ES2443548T3 - Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol - Google Patents
Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol Download PDFInfo
- Publication number
- ES2443548T3 ES2443548T3 ES09722142.8T ES09722142T ES2443548T3 ES 2443548 T3 ES2443548 T3 ES 2443548T3 ES 09722142 T ES09722142 T ES 09722142T ES 2443548 T3 ES2443548 T3 ES 2443548T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition
- days
- polyol
- borate
- compositions
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N59/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing elements or inorganic compounds
- A01N59/14—Boron; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
- A01N31/02—Acyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N33/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic nitrogen compounds
- A01N33/02—Amines; Quaternary ammonium compounds
- A01N33/12—Quaternary ammonium compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Una composición oftálmica multidosis que comprende: un primer poliol, estando el primer poliol seleccionado de entre manitol, sorbitol o una combinación de losmismos, en la que el primer poliol es al menos el 0,25, pero menos del 0,5 % p/v de la composición; un segundo poliol, estando el segundo poliol seleccionado de entre propilenglicol, glicerina o una combinación delos mismos, en la que el segundo poliol es al menos del 0,3, pero menos del 1,2 % p/v de la composición; borato, en la que el borato es al menos el 0,25 % p/v de la composición, pero menos del 0,35 % p/v de lacomposición; conservante antimicrobiano, en la que el conservante es superior al 0,0007, pero inferior al 0,0015 % p/v de lacomposición y en la que el conservante es un compuesto de amonio cuaternario polimérico; travoprost; y agua; en la que el pH de la composición es de 6,4 a 7,2.
Description
Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol
Referencia cruzada a solicitud relacionada
La presente solicitud reivindica prioridad en base a la solicitud de patente provisional de EE.UU. Nº de serie 61/037.137 presentada el 17 de marzo de 2008.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen complejos de borato-poliol para mejorar la conservación de las composiciones. Más concretamente, la presente invención se refiere a composiciones oftálmicas multidosis que contienen dos o más polioles diferentes en combinación con borato y un conservante.
Antecedentes de la invención
La presente invención se dirige a composiciones farmacéuticas formuladas de modo que tengan suficiente actividad antimicrobiana para cumplir los requisitos en materia de eficacia de conservación de la Farmacopea estadounidense ("USP") y las directrices análogas en otros países. La capacidad para lograr la conservación se basa en una combinación única de componentes de formulación y, en particular, en el uso de dos o más polioles diferentes en combinación con borato.
Muchas composiciones farmacéuticas están obligadas a ser estériles (es decir, sustancialmente libres de bacterias, hongos y otros microorganismos patógenos). Los ejemplos de dichas composiciones incluyen: soluciones y suspensiones que se inyectan en el cuerpo de seres humanos u otros mamíferos; cremas, lociones, soluciones u otros preparados que se aplican tópicamente en heridas, abrasiones, quemaduras, sarpullidos, incisiones quirúrgicas u otras afecciones en las que la piel no está intacta; y diversos tipos de composiciones que se aplican bien directamente en el ojo (por ejemplo, lágrimas artificiales, soluciones de irrigación y productos farmacológicos) o que se aplican a dispositivos que entrarán en contacto con el ojo (por ejemplo, lentes de contacto).
Los anteriores tipos de composiciones se pueden fabricar en condiciones estériles por medio de procedimientos que son muy conocidos por los expertos en la materia. Sin embargo, una vez que se ha abierto el envase de un producto, de modo que la composición contenida en el mismo queda expuesta a la atmósfera y a otras fuentes de posible contaminación microbiana (por ejemplo, las manos de un paciente humano), la esterilidad del producto se puede ver comprometida. Dichos productos, por lo general, son utilizados múltiples veces por el paciente y, por lo tanto, con frecuencia se dice que son de naturaleza "multidosis".
Debido a la exposición repetida y frecuente de los productos multidosis al riesgo de contaminación microbiana, es necesario emplear un medio para evitar que se produzca dicha contaminación. El medio empleado puede ser: (i) un agente químico que impida la proliferación de microbios en una composición, que se denomina en el presente documento "conservante antimicrobiano"; o (ii) un sistema de envasado que impida o reduzca el riesgo de que los microbios alcancen una composición farmacéutica dentro de un recipiente.
Las composiciones oftálmicas multidosis anteriores, en general, contenían uno o más conservantes antimicrobianos para evitar la proliferación de bacterias, hongos y otros microbios. Dichas composiciones pueden entrar en contacto con la córnea bien directa o indirectamente. La córnea es particularmente sensible a agentes químicos exógenos. Por consiguiente, para minimizar los posibles efectos nocivos en la córnea, se prefieren usar conservantes antimicrobianos que sean relativamente no tóxicos para la córnea y usar dichos conservantes a concentraciones relativamente bajas.
A veces, es complicado alcanzar un equilibrio entre la eficacia antimicrobiana y los posibles efectos tóxicos de los conservantes antimicrobianos. Más concretamente, la concentración de un agente antimicrobiano necesario para proteger las formulaciones oftálmicas de la contaminación microbiana podría dar lugar a efectos toxicológicos en la córnea y/o en otros tejidos oftálmicos. En general, el uso de concentraciones inferiores de agentes antimicrobianos ayuda a reducir el potencial de dichos efectos toxicológicos, pero las concentraciones inferiores pueden ser insuficientes para lograr el nivel requerido de eficacia biocida (es decir, conservación antimicrobiana).
El uso de un nivel inadecuado de conservación antimicrobiana podría dar lugar a una contaminación microbiana. Dicha contaminación, por lo general, no es deseable para la mayoría de los sistemas biológicos, especialmente, para el ojo humano.
Por lo tanto, existe la necesidad de un medio que mejore la actividad de los agentes antimicrobianos de modo que se puedan utilizar concentraciones bajas de los agentes sin aumentar la posibilidad de que se produzcan efectos toxicológicos o de someter a los pacientes a riesgos no deseados de contaminación microbiana ni a las infecciones oftálmicas resultantes.
En general, las composiciones oftálmicas se formulan en forma de soluciones tamponadas isotónicas. Las composiciones oftálmicas particularmente deseadas son aquellas que contienen borato o complejos de borato-poliol. Ejemplos de dichas composiciones se divulgan en las patentes de EE.UU. Nº 6.503.497; 6.011.062; 6.849.253; 5.603.929; 5.653.972; 5.849.792; y 5.631.287, estando todas ellas incorporadas en el presente documento por referencia para todos los fines.
En general, se sabe que los complejos de borato-poliol se pueden usar en composiciones oftálmicas para aumentar la actividad antimicrobiana en presencia de un conservante, tal como un amonio cuaternario polimérico; véanse las patentes de EE.UU. Nº 5.505.953; 5.811.466; 6.143.799; y 6.365.636, estando también todas ellas incorporadas en el presente documento por referencia para todos los fines. También se ha demostrado que el aumento de las cantidades de poliol, tal como sorbitol o manitol, puede aumentar significativamente la actividad antimicrobiana, incluso cuando se emplean cantidades relativamente bajas de borato. Sin embargo, el manitol y el sorbitol también pueden afectar a la resistencia a la normalización del pH de la lágrima tras la instilación de las composiciones en el ojo.
En general, el componente de borato (por ejemplo, ácido bórico) de estos complejos puede proporcionar a la composición oftálmica una resistencia significativa a la normalización del pH de la lágrima. En general, es deseable que estas composiciones oftálmicas presenten al menos algún grado de tamponamiento, de modo que el pH natural de las composiciones no cambie significativamente con el tiempo. Sin embargo, también es posible que las composiciones presenten un grado indeseablemente alto de tamponamiento de modo que, cuando se aplican, pueden causar el lagrimeo del ojo e incomodidad en el mismo, ya que el ojo intenta mantener su propio pH. Por lo tanto, se desea minimizar la resistencia de las composiciones a la normalización del pH de la lágrima tras su aplicación. Los polioles anteriormente mencionados, en particular, el manitol, sorbitol o ambos, pueden mejorar considerablemente la resistencia a la normalización del pH de la lágrima del componente de borato. Así pues, con el fin de mantener los niveles deseados de tamponamiento, por lo general, es deseable mantener concentraciones relativamente bajas de estos polioles en presencia de borato. No obstante, dichas concentraciones inferiores pueden limitar o reducir la actividad antimicrobiana de las composiciones oftálmicas.
En vista de lo anterior, sería particularmente deseable proporcionar una composición oftálmica que incluya complejo de borato-poliol y que presente una mejora en el tamponamiento, la actividad antimicrobiana, la eficacia conservante
o en cualquier combinación de los mismos.
Sumario de la invención
La presente invención se dirige a una composición oftálmica multidosis. La composición incluye dos o más polioles diferentes que incluyen un primer poliol y un segundo poliol. El primer poliol se selecciona de entre bien manitol o sorbitol, o una combinación de los dos, y el segundo poliol se selecciona de entre bien glicerina o propilenglicol, o una combinación de los mismos. La composición también incluye una cantidad eficaz de borato. La composición es acuosa y cumple preferentemente los criterios de Ph. Eur. A o Ph. Eur. B. La composición también incluye un compuesto de amonio cuaternario polimérico como conservante antimicrobiano.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se basa en el suministro de dos o más polioles diferentes en presencia de borato para proporcionar una composición oftálmica que presente un tamponamiento deseado y una actividad antimicrobiana deseada. Por lo tanto, la composición oftálmica incluye un primer poliol, un segundo poliol diferente del primer poliol y borato. La composición oftálmica también incluye un conservante, pudiendo incluir además otros múltiples ingredientes. La composición oftálmica es una composición oftálmica multidosis que contiene un agente terapéutico y/o está configurada para una aplicación tópica en el ojo (por ejemplo, en forma de gotas directamente en el ojo).
A menos que se indique en contra, los porcentajes proporcionados para los ingredientes de la composición oftálmica de la presente invención son porcentajes en peso/volumen (p/v).
Como se usa en el presente documento, el término "borato" se referirá a ácido bórico, sales del ácido bórico, derivados de borato y otros boratos farmacéuticamente aceptables, o combinaciones de los mismos. Los más adecuados son: ácido bórico, borato de sodio, borato de potasio, borato de calcio, borato de magnesio, borato de manganeso y otras de dichas sales de borato. El borato interactúa con polioles tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol y manitol, formando complejos de borato-poliol. El tipo y la proporción de dichos complejos dependen del número de grupos OH de un poliol en átomos de carbono adyacentes que no están en configuración trans entre sí. Se entenderá que los porcentajes de peso/volumen de los ingredientes de poliol y borato incluyen aquellas cantidades bien como parte de un complejo o no.
Como se utiliza en el presente documento, la expresión “inferior a” relativa a una concentración especificada (por ejemplo, 1 % p/v) significa que el componente especificado (por ejemplo, conservante antimicrobiano) bien no está presente en la composición en absoluto o está presente a una concentración inferior al límite especificado (por ejemplo, 1 % p/v). Como se utiliza en el presente documento, la expresión “una cantidad eficaz de” significa que un componente especificado está presente en la composición en una cantidad suficiente como para tener un impacto en la capacidad terapéutica, la capacidad de tamponamiento, la capacidad conservante y/o la capacidad
antimicrobiana de la composición.
Las composiciones de la presente invención incluyen un conservante. Los posibles conservantes incluyen, sin limitación, peróxido de hidrógeno, conservantes que contienen cloro tales como cloruro de benzalconio u otros. Sin embargo, de acuerdo con un aspecto preferido, la composición oftálmica de la presente invención está sustancialmente libre de cualquier conservante que contenga cloruro y, en particular, está sustancialmente libre de cloruro de benzalconio. Los conservantes incluidos en la composición oftálmica incluyen compuestos de amonio cuaternario poliméricos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente libre de”, cuando se refiere a un ingrediente de la composición oftálmica, significa que se contempla que la solución oftálmica bien puede carecer completamente de ese ingrediente en particular o incluir solo una cantidad nominal de ese ingrediente en particular.
Los compuestos de amonio cuaternario poliméricos útiles en las composiciones de la presente invención son aquellos que tienen un efecto antimicrobiano y que son oftálmicamente aceptables. Los compuestos preferidos de este tipo se describen en las patentes de EE.UU. Nº 3.931.319; 4.027.020; 4.407.791; 4.525.346; 4.836.986;
5.037.647 y 5.300.287; y la solicitud PCT WO 91/09523 (Dziabo et al.). El compuesto de amonio polimérico más preferido es policuaternio 1, también conocido como POLYQUAD! o ONAMERM!, con un peso molecular medio en número de 2.000 a 30.000. Preferentemente, el peso molecular medio en número es de 3.000 a 14.000.
Los compuestos poliméricos de amonio cuaternario se usan en las composiciones de la presente invención en una cantidad que es superior al 0,0007 % p/v de la composición oftálmica. Por otra parte, los compuestos poliméricos de amonio cuaternario se usan en las composiciones de la presente invención en una cantidad que es inferior al 0,0015 % p/v de la composición oftálmica.
Como se ha sugerido anteriormente, la composición oftálmica incluirá una combinación de dos o más polioles, siendo el primer poliol diferente del segundo poliol. El primer poliol es preferentemente uno que mejore significativamente la resistencia del componente de borato a la normalización del pH de la lágrima tras la instilación de la composición oftálmica en el ojo. Por el contrario, el segundo poliol es preferentemente uno que no mejore o solo mejore mínimamente dicha resistencia del componente de borato de la composición oftálmica.
El primer poliol puede es manitol o sorbitol, o ambos. De estos, por lo general, se prefiere que el primer poliol sea sustancialmente en su totalidad manitol.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sustancialmente en su totalidad", cuando se usa para describir qué ingrediente/s forma/n parte de un componente de la composición oftálmica, significa que se contempla que el componente está formado en su totalidad por uno o más ingredientes particulares o está formado sustancialmente en su totalidad por dichos uno o más ingredientes particulares, con solo una cantidad nominal del componente que está formado por otro ingrediente distinto al uno o más ingredientes particulares.
El primer poliol es al menos el 0,25 % p/v de la composición oftálmica. El primer poliol también es menos del 0,5 % p/v de la composición oftálmica.
El segundo poliol es glicerol (propano-1,2,3-triol), propilenglicol (propano-1,2-diol) o ambos. De estos, por lo general, se prefiere que el segundo poliol sea sustancialmente en su totalidad propilenglicol.
El segundo poliol es al menos el 0,3 % p/v de la composición oftálmica. El segundo poliol también es menos del 1,2 % p/v de la composición oftálmica.
En general, se contempla la posibilidad de incluir diversas cantidades de borato en las composiciones oftálmicas de la presente invención. Sin embargo, se ha descubierto que las concentraciones inferiores de borato, cuando se usa en combinación con los dos o más polioles diferentes, pueden producir una actividad antimicrobiana inesperadamente superior, una eficacia de conservación, el tamponamiento deseado o una combinación de los mismos. Para la presente invención, el borato es al menos el 0,25 % p/v de la composición oftálmica. Además, el borato es inferior al 0,35 % p/v de la composición oftálmica.
La resistencia a la normalización del pH de la lágrima de la composición oftálmica en el ojo, por lo general, está dentro de un intervalo deseado. Dicha resistencia se puede cuantificar en términos de cantidad o volumen de base o ácido por cantidad o volumen de composición oftálmica usada para cambiar el pH de la composición a un pH predeterminado. La cantidad de base o ácido necesaria por cantidad en volumen de la composición oftálmica para cambiar el pH natural de la composición al pH de la lágrima (7,5) puede ser significativa, ya que puede representar la resistencia que la composición proporcionará a normalizarse hasta el pH de la lágrima tras la instilación de la composición en el ojo. En particular, para la presente invención, la resistencia a la normalización al pH de la lágrima se puede cuantificar como el volumen de NaOH 1 N (NaOH 1 normal) o HCl 1 N (HCl 1 normal) necesario por volumen de composición oftálmica para cambiar el pH natural de la composición a un pH de 7,5. Por ejemplo, la adición de 10 microlitros (∀l) de NaOH 1 N puede mover el pH de un mililitro (ml) de la composición oftálmica de su pH natural (por ejemplo, un pH inferior a 7,0) a un pH de 7,5. La composición oftálmica de la presente invención puede no necesitar NaOH ni HCl para lograr un pH de 7,5. Las composiciones oftálmicas típicas de la presente
invención, por lo general, necesitan al menos 0,5 ∀l, más comúnmente al menos 1,0 ∀l, y aún más comúnmente, al menos 2,0 ∀l de NaOH 1 N para llevar un (1) ml de la composición oftálmica a un pH de 7,5. También es muy común que menos de 20 ∀l, más comúnmente menos de 15 ∀l, incluso más comúnmente menos de 10 ∀l y todavía posiblemente menos de 6,0 ∀l de NaOH 1 N puedan llevar un (1) ml de la composición oftálmica a un pH de 7,5. A continuación, se proporcionan varios ejemplos, en los que la resistencia a la normalización al pH de la lágrima se ha dado en microlitros de NaOH 1 N para llevar uno (1) ml de la composición oftálmica a un pH de 7,5.
La presente invención se dirige, en particular, al suministro de composiciones oftálmicas multidosis que tienen suficiente actividad antimicrobiana como para permitir que las composiciones cumplan los requisitos de eficacia conservante de la UJSP, así como otras normas de eficacia conservante para composiciones farmacéuticas acuosas.
En la siguiente tabla, se indican las normas de eficacia conservante para las soluciones oftálmicas multidosis en EE.UU. y otros países/regiones:
Criterios para el ensayo de eficacia conservante ("EEC")
(Reducción de magnitud logarítmica del inóculo microbiano a lo largo del tiempo)
- Bacterias
- Hongos
- USP27
- Una reducción de 1 log (90 %) al séptimo día; 3 log (99,9%) al décimo cuarto día; y ningún aumento tras el décimo cuarto día. Las composiciones deben probarse durante un período de ensayo completo, lo que significa que no hay aumentos de 0,5 log o superiores con respecto al inóculo inicial.
- Japón
- 3 log a los 14 días; y ningún aumento del décimo cuarto al vigésimo octavo día. Ningún aumento desde el recuento inicial al décimo cuarto y vigésimo octavo día.
- Ph.Eur.A1
- Una reducción de 2 log (99 %) a las 6 horas; 3 log a las 24 horas; y sin recuperación tras 28 días. Una reducción de 2 log (99%) a los 7 días, y ningún aumento después.
- Ph.Eur.B
- Una reducción de 1 log a las 24 horas; 3 log al séptimo día; y ningún aumento después. Una reducción de 1 log (90 %) al décimo cuarto día y ningún aumento después.
- FDA/ISO 14730
- Una reducción de 3 log desde la prueba inicial al décimo cuarto día; y una reducción de 3 log desde la repetición de la prueba. Ningún aumento superior al valor inicial al décimo cuarto día, y ningún aumento superior al recuento de la repetición de la prueba del décimo cuarto día hasta el vigésimo octavo día.
- 1Hay dos normas de eficacia conservante en la Farmacopea europea, "A" y "B".
Las normas identificadas anteriormente para la USP 27 son sustancialmente idénticas a los requisitos establecidos en las ediciones anteriores de la USP, en particular la USP 24, USP 25 y USP 26.
Los sistemas de borato/poliol descritos en el presente documento se incluyen en diversos tipos de composiciones oftálmicas. Los ejemplos de dichas composiciones incluyen: composiciones farmacéuticas oftálmicas tales como composiciones tópicas usadas en el tratamiento del glaucoma, infecciones, alergias o inflamación.
Las composiciones de la presente invención pueden contener diversos tipos de agentes terapéuticos. La invención puede incluir agentes terapéuticos que sean no iónicos. También se pueden utilizar agentes terapéuticos catiónicos en las composiciones, particularmente, si los agentes se incluyen en las composiciones en forma de base libre o en forma de una sal con un anión monovalente tal como sal de clorhidrato. La composición incluye travoprost.
Ejemplos de otros agentes terapéuticos que pueden estar contenidos en las composiciones oftálmicas de la presente invención incluyen análogos de la prostaglandina (por ejemplo, latanoprost y unoprostona), lípidos hipotensores (por ejemplo, bimatoprost) y glucocorticoides (por ejemplo, prednisolona, dexametasona y lotoporednol). Los ejemplos que se pueden añadir o servir como alternativa a los mencionados anteriormente incluyen, sin limitación, timolol (por ejemplo, maleato de timolol), olopatadina (por ejemplo, clorhidrato de olopatadina), brinzolamida, dorzolomida, brimonidina, emadastina, tandospirona, roscovitina, nepafenac, bradiquinina, inhibidor de PDE4, combinaciones de los mismos o similares.
La presente invención se puede dirigir al suministro de composiciones oftálmicas multidosis en relación con el tratamiento de afecciones en las que la córnea o los tejidos oculares adyacentes se irriten, o afecciones que requieran la aplicación frecuente de una composición, tal como en el tratamiento de pacientes con sequedad ocular.
Las composiciones de la presente invención pueden ser útiles en el campo de las lágrimas artificiales, lubricantes oculares y otras composiciones usadas para tratar afecciones de sequedad ocular, así como otras afecciones que impliquen la inflamación o molestias oculares. Las composiciones también pueden ser particularmente útiles para tratar el glaucoma.
Las composiciones de la presente invención se formularán generalmente en forma de soluciones acuosas estériles. Las composiciones de la presente invención también se formulan de manera que sean compatibles con el ojo y/u otros tejidos que se vayan a tratar con las composiciones. Las composiciones oftálmicas destinadas a la aplicación directa en el ojo se formularán para que tengan un pH y una tonicidad que sean compatibles con el ojo. También se contempla que las composiciones pueden ser suspensiones u otros tipos de soluciones.
Las composiciones tienen un pH en el intervalo de 6,4 a 7,2. Las composiciones tendrán una osmolalidad de 200 a 400 o 450 miliosmoles por kilogramo (mOsm/kg), más preferentemente de 240 a 360 mOsm/kg.
Las composiciones de la presente invención pueden contener varios tipos de excipientes farmacéuticos tales como tensioactivos, agentes que modifican la viscosidad (por ejemplo, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o una combinación de los mismos), etcétera. Por lo general, se desea un tensioactivo, aunque no es necesario, a menos que se indique lo contrario. Preferentemente, cuando se usa, el tensioactivo de la presente invención es un tensioactivo derivado de aceite vegetal no iónico. Se prefieren particularmente los aceites vegetales, de semillas y/o frutos secos que se hayan hidrogenado, etoxilado o una combinación de los mismos. Dichos tensioactivos derivados de aceites vegetales, de semillas y/o de frutos secos incluyen, pero sin limitación, aceite de babasú, aceite de almendras, aceite de maíz, aceite de almendra de palma, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de semilla de algodón, aceite de jojoba, aceite de linaza, aceite de mostaza, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de semilla de soja, aceite de girasol y aceite de germen de trigo, sus derivados hidrogenados o etoxilados, o combinaciones de los mismos. Los aceites preferidos son el aceite de ricino, aceite de babasú, aceite de almendras, aceite de maíz y aceite de almendra de palma, lo más preferentemente aceite de ricino y aceite de babasú, tales como los aceites Crovol obtenidos en Croda Oleochemicals, Inglaterra. Por ejemplo, se puede usar el tensioactivo no iónico aceite de ricino hidrogenado de polioxil 40 para la solubilización o la estabilización de fármacos tales como travoprost.
Los tensioactivos particularmente preferidos incluyen aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno (POE) (40) (o aceite de ricino hidrogenado de PEG 40) (HCO-40), aceite de ricino hidrogenado de POE (60) (HCO-60) y aceite de ricino hidrogenado de POE (200) (HCO-200).
Cuando una cantidad, concentración u otro valor o parámetro se da bien como un intervalo, un intervalo preferido o una lista de valores superiores de preferencia y de valores inferiores de preferencia, esto se debe entender como la divulgación específica de todos los intervalos formados a partir de cualquier par de cualquier límite o valor preferido superior del intervalo y cualquier límite o valor preferido inferior del intervalo, independientemente de si los intervalos se divulgan por separado. Cuando, en el presente documento, se cita un intervalo de valores numéricos, a menos que se indique lo contrario, el intervalo pretende incluir los puntos finales del mismo, y todos los números enteros y fracciones del intervalo. No se pretende que el alcance de la invención se limite a los valores específicos citados al definir un intervalo.
Otras realizaciones de la presente invención serán evidentes para los expertos en la materia al considerar la presente memoria descriptiva y la práctica de la presente invención divulgada en el presente documento. Se pretende que la presente memoria descriptiva y los ejemplos se consideren meramente ilustrativos, estando el verdadero alcance y el espíritu de la invención indicado por las reivindicaciones que la siguen y equivalentes de las mismas.
La siguiente Tabla A proporciona una lista de ingredientes ejemplares adecuados para una formulación ejemplar preferida de la composición oftálmica de la presente invención y un porcentaje en peso/volumen deseado para esos ingredientes.
TABLA A
- Ingrediente
- Porcentaje en p/v
- travoprost
- 0,004
- Aceite de ricino hidrogenado de POE 40 (HCO-40)
- 0,5 o 0,1
- Ácido bórico
- 0,3
- Propilenglicol
- 0,75
- Manitol
- 0,3
(Continuación)
- Ingrediente
- Porcentaje en p/v
- Cloruro de sodio
- 0,35
- Compuesto de amonio cuaternario polimérico
- 0,001
- NaOH
- Suficiente para alcanzar un pH = 6,8
- Agua purificada
- Resto hasta 100
Se entiende que los porcentajes en peso/volumen de la tabla A se pueden variar en #10 %, #20 %, #30 %, #90 % de esos porcentajes en peso/volumen o más, y que esas variaciones se pueden usar específicamente para crear intervalos para los ingredientes de la presente invención. Por ejemplo, un porcentaje en peso/volumen de
5 ingrediente del 10 % con una variación de #20 % significa que el ingrediente puede tener un intervalo de porcentaje en peso/volumen del 8 al 12 % p/v.
Los siguientes ejemplos se presentan para ilustrar adicionalmente realizaciones seleccionadas de la presente invención. Las formulaciones que se muestran en los ejemplos se prepararon usando procedimientos que son muy conocidos por los expertos habituales en el campo de las composiciones farmacéuticas oftálmicas.
10 La eficacia conservante antimicrobiana como se expone en los ejemplos que se presentan a continuación se determinó usando un ensayo de prueba con organismos de acuerdo con los procedimientos descritos en la Farmacopea de Estados Unidos 24 (USP) para los productos de la categoría 1A. Las muestras se inocularon con niveles conocidos de uno o más de los siguientes: bacterias vegetativas gram-positivas (Staphylococcus aureus ATCC 6538), bacterias vegetativas gram-negativas (Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027 y Escherichia coli ATCC
15 8739), levadura (Candida albicans ATCC 10231) y moho (Aspergillus niger ATCC 16404). Luego se extrajeron las muestras a intervalos especificados para determinar si el sistema conservante antimicrobiano era capaz de matar o inhibir la propagación de organismos introducidos a propósito en la formulación. La tasa o el nivel de actividad antimicrobiana determinan el cumplimiento de las normas de eficacia conservante de la USP para las categorías de preparaciones citadas.
20 Tabla B
- Normas sobre la conservación para productos de categoría estadounidense 1A presentados como reducción logarítmica de la población de organismos
- Momento de la extracción
- 6 Horas 24 Horas 7 días 14 días 28 días
- Para bacterias (S.aureus, P.aeruginosa y E.coli)
- Ph.Eur.A
- 2,0 3,0 NA NA NR
- Ph.Eur.B
- NA 1,0 3,0 SA SA
- USP
- NA NA 1,0 3,0 SA
- Para hongos (C.albicans y A.niger)
- Ph.Eur.A
- NA NA 2,0 NA SA
- Ph.Eur.B
- NA NA NA 1,0 SA
- USP
- NA NA SA SA SA
- SA = Sin Aumento en esta ni en cualquier extracción posterior NA = punto temporal No exigido por la norma Aplicable (por ejemplo, USP, Ph. Eur. B) NR = No Recuperación de organismos
Como se muestra en la Tabla B, el ensayo de eficacia antimicrobiana USP 27 requiere que las composiciones que contienen productos de la categoría 1A tengan actividad antibacteriana suficiente para reducir un inóculo inicial de aproximadamente 105 a 106 bacterias en un ítmica (es decir, un 90 % de reducción de la población de microorganismos) durante un período de siete (7) días y en tres log (es decir, una reducción del 99,9 % de la 25 población de microorganismos) durante un período de catorce (14) días, y requiere que no puede haber ningún aumento de la población de microorganismos una vez finalizado el período de catorce días. Con respecto a los hongos, las normas USP exigen que las composiciones mantengan la estasis (es decir, que no haya crecimiento) con respecto a la población del inóculo inicial durante todo el período de ensayo de 28 días. Un producto de la categoría 1A es una inyección, u otro producto parenteral, incluyendo emulsiones, productos óticos, productos
nasales estériles y productos oftálmicos fabricados con bases o vehículos acuosos.
El margen de error en el cálculo de poblaciones de microorganismos, en general, se acepta en # 0,5 log. Por consiguiente, el término "estasis", como se utiliza en el presente documento en relación con las normas USP anteriormente citadas, significa que la población inicial no puede aumentar en más de 0,5 órdenes logarítmicas, en
5 relación con la población inicial.
Ejemplos
Las formulaciones de los Ejemplos A-U se proporcionan a modo de ilustración de la conveniencia de la presente invención. Los ejemplos ilustran la actividad antimicrobiana y/o la eficacia conservante de las composiciones oftálmicas de la presente invención que contienen la combinación de dos polioles diferentes, particularmente en
10 combinación con el borato, el compuesto polimérico de amonio cuaternario o ambos. Los porcentajes de ingredientes de los Ejemplos A-U son porcentajes en peso/volumen. Los ejemplos marcados con un * no son de acuerdo con la invención.
Ejemplos A a D
La Tabla C proporciona las formulaciones A a D y los datos relacionados con esas formulaciones.
15 TABLA C
- Ejemplos
- A* B* C* D*
- Travoprost
- Requisi 0,004 0,004 0,004 0,004
- HC040
- tos de 0,5 0,5 0,5 0,5
- Cloruro de sodio
- Ph.Eur 0,72 0,69 0,66 Nada
- Propilenglicol
- A Nada Nada Nada 1,8
- Manitol
- 0,1 0,3 0,9 0,3
- Ácido bórico
- 0,3 0,3 0,3 0,3
- Policuaternio-1
- 0,001 0,001 0,001 0,001
- Hidróxido de sodio,Ácido clorhídrico
- Ajustar el pH a 6,5 Ajustar el pH a 6,5 Ajustar el pH a 6,5 Ajustar el pH a 6,5
- Agua purificada
- hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 %
- Resistencia a la normalización del pH de la lágrima, ∀l/ml
- 3,6 7,2 13 7,6
- S. aureus 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 1,4 1,9 5,1 5,1 5,1 1,8 2,7 5,1 5,1 5,1 2,1 3,0 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1
- Pseudomonas A 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 3,4 3,6 5,1 5,1 5,1 3,3 4,4 5,1 5,1 5,1 2,8 3,8 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1
- E. coli 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días
- 2,0 3,0 2,5 5,1 5,1 5,1 4,5 5,1 5,1 5,1 2,4 4,9 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1 5,1
(Continuación)
- Ejemplos
- A* B* C* D*
- 28 Días
- Todo 5,1 5,1 5,1 5,1
- Candida A
- 7 Días 14 Días 28 Días 2,0 SA SA 1,0 1,5 1,9 1,3 1,9 2,3 1,4 1,9 2,5 4,9 4,9 4,9
- A. niger
- 7 Días 14 Días 28 Días 2,0 SA SA 3,0 3,5 3,7 3,0 3,7 3,9 3,7 3,6 3,8 3,5 3,7 3,9
Los cuatro ejemplos A a D contienen Policuaternio-1 al 0,001 % y ácido bórico al 0,3 %. Los Ejemplos A a C solo contienen un poliol, manitol, a una concentración del 0,1 %, 0,3 % o 0,9 %. Estas tres formulaciones solo cumplen los criterios de Ph. Eur. B. Ninguna de ellas cumple los criterios de Ph. Eur. A para Candia Albican. Además, los ejemplos A y B no cumplen los criterios de Ph. Eur. A para S. aureus. El Ejemplo D, que contiene una combinación de dos polioles, manitol al 0,3 % y propilenglicol al 1,8 %, cumple los criterios de Ph. Eur. A.
Ejemplos E-L
Las Tablas D y E proporcionan las formulaciones E a L y los datos relacionados con esas formulaciones.
TABLA D
- Ejemplos
- E F* G* H*
- Travoprost
- 0,004 0,004 0,004 0,004
- HCO40
- 0,1 0,1 0,1 0,1
- Cloruro de sodio
- 0,35 0,35 0,35 0,35
- Propilenglicol
- 0,75 0,75 0,75 0,75
- Manitol
- 0,3 0,3 0,3 Nada
- Ácido bórico
- 0,3 0,3 Nada 0,3
- Policuaternio-1
- 0,001 Nada 0,001 0,001
- Hidróxido de sodio,Ácido clorhídrico
- Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 6,8
- Agua purificada
- hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 %
- Resistencia a la normalización del pH de la lágrima, μl/ml
- 5,6 0,9 1,6
- S. aureus 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 4,0 4,9 4,9 4,9 4,9 0,0 0,0 0,5 2,1 4,4 1,8 2,0 5,0 5,0 5,0 3,6 5,0 5,0 5,0 5,0
- Pseudomonas A 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 2 8 Días
- 2,0 3,0 Todo 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 0,2 0,3 0,6 0,9 1,2 2,6 4,5 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9
(Continuación)
- Ejemplos
- E F* G* H*
- E. coli
- 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días
- 2,0 3,0 5,0 5,0 5,0 5,0 0,1 0,0 0,0 0,0 3,3 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
- 28 Días
- Todo 5,0 0,4 5,0 5,0
- Candida A
- 7 Días
- 2,0 4,6 0,3 2,9 4,9
- 14 Días
- SA 4,9 0,3 4,3 4,9
- 28 Días
- SA 4,9 0,7 4,9 4,9
- A. niger
- 7 Días
- 2,0 3,0 3,0 0,1 1,1
- 14 Días
- SA 3,6 3,6 0,6 1,1
- 28 Días
- SA 3,6 2,9 0,6 1,0
TABLA E 5
- Ejemplos
- I* J* K* L*
- Travoprost
- 0,004 0,004 0,004 0,004
- HC040
- 0,1 0,1 0,1 0,1
- Cloruro de sodio
- 0,35 0,66 Nada Nada
- Propilenglicol
- Nada Nada Nada 0,75
- Manitol
- 2,3 0,3 4,6 2,3
- Ácido bórico
- 0,3 0,3 0,3 0,3
- Policuaternio-1
- 0,001 0,001 0,001 0,001
- Hidróxido de sodio, Ácido clorhídrico
- Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 6,8
- Agua purificada
- hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 %
- Resistencia a la normalización del pH de la lágrima, μ/ml
- -- 6,2 2,5 8,7
- S.aureus 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 2,7 3,9 4,9 4,9 4,9 2,0 2,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9
- Pseudomonas A 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 3,7 4,8 4,8 4,8 4,8 2,5 4,3 5,0 5,0 5,0 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8
- E. coli 6 Horas
- 2,0 4,1 3,1 4,2 4,8
(Continuación)
- Ejemplos
- I* J* K* L*
- 24 Horas
- 3,0 4,8 4,9 4,8 4,8
- 7 Días
- 4,8 4,9 4,8 4,8
- 14 Días
- 4,8 4,9 4,8 4,8
- 28 Días
- Todo 4,8 4,9 4,8 4,8
- Candida A
- 7 Días
- 2,0 3,3 1,0 4,2 5,0
- 14 Días
- SA 3,5 1,3 5,0 5,0
- 28 Días
- SA 4,6 3,0 5,0 5,0
- A. niger
- 7 Días
- 2,0 1,8 3,6 0,1 2,0
- 14 Días
- SA 2,7 3,7 0,9 2,6
- 28 Días
- SA 2,9 3,6 0,9 3,0
El Ejemplo E es un ejemplo representativo de la presente invención. Contiene concentraciones más bajas de ácido bórico (0,3 %) y manitol (0,3 %). Tiene una concentración preferida de propilenglicol (0,75 %). Esta formulación también es isotónica y cumple los criterios de conservación Ph. Eur A.
El Ejemplo F tiene la misma composición que el ejemplo E, a excepción de que no contiene Policuaternio-1 y está sustancialmente sin ningún conservante convencional, estando, en su lugar, la actividad antimicrobiana proporcionada por un sistema que consiste o consiste esencialmente en borato y una combinación de polioles. No cumple los criterios de conservación de USP, Ph. Eur. B y Ph. Eur A., sin embargo, tiene buena actividad frente a A. niger. Por lo tanto, el Policuaternio-1 normalmente es deseable para la presente invención.
El Ejemplo G tiene la misma composición que el ejemplo E, a excepción de que no contiene ácido bórico. Cumple los criterios de conservación USP, pero no cumple los criterios de conservación de Ph. Eur. B ni Ph. Eur. A. Esta eliminación del ácido bórico afecta significativamente a la actividad microbiana contra A. niger. También reduce la actividad contra S. aureus. Por lo tanto, el ácido bórico es deseable para la composición oftálmica de la presente invención.
El Ejemplo H tiene la misma composición que el ejemplo E, a excepción de que no contiene manitol. Cumple los criterios de conservación de USP y Ph. Eur. B, pero no cumple los criterios de conservación de Ph. Eur. A. La eliminación del manitol afecta significativamente a la actividad microbiana contra A. niger. Se cree que el propio manitol carece de actividad contra A. niger, como se muestra mediante el ejemplo G. Sin embargo, a una concentración inferior, su complejo con ácido bórico tiene una actividad muy significativa frente a A. niger. Por lo tanto, es deseable que la composición oftálmica de la presente invención tenga al menos una baja concentración de manitol.
Los Ejemplos I, J y K no contienen propilenglicol. En el ejemplo I, se reemplazó el propilenglicol por más manitol. El aumento de la proporción de manitol con respecto al ácido bórico aumenta significativamente la formación de complejos y la ionización del ácido bórico. Sin embargo, se cree que la actividad del complejo de ácido bórico-poliol contra A. niger aumenta con un nivel inferior de formación de complejos/ionización del ácido bórico y que la actividad comienza a disminuir a medida que la formación de complejos/ionización del ácido bórico aumenta aún más. Como resultado de ello, la actividad microbiana del Ejemplo J contra A. niger es más alta que la del Ejemplo H, pero es inferior a la del Ejemplo E. La composición del Ejemplo I no cumple los criterios de EEC de Ph. Eur. A. Por otra parte, este aumento en la ionización del ácido bórico aumenta la resistencia a la normalización del pH de la lágrima y, por lo tanto, no se desea más allá de un punto. Por lo tanto, para la presente invención, en general, se prefiere mantener la concentración de manitol por debajo del aproximadamente 1,5 %. Por lo general, no se desean concentraciones altas de manitol.
En el ejemplo J, se ha sustituido el propilenglicol por una cantidad adicional de cloruro de sodio. Para este ejemplo, la eliminación del propilenglicol afecta a Candida albicans y S. aureus. Sin embargo, la actividad de A. niger no se ve afectada significativamente. La formulación cumple los criterios de USP y Ph. Eur. B, pero no cumple los criterios de Ph. Eur. A.
En el ejemplo K, se sustituyen tanto el propilenglicol como el cloruro de sodio con manitol. Por lo tanto, la formulación tiene una alta concentración de manitol (4,6 %). Dicha alta concentración de manitol en ácido bórico al 0,3 % proporciona una actividad significativamente mayor del Policuaternio-1 frente a Candida albicans y S. aureus, sin embargo, tiene relativamente poca actividad frente a A. niger. Por lo tanto, una alta concentración de manitol por sí sola, normalmente, no es suficiente para proporcionar una conservación conforme a Ph. Eur. A y, ni siquiera, conforme a Ph. Eur. B.
En el ejemplo L, el cloruro de sodio se reemplaza por más manitol. Por lo tanto, la concentración de manitol es del 2,3 %. La formulación también tiene propilenglicol al 0,75 %. Cumple los criterios de conservación de Ph. Eur. A. Sin embargo, su actividad contra A. niger es ligeramente inferior a la del Ejemplo E con ácido bórico al 0,3 %. Por lo tanto, se cree que la actividad contra A. niger disminuye más allá de una cierta concentración de manitol a medida
5 que una mayor cantidad de ácido bórico forma complejos. Así pues, por lo general, se prefiere mantener la concentración de manitol por debajo del 1,5 % p/v.
Con referencia al Ejemplo D anterior, hay más propilenglicol en lugar de cloruro de sodio. Esta formulación cumple los criterios de Ph. Eur A. y tiene buena actividad frente a A. niger. Por lo tanto, a diferencia del manitol, se cree que una mayor concentración de propilenglicol, normalmente, no reduce la actividad microbiana, ya que no forma
10 complejos con ácido bórico en la misma medida.
Ejemplos M-P
La Tabla F proporciona las formulaciones M a P y los datos relacionados con esas formulaciones.
Tabla F
- Ejemplos
- M* N* 0 P
- Travoprost
- 0,002 0,002 0,004 0,002
- HC040
- 0,1 0,1 0,1 0,1
- Cloruro de sodio
- 0,66 0,60 0,46 0,35
- Propilenglicol
- Nada 0,25 0,5 0,75
- Manitol
- 0,3 0,3 0,3 0,3
- Ácido bórico
- 0,3 0,3 0,3 0,3
- Policuaternio-1
- 0,001 0,001 0,001 0,001
- Hidróxido de sodio, Ácido clorhídrico
- Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 6,8
- Agua purificada
- hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 %
- Resistencia a la normalización del pH de la lágrima μ/ml
- 7,4 -- -- 6,8
- S. aureus 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 2,0 3,0 4,9 4,9 4,9 1,8 3,0 4,9 4,9 4,9 3,0 4,2 4,9 4,9 4,9 3,2 4,9 4,9 4,9 4,9
- Pseudomonas A 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 4,8 5,0 5,0 5,0 5,0 3,5 4,8 4,8 4,8 4,8 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
- E. coli 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 2,3 4,6 4,9 4,9 4,9 2,8 4,9 4,9 4,9 4,9 4,4 4,8 4,8 4,8 4,8 4,5 4,9 4,9 4,9 4,9
- Candida A 7 Días 14 Días
- 2,0 SA 1,3 1,5 2,4 2,3 5,0 5,0 5,0 5,0
(Continuación)
- Ejemplos
- M* N* 0 P
- 28 Días
- SA 2,6 2,4 5,0 5,0
- A.niger
- 7 Días 14 Días 28 Días 2,0 SA SA 3,1 3,7 3,1 3,7 3,7 3,7 3,0 3,1 3,1 3,7 3,7 3,6
Los Ejemplos M a P muestran el efecto de la concentración de propilenglicol. Los resultados muestran que el propilenglicol al 0,25 % mejora significativamente la conservación contra Candida albicans. El propilenglicol al 0,5 % mejora aún más la conservación contra S. aureus y Candida albicans. Por lo tanto, normalmente, se necesitan concentraciones de propilenglicol del 0,3 % y superiores para producir los resultados deseados, prefiriéndose, por lo general, las concentraciones de propilenglicol del 0,5 % y superiores.
Ejemplo Q
La Tabla G proporciona la formulación Q y los datos relacionados con esa formulación.
Tabla G
- Ejemplos
- Q
- Travoprost
- 0,004
- HCO40
- 0,1
- Cloruro de sodio
- 0,35
- Propilenglicol
- 0,75
- Manitol
- 0,3
- Ácido bórico
- 0,3
- Policuaternio-1
- 0,001
- Hidróxido de sodio, Ácido clorhídrico
- Ajustar el pH a 7,4
- Agua purificada
- hasta el 100 %
- S. aureus 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9
- Pseudomonas A 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
- E. coli 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
- Candida A 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 SA SA 4,9 4,9 4,9
- A. niger 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 SA SA 2,8 3,4 2,8
Como se ha mencionado anteriormente, el Ejemplo E de la tabla D es un ejemplo representativo de la presente invención. Contiene concentraciones más bajas de ácido bórico (0,3 %) y manitol (0,3 %). Tiene la concentración de propilenglicol preferida (0,75 %). El Ejemplo Q tiene la misma composición, a excepción de que tiene un pH de 7,4 en lugar de un pH 6,8. La formulación Q también cumple los criterios de conservación de Ph. Eur. A.
Ejemplos R-U
La Tabla H proporciona las formulaciones R-U y los datos relacionados con esas formulaciones.
Tabla H
- Ejemplos
- R S T U
- Travoprost
- Requisitos de Ph, Eur. A 0,004 0,004 0,004 0,004
- Maleato de timolol
- 0,5 0,5 0,68 0,68
- HCO40
- 0,1 0,1 0,1 0,1
- Cloruro de sodio
- 0,25 0,25 0,25 0,25
- Propilenglicol
- 0,75 0,75 0,75 0,75
- Manitol
- 0,3 0,3 0,3 0,3
- Ácido bórico
- 0,3 0,3 0,3 0,3
- Policuaternio-1
- 0,001 0,001 0,001 0,001
- Hidróxido de sodio,Ácido clorhídrico
- Ajustar el pH a 6,2 Ajustar el pH a 6,5 Ajustar el pH a 6,8 Ajustar el pH a 7,4
- Agua purificada
- hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 % hasta el 100 %
- Resistencia a la normalización del pH de la lágrima μl/ml
- -- -- 7,2 ---
- S. aureus 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 1,5 2,4 5,0 5,0 4,9 2,0 3,0 5,0 5,0 4,9 2,8 4,2 5,0 5,0 5,0 3,7 5,0 5,0 5,0 5,0
- Pseudomonas A 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 3,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0
- E. coli 6 Horas 24 Horas 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 3,0 Todo 3,3 4,0 4,9 4,9 4,9 3,2 4,9 4,9 4,9 4,9 3,9 5,0 5,0 5,0 5,0 4,4 5,0 5,0 5,0 5,0
- Candida A 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 SA SA 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 4,8 3,8 5,0 5,0 4,4 5,0 5,0
(Continuación)
- Ejemplos
- R S T U
- A.niger 7 Días 14 Días 28 Días
- 2,0 SA SA 3,6 3,1 3,0 2,9 3,1 3,0 2,1 2,0 2,8 1,1 1,7 2,0
El Ejemplo T es similar al Ejemplo E, con la excepción de que contiene maleato de timolol y una concentración inferior de cloruro de sodio. La adición de maleato de timolol, que tiene iones maleato multivalentes, tiene un efecto ligeramente negativo sobre el rendimiento de la conservación. Sin embargo, todavía cumple lo criterios de actividad de Ph. Eur. A. No obstante, las formulaciones (R y U) a un pH extremo de 6,2 y de 7,4 cumplen los criterios de Ph. Eur. B, pero no cumplen los criterios de Ph. Eur. A de S. aureus y Aspergillus niger, respectivamente
Claims (13)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Una composición oftálmica multidosis que comprende:
un primer poliol, estando el primer poliol seleccionado de entre manitol, sorbitol o una combinación de los mismos, en la que el primer poliol es al menos el 0,25, pero menos del 0,5 % p/v de la composición; un segundo poliol, estando el segundo poliol seleccionado de entre propilenglicol, glicerina o una combinación de los mismos, en la que el segundo poliol es al menos del 0,3, pero menos del 1,2 % p/v de la composición; borato, en la que el borato es al menos el 0,25 % p/v de la composición, pero menos del 0,35 % p/v de la composición; conservante antimicrobiano, en la que el conservante es superior al 0,0007, pero inferior al 0,0015 % p/v de la composición y en la que el conservante es un compuesto de amonio cuaternario polimérico; travoprost; y agua; en la que el pH de la composición es de 6,4 a 7,2. -
- 2.
- Una composición según la reivindicación 1, en la que la composición satisface Ph. Eur. A, Ph. Eur. B o ambos.
-
- 3.
- Una composición según la reivindicación 1 o 2, en la que el conservante incluye policuaternio-1.
-
- 4.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que la composición está sustancialmente libre de cualquier agente que contiene cloro.
-
- 5.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que la composición está sustancialmente libre de cualquier cloruro de benzalconio.
-
- 6.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que comprende además un tensioactivo.
-
- 7.
- Una composición según la reivindicación 6, en la que el tensioactivo es HCO-40.
-
- 8.
- Una composición según la reivindicación 6, en la que el HCO-40 es al menos el 0,03, pero menos del 0,5 % p/v de la composición.
-
- 9.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que la resistencia proporcionada por la composición a la normalización del pH de la lágrima tras la instilación en el ojo es inferior a 15 ∀l de NaOH 1 M/ml de composición, preferentemente inferior a 10 ∀l de NaOH 1 M/ml de composición.
-
- 10.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en la que el primer poliol es manitol.
-
- 11.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la que el segundo poliol es propilenglicol.
-
- 12.
- Una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-11 que comprende además cloruro de sodio.
-
- 13.
- Una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en la que la composición es para ser suministrada en forma de gotas directamente en el ojo.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3713708P | 2008-03-17 | 2008-03-17 | |
| US37137P | 2008-03-17 | ||
| PCT/US2009/035830 WO2009117242A2 (en) | 2008-03-17 | 2009-03-03 | Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2443548T3 true ES2443548T3 (es) | 2014-02-19 |
| ES2443548T5 ES2443548T5 (es) | 2020-01-23 |
Family
ID=41037890
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09722142T Active ES2443548T5 (es) | 2008-03-17 | 2009-03-03 | Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol |
| ES11184501.2T Active ES2644550T3 (es) | 2008-03-17 | 2009-03-03 | Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol |
| ES10196245.4T Active ES2638771T3 (es) | 2008-03-17 | 2009-03-03 | Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES11184501.2T Active ES2644550T3 (es) | 2008-03-17 | 2009-03-03 | Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol |
| ES10196245.4T Active ES2638771T3 (es) | 2008-03-17 | 2009-03-03 | Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20090232763A1 (es) |
| EP (3) | EP2254549B2 (es) |
| JP (1) | JP5583111B2 (es) |
| KR (1) | KR101541303B1 (es) |
| CN (2) | CN101959500A (es) |
| AR (1) | AR070887A1 (es) |
| AU (1) | AU2009225931B9 (es) |
| BR (1) | BRPI0909738A2 (es) |
| CA (1) | CA2717679C (es) |
| CL (1) | CL2009000625A1 (es) |
| CY (1) | CY1114712T1 (es) |
| DE (1) | DE202009019116U1 (es) |
| DK (3) | DK2254549T4 (es) |
| ES (3) | ES2443548T5 (es) |
| HK (1) | HK1145631A1 (es) |
| HR (1) | HRP20131173T4 (es) |
| MX (1) | MX2010009336A (es) |
| PL (1) | PL2254549T5 (es) |
| PT (1) | PT2254549E (es) |
| RU (1) | RU2477631C2 (es) |
| SI (1) | SI2254549T2 (es) |
| TW (1) | TWI498122B (es) |
| UY (1) | UY31718A1 (es) |
| WO (1) | WO2009117242A2 (es) |
| ZA (1) | ZA201005994B (es) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX2010009336A (es) | 2008-03-17 | 2010-09-24 | Alcon Res Ltd | Composiciones farmaceuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol. |
| US20100087540A1 (en) * | 2008-10-07 | 2010-04-08 | R-Tech Ueno, Ltd. | Pharmaceutical composition |
| TWI489997B (zh) * | 2009-06-19 | 2015-07-01 | Alcon Res Ltd | 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物 |
| CN103079595B (zh) * | 2010-08-27 | 2015-11-25 | 若素制药株式会社 | 滴眼用水性组合物 |
| CA2833596A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Alcon Research, Ltd. | Ophthalmic composition with a viscosity enhancement system having two different viscosity enhancing agents |
| CA2833591A1 (en) | 2011-04-22 | 2012-10-26 | Alcon Research, Ltd. | Ophthalmic composition with a viscosity enhancement system having two different viscosity enhancing agents |
| TWI544922B (zh) | 2011-05-19 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 高濃度歐羅派特錠（ｏｌｏｐａｔａｄｉｎｅ）眼用組成物 |
| US9795560B2 (en) | 2013-02-01 | 2017-10-24 | Ocularis Pharma, Llc | Aqueous ophthalmic solutions of phentolamine and medical uses thereof |
| EP2950800B1 (en) | 2013-02-01 | 2020-09-09 | Ocuphire Pharma, Inc. | Methods and compositions for daily ophthalmic administration of phentolamine to improve visual performance |
| CN104208016A (zh) * | 2013-05-29 | 2014-12-17 | 天津金耀集团有限公司 | 含有曲伏前列腺素的眼部制剂 |
| CN103601206A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-02-26 | 天津大学 | 山梨醇络合-聚合制备二硼化锆纳米粉体的方法 |
| US10632202B2 (en) | 2016-03-04 | 2020-04-28 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Preservative containing compositions |
| CN106237337B (zh) * | 2016-08-05 | 2019-11-08 | 河南中帅医药科技股份有限公司 | 一种液体药物制剂用防腐组合物 |
| KR101770324B1 (ko) * | 2016-11-09 | 2017-08-22 | 주식회사태준제약 | 안압 강하용 점안 조성물 |
| GR1009419B (el) * | 2017-11-07 | 2018-12-14 | Φαρματεν Αβεε | Οφθαλμικο φαρμακευτικο σκευασμα που περιεχει εναν συνδυασμο βρινζολαμιδης και βριμονιδινης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| CN113164452A (zh) | 2018-10-26 | 2021-07-23 | 奥库菲尔制药股份有限公司 | 治疗老花眼、散瞳和其他眼部疾病的方法和组合物 |
| WO2022025831A1 (en) * | 2020-07-26 | 2022-02-03 | Verano Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical compositions for injection comprising tulathromycin |
| CN115368310A (zh) | 2021-05-18 | 2022-11-22 | 奥库菲尔医药公司 | 合成甲磺酸酚妥拉明的方法 |
Family Cites Families (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1289443A (es) | 1970-01-30 | 1972-09-20 | ||
| US3711708A (en) | 1971-02-25 | 1973-01-16 | Optical Coating Laboratory Inc | Rapid scan identifier for use in infrared absorption spectroscopy |
| US3713709A (en) | 1971-11-18 | 1973-01-30 | Gen Electric | Resilient axle lining dust guard |
| US4027020A (en) * | 1974-10-29 | 1977-05-31 | Millmaster Onyx Corporation | Randomly terminated capped polymers |
| US3931319A (en) | 1974-10-29 | 1976-01-06 | Millmaster Onyx Corporation | Capped polymers |
| DE2724675A1 (de) | 1977-06-01 | 1978-12-14 | Bayer Ag | Tetrahydrofuran-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als herbizide |
| GB2084870B (en) * | 1980-10-10 | 1985-05-09 | Muhlemann R Hans | Oral compositions containing pyrimidine amine compounds and zinc salts |
| US4525346A (en) | 1981-09-28 | 1985-06-25 | Alcon Laboratories, Inc. | Aqueous antimicrobial ophthalmic solutions |
| US4407791A (en) | 1981-09-28 | 1983-10-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic solutions |
| US4836986A (en) | 1984-09-28 | 1989-06-06 | Bausch & Lomb Incorporated | Disinfecting and preserving systems and methods of use |
| US5607698A (en) * | 1988-08-04 | 1997-03-04 | Ciba-Geigy Corporation | Method of preserving ophthalmic solution and compositions therefor |
| US5037647A (en) | 1988-09-15 | 1991-08-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride |
| CA2003198C (en) * | 1988-11-29 | 1995-03-21 | Anthony J. Dziabo, Jr. | Aqueous ophthalmic solutions and method for preserving same |
| US5130298A (en) * | 1989-05-16 | 1992-07-14 | Ethicon, Inc. | Stabilized compositions containing epidermal growth factor |
| US5145643A (en) | 1990-01-05 | 1992-09-08 | Allergan, Inc. | Nonoxidative ophthalmic compositions and methods for preserving and using same |
| US5221664A (en) * | 1990-04-23 | 1993-06-22 | Magainin Pharmaaceuticals Inc. | Composition and treatment with biologically active peptides and toxic cations |
| JP3058656B2 (ja) * | 1990-06-18 | 2000-07-04 | トーメー産業株式会社 | コンタクトレンズ用液剤組成物及びそれを用いたコンタクトレンズの洗浄若しくは保存方法 |
| JP2875887B2 (ja) * | 1990-12-27 | 1999-03-31 | アラーガン インコーポレイテッド | コンタクトレンズの消毒法および消毒用組成物 |
| US5460834A (en) * | 1991-12-13 | 1995-10-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of polymers for use in physiological tear compositions |
| DK0639070T4 (da) * | 1992-05-06 | 2010-12-13 | Alcon Lab Inc | Anvendelse af borat-polyolkomplekser til ophtalmiske præparater |
| US5505953A (en) | 1992-05-06 | 1996-04-09 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of borate-polyol complexes in ophthalmic compositions |
| US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
| US5300287A (en) | 1992-11-04 | 1994-04-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions |
| US5320843A (en) * | 1992-12-10 | 1994-06-14 | Polymer Technology Corporation | Method for improving antibacterial properties of ophthalmic solutions |
| US5736165A (en) * | 1993-05-25 | 1998-04-07 | Allergan | In-the-eye use of chlorine dioxide-containing compositions |
| TW274516B (es) * | 1993-11-12 | 1996-04-21 | Ciba Geigy Ag | |
| AU3070395A (en) * | 1994-07-22 | 1996-02-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of low molecular weight amino acids in ophthalmic compositions |
| US5603929A (en) * | 1994-11-16 | 1997-02-18 | Alcon Laboratories, Inc. | Preserved ophthalmic drug compositions containing polymeric quaternary ammonium compounds |
| US6024954A (en) * | 1994-12-12 | 2000-02-15 | Allergan | Compositions and methods for disinfecting contact lenses and preserving contact lens care products |
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US5631287A (en) | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| JP2997064B2 (ja) * | 1995-03-20 | 2000-01-11 | ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシヤープ | 液体スキンクレンジング調合物 |
| US5683993A (en) * | 1995-06-22 | 1997-11-04 | Ciba Vision Corporation | Compositions and methods for stabilizing polymers |
| HU225329B1 (en) * | 1996-09-12 | 2006-09-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Use of zinc or cobalt hyaluronate associate for the manufacture of pharmaceutical compositions of antimicrobial activity |
| WO1998011867A1 (en) * | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Warner-Lambert Company | Oral compositions containing a zinc compound |
| US5820822A (en) * | 1996-10-25 | 1998-10-13 | Kross; Robert D. | Antimicrobial composition and method of use |
| JPH10163044A (ja) | 1996-12-02 | 1998-06-19 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | コンバータトランス |
| ATE326983T1 (de) * | 1996-12-13 | 2006-06-15 | Alcon Lab Inc | Aminoalkohole enthaltende ophthalmische zusammensetzungen |
| AR002194A1 (es) * | 1997-03-17 | 1998-01-07 | Sanchez Reynaldo Alemany | Instrumento computarizado para el analisis del movimiento. |
| US5858346A (en) * | 1997-05-09 | 1999-01-12 | Allergan | Compositions and methods for enhancing contact lens wearability |
| US6265444B1 (en) * | 1997-05-23 | 2001-07-24 | Insite Vision Incorporated | Ophthalmic composition |
| WO1999006023A1 (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-11 | Alcon Laboratories, Inc. | Ophthalmic compositions containing galactomannan polymers and borate |
| US6242442B1 (en) * | 1998-12-17 | 2001-06-05 | Alcon Laboratories, Inc. | Brinzolamide and brimonidine for treating ocular conditions |
| US6034043A (en) * | 1999-04-20 | 2000-03-07 | Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. | Mild antimicrobial liquid cleansing formulations comprising polyvalent cation or cations for improving an antimicrobial effectiveness |
| US6482799B1 (en) * | 1999-05-25 | 2002-11-19 | The Regents Of The University Of California | Self-preserving multipurpose ophthalmic solutions incorporating a polypeptide antimicrobial |
| US6166012A (en) * | 1999-07-30 | 2000-12-26 | Allergan Sales, Inc. | Antibiotic compositions and method for using same |
| AR031417A1 (es) * | 2000-11-29 | 2003-09-24 | Novartis Ag | Sistemas desinfectantes acuosos |
| AR035509A1 (es) | 2000-12-21 | 2004-06-02 | Alcon Inc | Solucion de lagrimas artificiales mejorada que contiene una combinacion de tres emolientes y el uso de dicha solucion para la fabricacion de un medicamento |
| US6743439B1 (en) * | 2001-06-27 | 2004-06-01 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing copolymers of sulfonated styrene and maleic anhydride |
| US7074827B2 (en) * | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| TWI322828B (en) * | 2002-12-23 | 2010-04-01 | Alcon Inc | Use of multifunctional surface active agents to clean contact lenses |
| JP4500261B2 (ja) * | 2003-01-21 | 2010-07-14 | 千寿製薬株式会社 | ２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸含有水性液剤 |
| ES2561034T3 (es) * | 2003-12-09 | 2016-02-24 | Novartis Ag | Uso de bis-aminas para incrementar la actividad antimicrobiana de composiciones acuosas |
| EP1691798A1 (en) | 2003-12-09 | 2006-08-23 | Alcon, Inc. | Use of organic buffering agents to enhance the antimicrobial activity of pharmaceutical compositions |
| AU2004305539B2 (en) * | 2003-12-11 | 2010-09-02 | Alcon, Inc. | Ophthalmic compositions containing a polysaccharide/borate gelling system |
| US20050214382A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-09-29 | Erning Xia | Zinc preservative composition and method of use |
| US20060229219A1 (en) * | 2005-04-11 | 2006-10-12 | Advanced Medical Optics, Inc. | Borate-polyol mixtures as a buffering system |
| US20070212420A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-13 | Bausch & Lomb Incorporated | Pharmaceutical formulations comprising polyanionic materials and zinc-based preservatives |
| US20070297990A1 (en) * | 2006-06-27 | 2007-12-27 | Shah Mandar V | Self-preserving composition |
| TWI394564B (zh) † | 2006-09-21 | 2013-05-01 | Alcon Res Ltd | 自行保存型水性藥學組成物 |
| US20080093247A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-04-24 | Alcon Manufacturing Ltd. | Packaging materials for formulations containing 2-pyrrolidone derivatives |
| US20080095863A1 (en) * | 2006-10-24 | 2008-04-24 | Alcon Manufacturing Ltd. | 2-pyrrolidone derivatives for preservation of ophthalmic, otic and nasal compositions |
| MX2010009336A (es) † | 2008-03-17 | 2010-09-24 | Alcon Res Ltd | Composiciones farmaceuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol. |
| TWI544927B (zh) | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
| TWI489997B (zh) * | 2009-06-19 | 2015-07-01 | Alcon Res Ltd | 含有硼酸－多元醇錯合物之水性藥學組成物 |
-
2009
- 2009-03-03 MX MX2010009336A patent/MX2010009336A/es active IP Right Grant
- 2009-03-03 RU RU2010142353/15A patent/RU2477631C2/ru active
- 2009-03-03 BR BRPI0909738A patent/BRPI0909738A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-03-03 DK DK09722142.8T patent/DK2254549T4/da active
- 2009-03-03 JP JP2011500851A patent/JP5583111B2/ja active Active
- 2009-03-03 SI SI200930792T patent/SI2254549T2/sl unknown
- 2009-03-03 ES ES09722142T patent/ES2443548T5/es active Active
- 2009-03-03 EP EP09722142.8A patent/EP2254549B2/en active Active
- 2009-03-03 ES ES11184501.2T patent/ES2644550T3/es active Active
- 2009-03-03 PL PL09722142T patent/PL2254549T5/pl unknown
- 2009-03-03 EP EP10196245.4A patent/EP2308466B1/en active Active
- 2009-03-03 CA CA2717679A patent/CA2717679C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-03 US US12/396,680 patent/US20090232763A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-03 DE DE202009019116.8U patent/DE202009019116U1/de not_active Expired - Lifetime
- 2009-03-03 PT PT97221428T patent/PT2254549E/pt unknown
- 2009-03-03 ES ES10196245.4T patent/ES2638771T3/es active Active
- 2009-03-03 AU AU2009225931A patent/AU2009225931B9/en active Active
- 2009-03-03 CN CN200980108108XA patent/CN101959500A/zh active Pending
- 2009-03-03 EP EP11184501.2A patent/EP2420223B1/en active Active
- 2009-03-03 KR KR1020107022703A patent/KR101541303B1/ko active IP Right Grant
- 2009-03-03 WO PCT/US2009/035830 patent/WO2009117242A2/en active Application Filing
- 2009-03-03 DK DK11184501.2T patent/DK2420223T3/da active
- 2009-03-03 DK DK10196245.4T patent/DK2308466T3/en active
- 2009-03-03 CN CN201510580496.9A patent/CN105126109A/zh active Pending
- 2009-03-13 AR ARP090100904A patent/AR070887A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-13 TW TW098108219A patent/TWI498122B/zh active
- 2009-03-16 CL CL2009000625A patent/CL2009000625A1/es unknown
- 2009-03-17 UY UY031718A patent/UY31718A1/es not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-08-23 ZA ZA2010/05994A patent/ZA201005994B/en unknown
- 2010-12-23 HK HK10112020.7A patent/HK1145631A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-12-09 CY CY20131101105T patent/CY1114712T1/el unknown
- 2013-12-10 HR HRP20131173TT patent/HRP20131173T4/hr unknown
-
2014
- 2014-06-13 US US14/304,070 patent/US20140294750A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2443548T3 (es) | Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos de borato-poliol | |
| ES2461617T3 (es) | Composiciones farmacéuticas acuosas que contienen complejos borato-polioles | |
| ES2374444T3 (es) | Composiciones farmacéuticas acuosas autoconservadas. | |
| ES2543349T3 (es) | Composiciones farmacéuticas acuosas autoconservadas | |
| US9694021B2 (en) | Pharmaceutical compositions with phosphonium antimicrobial agents | |
| ES2700775T3 (es) | Composiciones oftálmicas acuosas que contienen agentes terapéuticos aniónicos |