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Die
Erfindung bezieht sich auf die Augentechnologie. Sie betrifft spezieller
eine therapeutische Behandlung des Auges oder Augengewebes zwecks
Verringerung eines erhöhten
Augeninnendrucks, beispielsweise eines mit einem Glaukom verbundenen
erhöhten
Augeninnendrucks.
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Die
Verwendung von Prostaglandinen als Arzneimittel ist bereits bekannt.
So wird beispielsweise in
US
5 106 869 A und
US
5 221 763 A die Verwendung von 13,14-Dihydro-15-keto-PGF's-prostaglandinen
(der F-Reihe) zur Erhöhung
des Blutdrucks beschrieben, ohne dass es dabei zu einer wesentlichen
ephemeralen Depression des Blutdrucks kommt, wie dies bei vielen
PFG's der Fall ist.
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Bekannt
ist auch bereits die Verwendung von als Prostaglandin aktiven Wirkstoffen
zur Behandlung von bestimmten Zuständen des Auges. Unter einem
als Prostaglandin aktiven Wirkstoff werden vorliegende Prostaglandine,
Salze hiervon, Prodrugs von Prostaglandinen und Gemische hiervon
verstanden. So wird beispielsweise in
US 5 001 153 A US 5 151 444 A,
US 5 166 178 A und
US 5 212 200 A die
Verwendung von 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandinmetaboliten
beschrieben, um den Augendruck zu erniedrigen, ohne dass es dabei
als Antwort zu einer vorübergehenden
Augenhypotension kommt, welche Prostaglandine gewöhnlich verursachen.
In diesen Patenten wird ein Augenwasser, nämlich eine Augenwaschflüssigkeit,
diskutiert, welche Wasser als Verdünnungsmittel, BAK oder NaCl
als Isotonisierungsmittel, Borat- oder Phosphatpuffer, EDTA als
Stabilisator und ein Polysorbattensid enthält.
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Weiter
wird in
US 5 208 256
A , Ryuji Ueno vom 04. Mai 1993, ein Verfahren zur Behandlung
von Augenhypotension beschrieben, wonach eine Kombination aus 13,14-Dihydro-15-keto-20-niederalkylprostaglandin
oder einem Salz oder Ester hiervon und aus einem Polyoxyethylensorbitanmonoester
einer ungesättigten höheren aliphatischen
Säure okular
verabreicht wird. Zu bevorzugten Beispielen für derartige Säuren gehören Myristinsäure, Palmitinsäure, Ölsäure, Gadoleinsäure und
Linolsäure.
Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat ist auch als Polysorbat 80
bekannt und unter anderem unter den Marken Sorlat, Crillet, Tween
80, Monitan und Olothorb im Handel erhältlich.
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Im
Zusammenhang mit ophthalmischen Tensiden ist Cremophor auch bereits
als ein Tensid in Augentropfen verwendet worden; siehe
JP 07 316 060 A vom 16.
Dezember 1994. Cremophor ist ein ethoxyliertes hydriertes Ricinusöl, das auch
als gehärtetes
Polyoxyethylenricinusöl
bezeichnet wird. Die Verwendung von Cremophor zusammen mit Prostaglandinen
in einem ophtalmischen Spendersystem ist bisher aber weder beschrieben
noch nahe gelegt worden.
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In
WO 95 30 420 A wird eine ophthalmische Zusammensetzung beschrieben,
die ein Prostaglandin als Wirkstoff, Benzalkoniumchlorid als ophthalmisches
Konservierungsmittel, ein nicht ionisches Tonizitätseinstellmittel,
einen ophthalmischen Träger
und Vitamin E Tocopherolpolyethylenglycolsuccinat als Mittel zur
Solubilisierung des Wirkstoffs und zur Herabsetzung der Unannehmlichkeit
und Reizung enthält,
die mit der topischen ophthalmischen Verabreichung des Wirkstoffs
verbunden ist.
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In
US 5 558 876 A wird
eine ähnliche
topische ophthalmische Zusammensetzung beschrieben, die ein Prostaglandin
als Wirkstoff, Benzalkoniumchlorid als ophthalmisches Konservierungsmittel,
ein nicht ionisches Tonizitätseinstellmittel,
einen ophthalmischen Träger,
Vitamin E Tocopherolpolyethylenglycolsuccinat und Koffein zur Erhöhung der
konservierenden Wirksamkeit von Benzalkoniumchlorid enthält.
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Aus
EP 0 458 587 A ist
eine Zusammensetzung zur okularen Verabreichung bekannt, die zur
Behandlung von Augenhypotension brauchbar ist, enthaltend eine synergistische
Kombination aus einem Prostaglandin und einem Sympathomimetikum
und optional andere übliche
Bestandteile unter Einschluss von Trägern, ionischen Tonizitätsmitteln
und ophthalmischen Konservierungsmitteln.
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Die
WO 92 13 836 A betrifft ophthalmische Zusammensetzungen, enthaltend
einen als Prostaglandin aktiven Wirkstoff, ein ophthalmisches Konservierungsmittel,
ein Tonizitätseinstellmittel
und einen ophthalmischen Träger
und optional eine geeignete Menge eines Tensids, vorzugsweise eines
Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters.
Für die
darin beschriebenen Tonizitätseinstellmittel
gilt aber keinerlei Beschränkung.
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Die
als Prostaglandin aktiven Wirkstoffe, insbesondere die 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandinmetaboliten
sind zwar vorteilhaft zur Erniedrigung des Augeninnendrucks, doch
besteht noch immer Bedarf zur Verbesserung der Wirksamkeit dieser
Arzneimittel. Ferner werden weiterhin ophtalmische Prostaglandinzusammensetzungen
mit verbesserter konservierender Wirkung benötigt, die Tenside enthalten,
bei denen aber die gute Wirksamkeit und gute Augenverträglichkeit
beibehalten bleibt. Darüber
hinaus besteht der Wunsch nach ophtalmischen Prostaglandinzusammensetzungen
mit längerer
Haltbarkeit. Zudem ist immer auch eine Erniedrigung der Herstellungsschwierigkeiten
erwünscht.
Schließlich
wird weiterhin eine Prostaglandin enthaltende ophtalmische Zusammensetzung
benötigt,
die sich unter ein Minimum an Komplexitäten herstellen lässt und
die bezüglich
ihrer Effizienz, Konservierungswirksamkeit, Augenverträglichkeit
und Langzeithaltbarkeit ausgewogen ist.
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Eine
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verbesserung der Effizienz
von Prostaglandin enthaltenden ophtalmischen Zusammensetzungen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verbesserung
der Konservierungswirksamkeit Prostaglandin enthaltender opthalmischer
Zusammensetzungen.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verbesserung
der Haltbarkeit Prostaglandin enthaltender ophthalmischer Zusammensetzungen.
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Eine
wiederum andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herabsetzung
der Komplexität
bei der Herstellung einer Prostaglandin enthaltenden ophtalmischen
Zusammensetzung.
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Zu
einer wiederum weiteren Aufgabe der vorliegenden Erfindung gehört die Herstellung
einer Prostaglandin enthaltenden ophthalmischen Zusammensetzung
mit einer gewünschten
Ausgewogenheit von Effizienz, Konservierungswirksamkeit, Augenverträglichkeit
und Haltbarkeitsdauer.
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Diese
und weitere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung lassen
sich durch die verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden
Prostaglandin enthaltenden ophtalmischen Zusammensetzungen, Anwendungsverfahren
und Herstellungsverfahren lösen.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher eine Zusammensetzung, umfassend
- (a) einen als Prostaglandin aktiven Wirkstoff
der ausgewählt
ist aus der Gruppe, die besteht aus Prostaglandinen, Salzen hiervon
und Gemischen hiervon,
- (b) ein ophtalmisches Konservierungsmittel,
- (c) ein nicht ionisches Tonizitätseinstellmittel, wobei dieses
nicht ionische Tonizitätseinstellmittel
in einer Konzentration vorhanden ist, die ausreicht zur
- (i) Einstellung der Tonizität
der Zusammensetzung und
- (ii) Erhöhung
der Wirksamkeit des Konservierungsmittels,
- (d) einen ophtalmisch annehmbaren Träger und
die ferner
0,1 bis 5 Gew.-% eines nicht ionischen Tensids umfasst, das ausgewählt ist
aus der Gruppe, die besteht aus Poly-oxyethylensorbitanfettsäureestern,
Polyoxyethylenalkylethern und Gemischen hiervon.
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Die
verschiedenen Ausführungsformen
der Erfindung bieten eine Reihe von Verbesserungen bei Prostaglandinzusammensetzungen,
welche unter anderem zur Erniedrigung des Augeninnendrucks brauchbar sind. Insbesondere
eignen sich diese Zusammensetzungen zur Behandlung eines erhöhten Augeninnendrucks,
der mit einem Glaukom verbunden ist. Daher sind alle Bestandteile
der vorliegenden Zusammensetzungen bei den Anwendungskonzentrationen
und unter den Anwendungsbedingungen vorzugsweise ophtalmisch annehmbar.
Die hierin verwendete Angabe ophthalmisch anwendbare Komponente
bezieht sich auf eine Komponente, die bei der jeweils beabsichtigten
Konzentration und während
der beabsichtigten Anwendungsdauer keine merkliche Schädigung oder
Beeinträchtigung
des Auges ergibt.
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Die
Erfindung umfasst mehrere Ausführungformen,
wovon auf einige zum leichteren Verständnis des Lesers im Folgenden
näher eingegangen
wird. Zu einer Gruppe erfindungsgemäßer Ausführungsformen gehören ophthalmische
Zusammensetzungen, durch welche sich der Augeninnendruck herabsetzen
lässt,
und zwar insbesondere der mit einem Glaukom verbundene Augeninnendruck.
Die ophthalmischen Zusammensetzungen beinhalten eine Menge eines
als Prostaglandin aktiven Wirkstoffs, der ausgewählt ist aus der Gruppe der
Prostaglandine, Salzen hiervon oder Kombinationen hiervon und der
zur Behandlung von erhöhten
Augeninnendrücken
wirksam ist. Der Durchschnittsfachmann kann jedoch einige Elemente
der Ausführungsformen
abändern,
ohne dass dabei vom Geist und Umfang der Erfindung abgewichen wird.
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Zu
einer Ausführungsform
der Erfindung gehört
eine erniedrigte Konzentration eines starken Konservierungsmittels
und eine damit verbundene geringere Augenreizung. Es hat sich nämlich überraschenderweise
gezeigt, dass die Verwendung bestimmter nicht ionischer Tonizitätseinstellmittel
eine Verbesserung der Konservierungswirksamkeit starker Konservierungsmittel
bei Zusammensetzungen ergibt, die ein Prostaglandin als Wirkstoff
enthalten. Dies ermöglicht
eine erniedrigte Konzentration starker Konservierungsmittel in der Zusammensetzung.
Darüber
hinaus können
Chelatbildner zugesetzt werden, um die Wirksamkeit des Konservierungsmittels
weiter zu verstärken
und die erforderliche Konzentration an starkem Konservierungsmittel
herabzusetzen.
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Erfindungsgemäß ist insbesondere
eine vollständige
Ausschaltung von Pseudomonas aeriginosa erwünscht. Benzalkoniumchlorid
(BAK) tötet
zwar nahezu alle Arten an Pseudomonas, doch können noch immer einige Arten
zurückbleiben,
die gegenüber
BAK resistent sind.
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Vorzugsweise
soll der Verstärker
für die
Konservierungswirksamkeit oder das zweite Konservierungsmittel eine
gut verträgliche
Komponente sein, welche über
einen Mechanismus wirksam ist, der sich vom BAK unterscheidet. Das
starke Konservierungsmittel, beispielsweise BAK, handhabt den Großteil der
Biobelastung. Die Verwendung des zweiten und gut verträglichen
Konservierungsmittels oder Verstärkers
sorgt für
eine vollständige
Abtötung
der verunreinigenden Mikroben bei dennoch minimaler Augenreizung
im Vergleich zu einer Anwendung abnormal hoher Konzentrationen an
BAK. Dies wird erreicht durch Auswahl eines gut verträglichen
Zusatzes, dessen Wirkungsmechanismus sich vom starken Konservierungsmittel
unterscheidet.
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Zu
einer bevorzugten Klasse von Mitteln zur Verbesserung der konservierenden
Wirksamkeit gehören Chelatbildner,
wie Calciumchelatbildner. Ein bevorzugter Calciumchelatbildner ist
Ethylendiamintetraacetat (EDTA). Dabei hat sich gezeigt, dass EDTA
die totale Vernichtung von gegenüber
BAK resistenten Pseudomonas-Stämmen
unterstützt,
ohne die Augenverträglichkeit
oder Prostaglandinwirksamkeit wesentlich zu verändern. Ferner bietet EDTA den
Vorteil, dass es gleichzeitig als Puffer wirkt.
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Bei
einer bevorzugten Ausführungsform
enthält
die Zusammensetzung daher einen Chelatbildner, beispielsweise Natriumedetat.
Solche Zusammensetzungen sind besonders vorteilhaft, da ihre Konservierungswirksamkeit
gegenüber
einer Zusammensetzung verbessert ist, die lediglich ein starkes
Konservierungsmittel enthält.
Dies ermöglicht
eine Erniedrigung der erforderlichen Konzentration an starkem Konservierungsmittel und
daher eine geringere Augenirritation.
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Eine
weitere Ausführungsfonn
der Erfindung ist eine Zusammensetzung, die ein Prostaglandin als Wirkstoff
enthält
und den Vorteil einer insgesamt niedrigeren Konzentration an Tensid
hat. Allgemein ist eine Minimalhaltung der Konzentration an Zusätzen zu
einer ophtalmischen Formulierung erwünscht, um die potentielle Augenreizung
minimal zu halten, welche mit solchen Zusätzen verbunden ist. Zur Solubilisierung
der als Wirkstoff vorhandenen Prostaglandine wird jedoch typischerweise
ein Tensid benötigt.
Es hat sich nun aber überraschenderweise
gezeigt, dass die Kombination aus zwei oder mehr nicht ionischen
Tensiden im Gegensatz zu nur einem einzelnen Tensid die Gesamtkonzentration
an Tensid erniedrigen kann, welche zur Erzielung eines bestimmten
Solubilitätsgrads
des als Wirkstoff vorhandenen Prostaglandins erforderlich ist. Diese
Ausführungsform
der Erfindung bezieht sich daher auf eine Zusammensetzung, umfassend
(1) einen als Prostaglandin aktiven Wirkstoff (2) ein erstes nicht
ionisches Tensid, beispielsweise Polysorbat 80, (3) ein zweites
nicht ionisches Tensid, beispielsweise ein Brji-Tensid, und (4) einen ophthalmisch annehmbaren
Träger.
Diese Ausführungsform
der Erfindung bietet den Vorteil einer geringeren Augenirritation
und eines Bedarfs an weniger Rohmaterial (Tensid).
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung betrifft die Schwierigkeiten zur Erzielung einer Solubilität der als
Wirkstoff vorhandenen Prostaglandine. Zur Solubilisierung des Wirkstoffs
wird der Formulierung ein nicht ionisches Tensid, vorzugsweise Polysorbat
80, zugesetzt. Eine Erhöhung
der Prostaglandinkonzentration auf die hierin beschriebenen bevorzugten
Bereiche erfordert daher auch eine entsprechende Erhöhung der Tensidkonzentration,
um das Prostaglandin in Lösung
zu halten. Das Tensid Polysorbat 80 desaktiviert aber das üblicherweise
als ophthalmisches Konservierungsmittel verwendete Benzalkoniumchlorid
(BAK). Somit erniedrigt eine Erhöhung
des Tensids die Wirksamkeit des Konservierungsmittels. Eine Erhöhung der
therapeutischen Wirksamkeit, die durch eine Erhöhung der Wirkstoffkonzentration
erzielt wird, ergibt daher die Notwendigkeit zu einer Erhöhung der
Konzentration an Polysorbat 80 und führt somit zu einer Erniedrigung
der Wirksamkeit des Konservierungsmittels. Verbesserungen sowohl
bezüglich
der Wirksamkeit des Konservierungsmittels als auch der Effizienz
der genannten Formulierungen sind daher schwierig zu erreichen.
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Es
wurde aber nun überraschenderweise
gefunden, dass die Verwendung nicht ionischer Tonizitätseinstellmittel
mit einer beachtlichen Verbesserung der Wirksamkeit des Konservierungsmittels
in Gegenwart eines Tensids verbunden ist. Zwecks Minimierung des
erwähnten
Problems einer Desaktivierung des Konservierungsmittels ist daher
eine Zusammensetzung bevorzugt, worin das Konservierungsmittel (b)
ein starkes Konservierungsmittel ist, beispielsweise BAK, und das
nicht ionische Tensid (e) die Solubilität des als Prostaglandin aktiven
Mittels erhöht
aber die konservierende Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels,
beispielsweise von Polysorbat 80, erniedrigt, wobei diese Zusammensetzung
auch noch (g) einen Konservierungsmittelverbesserer enthält, der
die Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels erhöht, beispielsweise Mannit
oder EDTA. Somit lässt
sich die Effizienz und die Wirksamkeit des Konservierungsmittels
in den erfindungsgemäßen Formulierungen
gleichzeitig verbessern, und zugleich eine Lösungsform aufrecht erhalten,
indem die Konzentrationen an Wirkstoff, Tensid, nicht ionischem
Tonizitätseinstellmittel
und Konservierungsmittel optimiert werden.
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Im
Gegensatz dazu werden bei einigen bekannten Prostaglandinformulierungen
zur Tonizitätseinstellung
auf opthalmisch annehmbare Werte Salze, wie Natriumchlorid, verwendet,
und zwar beispielsweise in Mengen von 0,8 bis 1,0 mg/ml NaCl Äquivalenten.
Ionische Tonizitätseinstellmittel
erniedrigen aber die Löslichkeit
des als Prostaglandin aktiven Wirkstoffs. Ein weiterer Vorteil der
Verwendung nicht ionischer Tonizitätseinstellmittel, beispielsweise
von Mannit, bei der vorliegenden Erfindung ist daher die erhöhte Solubilität von Salzen
des Wirkstoffs.
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Eine
weitere Ausführungsform
der Erfindung ist eine gepufferte Prostaglandinzusammensetzung,
die Verbesserungen in der Herstellungseffizienz, in der Haltbarkeit
und im Patientenkomfort ergibt. Es ist ferner bekannt, dass das
für Tropfen,
die direkt in das Auge eingetropft werden sollen, ein nahezu neutraler
pH Wert für
einen Patientenkomfort bevorzugt ist. Eine Einstellung des pH Werts
während
der Herstellung ist aber wegen des geringen Volumens an Lösung in
einem zum Gebrauch vorgesehenen Spenderbehältnis schwierig. Ferner kommt
es durch die Zersetzung des als Wirkstoff vorhandenen Prostaglandins
im Laufe der Zeit zu einer Erhöhung
der Acidität
der Formulierung, wobei diese erhöhte Acidität dann wiederum eine Erhöhung der Zersetzungsgeschwindigkeit
des Prostaglandins verursacht. Die vorliegende Ausführungsform
ist daher eine Prostaglandinzusammensetzung, welche derart gepuffert
ist, dass während
einer Zeitdauer von der Herstellung bis zu einer Haltbarkeitsdauer
von etwa 1 Jahr, vorzugsweise von 2 Jahren, ein pH Wert von 4,5
bis 8,0, vorzugsweise von 5 bis 7,5, bevorzugter von 6 bis 7,5,
aufrecht erhalten bleibt. Zu hierfür bevorzugten ophthalmisch
annehmbaren Puffern gehören
EDTA, Borate, Citrate, Lactate und Phosphate.
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Bevorzugte
erfindungsgemäße Zusammensetzungen
umfassen daher eine Zusammensetzung, die enthält
- (a)
0,06 bis 0,24 Gew.-% Isopropylunoproston,
- (b) 0,3 bis 2 Gew.-% von zwei nicht ionischen Tensiden, die
aus der Gruppe ausgewählt
sind, welche besteht aus Cremophor RH, Brij 97, Brij 98, Cremophor
EL, Polysorbat 80 und Gemischen hiervon,
- (c) 0,01 bis 0,20 Gew.-% Benzalkoniumchlorid,
- (d) 0,01 bis 0,1 Gew.-% EDTA,
- (e) 0,10 bis 10,0 Gew.-% Mannit,
- (f) 0,01 bis 0,05 mol eines ophthalmisch annehmbaren Puffers
und
- (g) einen ophtalmisch annehmbaren Träger,
wobei der pH
Wert dieser Zusammensetzung auf 4,5 bis 8,0 eingestellt ist,
und
auch eine erfindungsgemäße Zusammensetzung,
worin der als Prostaglandin aktive Wirkstoff (a) 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α-isopropylester
ist und in einer Konzentration von 0,001 bis 0,30 Gew.-% vorhanden
ist und das ophtalmische Konservierungsmittel (b) in einer Konzentration
von 0,005 bis 0,2 Gew.-% anwesend ist, und ferner auch
eine
erfindungsgemäße Zusammensetzung,
umfassend - (a) 0,06 bis 0,24 Gew.-% eines 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α-isopropylesters,
der als Augenhypotensivum wirksam ist,
- (b) 0,01 bis 0,015 Gew.-% Benzallconiumchlorid,
- (c) 3 bis 5 Gew.-% eines ophthalmisch annehmbaren nicht ionischen
Tonizitätseinstellmittels,
das ausgewählt
ist aus der Gruppe, die besteht aus Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycolen
(PEG), Polypropylenglycolen (PPG) und Gemischen hiervon,
- (d) einen ophtalmisch annehmbaren Träger und
- (f) 0,01 bis 0,10 Gew.-% EDTA oder eines Salzes hiervon,
worin
diese Zusammensetzung einen pH Wert von 4,5 bis 8,0 hat.
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Die
erfindungsgemäß brauchbaren
Wirkstoffe können
aus der Gruppe ausgewählt
sein, die besteht aus Prostaglandinen, Metaboliten hiervon, Derivaten
hiervon, Salzen hiervon, Prostaglandinprodrugs und Gemischen hiervon,
was hierin einfach mit als Prostaglandin aktiven Wirkstoffen oder
lediglich mit Wirkstoff bezeichnet wird. Der Wirkstoff ist daher
nicht auf seine speziell wirksame Form beschränkt, nämlich ob es sich dabei um die
Form einer freien Säure
oder eines Salzes handelt. Vielmehr ist das als Prostaglandin aktive
Mittel dadurch wirksam, dass es eine Erniedrigung des Augeninnendrucks
(IOP) ergibt, wenn es in die Umgebung des Auges eines Patienten
gebracht wird, dessen Augeninnendruck erniedrigt werden muss.
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Ein
Prostaglandin, wie es hierin verwendet wird, bezieht sich auf eine
Gruppe von Fettsäuren,
die ein Prostansäureskelett
aufweisen und verschiedene physiologische Wirksamkeiten zeigen.
Prostaglandine sind in menschlichen und tierischen Geweben und Organen
zu finden und können
auch synthetisch hergestellt werden. Bevorzugt sind diejenigen Prostaglandine,
die für
therapeutische Behandlungen des Auges brauchbar sind, und insbesondere
die, welche den Augeninnendruck erniedrigen.
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Erfindungsgemäß brauchbare
Prostaglandine können
auch Prostaglandinsalze oder Prostaglandine mit einer veresterten
Carboxylgruppe sein. Zu geeigneten Prostaglandinsalzen gehören ophtalmisch
annehmbare Salze unter nicht beschränkendem Einschluss von Alkalimetallsalzen,
wie Salzen von Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallsalzen, wie Salzen
von Calcium oder Magnesium oder Salzen von Ammoniak, Methylamin,
Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzyl-amin, Piperidin, Monoethanolamin,
Diethanolamin, Monomethylmonoethanolamin, Tromethamin, Lysin und
Tetraalkylammonium und dergleichen sowie Mischungen hiervon. Geeignete
Prostaglandinester sind ophthalmisch annehmbare Ester unter nicht
beschränkendem
Einschluss von Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, t-Butyl-,
2-Ethylhexyl und geradkettigen oder verzweigten Alkylestern, die
eine ungesättigte
Bindung enthalten können.
Zu geeigneten Estern gehören
ein Ester mit einer alicyclischen Gruppe, wie einer Cyclopropyl,
Cyclopentyl oder Cyclohexylgruppe, ein Ester, der eine aromatische Gruppe
enthält,
wie eine Benzyl- oder Phenylgruppe, wobei die aromatische Gruppe
einen oder mehrere Substituenten enthalten kann, ein Hydroxyalkyl-
oder Alkoxyalkylester, wie ein Ester mit einer Hydroxyethyl-, Hydroxyisopropyl-,
Polyhydroxyisopropyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl- oder Methoxyisopropylgruppe,
ein Alkylsilylester, beispielsweise ein Trimethylsilyl oder Triethylsilylester,
und ein Tetrahydropyranylester.
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Eine
bevorzugte Gruppe an Prostaglandinen beinhaltet 13,14-Dihydro-15-keto-PGs,
welche sich vorliegend auf Prostaglandine bezieht, bei denen die
Kohlenstoffatome in den Stellungen 13, 14 gesättigt und die Kohlenstoffatome
in der Stellung 15 gesättigt
sind und die Kohlenstoffatome in der Stellung 15 eine Carbonylgruppe
bilden. Diese Prostaglandine sind in menschlichen und tierischen
Metaboliten zu finden. Zu Beispielen für solche bevorzugte 13,14-Dihydro-15-keto-PGs
gehören
ohne Beschränkung
darauf
13,14-Dihydro-15-keto-PGA1s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGA2s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGA3s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGB1s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGB2s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGB3s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGC1s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGC2s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGC3s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGA1s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGA2s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGa3s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGD1s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGD2s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGd3s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGE1s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGE2s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGE3s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGF1s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGF2s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGF3s,
13,14-Dihydro-15-keto-PGJ1s, 13,14-Dihydro-15-keto-PGJ2s und 13,14-Dihydro-15-keto-PGJ3s.
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Stärker bevorzugt
sind die 13,14-Dihydro-15-keto-20-niederalkylprostaglandine, welche
in
US 5 208 256 A beschrieben
sind. Ein besonders bevorzugtes Prostaglandin ist Isopropylunoproston
oder 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF
2α-isopropylester.
Die Struktur von Isopropylunoproston ist im Folgenden angegeben,
und ein Verfahren zu dessen Herstellung wird in
US 5 212 200 A beschrieben.
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Die
bevorzugte Prostaglandinkonzentration ist die Menge, welche eine
wesentliche Erniedrigung des Augeninnendrucks (IOP) eines Auges
mit einem erhöhten
IOP ergibt, und zwar insbesondere bei einem unter Glaukoma leidenden
Patienten. Natürlich
ist die Konzentration von einer Reihe an Faktoren abhängig einschließlich der
Effizienz des Prostaglandins in Anwesenheit der anderen Komponenten.
Es wurde festgestellt, dass Wirkstoffkonzentrationen im Bereich
von 0,001 bis 0,30 Gew.-% wirksamer sind zur Erniedrigung des Augeninnendrucks
als Konzentrationen über
oder unter diesem Bereich. Besonders bevorzugt ist eine Wirkstoffkonzentration
von 0,06 bis 0,24 Gew.-%, wobei eine Wirkstoffkonzentration von
0,10 bis 0,20 Gew.-% noch stärker
bevorzugt ist. Die bevorzugte Wirkstoffkonzentration bei irgendeiner
speziellen Anwendung ist aber abhängig von einer Reihe an Faktoren,
wie der Konzentration und chemischen Zusammensetzung der anderen Bestandteile
und auch dem Anwendungsverfahren und den sonstigen Bedingungen.
Darüber
hinaus können, was
ziemlich überraschend
ist, weitere Erhöhungen
der Wirkstoffkonzentrationen außerhalb
der bevorzugten Bereiche weniger als die erwünschte Erniedrigung des Augeninnendrucks
ergeben als die innerhalb der bevorzugten Bereiche liegenden Konzentrationen.
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Unter
einem Tensid, wie es hierin verwendet wird, wird ein oberflächenaktives
Mittel verstanden, das die Solubilität einer Substanz, beispielsweise
eines Wirkstoffs oder Arzneimittels, in einem Lösemittel verbessert. Ein nicht
ionisches Tensid, wie es hierin verwendet wird, bezieht sich auf
ein Tensid, welches keine leicht ionisierbaren Gruppen enthält.
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In
US 5 208 256 A wird
die Verwendung von Polysorbat 80 als Tensid für Prostaglandin enthaltende ophtalmische
Zusammensetzungen beschrieben. Polysorbat 80 ergibt eine Verbesserung
der Löslichkeit
von Isopropylunoproston, sodass von einer höheren Konzentration an Isopropylunoproston
in einer Lösungsform Gebrauch
gemacht werden kann.
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Es
hat sich aber gezeigt, dass eine Erhöhung der Konzentration an Polysorbat
80 zwar eine Erhöhung der
Prostaglandinkonzentration in der Lösung ermöglicht, sich die Wirksamkeit
des Konservierungsmittels mit zunehmender Konzentration an Polysorbat
80 aber erniedrigt. Darüber
hinaus ist aber eine Erhöhung
sowohl der Wirksamkeit, beispielsweise durch Erhöhung der Prostaglandinkonzentration,
als auch der Konservierungswirksamkeit der bekannten Prostaglandin
enthaltenden ophtalmischen Formulierungen wünschenswert. Es wurde aber
festgestellt, dass die Anwendung von mehr Polysorbat 80 den Nachteil
einer Erniedrigung der Konservierungswirksamkeit hat, während sich
durch Anwendung von weniger Polysorbat 80 der Nachteil einer Erniedrigung
des Prostaglandins in Lösung
und somit einer Herabsetzung der Effizienz ergibt.
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Eine
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung bietet nun eine Lösung dieser Probleme durch
Verwendung einer Kombination aus zwei oder mehr nicht ionischen
Tensiden. Von bestimmten Kombinationen an nicht ionischen Tensiden
ist gefunden worden, dass sie eine Erhöhung der Solubilität des als
Prostaglandin wirksamen Mittels ergeben, ohne dass hierdurch eine
Erniedrigung der Wirksamkeit als Konservierungsmittel, wie für Polysorbat
80 allein in der gleichen Konzentration, verbunden ist.
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Eine
bevorzugte Gruppe nicht ionischer Tenside sind diejenigen, die über eine
bessere ophtalmische Toleranz als Polysorbat 80 allein verfügten und/oder
die konservierende Wirksamkeit nicht erniedrigen oder die konservierende
Wirksamkeit weniger als Polysorbat 80 allein in der gleichen Konzentration
herabsetzen.
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Die
ersten und zweiten nicht ionischen Tenside können aus einer Gruppe an nicht
ionischen Tensiden ausgewählt
werden, die ohne Beschränkung
darauf umfasst Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, wie Polysorbate 20,
60 und 80, Polyoxyethylenalkylether, wie die Brij's, beispielsweise
Brij 97 oder Brij 98 von ICI Surfactants, Wilmington, Delaware,
die Cremophore, wie Cremophor RH oder Cremophor EL, die Volpos,
wie Volpo 10 und Volpo 20 von Croda, Inc., Parsippany, New Jersey,
und Äquivalente
hiervon. Eine bevorzugte Gruppe hiervon beinhaltet Polyoxyethylen-20-oleat,
beispielsweise Polysorbat 80, Polyoxyl-10-oleylether, wie Brij 97,
und Polyoxyl-20-oleylether,
wie Brij 98.
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Besonders
bevorzugte Tensidkombinationen sind die Kombinationen aus einem
Polyoxyethylensorbitanfettsäureester,
insbesondere Polysorbat 80, und einem Polyoxyethylenalkylether,
insbesondere Brij 97 oder Brij 98.
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Die
Verwendung von wenigstens zwei Tensiden zusammen führt zu einem
derartigen unerwarteten Synergismus, dass die Gesamtkonzentration
an Tensid, welche zur Erzielung einer erwünschten Solubilität des als
Prostaglandin wirksamen Mittels niedriger ist als die Konzentration,
die von einem einzelnen Tensid benötigt wird. Darüber hinaus
ergeben bestimmte Kombinationen an Tensiden in der Tat eine Verbesserung der
Wirksamkeit des Konservierungsmittels. Speziell führt die
Kombination von Polysorbat 80 mit einem Brij Tensid zu einer Verbesserung
der Wirksamkeit des Konservierungsmittels BAK im Vergleich zur gleichen
Konzentration des Polysorbats 80 allein. Ferner verbessert diese
Tensidkombination die Emulsionsstabilität der Formulierung.
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Die
Gesamtkonzentration an zu verwendendem Tensid ist zum großen Teil
abhängig
vom Solubilisierungscharakter der jeweiligen Tenside und der Konzentration
sowie der chemischen Natur des jeweils als Prostaglandin aktiven
Mittels, welches durch das Tensid solubilisiert werden soll. Im
Allgemeinen kann die Gesamtkonzentration an Tensid von 0,1 bis 5
Gew.-% reichen. Eine Tensidkonzentration von 0,3 bis 2,0 Gew.-%
ist bevorzugt. Eine Tensidkonzentration von 0,5 bis 1,5 Gew.-% ist
noch stärker
bevorzugt.
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Unter
einem Konservierungsmittel wird hierin ein Zusatz verstanden, der
sowohl das mikrobielle Wachstum hemmt als auch die Mikroorganismen
abtötet,
welche die ophthalmische Lösung
nach Aussetzung an die Umgebung unbeabsichtigt kontaminieren. Das
Konservierungsmittel kann aus einer Vielfalt wohl bekannter Konservierungsmittel
ausgewählt
werden, zu denen unter anderem hydrophobe oder nicht geladene Konservierungsmittel,
anionische Konservierungsmittel und kationische Konservierungsmittel
gehören.
Unter einem Konservierungsmittelverbesserer wird hierin ein Zusatz
verstanden, welcher die konservierende Wirksamkeit eines Konservierungsmittels
oder die konservierende Wirksamkeit einer konservierten Formulierung erhöht, aber
typischerweise nicht allein zur Konservierung einer opthalmischen
Formulierung verwendet werden würde.
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Zu
starken Konservierungsmitteln gehören kationische Konservierungsmittel,
die ohne darauf beschränkt
zu sein die folgenden Mittel einschließen. Polymyxin-B-sulfat, quaternäre Ammoniumverbindungen, Poly(quaternäre-ammonium)verbindungen,
p-Hydroxybenzoesäureester,
bestimmte Phenole und substituierte Alkohole, Benzalkoniumchlorid,
Benzoxoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Benzethoniumchlorid,
Cetyltrimethylammoniumbromid, Chlorhexidin, Poly(hexamethylenbiguanid)
und Gemische hiervon. Zu Poly(quatemärenammonium)verbindungen gehören Busan
77, Onamer M, Mirapol A15, Ionenes A, Polyquaternium 11, Polyquater nium
7, Bradosol und Polyquat D-17-1742. Ein auf dem Gebiet der Augenheilkunde
bevorzugtes Konservierungsmittel ist Benzalkoniumchlorid.
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Zu
anionischen Konservierungsmitteln gehören ohne Beschränkung darauf
die folgenden Mittel. 1-Octansulfonsäure (Mononatriumsalz), 9-Octadecencarbonsäure (sulfoniert),
Ciprofloxacin, Dodecyldiphenyloxiddisulfonsäure, Ammonium-, Kalium- oder
Natriumsalze von Dodecylbenzolsulfonsäure, Natriumsalze von Fettsäuren oder
Tallöl,
Naphthalinsulfonsäure,
Natriumsalze von sulfonierter Ölsäure, organische
Quecksilberverbindungen, wie Thimerosal (Natriumethylmercurithiosalicylat),
Thimerfonatnatrium (Natrium-p-ethylmercurithiophenylsulfonat).
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Zu
hydrophoben oder nicht ionischen Konservierungsmitteln gehören ohne
Beschränkung
darauf die folgenden Verbindungen. 2,3-Dichlor-1,4-naphthochinon,
3-Methyl-4-chlorphenol (Preventol CMK), 8-Hydroxychinolin und Derivate
hiervon, Benzylalkohol, Bis(hydroxyphenyl)alkane, Bisphenole, Chlorbutanol,
Chlorxylol, Dichlorphen [2,2'-Methylen-bis(4-chlorphenol)]
(Panacid), ortho-Alkylderivate von para-Bromphenol und para-Chlorphenol,
Oxychinolin, para-Alkylderivate von ortho-Chlorphenol und ortho-Bromphenol,
Pentachlorphenyllaurat (Mystox LPL), Phenolderivate, wie 2-Phenylphenol,
2-Benzyl-4-chlorphenol, 2-Cyclopentyl-4-chlorphenol, 4-t-Amylphenol, 4-t-Butylphenol
und 4- und 6-Chlor-2-pentylphenol, Phenoxyfettsäurepolyester (Preventol B2),
Phenoxyethanol und Phenylethylalkohol.
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Bei
einer Ausführungsform
ist das Konservierungsmittel in der Lösung in einer Menge vorhanden,
die zur Abtötung
von Mikroben ausreichend ist, welche über die Gebrauchsdauer zwangsläufig in
das Spenderbehältnis
gelangen. Die wünschenswerte
Konzentration hiervon ist von einer Reihe an Faktoren abhängig, einschließlich der
Stärke
des Konservierungsmittels, den Bedingungen der Anwendung des Spenders
und der Zeitdauer, während
der sich der Spender und die Lösung
in Benutzung befinden.
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Das
starke Konservierungsmittel kann allgemein in einer Konzentration
von 0,00005 bis 0,2 Gew.-%, bevorzugter in einer Konzentration von
0,005 bis 0,2 Gew.-% und noch bevorzugter in einer Konzentration
von 0,01 bis 0,015 Gew.-%, vorhanden sein.
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Unter
Konservierungsverbesserern werden ophtalmisch annehmbare Mittel
verstanden, die die Wirksamkeit des Konservierungsmittels verbessern,
welches der Formulierung vorteilhafterweise zugesetzt wird. Zu Beispielen
für erfindungsgemäß brauchbare
Konservierungsverbesserungsmittel gehören unter anderem ohne Beschränkung darauf
Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraacetat (EDTA), Derivate hiervon,
Salze hiervon und Gemische hiervon.
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Zweck
des Konservierungsverbesserungsmittels ist die Beseitigung irgendeiner
restlichen mikrobiellen Belastung, welche durch das starke Konservierungsmittel
nicht erreicht wurde. So tötet
beispielsweise zwar BAK alle Pseudomonas-Arten ab, doch können aber
noch immer einige resistente Stämme
hiervon zurückbleiben,
die sich im Verlauf der Zeit ausbreiten. Zur Abtötung der restlichen und gegenüber BAK
resistenten Pseudomonas-Arten ist daher der Zusatz eines Konservierungsmittelverbesserers,
wie EDTA, wünschenswert.
Dabei wird angenommen, dass EDTA die Pseudomonas-Arten durch Chelatbildung
mit Ca++ Ionen zerstört. Eine bevorzugte Klasse
für schwache
Konservierungsmittel sind daher Chelatbildner, insbesondere Calciumchelatbildner.
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Die
Verwendung von ETDA ist zum Teil deshalb besonders bevorzugt, da
EDTA das Wachstum von gegenüber
BAK resistenten Pseudomonas-Arten verhindert. EDTA hat sich aber
auch deshalb als vorteilhaft erwiesen, da es die Funktion des Konservierungsmittels
verbessert. EDTA kann auch zur Pufferung der Formulierung unter
Erzielung des gewünschten
pH Wertes verwendet werden. Weiter lässt sich durch EDTA eine Stabilisierungsfunkti on
für das
als Wirkstoff vorhandene Prostaglandin erreichen, da hierdurch dessen
Abbau gehemmt und dessen Gebrauchsdauer verlängert wird.
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Die
Konzentration des Konservierungsmittelverbesserers, welches bevorzugt
ist, ist von einer Reihe an Faktoren abhängig, wie der Wirksamkeit des
starken Konservierungsmittels bei der jeweils gewählten Konzentration
und der die Konservierung verbessernden Wirksamkeit des Konservierungsmittelverbesserers.
Die Konzentration des Konservierungsmittelverbesserers sollte so
hoch sein, dass die für
den Patienten gefährlichen
Mengen an Pseudomonas-Stämmen
desaktiviert werden, wobei diese Konzentration aber ausreichend niedrig
sein soll, um irgendeine wesentliche Beeinträchtigung der Augen zu vermeiden.
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Wird
ein Chelatbildner, wie EDTA, verwendet, dann ist dieser in einer
Konzentration von vorzugsweise 0,01 bis 0,1 Gew.-% und bevorzugter
in einer Konzentration von 0,03 bis 0,07 Gew.-% vorhanden.
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Ein
weiteres Zusatzmittel, von dem ziemlich überraschend erkannt wurde,
dass es die konservierende Wirksamkeit von Formulierungen verbessert,
welche ein Prostaglandin als Wirkstoff enthält, ist Mannit. Von Mannit
ist zwar bereits bekannt, dass dessen Verwendung zur Einstellung
der Tonizität
einer Lösung
zu einer Verbesserung der ophthalmischen Kompatibilität führt, beispielsweise
durch Einstellung auf einen nahezu isotonen Zustand. Der konservierungsverbessernde
Effekt ist in Formulierungen, die ein Prostaglandin als Wirkstoff
enthalten, jedoch als überraschend
erkannt worden. Allgemein wird angenommen, dass andere nicht ionische
Tonizitätseinstellmittel,
insbesondere andere einfache Zucker, die gleiche Funktion erfüllen können.
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Die
Verwendung eines oder mehrerer Konservierungsmittelverbesserer kann
daher wenigstens zwei Vorteile liefern. Einmal lässt sich hierdurch die Menge
an starkem Konservierungsmittel, welche bei einigen Patienten eine
Reizung hervorrufen kann, und die für ein gewisses Ausmaß an Konservierung
erforderlich ist, erniedrigen. Zum anderen Mal können die Konservierungsmittelverbesserer
so ausgewählt
werden, dass sie zusätzlich
zur Verbesserung der Konservierung der Formulierung noch weitere
Funktionen erfüllen.
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Das
jeweilige Verhältnis
kann auch mit einem weiteren schwächeren Konservierungsmittel
versetzt werden. Ein solches schwächeres Konservierungsmittel
sollte bei den jeweiligen Anwendungskonzentrationen aber nicht so
stark sein, dass hierdurch das Zielgewebe gereizt wird, mit welchem
die Lösung
in Kontakt kommt. Zu Beispielen für schwächere Konservierungsmittel,
die erfindungsgemäß geeignet
sind, gehören
unter anderem Peroxide, wie Wasserstoffperoxid, Peroxid-bildende
Verbindungen, wie Alkaliperborate oder Kombinationen aus Natriumperborat,
Borsäure
und Natriumborat, Harnstoffperoxid, Natriumperoxidcarbonat, Natriumpersulfat,
Natriumperphosphat und Poly(vinylpynolidon)hydrogenperoxid. Ein
bevorzugtes schwaches Konservierungsmittel ist ein Perborat, wie
Natriumperborat.
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Wird
ein Peroxid oder eine ein Peroxid bildende Verbindung verwendet,
dann sollte die Peroxidkonzentration weniger als 0,1 Gew.-%, vorzugsweise
0,004 bis 0,05 Gew.-%, bevorzugter 0,001 bis 0,02 Gew.-%, betragen.
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Der
Zusatz eines Puffers bildet wenigstens zwei Vorteile. Erstens trägt der Puffer
dazu bei, den pH Wert der Formulierung auf einer solchen ophthalmisch
annehmbare Höhe
zu halten, dass eine direkte Instillation in das Auge möglich ist.
Zweitens ergibt die Einverleibung eines Puffers im frühen Herstellungsverfahren eine
Erniedrigung der Komplexität
der Steuerung des pH Werts während
der Herstellung.
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Erfindungsgemäß kann eine
Vielfalt an ophthalmisch annhembaren Puffern verwendet werden. Beispiele
hierfür
sind Boratpuffer, wie eine Kombination aus Borsäure und Natriumborat, Phosphatpuffer,
Citrate, Lactate, Äquivalente
hiervon und Gemische hiervon.
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Wie
ebenfalls schon früher
erwähnt,
kann EDTA, welches ein bevorzugtes schwaches Konservierungsmittel
ist, eine puffernde Funktion liefern. Der Zusatz von EDTA kann daher
zweckmäßigerweise
wenigstens zwei Funktionen erfüllen,
nämlich
eine Einstellung und Aufrechterhaltung des pH Werts und eine Wirkung als
Konservierungsmittelverbesserer. Zu bemerken ist auch, dass EDTA
ferner als Stabilisator für
den Wirkstoff dienen kann, nämlich
als Mittel zur Hemmung eines Abbaus des Wirkstoffs, beispielsweise
als Chelatbildner für
Metallionen, welche einen Abbau katalysieren oder als Antioxidationsmittel
wirken können.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
enthalten auch nicht ionische Tonizitätseinstellmittel zwecks Maximierung
der Löslichkeit
des nicht ionischen Prostaglandins. Zu Beispielen für brauchbare
nicht ionische Tonizitätseinstellmittel
gehören
Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglycole (PEG), Polypropylenglycole
(PPG) und Gemische hiervon. Ein bevorzugtes nicht ionisches Tonizitätseinstellmitel
ist Mannit.
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Zusätzlich zur überraschenden
Verbesserung der konservierenden Wirksamkeit können bestimmte nicht ionische
Tonizitätseinstellmittel
auch weitere Funktionen in ophthalmischen Formulierungen erfüllen, welche
einen als Prostaglandin aktiven Wirkstoff enthalten. So wurde beispielsweise überraschenderweise
gefunden, dass Mannit die Solubilität von Isopropylunoproston,
bei dem es sich um einen bevorzugten Wirkstoff handelt, erhöht. Die
Verwendung geeigneter nicht ionischer Tonizitätseinstellmittel kann daher
(1) geringere Mengen an starken Konservierungsmitteln erfordern,
welche eine Augenreizung verursachen, (2) eine Erniedrigung der
Konzentration an Solubilitätsverbesserem
und/oder eine Erniedrigung der Menge an Wirkstoff ermöglichen,
die zur Erzielung einer gewählten
Wirkstoffkonzentration in der Lösung
notwendig ist, und (3) die Einstellung der Tonizität auf ophtalmisch
annehmbare Werte. Die Konzentration an Tonizitätseinstellmittel wird typischerweise
bestimmt durch Zusatz einer solchen Menge an Tonizitätseinstellmittel,
dass sich eine Formulierung ergibt, die praktisch isoton ist, wodurch
der Komfort des Patienten maximal wird. Unter einer isotonen Lösung ist
eine Lösung
mit einer Konzentration zu verstehen, die äquivalent ist zu 0,9 mg/ml
Natriumchlorid in deionisiertem Wasser. Die hierin verwendete Angabe
einer im Wesentlichen isotonen Lösung
bezieht sich auf eine Formulierung mit etwa 0,8 bis 1,0 mg/ml NaCl Äquivalenten.
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Zur
Erreichung einer im Wesentlichen isotonen Lösung sollte die Formulierung
mit 0,1 bis 10 Gew.-% eines nicht ionischen Toniztitäseinstellmittels
versetzt werden. Bevorzugter wird die Formulierung hierzu mit 1 bis
7 Gew.-% an nicht ionischem Tonizitätseinstellmittel versetzt.
Noch weiter bevorzugt enthält
die Formulierung zu diesem Zweck 3 bis 5 Gew.-% an nicht ionischem
Tonizitätseinstellmittel.
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Die
erfindungsgemäße Formulierung
enthält
als Träger
oder Lösemittel
vorzugsweise Wasser, beispielsweise in Form von destilliertem Wasser
oder von physiologischer Kochsalzlösung. Die Erfindung ist aber nicht
auf ein besonderes Lösemittel
oder Verdünnungsmittel
mit der Ausnahme beschränkt,
dass das Lösemittel
unter den Bedingungen der beabsichtigten Anwendung ophtalmisch verträglich sein
muss. Zu weiteren Beispielen für
Verdünnungsmittel
zwecks Bildung einer nicht wässrigen
Suspension gehören
unter anderem Speiseöle,
flüssige
Paraffine, Mineralöl,
Propylenglycol, p-Octyldodecanol, Gemische hiervon und dergleichen.
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Die
hierin beschriebenen Prostaglandinformulierungen sind zwar ohne
weitere Wirkstoffe zur Behandlung von Augenhypotension brauchbar,
doch kann der Zusatz solcher Wirkstoffe wünschenswert sein und zum Schutzumfang
der vorliegenden Erfindung gehören.
Die vorliegenden Formulierungen können daher beispielsweise noch
Wirkstoffe enthalten, wie herkömmliche
cholinergische Augenhypotensiva, beispielsweise Pilocarpin oder
Carbachol, Anticholinesterasen, wie Demecarium, DFP oder Echothiophat,
Miotika, wie Physostigminsalicylat oder Pilocarpinhydrochlorid,
und Entzündungshemmer,
wie Diclofenac, Penicillin, Sulfonamid, Chloramphenicol, Cortison
oder Chlorpheniramin.
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Die
oben erwähnten
Wirkstoffe sind lediglich zum leichteren Verständnis der verschiedenen Ausführungsformen
der Erfindung aufgeführt.
Diese Liste an Wirkstoffen, welche den vorliegenden Formulierungen zugesetzt
werden können,
ist daher nicht erschöpfend,
sodass die Erfindung hierdurch nicht beschränkt werden soll.
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Die
vorliegenden ophthalmischen Zusammensetzungen können dem Augengewebe oder den
Augenflüssigkeiten
nach einer Reihe an Techniken zugeführt werden. So lässt sich
beispielsweise eine Lösung
oder Aufschlämmung
der ophthalmischen Zusammensetzung direkt in Form von Tropfen, eines
Sprays oder eines Nebels in das Auge instillieren. Wahlweise kann
in die Augenkavität,
beispielsweise unter das Augenlid, auch eine Arzneimittelspendevorrichtung
mit einem Reservoir, beispielsweise ein polymeres Netzwerk, worin
sich die ophthalmische Zusammensetzung befindet, eingesetzt und
darin für
eine längere
Zeitdauer belassen werden. Die Zusammensetzungen können auch
transdermal angewandt werden einschließlich durch Elektrotransport,
und zwar vorzugsweise auf die Hautbereiche in der Nähe des Auges.
Zu geeigneten Verabreichungswegen gehören auch eine Injektion, entweder
subkutan oder intraokular, oder eine orale Verabreichung.
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Derzeit
bevorzugt ist jedoch eine Anwendung der ophthalmischen Zusammensetzungen
durch Eintropfen in die Augenflüssigkeiten.
Die Anzahl an Tropfen und Anwendungen pro Tag kann schwanken in
Abhängigkeit
von unter anderem der Wirksamkeit der Zusammensetzung, der Verträglichkeit
für den
Patienten und dem jeweiligen Krankheitszustand.
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Eine
Ausführungsform
zur Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
besteht daher in einem Verfahren zur Erniedrigung einer Augenhypertension
durch Verabreichung einer ophtalmischen Zusammensetzung an Augenflüssigkeiten
oder Augengewebe, enthaltend ein Prostaglandin als Wirkstoff, der
aus der Gruppe ausgewählt
ist, die besteht aus Prostaglandinen, Metaboliten hiervon, Derivaten
hiervon, Salzen hiervon und Gemischen hiervon, ein ophtalmisches
Konservierungsmittel, ein nicht ionisches Tonizitätseinstellmittel
und einen ophthalmisch annehmbaren Träger. Das nicht ionische Tonizitätseinstellmittel
ist vorzugsweise in einer Konzentration vorhanden, die zur Einstellung
der Tonizität
der Zusammensetzung und zur Erhöhung der
Wirksamkeit des Konservierungsmittels ausreicht. Die Zusammensetzung
ist zur Erniedrigung des Augeninnendrucks wirksam, wenn sie einem
Patienten verabreicht wird, dessen Augeninnendruck erniedrigt werden
muss.
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Zu
einer weiteren Ausführungsform
gehört
ein Verfahren zur Erniedrigung einer Augenhypertension durch Verabreichung
einer opthalmischen Zusammensetzung an Augenflüssigkeiten oder Augengewebe,
enthaltend ein Prostaglandin als Wirkstoff ein erstes nicht ionisches
Tensid, ein zweites nicht ionisches Tensid und einen ophtalmisch
annhembaren Träger.
Dabei ist die gesamte Tensidkonzentration niedriger als die Tensidkonzentration,
welche erforderlich wäre,
um das als Wirkstoff vorhandene Prostaglandin durch eines der beiden
nicht ionischen Tenside zu solubilisieren.
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Zu
einer wiederum weiteren Ausführungsform
gehört
ein Verfahren zur Erniedrigung einer Augenhypertension durch Verabreichung
einer ophtalmischen Zusammensetzung an Augenflüssigkeiten oder Augengewebe,
umfassend einen als Prostaglandin aktiven Wirkstoff, ein starkes
Konservierungsmittel, ein nicht ionisches Tensid, das die Solubilität des als
Wirkstoff vorhandenen Prostaglandins erhöht, aber die konservierende
Wirksamkeit des starken Konservierungsmittels erniedrigt, einen
Konservierungsmittelverbesserer, der die Wirksamkeit des starken
Konservierungsmittels erhöht,
und einen ophthalmisch annehmbaren Träger.
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Die
obigen Ausführungen
ermöglichen
dem Durchschnittsfachmann die Anwendung der Erfindung. Zum besseren
Verständnis
der speziellen Ausführungsformen
und Vorteile der Erfindung sollen aber nun auch noch die folgenden
Beispiele dienen.
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Beispiel 1
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Unter
Anwendung des folgenden Verfahrens wird eine 0,12% Isopropylunoproston
enthaltende ophthalmische Formulierung hergestellt. Die Herstellung
einer Tensidlösung
erfolgt durch Lösung
von 0,517 g Polysorbat 80 und 0,221 g Brij 97 in 70 g destilliertem
Wasser. Diese Tensidlösung
wird zu 0,132 g Isopropylunoproston (Ueno Fine Chemicals, Osaka,
Japan) gegeben und über
Nacht gerührt.
Sodann wird die Isopropylunoprostonlösung mit 1,034 g einer 1,06
gewichtsprozentigen Lösung
von Benzalkoniumchlorid (BAK), 11,0 g eines 0,01 molaren Phosphatpuffers
und 0,011 g Ethylendiamintetraacetat (EDTA) versetzt und so lange
vermischt, bis alles gelöst
ist. Die erhaltene Lösung
wird dann mit so viel destilliertem Wasser versetzt, dass ihr Gewicht
auf 90% des gewünschten
Endgewichts (110 g) gebracht wird. Hierauf versetzt man die Lösung unter Rührung bis
zur vollständigen
Auflösung
noch mit 5,153 g Mannit. Schließlich
erfolgt ein Zusatz von weiterem destillierten Wasser, um die Lösung auf
ein Endgewicht von 110 g zu bringen.
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Die
so hergestellte Lösung
weist folgende Zusammensetzung in Gew.-% auf
0,12% Isopropylunoproston
0,47%
Polysorbat 80
0,20% Brij 97
0,011% BAK
0,01% EDTA
und
4,7% Mannit
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Die
erhaltene Lösung
ist klar, sodass die Tenside, deren Gesamtmenge 0,67 Gew.-% ausmacht,
das Isoproyplunoproston vollständig
solubilisiert haben.
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Man
instilliert 30 μl
der obigen Formulierung in das Auge eines Hasen zu einer als t =
0 bezeichneten Zeit. Sodann wird der Augeninnendruck (IOP) zu den
Zeiten t = 0, 30, 60, 120, 180, 240, 300 und 360 min nach der Instillation
gemessen. Der IOP wird durch Pneumatometrie ermittelt. Der dabei
bestimmte IOP Wert ist ein Mittelwert aus den untersuchten Proben
und als Prozentwert des Drucks bei t = 0 in der später folgenden
Tabelle I angegeben.
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Beispiel 2
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Unter
praktischer Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wird eine Isopropylunoproston enthaltende ophthalmische Formulierung
mit der Ausnahme hergestellt, dass diese Formulierung 0,18 Gew.-%
Isopropylunoproston, 0,70 Gew.-% Polysorbat 80 und 0,30 Gew.-% Brij
97 enthält.
Ferner ist dabei kein Phosphatpuffer erforderlich, wobei der pH
Wert aber mit NaOH eingestellt wird. Das Isopropylunoproston ist
hierbei genauso wie im Beispiel 1 wiederum vollständig solubilisiert.
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Die
den IOP erniedrigende Wirkung dieser Formulierung wird wiederum
praktisch entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
geprüft.
Der in % des Drucks t = 0 angegebene Augeninnendruck ist in der
später
folgenden Tabelle I gezeigt.
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Beispiel 3
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Unter
praktischer Anwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wird eine Isopropylunoproston enthaltende ophtalmische Formulierung
mit der Ausnahme hergestellt, dass diese Formulierung 0,24 Gew.-%
Isopropylunoproston, 0,95 Gew.-% Polysorbat 80 und 0,42 Gew.-% Brij
97 enthält.
Auch hierbei ist das Isopropylunoproston wie im Beispiel 1 wiederum
vollständig
solubilisiert.
-
Die
den IOP erniedrigende Wirkung dieser Formulierung wird wiederum
praktisch entsprechend dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren
geprüft.
Der in % des Drucks t = 0 angegebene Augeninnendruck ist in der
später
folgenden Tabelle I gezeigt.
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Eine
Prüfung
der aus den Beispielen 1 bis 3 stammenden Daten zeigt, dass Formulierungen
mit 0,18 Gew.-% Isopropylunoproston wirksamer sind als Formulierungen,
welche 0,12 Gew.-% oder 0,24 Gew.-% Isopropylunoproston enthalten.
Ein bevorzugter Bereich für
Konzentrationen an Isopropylunoproston beträgt daher 0,12 Gew.-% bis 0,24
Gew.-%. Ein noch stärker
bevorzugter Konzentrationsbereich an Isopropylunoproston liegt demnach
bei 0,18 Gew.-%.
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Tabelle
I
IOP als Prozentwert vom anfänglichen IOP
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Beispiel 4
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Unter
praktischer Anwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens
wird eine Isopropylunoproston enthaltende ophthalmische Formulierung
hergestellt, wobei die relative Konzentration der einzelnen Komponenten
aber geändert
ist und auch Volpo 10 anstelle von Brij 97 verwendet wird. Die dabei
erhaltene Formulierung enthält
folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
0,47%
Polysorbat 80
0,20% Brij 97
0,010% BAK
0,01% EDTA
und
4,4% Mannit
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Die
gesamte Konzentration an Tensid beträgt demnach 0,67%. Das Isopropylunoproston
ist wie beim Beispiel 1 vollständig
solubilisiert. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen
werden.
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Beispiel 5
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Unter
praktischer Anwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens
wird eine Isopropylunoproston enthaltende ophtalmische Formulierung
hergestellt, wobei die relative Konzentration der einzelnen Komponenten
aber geändert
ist. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in
Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
0,47% Polysorbat 80
0,20%
Volpo 10
0,013% BAK
0,05% EDTA und
4,3% Mannit
-
Die
gesamte Konzentration an Tensid beträgt demnach 0,67%. Das Isopropylunoproston
ist wie beim Beispiel 1 vollständig
solubilisiert. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen
werden.
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Beispiel 6
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Eine
ophtalmische Formulierung mit einem Gehalt an 0,12% Isopropylunoproston
wird unter Anwendung des folgenden Verfahrens hergestellt. Man löst 6 g Natriumchlorid
und 0,2 g Benzalkoniumchlorid in etwa 1 1 destilliertem Wasser.
Sodann mischt man in die Lösung
von BAK 0,12 g Isopropylunoproston und etwa 1 g Polysorbat 80 ein.
Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in
Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,020%
BAK
0,6% Natriumchlorid
-
Die
Gesamtkonzentration an Tensid beträgt demnach 1,0%. Das Isopropylunoproston
ist solubilisiert, sodass die Lösung
klar erscheint. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen
werden.
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Beispiel 7
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Unter
praktischer Anwendung des im Beispiel 6 beschriebenen Verfahrens
wird eine ophtalmische Formulierung mit einem Gehalt von 0,12% Isopropylunoproston
hergestellt mit der Ausnahme, dass eine geringere Menge an Polysorbat
80 verwendet wird. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende
Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
0,85%
Polysorbat 80
0,020% BAK
0,6% Natriumchlorid
-
Die
Gesamtkonzentration an Tensid beträgt demnach 0,85%. Das Isopropylunoproston
ist solubilisiert, sodass die Lösung
klar erscheint. Die vergleichenden Ergebnisse können der später folgenden Tabelle II entnommen
werden.
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Beispiel 8
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Unter
praktischer Anwendung des im Beispiel 7 beschriebenen Verfahrens
wird eine ophtalmische Formulierung mit einem Gehalt von 0,12% Isopropylunoproston
hergestellt mit der Ausnahme, dass eine geringere Menge an Polysorbat
80 verwendet wird. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende
Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
0,80%
Polysorbat 80
0,020% BAK
0,6% Natriumchlorid
-
Die
Gesamtkonzentration an Tensid beträgt demnach 0,80%. Das Isopropylunoproston
ist nicht vollständig
solubilisiert, sodass die Lösung
trüb erscheint.
Die vergleichenden Ergebnisse können
der später
folgenden Tabelle II entnommen werden.
-
Das
Isopropylunoproston ist dabei nicht vollständig solubilisiert, sodass
eine Phasentrennung zu beobachten ist. Die vergleichenden Ergebnisse
können
der später
folgenden Tabelle II entnommen werden.
-
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Die
Beispiele 1 sowie 4 bis 8 zeigen zusammen mit der Tabelle II, dass
die Kombination von Polysorbat 80 mit Brij 97 oder Volpo 10 das
Isopropylunoproston besser solubilisiert als das Polysorbat 80 allein.
Beim Beispiel 8 ergibt eine 0,80%ige gesamte Tensidformulierung
mit Polysorbat 80 allein keine ausreichende Solubilisierung des
Wirkstoffs, während
eine 0,67%ige gesamte Tensidformulierung mit der Tensidkombination eine
vollständige
Solubilisierung zeigt. Eine niedrigere Gesamtkonzentration an Tensid
lässt sich
daher unter Verwendung von zwei oder mehr Tensiden bei einer Prostaglandin
als Wirkstoff enthaltenden Formulierung eher erreichen als bei einer
Formulierung, die nur ein einziges Tensid enthält.
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Beispiel 9
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Die
Herstellung von 100 g einer ophthalmischen Formulierung, die 0,12%
Isopropylunoproston enthält, wird
nach dem folgenden Verfahren durchgeführt. Hierzu gibt man zunächst 0,12
g Isopropylunoproston und 1,0 g Polysorbat 80 in ein Becherglas
und versetzt das ganze dann mit etwa 90 g destilliertem Wasser.
Das Gemisch wird so lange gerührt,
bis alles in Lösung
gegangen ist. Die erhaltene Lösung
wird dann mit 1,2 g einer 1% BAK enthaltenden Lösung und mit 0,05 g EDTA versetzt.
Hierauf werden 3,3 g Mannit unter so langer Rührung zugesetzt, bis sich alles
gelöst
hat. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in
Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,012%
BAK
0,05% EDTA und
3,3% Mannit
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Diese
Formulierung wird den üblichen
Prüfungen
bezüglich
der Wirksamkeit eines Konservierungsmittels unterzogen, wie sie
gemäß der US
Pharmacopoea und der Pharmacopoea Europea, Kriterien A und B, vorgeschrieben
sind. Dabei wird diese Formulierung bei allen drei Tests als in
Ordnung (i. O.) befunden. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind der
später
folgenden Tabelle III zu entnehmen.
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Beispiel 10
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Eine
Formulierung wird im Wesentlichen nach dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren mit der Ausnahme hergestellt, dass Natriumchlorid als
Tonizitätseinstellmittel
anstelle von Mannit verwendet wird. Die dabei erhaltene Formulierung
enthält
folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0%
Polysorbat 80
0,012% BAK
0,05% EDTA und
0,6% Natriumchlorid
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Diese
Formulierung wird bei dem Test zur Ermittlung der Wirksamkeit eines
Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien
A und B, als nicht in Ordnung (n. i. O.) befindlich beurteilt, während der
Test gemäß USP als
in Ordnung (i. O.) befunden wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse
sind der später
folgenden Tabelle III zu entnehmen.
-
Beispiel 11
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Es
wird eine Formulierung im Wesentlichen unter Anwendung des im Beispiel
9 beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme hergestellt, dass Natriumchlorid
als Tonizitätseinstellmittel
anstelle von Mannit verwendet wird und dass zusätzlich BAK und EDTA verwendet
werden. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende Bestandteile in
Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0% Polysorbat 80
0,013%
BAK
0,10% EDTA und
0,6% Natriumchlorid
-
Diese
Formulierung wird bei dem Test zur Ermittlung der Wirksamkeit eines
Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien
A und B, als nicht in Ordnung (n. i. O.) befindlich beurteilt, während der
Test gemäß USP als
in Ordnung (i. O). befunden wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse
sind der später
folgenden Tabelle III zu entnehmen.
-
Beispiel 12
-
Eine
Formulierung wird im Wesentlichen nach dem in Beispiel 9 beschriebenen
Verfahren mit der Ausnahme hergestellt, dass zusätzlich BAK und EDTA im Vergleich
zu Beispiel 9 verwendet werden. Die dabei erhaltene Formulierung
enthält
folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0%
Polysorbat 80
0,013% BAK
0,10% EDTA und
3,3% Mannit
-
Diese
Formulierung wird bei den Tests zur Ermittlung der Wirksamkeit eines
Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien
A und B, als auch den Tests gemäß USP als
in Ordnung (i. O.) befindlich beurteilt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse
sind der später
folgenden Tabelle III zu entnehmen.
-
Beispiel 13
-
Eine
Formulierung wird im Wesentlichen nach dem in Beispiel 12 beschriebenen
Verfahren mit der Ausnahme hergestellt, dass Natriumchlorid anstelle
von Mannit und zusätzlich
BAK im Vergleich zu Beispiel 12 verwendet werden. Die dabei erhaltene
Formulierung enthält
folgende Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0%
Polysorbat 80
0,014% BAK
0,10% EDTA und
0,6% Natriumchlorid.
-
Diese
Formulierung wird bei dem Test zur Ermittlung der Wirksamkeit eines
Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien
A und B, als nicht in Ordnung (n. i. O.) befindlich beurteilt, während der
Test gemäß USP als
in Ordnung (i. O). befunden wird. Die dabei erhaltenen Ergebnisse
sind der später
folgenden Tabelle III zu entnehmen.
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Beispiel 14
-
Eine
Formulierung wird im Wesentlichen nach dem in Beispiel 13 beschriebenen
Verfahren mit der Ausnahme hergestellt, dass zusätzlich BAK zum Vergleich mit
Beispiel 13 verwendet wird. Die dabei erhaltene Formulierung enthält folgende
Bestandteile in Gew.-%.
0,12% Isopropylunoproston
1,0%
Polysorbat 80
0,015% BAK
0,10% EDTA und
0,6% Natriumchlorid
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Diese
Formulierung wird bei dem Test zur Ermittlung der Wirksamkeit eines
Konservierungsmittels entsprechend der Pharmacopoea Europea, Kriterien
A (EPA) und B (EPB), als nicht in Ordnung (n. i. O.) befindlich
beurteilt, während
der Test gemäß US Pharmacopoea
(USP) als in Ordnung (i. O). befunden wird. Die dabei erhaltenen
Ergebnisse sind der folgenden Tabelle III zu entnehmen. Tabelle
III
- i. O.
- in Ordnung
- n. i. O.
- nicht in Ordnung
-
Die
Beispiele 9 bis 14 und die in der Tabelle III zusammengefassten
Ergebnisse zeigen, dass das nicht ionische Tonizitätseinstellmittel
Mannit eine Verbesserung der konservierenden Wirksamkeit im Vergleich
zum ionischen Tonizitätseinstellmittel
Natriumchlorid ergibt.