KR101541303B1 - 보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 수성 약학적 조성물 - Google Patents

보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 수성 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 복수-용량 안과용 조성물의 제공에 관한 것으로, 본 조성물은 미국 약전("USP")의 보존 효능 요건 및 유사한 보존 표준(예, 유럽 및 일본)을 만족시키는 충분한 항미생물 활성을 가지며, 보레이트, 보존제 또는 양자와 함께 두개 이상의 상이한 폴리올을 포함한다.

Description

보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 수성 약학적 조성물{AQUEOUS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING BORATE-POLYOL COMPLEXES}
본 출원은 2008년 3월 17일자 미국 가출원 제 61/037,137호에 대해 우선권을 주장한다.
본 발명은 조성물의 보존성을 개선시키기 위해 보레이트-폴리올 복합체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 두 개 이상의 상이한 폴리올을 보레이트, 보존제 또는 양자를 함께 함유하는 수성 약학적 조성물(예, 복수-용량 안약 조성물)에 관한 것이다.
본 발명은 미국 약전("USP") 또는 타국내 유사한 가이드라인의 보존 효능 요건을 만족시키는 충분한 항미생물 활성을 갖도록 포뮬레이션된 약학적 조성물에 관한 것이다. 보존능은 조성 구성성분의 독특한 조합과 특히 보레이트와 함께 두개 이상의 상이한 폴리올을 사용하는 것에 기초한다.
많은 약학적 조성물은 멸균되어야 한다(즉, 실질적으로 박테리아, 진균 및 다른 병원성 미생물이 없어야 한다). 이러한 조성물의 예로는 인간이나 다른 포유동물내로 주사되는 용액 및 현탁액; 크림, 로숀, 용액이나 상처, 찰과상, 화상, 발진, 외과적 절개 또는 피부상태가 온전하지 않은 기타 상태에 국소적으로 적용될 기타 제제들; 및 눈에 직접 적용되거나(예, 인공 누액, 세척액, 및 약물들) 또는 눈에 접촉하는 장비들에 적용되는(예, 콘택트 렌즈) 다양한 형태의 조성물을 들 수 있다.
전술한 형태의 조성물은 당업계에 잘 알려진 절차에 따라 멸균 조건하에서 제조될 수 있다. 그러나, 제품 포장이 한번 개봉되어 함유된 조성물이 공기 및 기타 미생물 오염이 가능한 기타 공급원에 노출되면(예, 인간 환자의 손), 제품의 멸균성이 손상될 수 있다. 이러한 제품은 통상 환자들에 의해 몇 번이고 사용되며 따라서 "복수-용량(multi-dose)" 특성을 가지는 것으로 곧잘 일컬어진다.
이러한 복수-용량 제품들은 미생물 오염 위험에 자주, 그리고 반복적으로 노출되기 때문에, 이러한 오염이 일어나는 것을 방지할 수 있는 수단을 채용할 필요가 있다. 이러한 수단은 (i) 조성물내 미생물의 증식을 억제하는 화학제 (여기에서 "항미생물 보존제(antimicrobial preservative)"로 지칭된다); 또는 (ii) 용기내 약학적 조성물에 미생물이 도달할 위험을 예방하거나 감소시키는 포장 시스템일 수 있다.
선행 복수-용량 안과용 조성물은 일반적으로 하나 이상의 항미생물 보존제를 함유하여 박테리아, 진균 및 기타 미생물의 증식을 방지하였다. 이러한 조성물은 직간접적으로 각막과 접촉하게 된다. 각막은 특히 외인성 화학물질에 예민하다. 따라서 각막에 유해한 영향을 줄 위험을 최소화하기 위해, 비교적 각막에 덜 독성을 나타내는 항미생물 보존제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 보존제를 비교적 저농도로 사용하는 것이 바람직하다.
항미생물 보존제의 항미생물 효능과 가능한 독성간에 균형을 이루는 것은 때때로 어렵다. 특히, 안과용 포뮬레이션을 미생물에 의한 오염이 일어나는 일 없이 저장하는데 필요한 항생제 농도는 각막 및/또는 다른 안과 조직에 독성을 나타낼 위험이 크다. 항생제를 저농도로 사용하면 이러한 독성을 유발할 위험은 줄이지만, 살균 효능에 필요한 수준(즉, 항미생물 보존능)을 얻기에 불충분할 수 있다.
부적합한 수준의 항미생물 보존능은 미생물 오염의 잠재성을 생성한다. 이러한 오염은 통상 대부분의 생물학적 시스템에 바람직하지 못하며 특히 인간의 눈에 매우 바람직하지 못하다.
따라서 저농도로 사용되어 독성을 나타내거나, 환자가 미생물 감염 및 이로 인한 눈 염증의 바람직하지 못한 위험에 노출될 위험이 증가하지 않도록, 항생물질의 활성을 증강시킬 수 있는 수단이 필요하다.
안과용 조성물은 일반적으로 등장의 완충 용액으로 포뮬레이션된다. 특히 바람직한 안과용 조성물은 보레이트 또는 보레이트-폴리올 복합체를 함유한 것이다. 이러한 조성물의 예는 미국 특허 제6,503,497호; 제6,011,062호; 제6,849,253호; 제5,603,929호; 제5,653,972호; 제5,849,792호; 및 제5,631,287호에 개시되어 있으며, 이 특허들의 모든 내용은 본 출원에 참조로서 삽입된다.
일반적으로 보레이트-폴리올 복합체는 안과용 조성물에서 폴리머성 4급 암모늄 화합물(polymeric quaternary ammonium compund)과 같은 보존제 존재하에서 항미생물 활성을 증가시키기 위해 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다; 미국 특허 제5,505,953호; 제5,811,466호; 제6,143,799호; 및 제6,365,636호를 참조하라(이들 특허들의 모든 내용은 본 출원에 참조로서 삽입된다). 솔비톨이나 만니톨과 같은 폴리올의 양을 증가시키면 비교적 적은양의 보레이트를 사용한 경우에도 항미생물 활성이 상당히 증가되는 것으로 나타났다. 그러나, 만니톨 또는 솔비톨은 눈에 조성물이 주입된 후 눈물 pH 정상화(normalization)에 대한 저항성(resistance)에 영향을 미칠수 있다.
일반적으로, 이들 복합체 중 보레이트 성분(예, 붕산)은 안과용 조성물에 눈물 pH 정상화에 대한 상당한 저항성을 부여할 수 있다. 이들 안과용 조성물은 조성물의 자연적인 pH가 시간에 따라 유의적으로 변화하지 않도록 적어도 일정 정도의 완충능을 나타내는 것이 바람직하다. 그러나, 조성물은 바람직하지 않은 높은 정도의 완충능을 나타낼 수 있으며, 따라서 적용시 눈에 눈물을 유발할 수 있으며 눈이 그 자신의 pH를 유지하려고 시도할 때 눈에 불편을 유발할 수 있다. 따라서 적용후 눈물 pH의 정상화에 대한 조성물의 저항성을 최소화하는 것이 바람직하다. 전술한 폴리올, 특히 만니톨, 솔비톨 또는 양자는 보레이트 성분의 눈물 pH 정상화에 대한 저항성을 유의적으로 증강할 수 있다. 따라서 원하는 수준의 완충능을 유지하기 위해, 보레이트 존재하 이들 폴리올을 비교적 저농도로 유지하는 것이 통상 바람직하다. 그러나 이러한 저농도는 안과용 조성물의 항미생물 활성을 제한하거나 저하시킬 수 있다.
보레이트-폴리올 복합체를 포함하며, 개선된 완충능, 항미생물 활성, 보존 활성 또는 이들의 조합을 나타내는 안과용 조성물이 특히 요망된다.
본 발명은 약학적 조성물(예, 복수-용량 안과용 조성물)에 관한 것이다. 본 조성물은 통상적으로 제1 폴리올 및 제2 폴리올을 포함하는 두개 이상의 상이한 폴리올을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 제1 폴리올은 만니톨 또는 솔비톨 또는 이들 둘의 조합에서 선택되며, 제2 폴리올은 글리세린 또는 프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합에서 선택된다. 본 조성물은 또한 통상적으로 유효량의 보레이트를 포함하며, 유효량은 전체 조성물의 0.5 w/v % 미만이다. 조성물은 통상적으로 수성이며 바람직하게 유럽약전(Ph. Eur.) A 또는 유럽약전 B를 만족한다. 본 조성물은 또한 폴리머성 4급 암모늄 화합물 또는 기타 항미생물 보존제를 포함한다.
본 발명은 약학적 조성물 및 특히 원하는 완충능 및 항미생물 활성을 나타내는 안과용 조성물의 제공을 위해 보레이트 존재하에 두개 이상의 상이한 폴리올을 제공하는 것에 입각한 것이다. 따라서 본 안과용 조성물은 통상 제1 폴리올, 제1 폴리올과 상이한 제2 폴리올 및 보레이트를 포함한다. 본 안과용 조성물은 또한 통상 보존제를 포함하며, 상이한 복수개의 성분들을 포함할 수 있다. 안과용 조성물은 콘택트렌즈용액(예, 콘택트 렌즈 보관 또는 세척 용액)이거나 상이한 형태의 안과용 조성물일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 안과용 조성물은 치료제를 함유하는 단일 또는 복수-용량 안과용 조성물이고/이거나 눈에 국소 적용하는 것으로 구현될 수 있다(예, 눈에 직접 방울로 적가).
다르게 지시되지 않는 한, 본 발명 안과용 조성물 성분의 함량은 중량/부피(w/v) 퍼센트를 기초로 표현된다.
본 명세서에서, "보레이트(borate)"는 붕산, 붕산의 염들, 보레이트 유도체 및 상이한 약학적으로 허용가능한 보레이트 또는 이들의 조합을 지칭한다. 가장 적합한 것은 붕산, 소듐 보레이트, 포타슘 보레이트, 칼슘 보레이트, 마그네슘 보레이트, 망간 보레이트, 및 상이한 보레이트 염들이다. 보레이트는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 솔비톨 및 만니톨과 같은 폴리올들과 작용하여 보레이트 폴리올 복합체를 형성한다. 이러한 복합체의 형태와 비율은 서로에 대해 트랜스 배열이 아닌 인접하는 탄소원자상의 폴리올의 OH기의 수에 의존한다. 폴리올 및 보레이트 성분의 중량/부피 퍼센트는 복합체의 부분이거나 부분이 아닌 양들을 모두 포함한다.
본 명세서에서, "폴리올"은 서로에 대해 트랜스 배열이 아닌 인접하는 탄소원자상에 하나 이상의 하이드록시기를 갖는 화합물을 포함한다. 생성되는 복합체가 수용성이며 약학적으로 허용가능한 한, 폴리올은 치환 또는 비치환된 선형이거나 환형, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 이러한 화합물의 예로는 당(sugars), 당알콜(sugar alcohols), 당산(sugar acids) 및 유론산(uronic acids)이다. 바람직한 폴리올은 당, 당알콜 및 당산이며, 이는 비제한적으로 만니톨, 글리세린, 크실리톨, 솔비톨 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에서, 특정 농도(예, 1 w/v %) 에 대해 "미만(less than)"이라는 어구는 특정 성분(예, 항미생물 보존제)이 조성물내에 전혀 존재하지 않거나, 특정된 한계(예, 1 w/v %)보다 적게 존재하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 "유효량"은 특정 성분이 조성물의 치료적 성능, 완충능, 보존능 및/또는 항미생물능에 영향을 주기에 충분한 양으로 조성물내에 존재하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 통상 보존제(preservative)를 포함한다. 가능한 보존제는 비제한적 예로, 하이드로겐 퍼옥사이드, 벤잘코늄 클로라이드와 같은 염소 함유 보존제 또는 기타 보존제들을 포함한다. 바람직한 측면에 따라 본 발명의 안과용 조성물에는 염소 함유 보존제가 실질적으로 없으며, 특히 벤잘코늄 클로라이드가 없다. 본 안과용 조성물내 포함된 가장 바람직한 보존제는 폴리머성 4급 암모늄 화합물이다.
본 발명에서, "실질적으로 ~가 없는"은 안과용 조성물내 그 특정성분이 전혀없거나 또는 무시할 정도로 포함되어 있는 경우를 지칭한다.
본 발명의 조성물내 유용한 폴리머성 4급 암모늄 화합물은 항미생물 효과를 갖고 있으며, 안과적으로 허용가능한 것들이다. 바람직한 이형태의 화합물들은 미국 특허 제3,931,319호; 제4,027,020호; 제4,407,791호; 제4,525,346호; 제4,836,986호; 제5,037,647호 및 제5,300,287호; 및 국제 출원 WO 제91/09523호 (Dziabo et al.)에 개시되어 있다. 가장 바람직한 폴리머성 암모늄 화합물은 폴리쿼터늄-1(polyquaternium-1)이며, 이들은 POLYQUAD.RTM. 또는 ONAMERM.RTM로도 알려져 있으며, 그 수평균분자량은 2,000 내지 30,000이다. 바람직하게, 수평균 분자량(number average molecular weight)은 3,000 내지 14,000이다.
폴리머성 암모늄 화합물은 일반적으로 본 발명의 조성물에서 안과용 조성물의 약 0.00001 w/v % 이상, 바람직하게는 약 0.0003 w/v % 이상, 더 바람직하게는 약 0.0007 w/v % 이상의 양으로 사용된다. 또한 폴리머성 4급 암모늄 화합물은 일반적으로 본 발명의 조성물에서 안과용 조성물의 약 3 w/v % 미만, 바람직하게는 약 0.003 w/v % 미만, 더 바람직하게는 약 0.0015 w/v % 미만의 양으로 사용된다.
전술된 바와 같이 안과용 조성물은 제2 폴리올과 상이한 제1 폴리올과 두개 이상의 폴리올 조합을 포함한다. 제1 폴리올은 바람직하게 눈에 안과용 조성물을 주입할 때 눈물 pH의 정상화에 대한 보레이트 성분의 저항성을 상당히 증강시키는 것이다. 대조적으로 제2 폴리올은 바람직하게 안과용 조성물의 보레이트 성분의 그러한 저항성을 증가시키지 않거나 단지 최소한으로 증강시키는 것이다.
제1 폴리올은 단일 폴리올 또는 폴리올 그룹일 수 있다. 제1 폴리올의 각 폴리올은 바람직하게 알킬 사슬의 탄소의 상당 부분(예, 50% 이상, 70% 이상 또는 90% 이상 또는 전체)에 부착된 하이드록시기(-OH)를 갖는 알킬 사슬을 포함하는 당알콜이다. 제1 폴리올의 각 폴리올의 알킬 사슬은 통상 5 탄소 (펜탄), 6 탄소 (헥산), 7 탄소 (헵탄) 또는 이들의 조합을 포함한다. 제1 폴리올로 적합한 폴리올은, 만니톨 ((2R,3R,4R,5R)-헥산-l,2,3,4,5,6-헥솔), 솔비톨 ((2R,3S,4S,5S)-헥산- 1,2, 3,4,5, 6-헥솔), 이들의 조합 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 제1 폴리올로 적합한 다른 가능한 폴리올은 크실리톨이다((2R,3r, 4S)- 펜탄- 1,2,3,4,5-펜탄올). 바람직한 구체예에서, 제1 폴리올은 전부 또는 실질적으로 전부(즉, 95 중량%이상) 만니톨 또는 솔비톨 또는 이들 둘이다. 이들 중 제1 폴리올은 바람직하게 실질적으로 전부 만니톨이다.
본 발명에서, "실질적으로 전부"는 어떤 성분이 본 안과용 조성물의 구성요소의 일부를 나타내는 것으로 사용될 때, 그 구성요소가 모두 하나 이상의 특정 성분으로 형성되거나 또는 이 하나 이상의 특정 성분이외 다른 것은 무시할 정도의 양으로 있어 실질적으로 전부 특정성분으로 형성되는 것을 의미한다.
제1 폴리올은 일반적으로 본 안과용 조성물의 약 0.01 w/v % 이상, 바람직하게는 0.15 w/v % 이상, 더 바람직하게는 0.25 w/v %이상으로 존재한다. 제1 폴리올은 또한 본 안과용 조성물의 약 5 w/v % 미만, 바람직하게는 1.6 w/v % 미만, 더 바람직하게는 0.5 w/v % 미만으로 존재한다.
제2 폴리올은 또한 단일 폴리올일수도 있고 폴리올 그룹일 수도 있다. 제2 폴리올들은 각각 제1 폴리올과 마찬가지로, 바람직하게 알킬 사슬내 탄소의 상당 부분(예, 50% 이상, 70% 이상 또는 90% 이상 또는 전체)에 부착된 하이드록시기(-OH)를 갖는 알킬 사슬을 포함하는 당알콜이다. 각각의 제2 폴리올 중 알킬 사슬은 통상 2 탄소 (에탄), 3 탄소 (프로판), 4 탄소 (부탄) 또는 이들의 조합을 포함한다. 제1 폴리올로 적합한 폴리올은, 글리세롤(프로판- 1,2,3- 트리올), 프로필렌글리콜 (프로판-l,2-디올), 이들의 조합 등이다. 바람직한 구체예에서, 제2 폴리올은 전부 또는 실질적으로 전부(즉, 95 중량% 이상) 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜 또는 이들 양자이다. 이들 중, 특히 제2 폴리올은 실질적으로 전부 프로필렌글리콜이다.
제2 폴리올은 통상 본 안과용 조성물의 약 0.015 w/v % 이상, 바람직하게는 0.2 w/v % 이상, 더 바람직하게는 0.3 w/v % 이상으로 존재한다. 제1 폴리올은 또한 통상 약 7 w/v% 미만, 바람직하게는 약 5 w/v % 미만, 더 바람직하게는 본 안과용 조성물의 약 1.8 w/v % 미만, 더욱 바람직하게는 약 1.2 w/v % 미만으로 존재한다.
일반적으로 다양한 양의 보레이트가 본 발명의 안과용 조성물에 포함될 수 있다. 그러나 두개 이상의 상이한 폴리올과 조합하여 사용되는 경우에는, 낮은 농도의 보레이트가 예기치 못한 우월한 항미생물 활성, 보존 효능, 바람직한 완충능 또는 이들의 조합을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 통상, 본 발명에서 보레이트는 본 안과조성물의 약 0.05 w/v % 이상, 바람직하게는 약 0.1 w/v % 이상, 더 바람직하게는 약 0.25 w/v % 이상으로 사용한다. 또한 보레이트는 바람직하게 본 안과조성물의 약 0.75 w/v % 미만, 더 바람직하게 약 0.5 w/v % 미만, 더욱 바람직하게 약 0.4 w/v % 미만, 보다 바람직하게 약 0.35 w/v % 미만으로 사용한다. 이는 특히 폴리머성 4급 암모늄 화합물(예, 폴리쿼터늄-1)과 같은 보존제 존재하에 폴리올과 보레이트가 조합되어 사용되는 경우 특히 그러하다.
눈 내 본 안과용 조성물의 눈물 pH 정상화에 대한 저항성은 통상 원하는 범위내에 존재한다. 이러한 저항성은 조성물 pH를 미리 정해진 pH로 변경하는데 사용되는 안과용 조성물의 양 또는 부피당 염기 또는 산의 양 또는 부피로 정량화될 수 있다. 조성물의 원래 pH를 눈물 pH(7.5)로 바꾸기 위해 안과용 조성물의 부피량 당 요구되는 염기 또는 산의 양은 중요한데, 조성물을 눈에 주입한 후 눈물 pH를 정상화하기 위해 조성물이 제공하여야 하는 저항성을 나타내기 때문이다. 특히 본 발명에서 눈물 pH 정상화에 대한 저항성은 조성물의 자연적 pH를 pH 7.5로 변경하는데 요구되는, 안과용 조성물 부피당 1N NaOH (1노르말 NaOH) 또는 1N HCl(1 노르말 HCl)의 부피로 정량화될 수 있다. 예를 들면, 10 마이크로리터(μl)의 1 N NaOH는 1 밀리리터 (ml)의 본 안과용 조성물의 pH를 그 자연적인 pH (예를 들면 7.0 미만의 pH)를 pH 7.5로 이동할 수 있다. 본 발명의 안과용 조성물은 pH 7.5가 되기 위해 NaOH 또는 HCl를 요하지 않을 수 있다. 본 발명의 안과용 조성물은 1 ml의 pH를 7.5가 되게 하기 위해 0.5 μl 이상, 바람직하게는 1.0 μl 이상, 더 바람직하게는 2.0 μl 이상의 1 N NaOH를 필요로 한다. 또한 본 발명의 안과용 조성물은 1 ml의 pH를 7.5가 되게 하기 위해 통상 20 μl 미만, 바람직하게는 15 μl 미만, 더 바람직하게는 10 μl 미만 매우 바람직하게는 6.0 μl 미만의 1 N NaOH를 필요로 한다. 수개의 예를 후술하였으며, 눈물 pH로의 정상화에 대한 저항성을 안과용 조성물 1 ml의 pH를 7.5가 되게 하는 1 N NaOH의 마이크로리터로 나타내었다.
본 발명은 특히 미국 약전의 보존 효능 요건 및 기타 수성 약학적 조성물에 대한 보존 효능 표준을 만족하도록 충분한 항미생물 활성을 갖는 복수-용량 안과용 조성물을 제공한다.
미국 및 다른 나라/지역에서의 복수-용량 안과용액에 대한 보존 효능 표준을 하기 표에 나타내었다. 표 1은 보존 효능 테스트 ("PET") 기준 (시간에 따른 미생물 접종원의 로그 순 감소)을 나타낸 것이다.
박테리아 진균
미국약전27판 7일까지 1 로그 감소(90%); 14일까지 3 로그 감소 (99.9%); 14일 이후에는
증가없음		 조성물은 전체 테스트기간동안 최초 접종원에 비교하여 0.5로그 이상의 증가를 나타내지 않아야 한다.
일본약전 14일까지 3로그; 14일부터 28일까지 증가 없음 14일 및 28일에 최초 계수에서 증가없음
유럽약전 A1 6시간까지 2로그 감소(99%); 24시간까지 3 로그; 28일 이후 회수 없음 7일까지 2 로그 감소(99%) 및 이후 증가없음
유럽약전 B 24시간까지 1 로그 감소; 7일까지 3 로그; 및 이후 증가없음
 14일까지 1 로그 감소(90%) 및 이후 증가없음
FDA/ISO 14730 14일 최초 시도로부터 3로그 감소; 및 재시도에서 3 로그 감소 14일 최초 값보다 더 높게 증가하지 않고, 28일까지 재시도 계수에서 14일보다 더 높게 증가하지 않음
1유럽 약전에는 2개의 보존 효능 기준 "A" 및 "B"가 있음.
상기 미국약전 27판의 기준은 미국약전의 이전판, 특히 24판, 25판 및 26판의 요건과 실질적으로 동일하다.
본 명세서에 기재된 보레이트/폴리올은 다양한 형태의 약학적 조성물에 포함되어 항-미생물 활성 및 눈, 귀, 코 및 피부용 조성물과 같은 조성물들의 보존력을 증강시키며, 특히 안과용 조성물에 유용하다. 이러한 조성물의 예로는 녹내장, 감염, 알레르기 및 염증의 치료에 사용되는 국소 조성물과 같은 안과용 약학적 조성물; 세척 제품, 콘텍트 렌즈를 착용하는 환자의 눈에 편안함을 증강시키는 제품과 같은 콘텍트 렌즈 처리용 조성물; 및 다양한 기타 형태의 눈 윤활제품, 인공누액, 수렴제등과 같은 안과용 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 수성이거나 비수성일 수 있으나, 통상 수성이다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태의 치료제를 포함할 수 있다. 본 발명은 비이온성 치료제를 포함할 수 있다. 양이온 치료제는, 특히 자유염기형이나 염산염과 같은 1가 음이온과의 염 형태로 본 조성물내 포함되어 사용될 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물에 함유되는 치료제의 예는 프로스타글란딘 아날로그(예, 라타노프로스트, 트라보프로스트 및 우노프로스톤), 저혈압성 지질(hypotensive lipids, 예, 비마토프로스트), 및 글루코코티코이드(예, 프레드니솔론, 덱사메타손 및 로토포레드놀)을 포함한다. 전술된 약물에 추가하거나 대체하여 사용될 수 있는 예로서, 티모롤 (예, 티모롤 말레이트), 올로파타딘 (예, 올로파타딘 하이드로클로라이드), 브린졸아미드, 도르졸로미드, 브리모니딘, 에마다스틴, 탄도스피론, 로스코비틴, 네파페낙, 브래디키닌, PDE4 저해제, 이들의 조합등을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 각막 또는 인접 안과 조직이 자극된 상태의 치료, 또는 안구건조증 환자의 치료와 같이, 조성물을 자주 적용하여야 하는 상태와 관련된 복수-용량 안과용 조성물의 제공에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 인공 누액, 눈 윤활제, 및 안구건조 상태를 치료하는데 사용되는 기타 조성물 및 눈 염증 또는 불편함이 관련된 기타 상태의 치료에 유용하다. 본 조성물은 특히 녹내장 치료에 유용하다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 멸균 수성 용액으로 포뮬레이션된다. 본 발명의 조성물은 또한 눈 및/또는 본 조성물이 처치될 다른 조직과 적합성이 있도록 포뮬레이션된다. 눈에 직접 적용되는 안과용 조성물은 눈에 적합성이 있도록 pH나 장성(tonicity)을 갖도록 포뮬레이션된다. 본 조성물은 현탁액이나 다른 형태의 용액일 수 있다.
본 조성물은 통상 4 내지 9, 바람직하게 5.5 내지 8.5, 가장 바람직하게 5.5 내지 8.0의 pH를 가진다. 가장 바람직한 pH 범위는 6.0 내지 7.8, 특히 6.4 내지 7.2이다. 본 조성물은 킬로그램당 200 내지 400 또는 450 밀리오스몰, 바람직하게는 240 내지 360 mOsm/kg의 삼투압농도를 갖는다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태의 약제학적 부형제, 예컨대 계면활성제, 점도조절제(예, 하이드록시에틸셀룰로스 (HEC), 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC) 또는 이들의 조합) 등을 함유할 수 있다. 계면활성제는 일반적으로 요망되나, 달리 언급되지 않는 한 반드시 요구되는 것은 아니다. 사용되는 경우에는 비이온성 식물유-유래 계면활성제가 바람직하다. 특히 수소화, 에폭시화 또는 이들이 조합된 식물유, 종자유 및/또는 너트유가 바람직하다. 이러한 식물유, 종자유 및/또는 너트유(nut oil)-유래 계면활성제는 바아바스유, 아몬드유, 옥수수유, 야자핵유, 피마자유, 코코넛유, 면실유, 호호바유, 아마인유, 겨자유, 올리브유, 땅콩유, 홍화유, 참기름, 대두유, 해바라기씨유 및 밀배아유, 이들의 수소화 또는 에톡시화 유도체 또는 이들의 조합을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 피마자유, 바아바스유, 아몬드유, 옥수수유 및 야자핵유이며, 가장 바람직하게는 피마자유 및 바아바스유이며, 예컨대 영국 크로다 올레오케미컬에서 수득된 크로볼 오일(Crovol oils)을 들 수 있다. 예를 들면, 비이온성 계면활성제 폴리옥실 40 수소화 피마자유가 트라보프로스트와 같은 약물의 가용화 또는 안정화를 위해 사용될 수 있다.
특히 바람직한 계면활성제는 폴리옥시에틸렌(POE) (40) 수소화 피마자유 (또는 PEG (40 수소화 피마자유) (HCO-40), POE (60) 수소화 피마자유 (HCO-60), 및 POE (200) 수소화 피마자유 (HCO- 200)를 포함한다.
본 출원인은 본 명세서에 인용된 모든 참조문헌의 전체 내용을 포함한다. 나아가, 함량, 농도 또는 기타 수치 또는 파라미터가 범위, 바람직한 범위, 또는 상한의 바람직한 값 및 하한의 바람직한 값의 목록으로 주어진 경우, 이는 범위가 별도로 개시된 것에 상관없이, 어떠한 상한 또는 바람직한 값 및 어떤 하한 또는 바람직한 값의 모든 쌍으로 형성되는 모든 범위를 개시하는 것으로 이해되어야 한다. 다르게 명시되지 않는 한, 수의 범위가 특정되는 경우, 그 범위는 양 말단, 범위내 모든 정수 및 분수들을 포함한다. 본 발명에서 범위를 정의한 경우에도 본 발명의 범위를 특정된 값으로 한정될 목적으로 의도된 것이 아니다.
본 발명의 다른 구체예는 본 명세서의 개시 및 여기서 개시된 본 발명의 실시를 고려하였을 때 본 기술분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 본 명세서 및 예시들은 후속하는 청구범위로 지시되는 본 발명 및 그 균등물의 진정한 범위 및 정신에 비추어 예시적인 것으로 간주되어야 한다.
하기 표 2는 본 발명의 안과 조성물의 예시적인 바람직한 포뮬레이션을 위한 예시적 성분 및 이들 성분들에 대한 바람직한 중량/부피 퍼센트를 나타낸 것이다.
성분 w/v퍼센트
트라보프로스트 0.004
POE40수소화피마자유(HCO-40) 0.5 또는 0.1
붕산 0.3
프로필렌글리콜 0.75
만니톨 0.3
소듐클로라이드 0.35
폴리머성 4급 암모늄 화합물 0.001
NAOH pH가 6.8이 되도록 충분량
정제수 100이 되도록 적량
표 2에서 중량/부피 퍼센트는 그 중량/부피 퍼센트의 ±10%, ± 20%, ±30%, ±90% 또는 이상으로 다양할 수 있으며, 이러한 다양성은 본 발명의 성분의 범위를 생성하기 위해 특별히 사용될 수 있다. 예를 들면, 어떤 성분이 ±20% 의 편차로 10 w/v %이라는 것은 그 성분이 8 내지 12 w/v %의 범위를 가질 수 있다는 것을 의미한다.
하기 예들은 본 발명을 단지 설명하기 위해 제시된 것이다. 실시예 중 나타낸 포뮬레이션은 안과용 약학적 조성 분야에서 숙련가에게 잘 알려진 과정을 사용하여 제조되었다.
하기 예에서 제시된 항미생물 보존 효능은 카테고리 1A 제품에 대해 미국 약전 24에 기술된 방법에 따라 유기체 시도 테스트(organism challenge test)에 의해 측정되었다. 샘플을 알려진 농도의 하나 이상의 하기 미생물들과 접종시켰다:그램-양성 박테리아(스타필로코크스 아우레우스 ATCC 6538), 그램-음성 식물성 박테리아(슈도모나스 아에루기노사 ATCC 9027 및 대장균 ATCC 8739), 효모 (캔디다 알비칸스 ATCC 10231) 및 사상균(아스페르질러스 나이거 ATCC 16404). 이후 샘플은 특정 간격으로 항미생물 보존 시스템이 의도적으로 포뮬레이션내에 도입된 유기체를 죽이거나 전파를 저해할 수 있는지를 측정하였다. 항미생물 활성의 속도 및 수준은 인용된 카테고리의 제조물에 대한 USP 보존 효능 표준에 부합하는지 여부를 결정한다. 표 3는 미국의 카테고리 1A 제품에 대한 보존 표준을 유기체 잡단의 로그 감소로 제시한 것이다.
타임풀
(time pulls)		 6시간 24시간 7일 14일 28일
박테리아(S.aureus, P. aeruginosa, 및 E.coli)
유럽약전 A 2.0 3.0 NA NA NR
유럽약전 B NA 1.0 3.0 NI NI
미국약전 NA NA 1.0 3.0 NI
진균(C.albicans 및 A. niger)
유럽약전 A NA NA 2.0 NA NI
유럽약전 B NA NA NA 1.0 NI
미국약전 NA NA NI NI NI
NI = 이 타임풀 또는 어떠한 후속 타임풀에서도 증가되지 않음
NA = 적용 표준에 요구되지 않는 시점 (예, USP, 유럽약전 B)
NR = 어떠한 유기체도 회수되지 않음
표 3에 나타낸 바와 같이, 미국약전 27판 항미생물 보존 테스트는 카테고리 1A 제품을 함유하는 조성물은 초기 약 105 내지 106 박테리아 접종물을 7일간의 기간에 걸쳐 1로그 감소 (즉, 미생물 집단의 90% 감소) 및 14일 기간에 걸쳐 약 3 로그 감소 (즉, 미생물 집단의 99.9% 감소)를 나타낼 수 있는 충분한 항-미생물 활성을 가질 것을 요구하며, 14일의 기간이 끝난후 미생물 집단에서 어떠한 증가도 없을 것을 요구한다.
진균에 대해, 미국약전 표준은 조성물이 초기 접종 집단에 대해 전체 28일간의 테스트 기간에 걸쳐 정지(stasis; 즉 성장 없음)를 유지할 것을 요한다. 카테고리 1A 제품은 주사, 또는 에멀젼을 포함하는 기타 비경구용, 수성 베이스나 비히클로 제조되는 멸균 귀, 코 및 눈에 사용되기 위한 제품들이다.
미생물 집단을 산출할 때 오차 한계는 일반적으로 +/-0.5 로그이다. 따라서, "정지"는 여기에서 상술한 미국약전기준에 대해, 초기 집단이 0.5 로그 지수 이상으로 증가하지 않는 것을 의미한다.
실시예 A-U는 바람직한 본 발명의 예를 나타내기 위해 제공되었다. 하기 예들은 특히 보레이트, 폴리머성 4급 암모늄 화합물 또는 이들 양자와 조합된 두개 이상의 폴리올을 포함하는 본 발명의 안과용 조성물의 항미생물 활성 및/또는 보존 효능을 나타낸다. 실시예 A-U에서의 퍼센트는 중량/부피 퍼센트이다.
실시예 A 내지 D
표 4는 포뮬레이션 A 내지 D 및 이들과 관련된 데이타를 나타낸 것이다.
실시예 A B C D
트라보포스트 유럽약전A요건들 0.004 0.004 0.004 0.004
HCO40 0.5 0.5 0.5 0.5
소듐클로라이드 0.72 0.69 0.66 없음
프로필렌글리콜 없음 없음 없음 1.8
만니톨 0.1 0.3 0.9 0.3
붕산 0.3 0.3 0.3 0.3
폴리쿼터늄-1 0.001 0.001 0.001 0.001
소듐하이드록
사이드, 염산		 pH 6.5로 조정 pH 6.5로 조정 pH 6.5로 조정 pH 6.5로 조정
정제수 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량
눈물pH정상화에
대한 저항성
㎕/ml		 3.6 7.2 13 7.6
S. Aureus 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 1.4
1.9
5.1
5.1
5.1		 1.8
2.7
5.1
5.1
5.1		 2.1
3.0
5.1
5.1
5.1		 5.1
5.1
5.1
5.1
5.1
Pseudmonas A 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 3.4
3.6
5.1
5.1
5.1		 3.3
4.4
5.1
5.1
5.1		 2.8
3.8
5.1
5.1
5.1		 5.1
5.1
5.1
5.1
5.1
E.Coli 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 2.5
5.1
5.1
5.1
5.1		 4.5
5.1
5.1
5.1
5.1		 2.4
4.9
5.1
5.1
5.1		 5.1
5.1
5.1
5.1
5.1
Candida A. 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 1.0
1.5
1.9		 1.3
1.9
2.3		 1.4
1.9
2.5		 4.9
4.9
4.9
A. Niger 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 3.0
3.5
3.7		 3.0
3.7
3.9		 3.7
3.6
3.8		 3.5
3.7
3.9
실시예 A 내지 D는 모두 0.001% 폴리쿼터늄-1 및 0.3% 붕산을 함유하였다. 실시예 A 내지 C는 오직 하나의 폴리올인 만니톨을 0.1%, 0.3% 또는 0.9%의 농도로 함유하였다. 이들 세개의 포뮬레이션은 단지 유럽 약전 B 기준만을 만족시키며, 모두 C. 알비칸에 대한 유럽약전 A 기준을 만족시키는데 실패하였다. 또한 실시예 A 및 B는 S. 아우레우스에 대한 유럽약전 A 기준을 만족시키지 못하였다. 두개의 폴리올의 조합 즉 0.3% 만니톨 및 1.8% 프로필렌글리콜을 함유하는 실시예 D는 유럽약전 A 기준을 만족시켰다.
실시예 E-L
표 5 및 E는 포뮬레이션 E 내지 L 및 이들과 관련된 데이타를 나타낸 것이다.
실시예 E F G H
트라보포스트 0.004 0.004 0.004 0.004
HCO40 0.1 0.1 0.1 0.1
소듐클로라이드 0.35 0.35 0.35 0.35
프로필렌글리콜 0.75 0.75 0.75 0.75
만니톨 0.3 0.3 0.3 없음
붕산 0.3 0.3 없음 0.3
폴리쿼터늄-1 0.001 없음 0.001 0.001
소듐하이드록사이드, 염산 pH 6.8로 조정 pH 6.8로 조정 pH 6.8로 조정 pH 6.8로 조정
정제수 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량
눈물pH정상화에
대한 저항성
㎕/ml		 5.6 - 0.9 1.6
S. Aureus 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 4.0
4.9
4.9
4.9
4.9		 0.0
0.0
0.5
2.1
4.4		 1.8
2.0
5.0
5.0
5.0		 3.6
5.0
5.0
5.0
5.0
Pseudmonas A 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 5.0
5.0
5.0
5.0
5.0		 0.2
0.3
0.6
0.9
1.2		 2.6
4.5
4.9
4.9
4.9		 4.9
4.9
4.9
4.9
4.9
E.Coli 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 5.0
5.0
5.0
5.0
5.0		 0.1
0.0
0.0
0.0
0.4		 3.3
5.0
5.0
5.0
5.0		 5.0
5.0
5.0
5.0
5.0
Candida A. 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 4.6
4.9
4.9		 0.3
0.3
0.7		 2.9
4.3
4.9		 4.9
4.9
4.9
A. Niger 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 3.0
3.6
3.6		 3.0
3.6
2.9		 0.1
0.6
0.6		 1.1
1.1
1.0
실시예 I J K L
트라보포스트 유럽약전A요건들 0.004 0.004 0.004 0.004
HCO40 0.1 0.1 0.1 0.1
소듐클로라이드 0.35 0.66 없음 없음
프로필렌글리콜 없음 없음 없음 0.75
만니톨 2.3 0.3 4.6 2.3
붕산 0.3 0.3 0.3 0.3
폴리쿼터늄-1 0.001 0.001 0.001 0.001
소듐하이드록사이드, 염산 pH 6.8로 조정 pH 6.8로 조정 pH 6.8로 조정 pH 6.8로 조정
정제수 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량
눈물pH정상화에
대한 저항성
㎕/ml		 - 6.2 2.5 8.7
S. Aureus 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 2.7
3.9
4.9
4.9
4.9		 2.0
2.9
4.9
4.9
4.9		 4.9
4.9
4.9
4.9
4.9		 4.9
4.9
4.9
4.9
4.9
Pseudmonas A 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 3.7
4.8
4.8
4.8
4.8		 2.5
4.3
5.0
5.0
5.0		 4.8
4.8
4.8
4.8
4.8		 4.8
4.8
4.8
4.8
4.8
E.Coli 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 4.1
4.8
4.8
4.8
4.8		 3.1
4.9
4.9
4.9
4.9		 4.2
4.8
4.8
4.8
4.8		 4.8
4.8
4.8
4.8
4.8
Candida A. 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 3.3
3.5
4.6		 1.0
1.3
3.0		 4.2
5.0
5.0		 5.0
5.0
5.0
A. Niger 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 1.8
2.7
2.9		 3.6
3.7
3.6		 0.1
0.9
0.9		 2.0
2.6
3.0
실시예 E는 본 발명의 대표적인 실시예이다. 이는 저농도의 붕산 (0.3%) 및 만니톨 (0.3%)을 함유한다. 이는 바람직한 폴리프로필렌 글리콜 농도를 갖는다 (0.75%). 이 포뮬레이션은 또한 등장이며, 유럽 약전 A 보존을 만족하였다.
실시예 F는 폴리쿼터늄-1을 포함하지 않고 실질적으로 어떠한 통상적인 보존제를 갖지 않으며 보레이트 및 폴리올 조합으로 구성되거나 필수적으로 이로 구성되는 시스템에 의해 항미생물활성이 제공된다는 점을 제외하고는 실시예 E와 동일한 조성을 갖는다. 이는 미국약전, 유럽약전 B 및 A의 보존 규격을 만족하지 못하였고, 다만 A. 나이거에 대해서는 양호한 활성을 나타내었다. 따라서, 폴리쿼터늄-1은 본 발명에서 통상 바람직하다.
실시예 G는 붕산을 포함하지 않는 점을 제외하고는 실시예 E와 동일한 조성을 갖는다. 이는 미국약전의 보존 기준은 만족하였으나, 유럽약전 B 및 A는 모두 만족하지 못하였다. 붕산의 제거는 A. 나이거에 대한 항미생물 활성에 심각하게 영향을 미쳤다. 또한 S. 아우레우스에 대한 활성을 감소시켰다. 따라서 붕산은 본 발명의 안과용 조성물에서 요망된다.
실시예 H는 만니톨을 포함하지 않는 점을 제외하고는 실시예 E와 동일한 조성을 갖는다. 이는 미국약전 및 유럽약전 B의 보존 기준은 만족하였으나, 유럽약전 A는 만족하지 못하였다. 만니톨의 제거는 A. 나이거에 대해 유의성 있는 영향을 나타내었다. 만니톨 자체는 실시예 G에서 나타낸 바와 같이 A. 나이거에 어떠한 활성도 갖지 않으나, 저농도에서 붕산과 복합체를 이루어 이것이 A. 나이거에 상당한 활성을 갖는 것으로 사료되었다. 따라서 본 발명의 안과용조성물은 최소한 저농도의 만니톨을 갖는 것이 바람직하다.
실시예 I, J, 및 K는 프로필렌 글리콜을 함유하지 않는다. 실시예 I에서 프로필렌 글리콜은 부가적인 만니톨에 의해 대체되었다. 붕산에 대한 만니톨 비율의 증가는 붕산의 북합체화 및 이온화를 유의적으로 증가시켰다. 그러나 붕산-폴리올 복합체의 A. 나이거에 대한 활성은 붕산의 이온화/복합체화의 농도가 저하됨에 따라 증가하고, 붕산의 이온화/복합체화가 증가할 수록 활성이 감소되는 것으로 사료된다. 그 결과, A. 나이거에 대한 실시예 J의 항미생물 활성은 실시예 H 보다 높지만 실시예 E 보다 낮다. 실시예 I 조성은 유럽 약전 A PET 기준을 만족시키지 않았다. 또한 이러한 붕산의 이온화 증가는 눈물 pH 정상화에 대한 저항성을 증가시켰으며, 따라서 어느 시점을 넘어서는 바람직하지 않다. 따라서 본 발명에서 만니톨은 약 1.5% 이하로 유지하는 것이 바람직하며, 이 이상으로 만니톨의 농도가 높아지는 것은 통상 바람직하지 않다.
실시예 J에서 프로필렌 글리콜은 부가량의 소듐 클로라이드에 의해 대체되었다. 이 예에서, 프로필렌 글리콜의 제거는 C. 알비칸스 및 S. 아우레우스에 영향을 미쳤다. 그러나 A. 나이거 활성은 유의적인 영향을 받지 않았다. 이 조성은 USP 및 유럽약전 B 기준은 만족시키나 유럽 약전 A 기준은 만족하지 못했다.
실시예 K에서, 프로필렌 글리콜 및 소듐 클로라이드 모두가 만니톨로 대체되었다. 따라서 이 조성은 고농도의 만니톨 (4.6%)을 갖는다. 0.3% 붕산 농도에서 이러한 고농도의 만니톨은 C. 알비칸 및 S. 아우레우스에 대해서는 폴리쿼터늄-1 활성을 상당히 증가시켰으나, A. 나이거에 대해서는 상대적으로 낮은 활성을 나타내었다. 따라서 고농도 만니톨 단독으로는 통상 유럽약전 A 또는 심지어 유럽약전 B 보존을 제공하기에 충분하지 않다.
실시예 L에서 소듐클로라이드는 부가적인 만니톨로 대체되었다. 따라서 만니톨의 농도는 2.3%이었다. 이 포뮬레이션은 또한 0.75%의 프로필렌 글리콜을 갖는다. 이는 유럽약전 A 보존을 만족하였다. 그러나 A. 나이거에 대한 활성은 0.3% 붕산을 갖는 실시예 E에 비해 더 낮은 활성을 나타내었다. 따라서 A. 나이거에 대한 활성은 특정 농도의 만니톨을 넘어서면서는 고 함량의 붕산이 복합화됨에 따라 감소하는 것으로 사료된다. 따라서 만니톨의 농도는 1.5 w/v %로 유지하는 것이 바람직하다.
실시예 D를 기준으로, 소듐 클로라이드 대신 부가적인 프로필렌 글리콜이 있다. 이 포뮬레이션은 유럽약전 A를 통과하였으며, A. 나이거에 대해 양호한 활성을 나타내었다. 따라서, 만니톨과 달리, 고농도의 프로필렌 글리콜은 동일한 정도로 붕산과의 복합화하지 않아 미생물 활성을 감소시키지 않는 것으로 사료된다.
실시예 M-P
표 7는 포뮬레이션 M 내지 P 및 이들과 관련된 데이타를 나타낸 것이다.
실시예 M N O P
트라보포스트 0.002 0.002 0.004 0.002
HCO40 0.1 0.1 0.1 0.1
소듐클로라이드 0.66 0.60 0.46 0.35
프로필렌글리콜 없음 0.25 0.5 0.75
만니톨 0.3 0.3 0.3 0.3
붕산 0.3 0.3 없음 0.3
폴리쿼터늄-1 0.001 0.001 0.001 0.001
소듐하이드록사이드, 염산 pH 6.8로 조정 pH 6.8로 조정 pH 6.8로 조정 pH 6.8로 조정
정제수 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량
눈물pH정상화에
대한 저항성
㎕/ml		 7.4 - - 6.8
S. Aureus 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 2.0
3.0
4.9
4.9
4.9		 1.8
3.0
4.9
4.9
4.9		 3.0
4.2
4.9
4.9
4.9		 3.2
4.9
4.9
4.9
4.9
Pseudmonas A 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 5.0
5.0
5.0
5.0
5.0		 4.8
5.0
5.0
5.0
5.0		 3.5
4.8
4.8
4.8
4.8		 5.0
5.0
5.0
5.0
5.0
E.Coli 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 2.3
4.6
4.9
4.9
4.9		 2.8
4.9
4.9
4.9
4.9		 4.4
4.8
4.8
4.8
4.8		 4.5
4.9
4.9
4.9
4.9
Candida A. 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 1.3
1.5
2.6		 2.4
2.3
2.4		 5.0
5.0
5.0		 5.0
5.0
5.0
A. Niger 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 3.1
3.7
3.1		 3.7
3.7
3.7		 3.0
3.1
3.1		 3.7
3.7
3.6
실시예 M 내지 P는 프로필렌글리콜 농도의 효과를 보여준다. 0.25% 프로필렌 글리콜은 C. 알비칸에 대한 보존능을 상당히 개선함을 보여준다. 0.5% 프로필렌 글리콜은 나아가 S. 아우레우스 및 C. 알비칸에 대한 보존능도 상당히 개선함을 보여준다. 따라서 프로필렌 글리콜 농도는 바람직한 결과를 얻기 위해 통상 0.3 % 이상, 더 바람직하게는 0.5% 이상이 필요하다.
실시예 Q
표 8는 포뮬레이션 Q 및 관련 데이타를 나타낸 것이다.
실시예 Q
트라보포스트 0.004
HCO40 0.1
소듐클로라이드 0.35
프로필렌글리콜 0.75
만니톨 0.3
붕산 0.3
폴리쿼터늄-1 0.001
소듐하이드록사이드, 염산 pH 7.4로 조정
정제수 100%가 될 때까지 적량
S. Aureus 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 4.9
4.9
4.9
4.9
4.9
Pseudmonas A 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 5.0
5.0
5.0
5.0
5.0
E.Coli 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 5.0
5.0
5.0
5.0
5.0
Candida A. 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 4.9
4.9
4.9
A. Niger 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 2.8
3.4
2.8
전술한 바와 같이 표 5의 실시예 E는 본 발명의 대표예이다. 이는 저농도의 붕산 (0.3%) 및 만니톨 (0.3%)을 함유한다. 또한 바람직한 프로필렌 글리콜 농도 (0.75%)를 갖는다. 실시예 Q는 pH가 6.8 대신 7.4인 점을 제외하고는 동일한 조성을 갖는다. 포뮬레이션 Q 또한 유럽약전 A 보존을 만족한다.
실시예 R-U
표 9는 포뮬레이션 R 내지 U 및 이들과 관련된 데이타를 나타낸 것이다.
실시예 R S T U
트라보포스트 유럽약전A요건들 0.004 0.004 0.004 0.004
티모롤 말레이트 0.5 0.5 0.68 0.68
HCO40 0.1 0.1 0.1 0.1
소듐클로라이드 0.25 0.25 0.25 0.25
프로필렌글리콜 0.75 0.75 0.75 0.75
만니톨

0.3 0.3 0.9 0.3
붕산 0.3 0.3 0.3 0.3
폴리쿼터늄-1 0.001 0.001 0.001 0.001
소듐하이드록
사이드, 염산
pH 6.2로 조정 pH 6.5로 조정 pH 6.8로 조정 pH 7.4로 조정
정제수 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량 100%가 될 때까지 적량
눈물pH정상화에
대한 저항성
㎕/ml		 - - 7.2 -
S. Aureus 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 1.5
2.4
5.0
5.0
4.9		 2.0
3.0
5.0
5.0
4.9		 2.8
4.2
5.0
5.0
5.0		 3.7
5.0
5.0
5.0
5.0
Pseudmonas A 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 3.9
4.9
4.9
4.9
4.9		 4.9
4.9
4.9
4.9
4.9		 5.0
5.0
5.0
5.0
5.0		 5.0
5.0
5.0
5.0
5.0
E.Coli 6시간
24시간
7일
14일
28일		 2.0
3.0


모두		 3.3
4.0
4.9
4.9
4.9		 3.2
4.9
4.9
4.9
4.9		 3.9
5.0
5.0
5.0
5.0		 4.4
5.0
5.0
5.0
5.0
Candida A. 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 4.8
4.8
4.8		 4.8
4.8
4.8		 3.8
5.0
5.0		 4.4
5.0
5.0
A. Niger 7일
14일
28일		 2.0
NI
NI		 3.6
3.1
3.0		 2.9
3.1
3.0		 2.1
2.0
2.8		 1.1
1.7
2.0
실시예 T는 티모롤 말레이트 및 저농도의 소듐 클로라이드를 함유하는 점을 제외하고는 실시예 E와 유사하다. 다가 말레이트 이온을 갖는 티몰롤 말레이트의 추가는 보존 성능에 약간 나쁜 영향을 미쳤다. 그러나 여전히 유럽약전 A 기준을 만족시키는 활성을 가졌다. 그러나 양 극단 6.2 및 7.4의 pH를 갖는 포뮬레이션 (R 및 U)는 각각 S. 아우레우스 및 A. 나이거에 대해 유럽약전 B 기준은 만족시키나 유럽약전 A 기준은 만족하지 못하였다.

Claims (21)

  1. 만니톨, 솔비톨 또는 이들의 조합에서 선택되며, 조성물의 0.25 w/v % 이상이며 0.5 w/v % 미만인 제1 폴리올;
    프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 이들의 조합에서 선택되며, 조성물의 0.5 w/v % 이상이며 1.2 w/v % 미만인 제2 폴리올;
    전체 조성물의 0.05 w/v % 이상이며 0.5 w/v % 미만의 보레이트;
    폴리머성 4급 암모늄 화합물이며, 조성물의 0.0003 w/v % 이상이며 0.003 w/v % 미만인 항미생물 보존제;
    트라보프로스트인 치료제; 및 물을 포함하며,
    pH가 6.4 내지 7.2이며,
    벤잘코늄 클로라이드가 없는, 복수-용량 안과용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유럽약전 A, 유럽약전 B 또는 이들 모두를 만족하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 보존제가 폴리쿼터늄-1을 포함하는 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 계면활성제가 HCO-40(폴리옥시에틸렌(POE)(40)수소화 피마자유)인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, HCO-40(폴리옥시에틸렌(POE)(40)수소화 피마자유)는 조성물의 0.03 w/v % 이상이며 0.5 w/v % 미만인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 조성물의 pH를 7.5로 변경하기 위해 요구되는 1 M NaOH 의 양이 조성물 1mL 당 1 M NaOH 15 μl 미만인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 조성물의 pH를 7.5로 변경하기 위해 요구되는 1 M NaOH 의 양이 조성물 1mL 당 1 M NaOH 10 μl 미만인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 제1 폴리올이 만니톨인 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 제2 폴리올이 프로필렌 글리콜인 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 소듐 클로라이드를 더 포함하는 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제1항 내지 제3항 및 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 녹내장, 감염, 알레르기 또는 눈의 염증을 치료하는 의약품.
  17. 제16항에 있어서, 조성물이 눈에 직접 점적제(drop)로 제공되도록 제조되는 의약품.

  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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