето-20-етилIPGF2α у сполученні з неіонними поверхнево-активними речовинами, консервантами та неіонними агентами регулювання осмотичного тиску, яка є особливо корисною для зниження внутрішньоочного тиску, пов'язаного з глаукомою.
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується загалом офтальмологічної технології. Більш конкретно, цей винахід стосується 2 терапевтичного лікування ока або очної тканини для зниження підвищеного внутрішньоочного тиску, наприклад, підвищеного внутрішньоочного тиску, асоційованого з глаукомою.
Використання простагландинів як медикаментів є відомим фахівцям. Наприклад, патенти США МоМо5106869 та 5221763 розкривають використання 13,14-дігідро-15-кето-РОЕ (простагландини Е-ряду) для підвищення кров'яного тиску без суттєвого ефемерного зниження кров'яного тиску, яке спостерігається для багатьох РОБ.
Фахівцям відомо також використання активних агентів простагландинів для лікування певних очних станів.
Термін "активний агент простагландинів", що використовується у даному описі, стосується простагландинів, їх метаболітів, їх похідних, їх солей, проліків простагландинів та їх сумішей. Наприклад, патенти США МоМо5001153, 5151444, 5166178 та 5212200 розкривають використання метаболітів 13,14-дигідро-15-кето-простагландинів для зниження очного тиску без спричинення транзиторної реакції очної гіпертензії яку звичайно викликають 79 простагландини. Ці патенти описують примочку для очей (тобто рідину для промивання очей), яка може включати воду як розріджувач, ВАК або Масі як агент регулювання осмотичного тиску, боратний чи фосфатний буфери, ЕДТА як стабілізатор та полісорбатну поверхнево-активну речовину.
Крім того, патент США Мо5208256, виданий на ім'я Куції Оепо 4 травня 1993р., описує спосіб лікування очної гіпертензії шляхом очного введення комбінації 13,14-дигідро-15-кето-20-- нижчий алкіл)простагландину, або його солі чи складного ефіру, та монозаміщеного складного ефіру поліоксіетиленсорбітану та ненасиченої вищої аліфатичної кислоти. Кращі приклади останньої включають міристолеїнову кислоту, пальмітолеїнову кислоту, олеїнову кислоту, гадолеїнову кислоту та лінолеїнову кислоту. Поліоксіетилен (20) сорбітанмоноолеат є відомим також як полісорбат 80 (Роїузограйе 80) і продається, іпіег аа, під назвами ЗОКІАТЕ, СКИТ ЕТ, ТУМУЕЕМ 80,
МОМІТАМ та ОГОТНОКВ. с
Що стосується офтальмологічних поверхнево-активних речовин. СКЕМОРНОКМК було використано як Ге) поверхнево-активну речовину у очних краплях (див. патент Японії 07316060, поданий 16 грудня 1994 р.).
СКЕМОРНОК є етоксилованою гідрогенізованою касторовою олією, відомою також як поліоксіегилен-отверджена касторова олія. Однак, використання СКЕМОРНОК з простагландинами у офтальмологічній системі доставки не було описано або запропоновано. со
Хоч активні агенти простагландинів, особливо метаболіти 13,14-дигідро-15-кето-простагландину, є корисними со для зниження внутрішньоочного тиску, існує потреба у поліпшенні ефективності цих медикаментів. Крім того, існує потреба у поліпшенні захисної ефективності офтальмологічних композицій простагландину, що містять о поверхнево-активні речовини, при збереженні доброї ефективності та доброї очної толерантності. Крім того, «З бажаним є також збільшення строку зберігання офтальмологічних композицій простагландину. Також завжди 32 бажано зменшити складності виробництва. Більш того, існує потреба у простагландин-вмісних офтальмологічних ее, композиціях, які можуть бути виготовлені з мінімумом ускладнень і які виявляють баланс ефективності, захисної ефективності консервації, очної толерантності та тривалого строку зберігання.
Метою винаходу є поліпшення ефективності простагландин-вмісних офтальмологічних композицій. «
Іншою метою винаходу є поліпшення захисної ефективності консервації простагландин-вмісних З 50 офтальмологічних композицій. с Ще однією метою винаходу є збільшення строку зберігання простагландин-вмісних офтальмологічних з» композицій.
Ще однією метою винаходу є зниження складності виробництва простагландин-вмісної офтальмологічної композиції.
Ще однією метою винаходу є створення простагландин-вмісної офтальмологічної композиції з бажаним б балансом ефективності, захисної ефективності, очної толерантності та строку зберігання. оз Ці та інші цілі та переваги винаходу досягаються різними варіантами втілення запропонованих простагландин-вмісних офтальмологічних композицій, способів використання та способів виробництва. Одним з о варіантів втілення винаходу є офтальмологічна композиція, яка включає простагландин, неіонну со 20 поверхнево-активну речовину (наприклад, СКЕМОРНОК) та консервант (наприклад, бензалконіий хлорид). Іншим варіантом втілення є офтальмологічна композиція, яка включає простагландин, поверхнево-активну речовину, со неіонний агент регулювання осмотичного тиску (наприклад, маніт) та консервант. Ще одним варіантом втілення є офтальмологічна композиція, яка включає простагландин, поверхнево-активну речовину, сильний консервант (наприклад, ВАК), та підсилювач консерванту (наприклад, ЕДТА). Ще один варіант втілення винаходу стосується 25 додавання буфера для поліпшення строку зберігання продукту та зменшення складностей виробництва.
ГФ) Різні варіанти втілення винаходу пропонують ряд удосконалень композицій простагландину, які є корисними, іпіег аа, для зниження внутрішньоочного тиску. Композиції є особливо корисними для лікування підвищеного о внутрішньоочного тиску, пов'язаного з глаукомою. Відповідно до цього, усі компоненти композицій є краще офтальмологічно прийнятними у концентраціях, що використовуються, та за умов їх застосування. Термін 60 "офтальмологічно прийнятний" компонент, що використовується у даному описі, стосується компонента, який не спричинюватиме будь-якої помітної очної шкоди або очного дискомфорту у наміченій концентрації та протягом часу наміченого використання.
Даний винахід охоплює кілька варіантів втілення, деякі з яких описано нижче для кращого розуміння читача.
Однією групою варіантів втілення винаходу є офтальмологічні композиції, які є корисними у зниженні бо внутрішньоочного тиску, особливо внутрішньоочного тиску, який пов'язаний з глаукомою. Офтальмологічні композиції включають таку кількість активного агента простагландину, обраного з групи простагландинів, їх метаболітів, їх солей, їх похідних або їх комбінацій, яка є ефективною у лікування підвищеного внутрішньоочного тиску. Іншою групою варіантів втілення є способи зниження внутрішньоочного тиску та
Лікування глаукоми шляхом локального застосування вищеназваних офтальмологічних композицій. Однак, особа, яка має середній рівень знань у цій галузі, може змінювати деякі елементи варіантів втілення, не порушуючи змісту та обсягу винаходу. Одним з варіантів втілення винаходу є композиція, яка має знижену концентрацію сильного консерванта і, відповідно, спричинює менше подразнення очей. Несподівано було знайдено, що використання певних неіїонних агентів регулювання осмотичного тиску посилює захисну 7/0 ефективність сильних консервантів у композиціях, які містять активні агенти простагландинів. Це дозволяє знижувати концентрацію сильних консервантів у композиції. Крім того, можуть бути додані хелатуючі агенти для подальшого підвищення ефективності консервантів та зниження потрібної концентрації сильного консерванта.
Таким чином, одним з варіантів втілення даного винаходу є композиція, яка включає (1) активний агент простагландину (наприклад, ізопропілунопростон), (2) сильний консервант (наприклад, бензалконійхлорид), і (3) /5 Неіонний агент підвищення осмотичного тиску (наприклад, простий цукор, такий як маніт), ефективний для підвищення захисної ефективності порівняно з композицією, що включає самий лише сильний консервант.
Зокрема, бажаним є повне знищення Рзейдотопаз Аегидіпоза. Хоч хлорид бензалконію (ВАК) вбиває майже усі Рзенидотопаз, може залишитись деяка кількість тих, що є стійкими до ВАК. З часом ВАК-стійкі Рзендотопаз можуть розмножитись до концентрації, яка є неприйнятною. Таким чином, краще включати підсилювач ефективності консерванта для винищення ВАК-стійких Рзейдотопаз.
Краще, щоб підсилювач захисної ефективності або другий консервант був компонентом, що добре сприймається, який діє за механізмом, що відрізняється від ВАК. Сильний консервант (наприклад, ВАК) знищуватиме більшу частину біонавантаження. Використання другого консерванта або підсилювача, що добре сприймається, забезпечує повне знищення забруднюючих мікробів і при цьому мінімізує офтальмологічне сч г подразнення порівняно з використанням аномально високих концентрацій ВАК. Це досягається шляхом обрання домішки, що добре сприймається, механізм дії якої відрізняється від сильного консерванта. (8)
Кращим класом підсилювачів захисної ефективності є хелатуючі агенти, такі як агенти утворення хелатних комплексів кальцію. Кращим агентом утворення хелатних комплексів кальцію є етилендіамінтетраацетат (ЕДТА).
Було показано, що ЕДТА сприяє винищенню ВАК-стійких Рзейдотопаз без суттєвих змін офтальмологічної со
Зо бумісності чи ефективності простагландину. Крім того, ЕДТА має ту перевагу, що одночасно діє як буфер.
Таким чином, згідно з варіантом втілення, якому надається перевага, композиція включає (1) активний агент о простагландину, (2) сильний консервант, і (3) неїонний агент підвищення осмотичного тиску, (4) хелатуючий Ге! агент (наприклад, едетат натрію (натрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти)). Ці композиції є особливо корисними тому, що поліпшується захисна ефективність порівняно з композицією, яка містить лише сильний о
Зв консервант. Це забезпечує зменшення потрібної концентрації сильного консерванта і, відповідно, слабкіше «о офтальмологічне подразнення.
Іншим варіантом втілення винаходу є композиція, що містить активний агент простагландину, який має сприятливо знижену загальну концентрацію і поверхнево-активної речовини. Звичайно бажано зменшити до мінімуму концентрацію домішок у офтальмологічній композиції для мінімізації потенційного очного подразнення, « пов'язаного з домішками. Однак для солюбілізації активних агентів простагландину типово потрібна з с поверхнево-активна речовина. Несподівано було знайдено, що комбінація двох або більше неіонних поверхнево-активних речовин, на відміну від однієї поверхнево-активної речовини, може зменшити загальну ;» концентрацію поверхнево-активної речовини, потрібної для забезпечення визначеного рівня розчинності активного і агента простагландину. Таким чином, цей варіант втілення винаходу стосується композиції, яка
Включає (1) активний агент простагландину, (2) першу неіїонну поверхнево-активну речовину (наприклад,
Ге» полісорбат 80), (3) другу неїонну поверхнево-активну речовину (наприклад, поверхнево-активну речовину
Бридж), і (4) офтальмологічно прийнятний носій. Цей варіант втілення винаходу пропонує переваги завдяки о зменшеному подразненню очей та зниженій потребі у сировинних матеріалах (поверхнево-активних агентах). со Ще один варіант втілення винаходу стосується складностей забезпечення розчинності активних агентів 5р простагландину. Для солюбілізації активного агента до композиції додають неіїонну поверхнево-активну о речовину, краще полісорбат 80. Так, підвищення концентрації простагландину до описаних тут кращих значень с потребує відповідного підвищення концентрації поверхнево-активної речовини для того, щоб утримати простагландин у розчині. Однак поверхнево-активна речовина полісорбат 80 дезактивує офтальмологічний консервант хлорид бензалконію (ВАК), який звичайно використовується. Таким чином, збільшення кількості ов поверхнево-активної речовини знижує ефективність консерванта. Як підсумок, підвищення терапевтичної ефективності, яке досягається збільшенням концентрації активного агента, призводить до потреби збільшення
Ф) концентрації полісорбату 80 і, тим самим, до зниження захисної ефективності. Звідси випливає, що важко ка досягти поліпшення як захисної ефективності, так і ефективності зазначених композицій.
Однак, було несподівано знайдено, що використання неіонних агентів регулювання осмотичного тиску бо помітно поліпшує дію консерванта у присутності поверхнево-активної речовини. Так, для того, щоб звести до мінімуму вищеназвану проблему дезактивації консерванта, композиція, якій надається перевага, включає (1) активний агент простагландину, (2) сильний консервант (наприклад, ВАК), (3) неіонну поверхнево-активну речовину, яка підвищує розчинність активного агента простагландину, але знижує захисну ефективність сильного консерванта (наприклад, полісорбат 80), і (4) підсилювач консерванта, який підвищує ефективність 65 бильного консерванта (наприклад, маніт чи ЕДТА), і (5) офтальмологічно прийнятний носій. Таким чином, ефективність та захисна ефективність можуть бути одночасно підвищені у композиціях даного винаходу при збереженні форми розчину шляхом оптимізації концентрацій активного агента, поверхнево-активної речовини, неіонного агента регулювання осмотичного тиску та консерванта.
На відміну від цього, деякі композиції простагландину відомого рівня техніки використовували солі, такі як хлорид натрію, для регулювання осмотичного тиску до офтальмологічно прийнятного рівня (наприклад, від приблизно 0,8 до приблизно 1,0 мг/мл еквівалентів Масі). Однак іонні агенти регулювання осмотичного тиску знижують розчинність простагландин-спорідненої активної речовини. Так, іншою перевагою використання неіонних агентів регулювання осмотичного тиску (наприклад, маніту) у даному винаході є підвищена розчинність солей активного агента. 70 Ще одним варіантом втілення винаходу є буферизована композиція простагландину, яка характеризується поліпшеннями ефективності виробництва, поліпшеннями строку зберігання і поліпшеннями комфортності пацієнтів. Відомо, що для крапель, призначених для прямої інстиляції до очей найкращим для комфорту пацієнтів є майже нейтральне рН. Крім того, регулювання рН у процесі виробництва є складним внаслідок малого об'єму розчину у ємності для відпускання споживачам. Крім того, розклад активного простагландину з /5 часом підвищує кислотність композиції, а підвищена кислотність спричинює збільшення швидкості розкладу простагландину. Таким і і чином, даний варіант втілення є композицією простагландину, яку буферизовано достатньо для підтримки значення рН від приблизно 4,5 до приблизно 8,0 (краще приблизно від 5 до 7,5, ще краще приблизно від 6 до 7,5) протягом періоду з моменту виробництва до приблизно року зберігання, краще 2 років зберігання. Кращі офтальмологічно прийнятні буфери включають ЕДТА, борати, цитрати, лактати та фосфати.
Згідно з кількома кращими описаними варіантами втілення, композиція, якій надається перевага, включає: (а) від приблизно 0,06 до приблизно 0,24 90 по масі Ізопропілунопростону; (б)від приблизно 0,3 до приблизно 2 95 по масі двох неіонних поверхнево-активних речовин, обраних з групи, яка складається з СКЕМОРНОК КН, ВК). 97, ВКІ) 98, СКЕМОРНОК ЕЇ, полісорбату 80 та їх сумішей; сч (в) від приблизно 0,01 до приблизно 0,20 95 по масі хлориду бензалконію; (г) від приблизно 0,01 до приблизно 0,1 95 по масі ЕДТА; о (д) від приблизно 0,10 до приблизно 10,0 95 по масі маніту; (е) від приблизно 0,01 до приблизно 0,05 М офтальмологічно прийнятного буфера; (є) офтальмологічно прийнятного носія; со зо у якій рН встановлюється від приблизно 4,5 до приблизно 8,0.
Активні агенти, придатні для використання згідно з винаходом, можуть бути обрані з групи, яка складається і, з простагландинів, їх метаболітів, їх похідних, їх солей, проліків простагландину та їх сумішей, які Ге! позначено тут як "активні агенти простагландину" або просто "активний агент". Таким чином, активний агент не обмежено конкретною формою активної речовини, тобто тим, чи знаходиться він у формі вільної кислоти, чи ме) з5 Солі. Скоріше, активний агент простагландину є активним, тому що агент спричинює зниження внутрішньоочного со тиску (ЮР) при внесенні на очне оточення пацієнта, який потребує зниження внутрішньоочного тиску.
Простагландин у значенні, яке використовується у цьому описі, стосується групи жирних кислот, які включають скелет простаноєвої кислоти і які виявляють різні види фізіологічної активності. Простагландини знайдено у тканинах та органах людини та тварин і можуть бути одержані синтетично. Кращими « простагландинами є такі, що є корисними для терапевтичного офтальмологічного застосування, особливо такі, в с що знижують внутрішньоочний тиск.
Й Групу простагландинів, які були визначені як корисні для зниження внутрішньоочного тиску, розкрито у и?» патентах США МоМо4599353, 5296504, 5422368 та 5578618. На ці патенти у даному описі зроблено посилання для вивчення та опису прикладів активних агентів простагландину, корисних для зниження внутрішньоочного
Тиску.
Ге» Групою активних агентів, якій надається особлива перевага, є певні метаболіти простагландину. Кращі метаболіти простагландину, корисні для застосування у офтальмології, описано більш детально у патентах США і МоМо5106869, 5221763, 5208256, 5001153, 5151444, 5166178 та 5212200, на кожен з яких у даному описі со зроблено посилання.
Простагландини за даним винаходом можуть бути солями простагландину або простагландинами, що мають о етерифіковану карбоксильну групу. Придатними солями простагландину є офтальмологічно прийнятні солі, с включаючи, але не обмежуючи ними, солі лужних металів, таких як натрій чи калій; солі лужноземельних металів, таких як кальцій чи магній; солі амонію, метиламіну, диметиламіну, циклопентиламіну, бензиламіну, піперидину, моноетаноламіну, діетаноламіну, монометилмоноетаноламіну, трометаміну дв (трис(оксиметил)амінометану), лізину та тетраалкіламонію; і т.ін. та їх суміші.
Придатні складні ефіри простагландину є офтальмологічно прийнятними ефірами, включаючи, але не (Ф) обмежуючи ними, метильний, етильний, пропільний, бутильний, ізопропільний, трет-бутильний, ка 2-етилгексильний, лінійні чи розгалужені алкільні складні ефіри, які можуть містити ненасичений зв'язок.
Придатні ефіри включають складний ефір, який має аліциклічну групу, таку як циклопропільну, циклопентильну бр або циклогексильну групу; ефір, який містить ароматичну групу, таку як бензильну чи фенільну групу (де ароматична група може містити один чи кілька замісників); оксіалкільний чи алкоксіалкільний ефір, такий як оксіетильна, оксізопропільна, поліоксізопропільна, метоксіетильна, етоксіетильна чи метоксііззопропільна групи; алкілсилільний складний ефір (наприклад, триметилсилільний чи триетилсилільний складний ефір); та тетрагідропіранильний складний ефір. 65 Група кращих простагландинів включає 13,14-дигідро-15-кето-простагландини (13,14-дигідро-15-кето-РС), які у значенні, що використовується у цьому описі, стосуються простагландинів, у яких атоми вуглецю у
13,14-положеннях є насиченими, а атом вуглецю у 15 положенні утворює карбонільну групу. Вони знайдені у метаболітах людини та тварин. Приклади кращих 13,14-дигідро-15-кето-Р включають, але не обмежуються ними, 13,14-дигідро-15-кето-РОА в, 13,14-дигідро-15-кето-РОА»в, 13,14-дигідро-15-кето-РОА»зв, 13,14-дигідро-15-кето-РОВ 48, 13,14-дигідро-15-кето-РОВ»в, 13,14-дигідро-15-кето-РОВ зв, 13.14-дигідро-іб-кето-РОсС в, 13,14-дипдро-15-кето-РОСов, 13,14-дигідро-15-кето-РОС»зв, 13,14-дигідро-15-кето-РОА 48, 13,14-дигідро-15-кето-РОА»в, 13,14-дигідро-15-кето-РОА»зв, 13,14-дигідро-1б6-кето-РОО зв, 13,14-дигідро-15-кето-РОЮ»в, 13,14-дигідро-15-кето-РОЮзв, 13,14-дигідро-15-кето-РОЕ 48, 13,14-дигідро-15-кето-РОЕ»зв, 13.14-дигідро-15-кето-РОЕзв, 70 13,14-дигідро-15-кето-РОБЕ 45 13,14-дигідро-15-кето-РОГР»зв, 13,14-дигідро-15-кето-РОЕ зв, 13,14-дигідро-15-кето-РО.) 15, 13,14-дигідро-15-кето-Р2в та 13,14-дигідро-15-кето-РО)зв.
Ще кращими є 13,14-дигідро-15-кето-20--нижчий алкіл)упростагландини, описані у патенті США Мо5208256, який включено сюди шляхом посилання. Простагландином, якому надається найбільша перевага, є ізопропілунопростон, або 13,14-дигідро-15-кето-20-етил-РОЕ2о-ізопропіловий ефір. Структура 75 ізопропілунопростону наведена нижче, а спосіб одержання описано у патенті США Мо5212200, який включено до опису шляхом посилання. питво 20: он 8
Кращою концентрацією простагландину є кількість, яка суттєво зменшить внутрішньоочний тиск (ЮР) ока, яке має підвищений внутрішньоочний тиск, особливо у пацієнта, що страждає на глаукому. Безперечно, потрібна концентрація залежить від ряду факторів, включаючи ефективність простагландину у присутності інших с компонентів, об'ємну кількість застосованого медикаменту і частоту та тривалість застосування. Го)
Було встановлено, що концентрації активних агентів у межах від приблизно 0,001 до приблизно 0,3095 по масі є більш ефективними для зниження внутрішньоочного тиску, ніж концентрації вище чи нижче цього інтервалу. Зокрема, кращою є концентрація від приблизно 0,06 до приблизно 0,2495 по масі, а ще кращою є концентрація від приблизно 0,10 до приблизно 0,2095 по масі Однак, краща концентрація для будь-якого со конкретного застосування залежить від ряду факторів, таких як концентрація та хімічна природа інших со інгредієнтів, а також спосіб та умови доставки. Крім того, досить несподівано виявилося, що подальше підвищення концентрації активного агента за межами визначених інтервалів може викликати меншу величину о бажаного зниження внутрішньоочного тиску, ніж концентрації у кращих інтервалах. со
Поверхнево-активна речовина у тому значенні, яке використовується у даному описі, стосується поверхнево-активного агента, який поліпшує розчинність речовини, наприклад, активної речовини або ліків, у ее, розчиннику. Неіїонна поверхнево-активна речовина у тому значенні, яке використовується у цьому описі, стосується поверхнево-активної речовини, яка не має груп, що легко іонізуються.
Патент США Мо5208256 розкриває використання полісорбату 80 як поверхнево-активної речовини для « простагландин-вмісних офтальмологічних композицій. Полісорбат 80 поліпшує розчинність ізопропілунопростону, так що більш висока концентрація ізопропілунопростону може бути використана у формі не) с розчину. з» Однак було знайдено, що хоч підвищення концентрації полісорбату 80 дозволяє збільшити концентрацію простагландину у розчині, ефективність консерванта зменшується з підвищенням концентрації полісорбату 80.
Крім того, бажано підвищувати як ефективність (наприклад, шляхом підвищення концентрації простагландину), такі захисну ефективність відомих простагландин-вмісних офтальмологічних композицій. Так, було визначено,
Фо що недоліком використання більшої кількості полісорбату 80 є зниження захисної ефективності, тоді як
Ге) недоліком використання меншої кількості полісорбату 80 є зниження рівня простагландину у розчині і, як результат, зниження ефективності. о Один з варіантів втілення даного винаходу пропонує вирішення цих проблем шляхом використання комбінації
Ге) 20 двох чи більше неїонних поверхнево-активних речовин. Було знайдено, що певні комбінації неійонних поверхнево-активних речовин підвищують розчинність активного агента простагландину без зниження захисної со ефективності у такій же мірі, як при використанні самого полісорбату 80 у тій самій концентрації.
Кращою групою неіїонних поверхнево-активних речовин є такі, що виявляють кращу офтальмологічну толерантність, ніж сам полісорбат 80 та/або і такі, що не знижують захисну ефективність або знижують захисну 22 ефективність у меншій мірі, ніж сам полісорбат 80 у тій самій концентрації.
Ф! Перша та друга неїонні поверхнево-активні речовини можуть бути обрані з групи неійонних поверхнево-активних речовин, яка включає, але не, обмежується ними, поліетиленсорбітанові складні ефіри ді жирних кислот, такі як полісорбати 20, 60 та 80; поліетиленалкільні ефіри, такі як Бридж (наприклад, ВК) 97 або ВК) 98 від ІСІ З,ипасіапів, УМітіпдюп, ОеїЇаулаге), Стеторпог (такі як Стеторпог КН або Стгеторпног ЕЇ), бо Моїро (наприклад, МОЇ РО 10 або МОЇ! РО 20 і від Сгода, Іпс., Рагзіррапу, Мем дегзеу) та їх еквіваленти. Група, якій надається перевага, включає поліоксіетилен-20-олеат (наприклад, полісорбат 80), поліоксил-10-олеїльні ефіри (наприклад, Вгі) 97) та поліоксил-20-олеїльні ефіри (наприклад, Вгі| 98).
Комбінацією поверхнево-активних речовин, якій надається особлива | перевага, є комбінація поліоксіегиленсорбітанового складного ефіру жирної кислоти (особливо ополісорбату 80) з бо поліоксіетиленалкільними ефірами (особливо ВКІ.) 97 або ВКІ) 98).
Таким чином, використання двох поверхнево-активних речовин разом забезпечує несподіваний синергічний ефект, який полягає у тому, що загальна концентрація поверхнево-активної речовини, потрібна для забезпечення бажаної розчинності активного агента простагландину, є меншою, ніж концентрація, потрібна для окремої поверхнево-активної речовини. Крім того, певні комбінації поверхнево-активних речовин дійсно підвищують захисну ефективність. Зокрема, комбінація полісорбату 80 з поверхнево-активною речовиною ВК поліпшує захисну ефективність ВАК порівняно з такою ж концентрацією самого лише полісорбату 80. Крім того, ця комбінація поверхнево-активних речовин поліпшує стабільність емульсії композиції.
Загальна концентрація використаної поверхнево-активної речовини залежить, у значній мірі, від 70 солюбілізуючого характеру конкретної поверхнево-активної речовини або поверхнево-активних речовин і від концентрації та хімічної природи конкретного активного агента простагландину, який повинна солюбілізувати поверхнево-активна речовина. Звичайно загальна концентрація поверхнево-активної речовини може змінюватись від приблизно 0,1 до 595 по масі Краща концентрація поверхнево-активної речовини становить приблизно від 0,3 до 2,095 по масі Ще краще, концентрація поверхнево-активної речовини становить приблизно від 0,5 до 1,595 по масі "Консервант"», у тому значенні, яке використовується у цьому опису, стосується домішки, що як інгібує мікробний ріст, так і вбиває мікроорганізми, які випадково забруднюють офтальмологічний розчин при контакті з навколишнім середовищем. Консервант може бути обраний поміж різних добре відомих консервантів, включаючи гідрофобні чи незаряджені консерванти, аніонні консерванти та катіонні консерванти. "Агент 2о підсилення консерванта", у тому значенні, яке використовується у цьому опису, стосується домішки, яка підвищує ефективність консерванта або захисну ефективність композиції, що захищається, але яка звичайно не буде використовуватись сама для захисту офтальмологічної композиції.
Сильні консерванти
Катіонні консерванти включають, але не обмежуються ними, поліміксин В сульфат, четвертинні амонієві сч ов сполуки, полі(четвертинні амонієві) сполуки, складні ефіри п-оксибензойної кислоти, певні феноли та заміщені спирти, бензалконій хлорид, бензоксоній хлорид, цетилпіридиній хлорид, бензетоній хлорид, (8) цетилтриметиламоній бромід, хлоргексидин, полі(гексаметиленбігуанід) та їх суміші. Полі(четвертинні амонієві) сполуки включають ВИЗАМ 77, ОМАМЕК М, МІКАРОЇ А1ї15, ІЮЮМЕМЕ5Б А, РОГЇМОШОАТЕКМІОМ (11,
РОГУООАТЕКМІОМ 7, ВКАБОЗОЇ. та РОГМОСАТ 0-17-1742. Кращим консервантом для офтальмологічної галузі о зо є бензалконій хлорид.
Аніонні консерванти включають, але не обмежуються ними, 1-октансульфокислоту (мононатрієву сіль), о 9-октадеценоєву кислоту (сульфоновану), ципрофлоксацин, додецилдифенілоксиддисульфокислоту, амонієву, (3у калієву або натрієву солі додецилбензолсульфокислоти, натрієві солі жирних кислот або талового масла, нафталінсульфокислоту, натрієві солі сульфонованої олеїнової кислоти, органічні препарати ртуті, такі як ме) зв тимеросал (етилртутьтіосаліцилат натрію), тимерфонат-натрій (п-етилртутьтіофенілсульфонат натрію). «о
Гідрофобні чи неіїонні консерванти включають, але не обмежуються ними, 2,3-дихлор-1,4-нафтохінон,
З-метил-4-хлорфенол (РКЕМЕМТОЇ СМК) 8- гідрохінолін та його похідні бензиловий спирт, біс(оксифеніл)алкани, бісфеноли, хлорбутанол, хлороксиленол, дихлорофен 1(|2,2'-метилен-біс(4-хлорфенол)) (РАМАСІОЕ), орто-алкіловані похідні пара-бромфенолу та пара-хлорфенолу, оксихінолін, пара-алкіловані похідні « орто-хлорфенолу та орто-бромфенолу, пентахлорфеніллаурат (МУЗТОХ ІРІ), фенольні похідні, такі як з с 2-фенілфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, 2-циклопентил-4-хлорфенол, 4-трет-амілфенол, 4-трет-бутилфенол і 4- . та б-хлор-2-пентилфенол, поліефір фенокси(жирної кислоти) (РКЕМЕМТОЇГ. В2), феноксіетанол і фенілетиловий и?» спирт.
В одному з варіантів втілення, консервант є присутнім у розчині у кількості, достатній для знищення мікробів, які можуть випадково попасти до відпускної ємності протягом періоду користування. Бажана
Ге» концентрація буде залежати від ряду факторів, включаючи силу консерванта, стан дозувальної ємності та період часу, протягом якого дозувальна ємність та розчин будуть використовуватись. Загалом, сильний консервант о може бути присутнім у концентрації від приблизно 0,00005 до приблизно 0,2 95 по масі, краще концентрація
Ге) становитиме від приблизно 0,005 до приблизно 0,2 95 по масі, і ще і краще, концентрація сильного консерванта бор становитиме від приблизно 0,01 до приблизно 0,015 95 по масі і Підсилювачі консерванта с До композиції може бути корисно додати офтальмологічно прийнятний агент, який посилює ефективність консерванта. Приклади агентів посилення дії консерванта, корисні у відповідності до даного винаходу, включають, не обмежуючись ними, хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраацетат (ЕДТА), їх похідні, їх солі дв таїх суміші.
Агент посилення дії консерванта призначений для знищення будь-якого залишкового мікробного (Ф) навантаження, не винищеного сильним консервантом. Наприклад, хоч ВАК вбиває майже усі Рзейдотопазвг, ка може залишитись певний стійкий штам чи штами, які можуть з часом розмножуватись. Таким чином, бажано додавати агент підсилення дії консерванта, такий як ЕДТА, для винищення залишкових ВАК-стійких бо Рвеидотопавз. Вважається, що ЕДТА знищує Рзейдотопаз шляхом хелатоутворення з іонами Са "7. Відповідно до цього, кращим класом слабких консервантів є хелатуючі агенти, особливо кальцій- хелатуючі агенти.
Використанню ЕДТА надається особлива перевага, частково тому, що ЕДТА попереджує ріст ВАК-стійких
Рзеидотопаз. Однак, було знайдено, що ЕДТА має також переваги на додаток до функції посилення консерванта. ЕДТА може бути використаний для буферизації композиції для забезпечення бажаного рН. Крім 65 того, ЕДТА може виконувати функцію стабілізації активного агента простагландину, тим самим інгібуючі деградацію та збільшуючи строк зберігання.
Краща концентрація агента підсилення захисної дії буде залежати від ряду факторів, таких як ефективність сильного консерванта у обраній концентрації та ефективність підсилення захисної дії агента підсилення захисної дії. Концентрація підсилювача захисної дії повинна бути досить високою для дезактивації кількостей
Рзвейдотопав, які є небезпечними для пацієнта, але концентрація повинна бути достатньо низькою для запобігання очному дискомфорту.
Якщо використовується хелатуючий агент, такий як ЕДТА, краща концентрація становить від приблизно 0,01 до приблизно 0,195 по масі Ще краще, концентрація становить від приблизно 0,0395 до приблизно 0,0790.
Як було досить несподівано виявлено, іншою домішкою, що підсилює захисну ефективність композицій, які 7/0 Містять активні агенти простагландину, є маніт. Відомо використання маніту для регулювання осмотичного тиску розчину для поліпшення офтальмологічної сумісності, наприклад, шляхом доведення до майже ізотонічного стану. Однак, ефект підсилення захисної дії консерванта було несподівано виявлено у композиціях, які містять активні агенти простагландину. Загалом вважається, що інші неіонні агенти регулювання осмотичного тиску, особливо інші прості цукри, можуть виконувати таку саму і функцію.
Таким чином, використання одного чи кількох підсилювачів консерванта може забезпечити принаймні дві переваги. По-перше, зменшується кількість сильного консерванта, потрібна для забезпечення визначеного рівня збереження, яка може викликати подразнення у деяких пацієнтів. По-друге, і підсилювачі консервантів можуть бути обрані таким чином, щоб вони виконували певні функції, крім поліпшення захисту композиції.
Слабкі консерванти
До ємності можуть бути додані додаткові слабкі консерванти. Слабкий консервант у концентрації, що використовується, не повинен бути досить сильним для того, щоб спричинити подразнення цільової тканини, з якою буде контактувати розчин. Приклади слабких консервантів, придатних для ! використання згідно з даним винаходом, включають, не обмежуючись ними, пероксиди, такі як пероксид водню, пероксидгенеруючі сполуки, такі як перборат лужного металу або комбінація перборату натрію, борну кислоту та борат натрію, пероксид с об сечовини, пероксид-карбонат натрію, персульфат натрію, перфосфат натрію і пероксид полі(вінілпіролідону)-водню. Кращим слабким консервантом є перборат, такий як перборат натрію. і)
Якщо використовується пероксид чи пероксид-генеруючі сполуки, концентрація пероксиду повинна бути менше ніж приблизно 0,195 по масі, краще від приблизно 0,004 до 0,0595 по масі, ще краще від приблизно 0,001 до 0,0295 по масі со зо Додавання буфера забезпечує принаймні дві переваги. По-перше, буфер допомагає підтримувати рн композиції на офтальмологічно прийнятному рівні для інстиляції безпосередньо до ока. По-друге, введення о буфера на початку виробничого процесу зменшує складність контролю рН під час виробництва. б
Можуть бути використані різні офтальмологічно прийнятні буфери. Наприклад, боратні буфери, такі як комбінація борної кислоти та борату натрію, фосфатні буфери, цитрати, лактати, їх еквіваленти та їх суміші. ме)
Крім того, як було зазначено раніше, ЕДТА, що є слабким консервантом, якому надається перевага, може «о виконувати буферну функцію. Таким чином, ЕДТА може бути корисним для виконання принаймні двох функцій, тобто для регулювання та підтримки рн і для дії як підсилювача консерванта. Слід зазначити, що ЕДТА може додатково служити стабілізатором активного агента, тобто для інгібування деградації активного агента (наприклад, шляхом хелатування іонів металів, які можуть каталізувати деградацію, або шляхом дії як « антиоксидант). з с Агенти регулювання осмотичного тиску розчину можуть бути додані до офтальмологічних композицій для поліпшення офтальмологічної сумісності, тобто для встановлення осмотичного тиску, який наближається до ;» відповідного значення для сліз. Корисні офтальмологічні агенти регулювання осмотичного тиску включають, не обмежуючись ними, хлорид натрію, маніт, бензалконій хлорид, федрин хлорид, прокаїн хлорид, хлорамфенікол, цитрат натрію, їх суміші або подібні речовини. б Однак кращими для підвищення розчинності неїонного простагландину є неіїонні агенти регулювання осмотичного тиску. Приклади корисних неіонних агентів регулювання осмотичного тиску включають маніт, сорбіт, о гліцерин, поліетиленгліколі (ПЕГ), поліпропіленгліколі (ППГ), сорбіт та їх суміші. Кращим неіїонним агентом со регулювання осмотичного тиску є маніт.
На додаток до несподіваного посилення захисної ефективності певні неіїонні агенти регулювання о осмотичного тиску можуть виконувати додаткові функції у офтальмологічних композиціях, які містять активні с агенти простагландину. Наприклад, було несподівано знайдено, що маніт підвищує розчинність ізопропілунопростону, який є кращим активним агентом.
Таким чином, використання відповідних агентів регулювання осмотичного тиску може (1) призвести до ов Зниження потреби у сильних консервантах, які можуть спричинювати подразнення очей, (2) зменшити концентрацію підсилювачів розчинності та/або зменшити кількість активного агента, потрібну для встановлення
Ф) визначеної активної концентрації у розчині, і (3) і відрегулювати осмотичний тиск у офтальмологічно ка прийнятних межах.
Концентрація агента регулювання осмотичного тиску розчину типово визначається шляхом додавання такої бо Кількості агента регулювання ! осмотичного тиску, яка є достатньою для одержання по суті ізотонічної композиції для максимального підвищення комфортності пацієнта, ізотонічним є розчин, який можна визначити як такий, що має концентрацію, еквівалентну до приблизно 0,9мг/мл хлориду натрію у деїіонізованій воді. По суті ізотонічними, у тому розумінні, яке використовується у даному описі, вважаються композиції, які мають приблизно від 0,8 до 1,Омг/мл еквівалентів Масі. 65 Для одержання по суті ізотонічного розчину до композиції треба додати від приблизно 0,1 до 1095 по масі неіонного агента регулювання осмотичного тиску. Краще, якщо композиція буде включати приблизно від 1 до 790 по масі неіонного агента регулювання осмотичного тиску. Ще краще, композиція буде включати приблизно від З до 5 9о по масі неіонного агента регулювання осмотичного тиску.
Кращим розчинником для даного винаходу є вода, наприклад, у формі дистильованої води або фізіологічного розчину солі. Однак, винахід не обмежений конкретним розчинником або розріджувачем, за винятком того, що розчинник повинен бути офтальмологічно сумісним згідно умов наміченого використання. Інші приклади розріджувачів для одержання неводної суспензії включають, не обмежуючись ними, їстівні олії, рідкі парафіни, мінеральне масло, поліетиленгліколь, п-октилдеканол, їх суміші і т.ін.
Хоч описані тут композиції простагландину є корисними для лікування очної гіпертензії без додаткових 7/0 домішок, додаткові активні агенти можуть бути бажаними і входять до обсягу даного винаходу. Наприклад, композиції за даним винаходом можуть включати звичайні холінергічні засоби боротьби з очною гіпертензією, такі як пілокарпин або карбахол; антихолінестерази, такі як демекарій, О.Р.Р. або ехотіофат; міотичні засоби, такі як фізостигмін саліцилат або пілокарпін гідрохлорид; та протизапальні засоби, такі як диклофенак, пеніцилін, сульфонамід, хлорамфенікол, кортизон або хлорфенірамін.
Вищеназвані активні агенти названі для полегшення розуміння читачем різних варіантів втілення винаходу.
Таким чином, наведений вище перелік активних агентів, призначених для додавання до композицій за даним винаходом, не є вичерпним, і винахід не обмежений ним.
Офтальмологічні композиції згідно з даним винаходом можуть бути застосовані до очної тканини чи очних рідин з використанням ряду методик. Наприклад, розчин чи суспензія офтальмологічної композиції можуть бути безпосередньо введені до ока у формі крапель, спрею чи аерозолю. Згідно з іншим варіантом, пристрій для доставки лікарського засобу з резервуаром (наприклад, полімерною сіткою), який утримує офтальмологічну композицію, і може бути введений до очної порожнини (наприклад, під віко) ії залишений на тривалий період часу. Композиції можуть бути також застосовані трансдермально, включаючи метод електротранспортування, краще на ділянках шкіри біля ока. Корисними шляхами доставки можуть бути також ін'єкція, підшкірна або сч ов ВНнутрішньоочна, та пероральне введення.
Однак зараз кращим способом застосування офтальмологічних композицій до очних рідин є введення і) краплями. Число крапель та кількість процедур введення за день може змінюватись, в залежності, іпіФег аїа, від ефективності композиції, сприйнятливості пацієнта та відносного стану захворювання.
Таким чином, одним з варіантів втілення даного винаходу є спосіб зниження очної гіпертензії, який включає со зо введення до очних рідин чи очної тканини офтальмологічної композиції що включає активний агент простагландину, який обрано з групи, що складається з простагландинів, їх метаболітів, їх похідних, їх солей і та їх сумішей; офтальмологічний консервант неіонний агент регулювання осмотичного тиску; і офтальмологічно Ге! прийнятний носій. Неіонний агент регулювання осмотичного тиску краще присутній у концентрації, достатній як для регулювання осмотичного тиску композиції, так і для підвищення захисної ефективності. Композиція є ме) з5 ефективною для зниження внутрішньоочного тиску при введенні пацієнту, який потребує зниження со внутрішньоочного тиску.
Іншим варіантом втілення даного винаходу є спосіб зниження очної гіпертензії, який включає введення до очних рідин чи очної тканини офтальмологічної композиції, що включає активний агент простагландину першу неіонну поверхнево-активну речовину другу поверхнево-активну речовину офтальмологічно прийнятний носій. «
Загальна концентрація поверхнево-активної речовини є нижчою, ніж концентрація поверхнево-активної з с речовини, яка була б потрібною для солюбілізації активного агента простагландину при використанні будь-якої одної поверхнево-активної речовини окремо. з Ще одним варіантом втілення є спосіб зниження очної гіпертензії, який включає введення до очних рідин чи очної тканини офтальмологічної композиції, що включає активний агент простагландину; сильний консервант; неіонну поверхнево-активну речовину, яка підвищує розчинність активного агента простагландину, але знижує б захисну ефективність сильного консерванта підсилювач консерванта, який підвищує ефективність сильного консерванта офтальмологічно прийнятний носій. о Наведений вище опис дає змогу особі з середнім рівнем знань у цій галузі використовувати цей винахід. Для
Ге) того, щоб дати змогу читачу краще зрозуміти конкретні варіанти втілення та їх переваги, пропонуються наведені 5р нижче приклади. Однак винахід не обмежений різними варіантами, описаними у Прикладах; Приклади наведено о лише для кращого розуміння винаходу читачем. с Приклад 1
Офтальмологічну композицію 0,1295 ізопропілунопростону готували таким способом. Розчин поверхнево-активної речовини готували шляхом розчинення приблизно 0,517 грам полісорбату-80 та приблизно дво 9,221 грам Вгії)-97 у приблизно 70 грамах дистильованої води. Розчин поверхнево-активної речовини додавали до приблизно 0,132 грам ізопропілунопростону (Оепо Ріпе Спетіса!Із, Озака, дарап) і перемішували протягом
Ф) ночі. До розчину ізопропілунопростону додавали приблизно 1,034 грам розчину бензалконію хлориду (ВАК) ка концентрацією приблизно 1,069 по масі, приблизно 11,0 грам 0,01М фосфатного буфера, та приблизно 0,011 грам етилендіамінтетраацетату (ЕДТА), і перемішували до розчинення. До одержаного розчину додавали бр дистильовану воду так, щоб довести масу до 9095 від кінцевої потрібної маси (110 грам). До розчину додавали приблизно 5,153 грам маніту і перемішували до розчинення. Останньою додавали дистильовану воду для того, щоб довести розчин до кінцевої маси у 110 грам.
Одержаний розчин мав такий склад, у розрахунку по масі: 0,1295 ізопропілунопростону, 65 0,4795 полісорбату 80, 0,209о Вгі) 97,
0,01195 ВАК, 0,0195 ЕДТА, і 4,790 маніту.
Спостерігався прозорий розчин. Таким чином, поверхнево-активні речовини, загальний вміст яких складав 0,6790 по масі, повністю солюбілізували ізопропілунопростон.
Приблизно З0 мікролітрів композиції вводили по краплях до ока кроля у момент часу, позначений як ї - 0.
Внутрішньоочний тиск (ОР) вимірювали у (1-0, 30, 60, 120, 180, 240, 300 та 360 хвилин після введення. ІОР вимірювали методом пневматонометрії. ІОР, виражені як середні значення для досліджених зразків, та у 70 відсотках від тиску (1-0, наведені у таблиці 1.
Приклад 2
Офтальмологічну композицію ізопропілунопростону готували по суті згідно з процедурою Прикладу 1, за тими винятками, що композиція включала, у 95 по масі: 0,1895 ізопропілунопростону, 0,7095 полісорбату 80 та 0,3090
Вгі) 97. Крім того, фосфатний буфер був непотрібним, але рН встановлювали за допомогою Ммаон. 7/5 Ізопропілунопростон був повністю солюбілізованим, як у Прикладі 1.
Ефект зниження ІОР для цієї композиції досліджували по суті згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1.
Внутрішньоочний тиск, виражений у відсотках від тиску при ї - 0, наведений у таблиці 1.
Приклад З
Офтальмологічну композицію ізопропілунопростону готували по суті згідно з процедурою Прикладу 1, з тими Винятками, що композиція включала, у 7о по масі: 0,2495 ізопропілунопростону, 0,9590 полісорбату 80 та 0,4290
Вгі) 97. Ізопропілунопростон був повністю солюбілізованим, як у Прикладі 1.
Ефект зниження внутрішньоочного тиску для цієї композиції досліджувався по суті згідно з процедурою, описаною у Прикладі 1. Внутрішньоочний тиск, виражений у відсотках щодо тиску при ї - 0, наведено у Таблиці 1. сч
Розгляд даних, одержаних з Прикладів 1-3, показує, що композиції з 0,1895 ізопропілунопростону є більш ефективними, ніж з 0,1295 або 0,2495 ізопропілунопростону. Згідно з цим, кращий інтервал концентрацій і) ізопропілунопростону становить від приблизно 0,1295 до приблизно 0,2495. Ще кращий інтервал концентрацій ізопропілунопростону знаходиться біля 0,18965. с з
Фо
Ф юю
Фо ж 0ю1981911ю о ою в111111111111115661111111111111111111в111С ч я вво1мю111186111111111111в1В с Приклад 4 :з» Офтальмологічну композицію ізопропілунопростону готували по суті згідно з процедурою Прикладу 1, зі змінами у відносних концентраціях компонентів. Одержана композиція мала такий склад у 95 по масі: 0,1295 ізопропілунопростону,
Ф 0,4795 полісорбату 80, 0,209о Вгі) 97, о 0,01096 ВАК, со 0,0195 ЕДТА, і 4,490 маніту. о Таким чином, загальна концентрація поверхнево-активної речовини становила 0,6795. Ізопропілунопростон со був повністю солюбілізований, як у Прикладі 1. Порівняльні результати наведено у Таблиці 2.
Приклад 5
Офтальмологічну композицію ізопропілунопростону готували по суті згідно з процедурою Прикладу 2, зі змінами у відносних концентраціях компонентів, включаючи заміну Вгії 97 на Моїро 10. Одержана композиція мала такий склад у 95 по масі: (Ф. 0,1295 ізопропілунопростону, ко 0,4795 полісорбату 80, 0,2095 Моїро 10, во 0,01395 ВАК, 0,0595 ЕДТА, і 4,390 маніту.
Таким чином, загальна концентрація поверхнево-активної речовини становила 0,6795. Ізопропілунопростон був повністю солюбілізований, як у Прикладі 1. Порівняльні результати наведено у Таблиці 2.
Приклад 6 65 Офтальмологічну композицію 0,1295 ізопропілунопростону одержували за такою процедурою. Приблизно 6 грам хлориду натрію та приблизно 0,2 грама хлориду бензалконію розчиняли у приблизно літрі дистильованої води. Приблизно 0,12 грам ізопропілунопростону та приблизно один (1) грам полісорбату 80 підмішували до розчину ВАК. Одержана композиція включала, у 9о по масі: 0,1295 ізопропілунопростону, 1,095 полісорбату 80, 0,02096 ВАК, 0,695 хлориду натрію.
Таким чином, загальна концентрація поверхнево-активної речовини становила 1,095. Ізопропілунопростон був солюбілізований, тобто розчин виглядав прозорим. Порівняльні результати наведено у Таблиці 2. 70 Приклад 7
Офтальмологічну композицію 0,1295 ізопропілунопростону готували по суті згідно з процедурою Прикладу 6, за винятком того, що було використано зменшену кількість полісорбату 80. Одержана композиція включала: 0,1295 ізопропілунопростону, 0,8595 полісорбату 80, 0,02096 ВАК, 0,695 хлориду натрію.
Таким чином, загальна концентрація поверхнево-активної речовини становила 0,8595. Ізопропілунопростон був солюбілізований, тобто розчин виглядав прозорим. Порівняльні результати наведено у Таблиці 2.
Приклад 8
Офтальмологічну композицію 0,1295 ізопропілунопростону готували по суті згідно з процедурою Прикладу 7, за винятком того, що було використано зменшену кількість полісорбату 80. Одержана композиція включала: 0,1295 ізопропілунопростону, 0,8095 полісорбату 80, 0,02096 ВАК, сч 0,695 хлориду натрію.
Таким чином, загальна концентрація поверхнево-активної речовини становила 0,8095. Ізопропілунопростон і) не був повністю солюбілізований, тобто розчин виглядав каламутним. Порівняльні результати наведено у
Таблиці 2.
Ізопропілунопростон не був повністю солюбілізований, тобто спостерігалось розділення фаз. Порівняльні со зо результати наведено у Таблиці 2. со
Ф
11111101 (прилад Приклада|ПрикладвІПрикладб Приклад?) Приклад8/-/-/-
Фо зв о яв 0001110000ю ою аю 00000033 ч шо | . ші
Приклади 1 та 4-8 разом з Таблицею 2, показують, що комбінація полісорбату 80 з Вгі)Ї 97 чи Моїро 10 с солюбілізують ізопропілунопростон краще, ніж сам полісорбат 80. У Прикладі 8, загальної кількості :з» поверхнево-активної речовини у 0,8095о для композиції з самим лише полісорбатом 80 було недостатньо для солюбілізації активного агента, тоді як загальна кількість поверхнево-активної речовини у 0,6795 для 415 композиції з комбінацією поверхнево-активних речовин забезпечувала повну розчинність. Таким чином, може бо бути досягнута більш низька загальна концентрація поверхнево-активної речовини шляхом використання двох або кількох поверхнево-активних речовин, а не однієї поверхнево-активної речовини у композиції, що містить о активні агенти простагландину. со Приклад 9
Приблизно 100 грам офтальмологічної композиції, яка включає 0,1295 ізопропілунопростону, готували таким і95) способом. Приблизно 0,12 грама ізопропілунопростону та приблизно 1,0 грам полісорбату 80 поміщали до «со хімічного стакану, а потім додавали приблизно 90 грам дистильованої води. Суміш перемішували до розчинення.
До одержаного розчину додавали приблизно 1,2 грама розчину ВАК з концентрацією приблизно 195 та приблизно 0,05 грам ЕДТА. Додавали приблизно 3,3 грама маніту при перемішуванні до розчинення.
Одержана композиція містила: 0,1295 ізопропілунопростону (Ф) 1,095 полісорбату 80 г 0,01296 ВАК 0,05956 ЕДТА во 3,390 маніту
Цю композицію піддавали стандартним випробуванням на захисну ефективність Фармакопеї США та на критерії "А" та "В" Європейської Фармакопеї. Композиція витримала усі три випробування. Результати наведено у Таблиці 3.
Приклад 10 ве Композицію одержували по суті згідно з процедурою, описаною у Прикладі 9, за винятком того, що як агент регулювання осмотичного тиску використовували хлорид натрію, а не маніт. Композиція мала такий склад:
0,1295 ізопропілунопростону 1,095 полісорбату 80 0,01296 ВАК 0,05956 ЕДТА 0,696 хлориду натрію
Композиція не витримала випробувань на критерії захисної ефективності "А" та "В" Європейської Фармакопеї, але витримала випробування за Фармакопеєю США. Результати наведено у Таблиці 3.
Приклад 11 70 Композицію одержували по суті згідно з процедурою, описаною у Прикладі 9, за винятком того, що замість маніту як агент регулювання осмотичного тиску використовували хлорид натрію і було використано додаткову кількість ВАК та ЕДТА. Композиція мала такий склад: 0,1295 ізопропілунопростону 1,095 полісорбату 80 0,013956 ВАК 01095 ЕДТА 0,696 хлориду натрію
Композиція не витримала випробувань на критерії захисної ефективності "А" та "В" Європейської Фармакопеї, але витримала випробування за Фармакопеєю США. Результати наведено у Таблиці 3.
Приклад 12
Композицію одержували по суті згідно з процедурою, описаною у Прикладі 9, за винятком того, що було використано додаткову кількість ВАК та ЕДТА порівняно з Прикладом 9. Композиція мала такий склад: 0,1295 ізопропілунопростону 1,095 полісорбату 80 с 0,013956 ВАК 0,1096 ЕДТА о 3,390 маніту
Композиція витримала випробування як на критерії "А" та "В" Європейської Фармакопеї, так і за Фармакопеєю
США. Результати наведено у Таблиці 3. со зо Приклад 13
Композицію одержували по суті згідно з процедурою, описаною у Прикладі 12, за винятком того, що замість о маніту використовували хлорид натрію і було використано додаткову кількість ВАК порівняно з Прикладом 12. Ге!
Композиція мала такий склад: 0,1295 ізопропілунопростону ме) 1,095 полісорбату 80 со 0,01495 ВАК 01095 ЕДТА 0,696 хлориду натрію
Композиція не витримала випробувань на критерії захисної ефективності "А" та "В" Європейської Фармакопеї, « але витримала випробування за Фармакопеєю США. Результати наведено у Таблиці 3. з с Приклад 14
Композицію одержували по суті згідно з процедурою, описаною у Прикладі 13, за винятком того, що було ;» використано додаткову кількість ВАК порівняно з Прикладом 13. Композиція мала такий склад: 0,1295 ізопропілунопростону 1,095 полісорбату 80
Ге» 0,015956 ВАК 01095 ЕДТА о 0,696 хлориду натрію
Ге) Композиція не витримала випробувань на критерії захисної ефективності "А" (ЕРА) та "В" (ЕРВ) Європейської са 50 Фармакопеї, але витримала випробування за Фармакопеєю США (О5Р). Результати наведено у Таблиці 3. со 7777 Іприкедо|приед о|приад 11 Прилад 12 Приклад 1 Приклад 14, св о ю жмну 00038110 38 зехлоридунатю 0001056000560001006 06 во
Приклади 9-14 та Таблиця ІІЇ показують, що такий неіонний агент регулювання осмотичного тиску, як маніт, 65 підвищує захисну ефективність порівняно з іонним агентом регулювання осмотичного тиску - хлоридом натрію.
Винахід було описано детально, з посиланням на деякі кращі варіанти втілення, щоб дати змогу читачу користуватися винаходом без проведення непотрібних експериментів.
Однак особа, що має середній рівень знань у цій галузі, легко зрозуміє, що багато компонентів та параметрів можуть бути змінені чи модифіковані у певній мірі, не відходячи від обсягу та змісту винаходу.
Крім того, назви, заголовки, визначення і т.ін. наведені для полегшення розуміння читачем даного документа, і не повинні вважатись такими, що обмежують обсяг даного винаходу.
Згідно з цим, права інтелектуальної власності на цей винахід визначаються лише наведеною нижче формулою та її розумними доповненнями і еквівалентами.
Claims (26)
1. Офтальмологічна композиція, що включає активний агент та допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що як активний агент вона містить ізопропіловий ефір 13,14-дигідро-15-кето-20-етиліРОЕ»д, офтальмологічний консервант, неіоногенний агент регулювання осмотичного тиску, причому вказаний неійоногенний агент /5 Бегулювання осмотичного тиску присутній в концентрації, достатній для регулювання осмотичного тиску композиції і підвищення захисної ефективності, офтальмологічно прийнятний носій та додатково -- від 0,1 до 595 мас. неіоногенної поверхнево-активної речовини, вибраної з групи, що включає поліетиленсорбітанові складні ефіри жирних кислот, поліетиленалкільні ефіри та їх суміші.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона додатково включає хелатуючий агент.
З. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що вказаний хелатуючий агент є етилендіамінтетраоцтовою кислотою або її сіллю.
4. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що включає від 0,1 до 10 95 мас. неіоногенного агента регулювання осмотичного тиску та від 0,01 до 0,10 95 мас. хелатуючого агента.
5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить 0,001-0,30905 мас. активного агента. сч
6. Композиція за п. З, яка відрізняється тим, що вона містить від 0,06 до 0,24 95 мас. активного агента.
7. Композиція за п. б, яка відрізняється тим, що вона включає від 0,10 до 0,20 9о по масі активного агента. (о)
8. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що неіоногенна поверхнево-активна речовина є Роіузогра(е 80 і вона присутня у концентрації від 0,3 до 2,0 9о мас.
9. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що вона включає від 0,001 до 0,0595 мас. офтальмологічного с зо Консерванта, вибраного з групи, яка складається з поліміксин В сульфату, четвертинних амонієвих сполук, полі(четвертинних амонієвих) сполук, складних ефірів р-гідрооксибензойної кислоти, окремих фенолів та «О заміщених спиртів, бензалконію хлориду, бензоксонію хлориду, цетилпіридиній хлориду, бензетонію хлориду, о цетилтриметиламонію броміду, хлоргексидину, полі(гексаметиленбігуаніду), 1-октансульфокислоти (мононатрієвої солі), 9-октадеценоєвої кислоти (сульфонованої), ципрофлоксацину, додецилдифенілоксиддисульфокислоти, амонієвої, калієвої або натрієвої солі додецилбензолсульфокислоти, со натрієвих солей жирних кислот або талового масла, нафталінсульфокислоти, натрієвих солей сульфонованої олеїнової кислоти, органічних препаратів ртуті, таких як тимеросал, тимерфонат-натрію, 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону, З-метил-4-хлорфенолу, 8-гідрохіноліну, бензилового спирту, біс(гідроксифеніл)алканів, бісфенолів, хлорбутанолу, хлороксиленолу, дихлорофену « 20 (2,2'-метилен-біс(4-хлорфенолу))!), орто-алкілованих похідних пара-бромфенолу та пара-хлорфенолу, з с оксихіноліну, пара-алкілованих похідних орто-хлорфенолу та орто-бромфенолу, пентахлорфеніллаурату, фенольних похідних, таких як 2-фенілфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, 2-циклопентил-4-хлорфенол, :з» 4-трет-амілфенол, 4-трет-бутилфенол і 4- та б-хлор-2-пентилфенол, поліефіру фенокси(жирної кислоти), феноксіетанолу, фенілетилового спирту, їх похідних та сумішей.
10. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона додатково включає слабкий консервант, вибраний з б групи, яка складається з пероксидів, пероксид-генеруючих речовин та їх сумішей.
11. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона додатково включає офтальмологічно прийнятний о буфер, вибраний з групи, яка складається з ЕДТА, боратів та фосфатів, причому вказаний буфер присутній у со кількості, достатній для підтримання рН композиції від 4,5 до 8,0 при періоді зберігання до одного року.
12. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона включає від 0,1 до 10 95 по масі офтальмологічно о прийнятного неіоногенного агента регулювання осмотичного тиску, вибраного з групи, яка складається з маніту, со сорбіту, гліцерину, поліетиленгліколей (ПЕГ), поліпропіленгліколей (ППГ) та їх сумішей.
13. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона включає ізопропіловий ефір 13,14-дигідро-15-кето-20-етиліР ЗЕ од в кількості від 0,001 до 0,3095 мас., який діє як очний гіпотензивний агент, та офтальмологічний консервант в кількості від 0,005 до 0,2 95 мас.
14. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона включає від 0,06 до 0,249о мас. ізопропілового ефіру (Ф; 13,14-дигідро-15-кето-20-етиліР ОЕ зд, який діє як очний гіпотензивний агент, від 0,01 до 0,015 95 мас. ко бензалконію хлориду, від З до 5 95 по масі офтальмологічно прийнятного неіногенного агента регулювання осмотичного тиску, вибраного з групи, яка складається з маніту, сорбіту, гліцерину, поліетиленгліколей (ПЕГ), во поліпропіленгліколей (ППГ) та їх сумішей, офтальмологічно прийнятний носій, 0,1-5 90 мас. неіоногенної поверхнево-активної речовини, вибраної з групи, що включає поліоксіетиленсорбітанові складні ефіри жирних кислот, поліетиленалкільні ефіри та їх суміші, 0,01-0,10 95 мас. ЕДТА або її солі, причому вказана композиція має рН від 4,5 до 8,0.
15. Офтальмологічна композиція, що включає активний агент та допоміжні речовини, яка відрізняється тим, де що вона включає активний агент простагландину, першу неіоногенну поверхнево-активну речовину, другу неіоногенну поверхнево-активну речовину і офтальмологічно прийнятний носій, причому загальна концентрація поверхнево-активних речовин є нижчою, ніж концентрація поверхнево-активних речовин, яка була б потрібна для солюбілізації активного агента простагландину будь-якою з поверхнево-активних речовин, узятою окремо.
16. Композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що неіоногенні поверхнево-активні речовини вибрані з групи, яка складається з поліоксіетиленсорбітанових складних ефірів жирних кислот, поліоксіетиленалкільних ефірів та їх сумішей.
17. Композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що вказана перша неіоногенна поверхнево-активна речовина є поліоксіетгиленсорбітановим складним ефіром жирної кислоти, а друга неіоногенна поверхнево-активна речовина є поліоксіетиленалкільним ефіром. 70
18. Композиція за п. 17, яка відрізняється тим, що вказана перша неіоногенна поверхнево-активна речовина являє собою Роїузограїйе, а друга неіоногенна поверхнево-активна речовина являє собою сполуку Ві).
19. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що загальна концентрація неіоногенної поверхнево-активної речовини у композиції становить від 0,3 до 2,0 бо мас.
20. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що офтальмологічний консервант являє собою сильний 7/5 Консервант, неіоногенна поверхнево-активна речовина має здатність підвищувати розчинність активного агента простагландину, але знижувати захисну ефективність сильного консерванта, причому композиція додатково містить підсилювач консерванта, який має здатність підвищувати ефективність сильного консерванта.
21. Композиція за п. 20, яка відрізняється тим, що вказаний підсилювач консерванта вибраний з групи, яка складається з маніту, етилендіамінтетраоцтової кислоти, її солей, та їх сумішей.
22. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що вказаний підсилювач консерванта є манітом.
23. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що вказаний підсилювач консерванта є етилендіамінтетраоцтовою кислотою.
24. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що вказаний підсилювач консерванта є сумішшю етилендіамінтетраоцтової кислоти та маніту. сч
25. Композиція за будь-яким з попередніх пп. 1-24, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування очної гіпертензії. і)
26. Спосіб зниження очної гіпертензії що включає введення до очних рідин чи очної тканини офтальмологічної композиції, який відрізняється тим, що вводять композицію за пп. 1-25, причому вказана композиція є ефективним засобом зниження внутрішньоочного тиску при введенні пацієнту, який потребує со зниження внутрішньоочного тиску. (зе) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Ге! мікросхем", 2004, М 2, 15.02.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. ме) (Се)
- . и? (о) (95) се) (95) ІЧ е) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81922197A | 1997-03-17 | 1997-03-17 | |
PCT/EP1998/001483 WO1998041208A1 (en) | 1997-03-17 | 1998-03-13 | Compositions and methods for reducing ocular hypertension |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA63938C2 true UA63938C2 (uk) | 2004-02-16 |
Family
ID=38729083
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99095110A UA63938C2 (uk) | 1997-03-17 | 1998-03-13 | Офтальмологічна композиція (варіанти) і спосіб зниження очної гіпертензії |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0969846B2 (uk) |
JP (2) | JP4920124B2 (uk) |
KR (1) | KR100555818B1 (uk) |
CN (1) | CN1236775C (uk) |
AR (2) | AR002194A1 (uk) |
AT (1) | ATE257385T1 (uk) |
AU (1) | AU738781B2 (uk) |
BR (2) | BR9808016A (uk) |
CA (1) | CA2280089C (uk) |
CL (1) | CL2009001870A1 (uk) |
CO (1) | CO4940427A1 (uk) |
CY (1) | CY2526B1 (uk) |
CZ (1) | CZ299833B6 (uk) |
DE (1) | DE69820997T3 (uk) |
DK (1) | DK0969846T4 (uk) |
EE (1) | EE04091B1 (uk) |
ES (1) | ES2214706T5 (uk) |
HK (1) | HK1026841A1 (uk) |
HU (1) | HU228896B1 (uk) |
ID (1) | ID22389A (uk) |
IL (1) | IL131041A0 (uk) |
MY (1) | MY122237A (uk) |
NO (1) | NO327713B1 (uk) |
NZ (1) | NZ337322A (uk) |
PE (1) | PE61899A1 (uk) |
PL (1) | PL197509B1 (uk) |
PT (1) | PT969846E (uk) |
RU (1) | RU2197970C2 (uk) |
SI (1) | SI0969846T2 (uk) |
TW (1) | TW527187B (uk) |
UA (1) | UA63938C2 (uk) |
WO (1) | WO1998041208A1 (uk) |
ZA (1) | ZA982188B (uk) |
Families Citing this family (36)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
AR002194A1 (es) * | 1997-03-17 | 1998-01-07 | Sanchez Reynaldo Alemany | Instrumento computarizado para el analisis del movimiento. |
US6187818B1 (en) * | 1998-06-17 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Prostaglandins formulation and process |
JP4880808B2 (ja) * | 1999-11-15 | 2012-02-22 | 久光製薬株式会社 | 人工涙液型点眼剤組成物 |
JP4000505B2 (ja) * | 1999-12-01 | 2007-10-31 | 第一三共株式会社 | 緑内障を治療するための併用剤 |
DK1321144T3 (da) * | 2000-09-13 | 2011-03-07 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Øjendråber |
AU2002218527A1 (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-18 | Sankyo Company Limited | Ocular tension-lowering compositions for topical administration |
US20020198209A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
US7074827B2 (en) | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
JP4881159B2 (ja) * | 2004-03-18 | 2012-02-22 | 株式会社アールテック・ウエノ | チアゾール誘導体を含む水性組成物 |
US8569367B2 (en) | 2004-11-16 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
GB0501192D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
US7851504B2 (en) * | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
US8030349B2 (en) * | 2005-08-02 | 2011-10-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for prevention of degradation of thermally unstable medicament |
JP5252787B2 (ja) * | 2005-08-02 | 2013-07-31 | 参天製薬株式会社 | 熱的に不安定な薬物の分解抑制方法 |
JP2007099647A (ja) * | 2005-09-30 | 2007-04-19 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | 粘膜適用組成物 |
US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
AU2007225798B2 (en) * | 2006-03-13 | 2012-09-06 | R-Tech Ueno, Ltd. | Aqueous composition |
EP2010143B1 (en) * | 2006-03-17 | 2015-08-12 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Stabilized ophthalmic compositions comprising oxidatively unstable components |
KR20090082401A (ko) * | 2006-10-31 | 2009-07-30 | 알콘 리서치, 리미티드 | 안 질환 치료용 pai-1 결합 조절제 |
US20100120908A1 (en) * | 2007-02-07 | 2010-05-13 | Teika Pharmaceutical Co., Ltd | Eye drop preparation comprising latanoprost |
JP2009073788A (ja) * | 2007-09-21 | 2009-04-09 | Teika Seiyaku Kk | イソプロピルウノプロストン含有眼用組成物 |
WO2009046967A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Fovea Pharmaceuticals Sa | Aqueous ophthalmic formulations |
KR101541303B1 (ko) * | 2008-03-17 | 2015-08-03 | 알콘 리서치, 리미티드 | 보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 수성 약학적 조성물 |
TWI544927B (zh) | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
EP2127638A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
US8952051B2 (en) * | 2009-11-05 | 2015-02-10 | Allergan, Inc. | Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof |
WO2012141334A1 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | R-Tech Ueno, Ltd. | Aqueous ophthalmic composition |
US20130029919A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Two part formulation system for opthalmic delivery |
EP2567689A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Visiotact Pharma | Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid |
US8957048B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for the treatment of dry eye |
US9314528B2 (en) | 2011-12-07 | 2016-04-19 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
NZ732058A (en) | 2014-11-25 | 2023-06-30 | Allergan Inc | Stabilized omega-3 ophthalmic compositions |
US11752175B2 (en) * | 2018-09-21 | 2023-09-12 | Cornell University | Compositions and methods for glaucoma |
WO2020210784A1 (en) | 2019-04-12 | 2020-10-15 | Ecolab Usa Inc. | Antimicrobial multi-purpose cleaner and methods of making and using the same |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2042936C (en) * | 1990-05-22 | 2002-04-30 | Ryuji Ueno | Treatment of ocular hypertension with a synergistic combination for ophthalmic use |
US5767154A (en) * | 1991-02-07 | 1998-06-16 | Allergan | 5-trans-prostaglandins of the F series and their use as ocular hypotensives |
AU1427592A (en) * | 1991-02-07 | 1992-09-07 | Allergan, Inc. | 2-decarboxyl-2-hydroxyalkyl-5-trans prostaglandin f derivatives |
CA2166722A1 (en) * | 1994-05-06 | 1995-11-16 | Manoj L. Maniar | Use of vitamin e tocopheryl derivatives in ophthalmic compositions |
US5631287A (en) † | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
US5558876A (en) * | 1995-03-29 | 1996-09-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic acidic drug formulations |
AR002194A1 (es) * | 1997-03-17 | 1998-01-07 | Sanchez Reynaldo Alemany | Instrumento computarizado para el analisis del movimiento. |
-
1996
- 1996-06-03 AR ARP960102868A patent/AR002194A1/es unknown
-
1998
- 1998-03-09 MY MYPI98001017A patent/MY122237A/en unknown
- 1998-03-13 CA CA002280089A patent/CA2280089C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 RU RU99121641/14A patent/RU2197970C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 CO CO98014184A patent/CO4940427A1/es unknown
- 1998-03-13 HU HU0002194A patent/HU228896B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 IL IL13104198A patent/IL131041A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 SI SI9830616T patent/SI0969846T2/sl unknown
- 1998-03-13 DK DK98916948.7T patent/DK0969846T4/da active
- 1998-03-13 NZ NZ337322A patent/NZ337322A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 ES ES98916948T patent/ES2214706T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 PT PT98916948T patent/PT969846E/pt unknown
- 1998-03-13 ID IDW991029A patent/ID22389A/id unknown
- 1998-03-13 CN CNB988030195A patent/CN1236775C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 DE DE69820997T patent/DE69820997T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 BR BR9808016-4A patent/BR9808016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 PL PL335168A patent/PL197509B1/pl unknown
- 1998-03-13 AU AU70353/98A patent/AU738781B2/en not_active Ceased
- 1998-03-13 KR KR1019997008431A patent/KR100555818B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 EE EEP199900410A patent/EE04091B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 WO PCT/EP1998/001483 patent/WO1998041208A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-13 CZ CZ0325799A patent/CZ299833B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 UA UA99095110A patent/UA63938C2/uk unknown
- 1998-03-13 PE PE1998000177A patent/PE61899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 EP EP98916948A patent/EP0969846B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 BR BRPI9816218A patent/BRPI9816218B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 JP JP54012698A patent/JP4920124B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 AR ARP980101150A patent/AR011192A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 AT AT98916948T patent/ATE257385T1/de active
- 1998-03-16 ZA ZA982188A patent/ZA982188B/xx unknown
- 1998-03-16 TW TW087103809A patent/TW527187B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-16 NO NO19994481A patent/NO327713B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-11 HK HK00104263A patent/HK1026841A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-26 CY CY0500033A patent/CY2526B1/xx unknown
-
2009
- 2009-09-16 CL CL2009001870A patent/CL2009001870A1/es unknown
- 2009-10-09 JP JP2009235214A patent/JP2010043110A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA63938C2 (uk) | Офтальмологічна композиція (варіанти) і спосіб зниження очної гіпертензії | |
US6770675B2 (en) | Compositions and methods for reducing ocular hypertension | |
CA2502437C (en) | Method and composition containing latanoprost for treating ocular hypertension and glaucoma | |
EP0473159B1 (en) | Stable aqueous preparation | |
JP5123484B2 (ja) | コンタクトレンズ用眼科用組成物 | |
JP2811036B2 (ja) | ビタミンe点眼剤 | |
RU2248789C2 (ru) | Офтальмическая композиция, содержащая кетотифен | |
JP5167499B2 (ja) | 光角膜切除における角膜組織の保護のためのピレノキシンの使用 | |
JP6934581B2 (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性医薬組成物 | |
JP3734521B2 (ja) | 点眼製剤 | |
WO1995034302A3 (en) | Method for reducing intraocular pressure in the mammalian eye by administration of calcium chelators | |
JP4813682B2 (ja) | 眼科用剤 | |
JP2010120968A (ja) | 眼科用組成物、防腐剤、防腐力向上剤及び防腐力向上方法 | |
JP4524538B2 (ja) | 眼科用組成物 | |
CN111479567A (zh) | 包含FP激动剂和β-阻断剂的青光眼的治疗剂 | |
WO2017170626A1 (ja) | 水性液剤 | |
WO2003020283A2 (en) | Method for treating diabetic retinopathy | |
KR20210143254A (ko) | 마취 조성물 및 안구의 마취 방법 |