NO327713B1 - Sammensetninger for reduksjon av okulaer hypertensjon og anvendelse av sammensetning - Google Patents
Sammensetninger for reduksjon av okulaer hypertensjon og anvendelse av sammensetning Download PDFInfo
- Publication number
- NO327713B1 NO327713B1 NO19994481A NO994481A NO327713B1 NO 327713 B1 NO327713 B1 NO 327713B1 NO 19994481 A NO19994481 A NO 19994481A NO 994481 A NO994481 A NO 994481A NO 327713 B1 NO327713 B1 NO 327713B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- composition according
- preservative
- weight
- prostaglandin
- composition
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 172
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 title claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 85
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 76
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims abstract description 75
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 57
- XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N isopropyl unoprostone Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C XXUPXHKCPIKWLR-JHUOEJJVSA-N 0.000 claims abstract description 50
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 50
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 46
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 44
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 44
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 42
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 42
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical group OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 39
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical class [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 25
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 25
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 25
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 25
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000004321 preservation Methods 0.000 claims description 13
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N Dichlorophen Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC(Cl)=CC=C1O MDNWOSOZYLHTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 claims description 4
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 claims description 4
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 4
- MKNJWAXSYGAMGJ-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl MKNJWAXSYGAMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 1-(diaminomethylidene)-2-hexylguanidine Polymers CCCCCCN=C(N)N=C(N)N VAZJLPXFVQHDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloronaphthalene-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(Cl)=C(Cl)C(=O)C2=C1 SVPKNMBRVBMTLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1CC1=CC=CC=C1 NCKMMSIFQUPKCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1Br VADKRMSMGWJZCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNWWSUJDJOHADM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-pentylphenol Chemical compound CCCCCC1=CC=CC(Cl)=C1O RNWWSUJDJOHADM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylbenzenesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O WBIQQQGBSDOWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940061334 2-phenylphenol Drugs 0.000 claims description 2
- VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 4,4'-sulfonyldiphenol Chemical class C1=CC(O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(O)C=C1 VPWNQTHUCYMVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LZUKCYHMVDGDBK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-cyclopentylphenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C1CCCC1 LZUKCYHMVDGDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Cl OSDLLIBGSJNGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000005168 4-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylphenol Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 QHPQWRBYOIRBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 claims description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 2
- 229930185605 Bisphenol Natural products 0.000 claims description 2
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methylheptanamide (6S)-N-[(2S)-4-amino-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-4-amino-1-oxo-1-[[(3S,6S,9S,12S,15R,18R,21S)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-15-benzyl-3-[(1R)-1-hydroxyethyl]-12-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxobutan-2-yl]-6-methyloctanamide sulfuric acid Polymers OS(O)(=O)=O.CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O.CC[C@H](C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@@H](CCN)NC1=O)[C@@H](C)O SBKRTALNRRAOJP-BWSIXKJUSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003568 Sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001574 benzoxonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005443 chloroxylenol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003887 dichlorophen Drugs 0.000 claims description 2
- 229940060296 dodecylbenzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N elaidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-MDZDMXLPSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010292 orthophenyl phenol Nutrition 0.000 claims description 2
- NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N p-tert-Amylphenol Chemical compound CCC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 NRZWYNLTFLDQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940090668 parachlorophenol Drugs 0.000 claims description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 claims description 2
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003548 polymyxin b sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N prostaglandin F2beta Chemical class CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O PXGPLTODNUVGFL-JZFBHDEDSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000013875 sodium salts of fatty acid Nutrition 0.000 claims description 2
- LUKFIMQJXRYJNK-UHFFFAOYSA-L sodium;ethyl-(4-sulfonatophenyl)sulfanylmercury Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 LUKFIMQJXRYJNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940006295 sulfonated oleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003784 tall oil Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 claims 4
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229950008081 unoprostone isopropyl Drugs 0.000 abstract description 49
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 abstract description 23
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000006872 improvement Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 6
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 62
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 10
- QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO QYOVMAREBTZLBT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003715 calcium chelating agent Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 230000004406 elevated intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000000258 13,14-dihydro-15-keto-prostaglandin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical class N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical class NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007950 Ocular Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 206010052143 Ocular discomfort Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical class NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 2
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 2
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 2
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical class NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 2-carbamoyloxyethyl(trimethyl)azanium Chemical compound C[N+](C)(C)CCOC(N)=O VPJXQGSRWJZDOB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M Domiphen bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCOC1=CC=CC=C1 OJIYIVCMRYCWSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Chemical class NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical class CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920000289 Polyquaternium Polymers 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N acebutolol Chemical compound CCCC(=O)NC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C(C(C)=O)=C1 GOEMGAFJFRBGGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940055075 anticholinesterase parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002836 biphenylol Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical class [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N chlorphenamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 SOYKEARSMXGVTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003291 chlorphenamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical class NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N demarcarium Chemical compound C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004656 demecarium Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005555 hypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003604 miotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 229960002139 pilocarpine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N pilocarpine hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C RNAICSBVACLLGM-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical class 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012443 tonicity enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
En forbedret øyesammensetning, som inkluderer prostaglandinaktive midler, som er særlig anvendelig til å. sette ned det intraokulære trykket i forbindelse med glaucoma. Forbedringer i IOP reduseringseffektivitet,. konserveringseffektivitet og reduserte konsentrasjoner av additiver oppnås ved anvendelse av de fremlagte sammensetningene som inkluderer et prostaglandinaktivt middel (f. eks. isopropyl unoproston, en metabolitt av en F-serie prostaglandin), i forbindelse med utvalgte ikke-ioniske surfaktanter,. konserveringsmidler og ikke-ioniske tonisitetsjusterende midler.
Description
Den foreliggende oppfinnelsen angår sammensetninger for reduksjon av okulær hypertensjon, for eksempel forhøyet intraokulært trykk i forbindelse med glaukom. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av den nevnte sammensetningen for fremstilling av terapeutiske midler.
Anvendelsen av prostaglandiner som medikamenter er kjent i litteraturen. For eksempel beskriver US patent nr. 5.106.869 og 5.221.763 anvendelsen av 13,14-dihydro-15-keto PGFer (F-serie prostaglandiner) for heving av blodtrykk uten kortvarig senkning av blodtrykket hvilket finner sted med mange PGF'er.
Også anvendelsen av prostaglandinaktive midler for behandling av visse okulære tilstander er kjent i litteraturen. Begrepet "prostaglandinaktivt middel" slik det anvendes heri refererer til prostaglandiner, metabolitter derav, derivater derav, salter derav, forløperlegemidler av prostaglandiner og blandinger derav. For eksempel beskriver US patent nr. 5.001.153, 5.151.444, 5.166.178 og 5.212.200 anvendelsen av 13,14-dihydro-15-keto prostaglandinmetabolitter for å redusere okulært trykk uten å forårsake en forbigående okulær hypotensjonrespons som prostaglandiner vanligvis forårsaker. Disse patentene diskuterer en "collyrium" (dvs. øyevask) som inkluderer vann som fortynningsmiddel, BAK eller NaCl som et isotonisk middel, borat eller fosfatbuffere, EDTA som en stabilisator og en polysorbatsurfaktant.
Videre beskriver US patent nr. 5.208.256 til Ryuji Ueno, meddelt 4. mai 1993, en fremgangsmåte for behandling av okulær hypotensjon ved okulær administrering av en kombinasjon av 13,14-dihydro-15-keto-20-laverealkylprostaglandin, eller salt eller ester derav, og en polyoksyetylensorbitan umettet høyere alifatisk syremonoester. Foretrukne eksempler på den sistnevnte inkluderer miristolsyre, palmitolsyre, oljesyre, gadolsyre og linolensyre. Polyoksyetylen (20) sorbitanmonooleat er kjent som Polysorbat 80 og solgt, blant annet, under navnene SORLATE, CRILLET, TWEEN 80, MONITAN og
OLOTHORB.
Med hensyn til øyesurfaktanter er CREMOPHOR blitt anvendt som en surfaktant i øyedråper (se japansk patent 07316060, inngitt 16. desember 1994). CREMOPHOR er en etoksylert, hydrogenert castorolje, som også refereres til som en polyoksyetylen herdet castorolje. Imidlertid er anvendelsen av CREMOPHOR med prostaglandiner i et øyeleveringssystem ikke blitt beskrevet eller foreslått.
Mens prostaglandinaktive midler, særlig 13,14-dihydro-15-keto prostaglandin metabolitter, er fordelaktige ved reduksjon av intraokulært trykk, er det et behov for å forbedre effektiviteten av disse medikamentene. I tillegg er det et behov for forbedring i konserveringseffektiviteten til øyeprostaglandinsammensetninger som inkluderer surfaktanter, samtidig som det opprettholdes god effektivitet og god okulær toleranse. Videre er det ønskelig med forbedringer i brukstid av
øyeprostaglandinsammensetninger. I tillegg er det alltid ønskelig å redusere problemene ved fremstilling. Videre er det alltid et behov for en prostaglandininneholdende øyesammensetning som kan produseres enkelt og som viser en balanse mellom effektivitet, lagringseffektivitet, okulær toleranse og en lang brukstid.
Et formål med den foreliggende oppfinnelsen er å forbedre effektiviteten av prostaglandininneholdende øyesammensetninger.
Et annet formål med den foreliggende oppfinnelsen er å forbedre konserveringseffekten til prostaglandininneholdende øyesammensetninger.
Et ytterligere annet formål ved den foreliggende opprinnelsen er å forbedre brukstiden til prostaglandininneholdende øyesammensetninger.
Et ytterligere annet formål med den foreliggende oppfinnelsen er å redusere kompleksiteten ved fremstilling av en prostaglandininneholdende øyesammensetning.
Et videre formål ved den foreliggende oppfinnelsen er å produsere en prostaglandininneholdende øyesammensetning med en ønskelig balanse mellom effektivitet, konserveringseffektivitet, okulær toleranse og brukstid.
Disse og andre formål og fordeler ved den foreliggende oppfinnelsen oppnås ved de forskjellige utførelsesformer av de foreliggende prostaglandininneholdende øyesammensetninger.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en sammensetning, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) et prostaglandinaktivt middel som er valgt fra gruppen bestående av prostaglandiner, metabolitter derav, derivater derav, salter derav og blandinger derav; (b) et oftalmisk konserveringsmiddel; (c) et ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel, hvori nevnte ikke-ioniske tonisitetsjusterende middel er til stede i en konsentrasjon tilstrekkelig til å:
(i) justere tonisiteten av sammensetningen og
(ii) øke konserveringseffektiviteten;
(d) en oftalmisk akseptabel bærer, og
(e) ytterligere omfattende 0,1 til 5 vekt-% av en ikke-ionisk surfaktant valgt fra gruppen bestående av polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyoksyetylenalkyletere og blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en sammensetning som omtalt ovenfor, for fremstilling av en oftalmisk sammensetning for behandling av okkular hypertensjon.
De forskjellige utførelsesformer av oppfinnelsen gir et antall forbedringer i prostaglandinsammensetninger som er anvendelige blant annet for å redusere intraokulært trykk. Sammensetningene er særlig anvendelige ved behandling av forhøyet intraokulært trykk i forbindelse med glaukom. Følgelig er alle komponentene i sammensetningene fortrinnsvis akseptable for øyet ved konsentrasjonene som anvendes og under betingelsene hvori de påføres. En "øyeakseptabel" komponent, slik det anvendes heri, refererer til en komponent som ikke forårsaker noen vesentlig okulær skade eller okulært ubehag ved den tiltenkte konsentrasjonen og i løpet av tidsperioden for tiltenkt bruk.
Den foreliggende oppfinnelsen omfatter flere utførelsesformer, hvorav noen av disse er omtalt nedenfor for å forbedre leserens forståelse. En gruppe utførelsesformer er øyesammensetninger som er anvendelige ved reduksjon av intraokulært trykk, særlig intraokulært trykk i forbindelse med glaukom. Øyesammensetningene inkluderer en hvilken som helst mengde av et prostaglandinaktivt middel utvalgt fra gruppen som består av prostaglandiner, metabolitter derav, salter derav, derivater derav eller kombinasjoner derav, som er effektive ved behandling av forhøyede intraokulære trykk. En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er en sammensetning som har en redusert konsentrasjon av sterke konserveringsmidler, og som derfor genererer mindre okulær irritasjon. Uventet er det blitt funnet at anvendelsen av visse ikke-ioniske tonisitetsjusterende midler øker konserveringseffekten av sterke konserveringsmidler i sammensetninger som inneholder prostaglandinaktive midler. Dette tillater en redusert konsentrasjon av sterke konserveringsmidler i sammensetningen. I tillegg kan chelateringsmidler tilsettes for videre å forbedre konserveringseffekten og redusere den påkrevede konsentrasjon av sterke konserveringsmidler. Således er en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen en sammensetning som inkluderer (1) et prostaglandinaktivt middel (f. eks. isopropyl unoproston), (2) et sterkt konserveringsmiddel (f. eks. benzalkoniumklorid) og (3) et ikke-ionisk tonisitetsøkende middel (f. eks. et enkelt sukker slik som mannitol) som er effektivt til å øke den konserverende effekten relativt til en sammensetning som bare inkluderer et sterkt konserveringsmiddel.
Særlig er den fullstendige erradikasjonen av Pseudomonas Aeriginosa ønskelig. Mens benzalkoniumklorid (BAK) dreper nesten all Pseudomonas, kan det være igjen noen som er resistente overfor BAK. Over tid kan de BAK-resistente Pseudomonas propagere til en konsentrasjon som er uakseptabel. Således er det foretrukket å inkludere en konserveringseffektivitetsøker for å eliminere BAK-resistente Pseudomonas.
Det er foretrukket at konserveringseffektivitetsøkeren eller andre konserveirngsmiddel er en godt tolerert komponent som fungerer via en mekanisme som er forskjellig fra BAK. Det sterke konserveirngsmidlet (f. eks. BAK) vil håndtere det meste av biobelastningen. Anvendelsen av det andre godt tolererte konserveirngsmidlet eller
økeren sikrer fullstendig avlivning av forurensende mikrober og minimaliserer samtidig øyeirritasjon sammenlignet med anvendelse av anormalt høye konsentrasjoner av BAK. Dette gjøres ved å velge et godt tolerant additiv hvis virkningsmekanisme er forskjellig fra de sterke konserveringsmidlene.
En foretrukket klasse av konserveringseffektivitetsøkere er chelateringsmidler, slik som kalsium chelateringsmiddel. Et foretrukket kalsium chelateringsmiddel er etylendiamintetraacetat (EDTA). EDTA har vist seg å hjelpe til ved erradikasjonen av BAK-resistente Pseudomonas uten vesentlig å forandre øyekompatibiliteten eller prostaglandineffektiviteten. I tillegg gir EDTA fordelen ved simultant å tjene som en buffer.
Således inkluderer, i en foretrukket utførelsesform, sammensetningen (1) et prostaglandinaktivt middel, (2) et sterkt konserveirngsmiddel og (3) et ikke-ionisk tonisitetsøkende middel, (4) et chelateringsmiddel (f. eks. edetatnatrium). Disse sammensetningene er særlig fordelaktige ved at konserveringseffektiviteten forbedres relativt til en sammensetning som bare inneholder et sterkt konserveirngsmiddel alene. Dette tillater reduksjon i den påkrevede konsentrasjonen av sterkt konserveringsmiddel, og gir følgelig mindre øyeirritasjon.
En annen utførelsesform av den foreliggende opprinnelsen er en sammensetning som inneholder prostaglandinaktivt middel som har en fordelaktig redusert total surfaktantkonsentrasjon. Det er generelt ønskelig å minimalisere konsentrasjonen av additiver i en øyeformulering for å minimalisere potensiell okulær irritasjon tilknyttet additivene. Imidlertid, for å løse de prostaglandinaktive midlene, er en surfaktant vanligvis påkrevet. Det har overraskende blitt oppdaget at kombinasjonen av to eller flere ikke-ioniske surfaktanter, i motsetning til en enkelt surfaktant, kan redusere den totale konsentrasjonen av surfaktant påkrevet for å oppnå et gitt nivå av løselighet av det prostaglandinaktive midlet. Således angår denne utførelsesformen av oppfinnelsen en sammensetning som inkluderer (1) et prostaglandinaktivt middel, (2) en første ikke-ionisk surfaktant (f. eks. Polysorbat 80), (3) en andre ikke-ionisk surfaktant (f. eks. en BRIJ surfaktant) og (4) en øyeakseptabel bærer. Denne utførelsesformen av oppfinnelsen gir fordelen av redusert okulær irritasjon og reduserte krav til råmaterialer (surfaktant).
Ennå en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen retter seg mot problemene med å oppnå løselighet av de prostaglandinaktive midlene. For å løse det aktive midlet, blir en ikke-ionisk surfaktant, foretrukket Polysorbat 80, tilsatt formuleringen. Således kreves det ved å øke prostaglandinkonsentrasjonen til foretrukne områder beskrevet heri en korresponderende økning i surfaktantkonsentrasjonen, for å oppnå prostaglandin i løsning. Imidlertid deaktiverer Polysorbat 80 surfaktanten det vanligvis anvendte øyekonserveirngsmidlet benzalkoniumklorid (BAK). Således vil en økning i surfaktant redusere konserveirngsmiddeleffektiviteten. I sum vil en økning i terapeutisk effektivitet som oppnås ved en økning i konsentrasjonen av aktivt middel resultere i behovet for en økning i Polysorbat 80 konsentrasjon og derfor en nedsettelse i konserveringseffektivitet. Følgelig er forbedringer både når det gjelder konserveringseffektivitet og effekt av de angitte formuleringer vanskelig å oppnå.
I motsetning til foreliggende oppfinnelse har noen litteraturprostaglandinformuleringer anvendt salter slik som natriumklorid for å justere tonisiteten til øyeakseptable nivåer (f. eks. ca. 0,8 til ca. 1,0 mg/ml NaCl ekvivalenter). Imidlertid reduserer de ioniske tonisitetsjusterende midlene løseligheten av det prostaglandinbeslektede aktive stoffet. Således er en annen fordel ved anvendelsen av ikke-ioniske tonisitetsjusterende midler (f. eks. mannitol) ifølge oppfinnelsen økningen av løseligheten av saltene til det aktive midlet.
Enda en annen utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er en bufret prostaglandinsammensetning som gir forbedringer i produksjonseffektivitet, forbedringer i brukstid og forbedringer i pasientkomfort. Det er kjent at, for dråper som er ment for direkte kontakt med øyet, er en nær nøytral pH foretrukket for pasientkomfort. I tillegg er justering av pH i løpet av produksjon vanskelig på grunn av de små volumene med løsning i en forbrukerbeholder. Videre øker dekomponeringen av det aktive prostaglandinet surheten til formuleringen over tid, og økt surhet forårsaker økning i nedbrytningshastigheten av prostaglandinet. Således er den foreliggende utførelsesformen en prostaglandinsammensetning som er bufret tilstrekkelig til å holde en pH på ca. 4,5 til ca. 8,0 (foretrukkent ca. 5 til 7,5, mer foretrukkent ca. 6 til 7,5) over en periode som strekker seg fra produksjon til ca. ett år med lagring, foretrukkent 2 års lagring. Foretrukne øyeakseptable buffere inkluderer EDTA, borater, citrater, laktater og fosfater.
Ifølge flere foretrukne oppfinneriske utførelsesformer inkluderer en foretrukket sammensetning: (a) ca. 0,06 til ca. 0,24 vekt-% isopropyl unoproston; (b) ca. 0,3 til ca. 2 vekt-% av to ikke-ioniske surfaktanter utvalgt fra gruppen som består av CREMOPHOR RH, BRIJ 97, BRU 98, CREMOPHOR EL, Polysorbat 80 og blandinger derav; (c) ca. 0,01 til 0,20 vekt-% benzalkoniumklorid; (d) ca. 0,01 til ca. 0,1 vekt-% EDTA; (e) ca. 0,10 til ca. 10,0 vekt-% mannitol; (f) ca. 0,01 til ca. 0,05 mol av en øyeakseptabel buffer; (g) en øyeakseptabel bærer;
hvori pH'en er justert til ca. 4,5 til ca. 8,0.
De aktive midlene anvendelige ifølge oppfinnelsen kan utvelges fra gruppen som består av prostaglandiner, metabolitter derav, derivater derav, salter derav, og blandinger derav, referert til heri som "prostaglandinaktive midler" eller bare "aktive midler". Således er det aktive midlet ikke begrenset av noen spesifikk form av det aktive midlet, dvs. om det er i fri syre eller saltform. Heller at det prostaglandinaktive midlet er aktivt ved at midlet forårsaker en reduksjon i intraokulært trykk (IOP) når det anvendes i et okulært miljø hos en pasient med behov for reduksjon av intraokulært trykk.
Et prostaglandin, slik det anvendes heri, refererer til en gruppe av fettsyrer som inkluderer prostansyreskjelett og som viser forskjellige fysiologiske aktiviteter. Prostaglandiner finnes hos menneske- og dyrevev og -organer og kan produseres syntetisk. Foretrukne prostaglandiner er de som er anvendelige i terapeutiske øyeapplikasjoner, særlig de som reduserer intraokulært trykk.
En gruppe prostaglandiner som er blitt funnet å være anvendelige ved nedsetting av intraokulært trykk er beskrevet i US patent nr. 4.599.353, 5.296.504, 5.422.368 og 5.578.618.
En særlig foretrukket gruppe av aktive midler er visse prostaglandinmetabolitter. Foretrukne prostaglandinmetabolitter anvendelige i øyeapplikasjoner er mer utførlig beskrevet i US patent nr. 5.106.869, 5.221.763, 5.208.256, 5.001.153, 5.151.444, 5.166.178 og 5.212.200.
Prostaglandiner som anvendes ved oppfinnelsen kan være prostaglandinsalter, eller de prostaglandinene med en forestret karboksylgruppe. Egnede prostaglandinsalter er øyeakseptable salter som inkluderer salter av alkalimetaller slik som natrium eller kalium; salter av jordalkalimetall slik som kalsium eller magnesium; salter av ammoniakk, metylamin, dimetylamin, cyklopentylamin, benzylamin, piperidin, monoetanolamin, dietanolamin, monometylmonoetanolamin, trometamin, lysin og tetraalkylammonium; og lignende og blandinger derav. Egnede prostaglandinestere er øyeakseptable estere, som inkluderer metyl, etyl, propyl, butyl, isopropyl, t-butyl, 2-etylheksyl, rettkjedede eller forgrenede alkylestere som kan inneholde en umettet binding. Egnede estere inkluderer en ester som har en alicyklisk gruppe slik som cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksylgruppe; en ester som inneholder en aromatisk gruppe slik som en benzyl- eller fenylgruppe (hvori den aromatiske gruppen kan inneholde en eller flere substituenter); en hydroksyalkyl eller alkoksyalkylester slik som hydroksyetyl, hydroksyisopropyl, polyhydroksyisopropyl, metoksyetyl, etoksyetyl eller metoksyisopropylgrupper; en alkylsilylester (f. eks. en trimetylsilyl eller trietylsilylester); og en tetrahydropyranylester.
En foretrukket gruppe av prostaglandiner inkluderer 13,14-dihydro-15-keto-PG'er, som, slik det anvendes heri, refererer til prostaglandiner hvori karbonatomene i 13,14-posisjonene er mettet og karbonatomene i 15-posisjonen danner en karbonylgruppe. Disse er funnet hos menneske- og dyremetabolitter. Eksempler på foretrukne 13,14-dihydro-15-keto-PG'er inkluderer 13,14-dihydro-15-keto-PGAu; 13,14-dihydro-15-keto-PGA2s; 13,14-dihydro-15-keto-PGA3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGBis; 13,14-dihydro-15-keto-PGB2s; 13,14-dihydro-15-keto-PGB3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGC (s; 13,14-dihydro-15-keto-PGC2s; 13,14-dihydro-15-keto-PGC3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGAis; 13,14-dihydro-15-keto-PGA2s; 13,14-dihydro-15-keto-PGA3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGDis; 13,14-dihydro-15-keto-PGD2s; 13,14-dihydro- 15-keto-PGD3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGE is; 13,14-dihydro-15-keto-PGE2s; 13,14-dihydro-15-keto-PGE3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGF !s; 13,14-dihydro-15-keto-PGF2s; 13,14-dihydro-15-keto-PGF3s; 13,14-dihydro-15-keto-PGJis; 13,14-dihydro-15-keto-PGJ2s og 13,14-dihydro-15-keto-PGJ3s.
Mer foretrukket er 13,14-dihydro-15-keto-20-laveralkylprostaglandiner, som beskrevet i US patent nr. 5.208.256. Et særlig foretrukket prostaglandin er isopropyl unoproston eller 13,14-dihydro-15-keto-20-etyl PGF2a isopropylester. Strukturen til isopropyl unoproston er gitt nedenfor og en fremgangsmåte for fremstilling er gitt i US patent 5.212.200.
Den foretrukne prostaglandinkonsentrasjonen er en mengde som vesentlig vil redusere intraokulært trykk (IOP) til et øye som har hevet IOP, særlig hos en pasient som lider av glaukom. Helt klart avhenger konsentrasjonen som kreves av et antall faktorer, hvilket inkluderer effektiviteten til prostaglandinet under nærvær av andre komponenter, den volumetriske mengden av medikament som anvendes og frekvensen og varigheten av applikasjonen.
Det er blitt bestemt at konsentrasjoner av aktive midler innenfor området på 0,001 til 0,30 vekt-% er mer effektive til å redusere intraokulært trykk enn konsentrasjoner over og under dette område. Spesielt er en konsentrasjon på 0,06 til 0,24 vekt-% aktivt middel foretrukket, mens en konsentrasjon på 0,10 til 0,20 er mer foretrukket. Imidlertid avhenger den foretrukne konsentrasjonen i en spesifikk applikasjon av et antall faktorer, slik som konsentrasjonene og kjemikalienaturen av andre ingredienser så vel som avleveringsmetode og betingelser. Videre kan, svært uventet, en videre økning i konsentrasjoner av aktivt middel utenfor dette foretrukne område i virkeligheten forårsake mindre av den ønskede nedsettelsen i intraokulært trykk enn konsentrasjoner innenfor det foretrukne område.
En surfaktant, slik det anvendes heri, refererer til et overflateaktivt stoff som forbedrer løseligheten av en substans, f. eks. et aktivt stoff eller et legemiddel, i et løsemiddel. En ikke-ionisk surfaktant, slik det anvendes heri, refererer til en surfaktant som ikke fremviser grupper som er enkle å ionisere.
US patent nr. 5.208.256 beskriver anvendelsen av Polysorbat 80 som en surfaktant for prostaglandininneholdende øyesammensetninger. Polysorbat 80 forbedrer løseligheten av isopropyl unoproston, slik at en høyere konsentrasjon av isopropyl unoproston kan anvendes i en løsningsform.
Imidlertid er det blitt oppdaget at samtidig med økning av Polysorbat 80 konsentrasjonen øker prostaglandinkonsentrasjonen i løsning, og den konserverende effekten nedsettes med økende Polysorbat 80 konsentrasjoner. Videre er det ønskelig å øke både effekten (f. eks. ved økning av prostaglandinkonsentrasjonen) og konserveringseffekten av de kjente prostaglandininneholdende øyeformuleringene. Således er det blitt bestemt at anvendelsen av mer Polysorbat 80 har den ulempen at konserveringseffekten nedsettes, mens mindre Polysorbat 80 har den ulempen at mindre prostaglandin blir i løsning og derved gir en redusert effekt.
En utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen gir en løsning på disse problemene ved anvendelsen av en kombinasjon av to eller flere ikke-ioniske surf akt anter. Visse kombinasjoner av ikke-ioniske surfaktanter er blitt funnet å øke løseligheten av det prostaglandinaktive midlet uten å redusere konserveringseffekten så mye som Polysorbat 80 alene i den samme konsentrasjonen.
En foretrukket gruppe av ikke-ioniske surfaktanter er de som utviser bedre øyetoleranse enn Polysorbat 80 alene og/eller som ikke reduserer konserveringseffektivitet eller reduserer konserveringseffektivitet mindre enn Polysorbat 80 alene i den samme konsentrasjon.
De første og andre ikke-ioniske surfaktantene kan velges fra en gruppe av ikke-ioniske surfaktanter som inkluderer, polyoksyetylensorbitan-fettsyreestere slik som Polysorbater 20, 60 og 80; polyoksyetylenalkyletere slik som Brijs (f. eks. BRU 97 eller BRU 98 fra ICI Surfactants, Wilmington, Delaware), Cremophor'er slik som Cremophor RH eller Cremophor EL), Volpo (f. eks. VOLPO 10 og VOLPO 20 fra Croda, Inc., Parsippany, New Jersey) og ekvivalenter derav. En foretrukket forbindelse inkluderer polyoksyetylen 20 oleat (f. eks. Polysorbat 80), Polyoxyl 10 oleyletere (f. eks. Brij 97) og Polyoxyl 20 oleyletere (f. eks. Brij 98).
En særlig foretrukket kombinasjon av surfaktanter er kombinasjonene av polyoksyetylensorbitanfettsyreester (særlig Polysorbat 80) med polyoksyetylenalkyletere (særlig BRU 97 eller BRU 98).
Således tilveiebringer anvendelsen av minst to surfaktanter et uventet synergistisk resultat i at den totale konsentrasjonen av surfaktant som kreves for å oppnå en ønsket løselighet av prostaglandinaktivt middel som er mindre enn konsentrasjonen som kreves for en enkelt surfaktant. I tillegg forbedrer i virkeligheten visse kombinasjoner av surfaktanter konserveringseffekten. Særlig forbedrer kombinasjonen av Polysorbat 80 med en BRIJ surfaktant BAK konserveringseffekten relativt til den samme konsentrasjonen av Polysorbat 80 alene. Videre forbedrer denne kombinasjonen av surfaktanter emulsjonsstabiliteten av formuleringen.
Den totale konsentrasjonen av surfaktant anvendt avhenger, for en stor del, av løselighetskarakteren av den bestemte surfaktanten eller surfaktantene og konsentrasjonen og den kjemiske naturen til det bestemte prostaglandinaktive midlet som surfaktanten er ment å løse. Generelt kan total surfaktantkonsentrasjon variere fra ca. 0,1 til 5 vekt-%. En foretrukket surfaktantkonsentrasjon er ca. 0,3 til 2,0 vekt-%. Mer foretrukkent er surfaktantkonsentrasjonen ca. 0,5 til 1,5 vekt-%.
Et "konserveringsmiddel", slik det anvendes heri, refererer til et additiv som inhiberer både mikrobiell vekst og dreper mikroorganismer som kan forurense øyeløsningen ved eksponering til omgivelsene. Konserveirngsmidlet kan velges fra et stort antall av godt kjente konserveringsmidler, hvilket inkluderer hydrofobe eller ikke-ladede konserveringsmidler, anioniske konserveringsmidler og kationiske konserveringsmidler. Et "konserveirngsøkende middel", slik det anvendes heri, refererer til et additiv som øker den konserverende effektiviteten av et konserveringsmiddel, eller den konserverende effekten til en konservert formulering, men som ikke vanligvis anvendes alene for å konservere en øyeformulering.
Kationiske konserveringsmidler inkluderer, polymyxin B sulfat, kvaternære ammoniumforbindelser, poly(kvaternære ammonium) forbindelser, p-hydroksybenzosyreestere, visse fenoler og substituerte alkoholer, benzalkoniumklorid, benzoksoniumklorid, cetylpyridiniumklorid, benzetoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid, klorheksidin, poly(heksametylenbiguanid), og blandinger derav. Poly(kvaternære ammonium) forbindelser inkluderer BUSAN 77,
ONAMER M, MIRAPOL Al5, IONENES A, POLYQUATERNKJM 11,
POLYQUATERNIUM 7, BRADOSOL og POLYQUAT D-17-1742. Et foretrukkent konserveirngsmiddel for øyeområdet er benzalkoniumklorid.
Anioniske konserveirngsmidler inkluderer 1-oktansulfonsyre (mononatirumsalt); 9-oktadecensyre (sulfonert); ciprofloksacin; dodecyldifenyloksid-disulfonsyre; ammonium, kalium eller natriumsalter av dodecylbenzensulfonsyre; natriumsalter av fettsyrer eller tallolje; naftalensulfonsyre; natriumsalter av sulfonert oleinsyre; organiske kvikksølvforbindelser slik som thimerosal (natriumetylmercuritiosalicylat); thimerfonatnatrium (natrium p-etylmercuritiofenylsulfonat).
Hydrofobe eller ikke-ioniske konserveirngsmidler inkluderer 2,3-dikloro-l,4-naftoquinon; 3-metyl-4-klorofenol (PREVENTOL CMK); 8-hydroksyquinolin og derivater derav; benzylalkohol; bis(hydroksyfenyl) alkaner; bisfenoler; klorobutanol; kloroksylenol; diklorofen [2,2'-metylen-bis(4-klorofenol)] (PANACIDE); orto-alkylderivater av para-bromfenol og para-klorfenol; oksyquinolin; para-alkylderivater av orto-klorfenol og orto-bromfenol; pentaklorfenyllaurat (MYSTOX LPL); fenoliske derivater slik som 2-fenylfenol, 2-benzyl-4-klorfenol, 2-cyklopentyl-4-klorfenol, 4-t-amylfenol, 4-t-butylfenol og 4- og 6-klor-2-pentylfenol; fenoksyfettsyrepolyester (PREVENTOL B2); fenoksyetanol; og fenyletylalkohol.
I en utførelsesform er konserveringsmidlene til stede i løsningen i en mengde tilstrekkelig til å drepe mikrober som utilsiktet kan komme inn i beholderen i løpet av anvendelsesperioden. Den ønskede konsentrasjonen vil avhenge av flere faktorer, som inkluderer styrken av konserveringsmidlet, betingelsene av anvendt dispenser og hvor lang tid dispenseren og løsningen vil være til bruk. Generelt kan sterke konserveringsmidler være til stede i en konsentrasjon fra ca. 0,00005 til ca. 0,2 vekt-%, mer foretrukkent er konsentrasjonen ca. 0,005 til ca. 0,2 vekt-%, og enda mer foretrukkent er konsentrasjonen av de sterke konserveringsmidlene ca. 0,01 til ca. 0,015 vekt-%.
Et øyeakseptabelt middel som øker effektiviteten av konserveirngsmidlet kan fordelaktig tilsettes formuleringen. Eksempler på konserveirngsøkende midler anvendelige i forbindelse med den foreliggende oppfinnelsen inkluderer chelateringsmidler slike som etylendiamintetraacetat (EDTA), derivater derav, salter derav og blandinger derav.
Konserveringsøkningsmidlet er ment å ta livet av eventuelle gjenværende mikrobielle bestanddeler som det sterke konserveirngsmidlet ikke greide. For eksempel, mens BAK dreper nesten all Pseudomonas, kan det være noen resistente stammer, som kan propagere over tid. Således er det ønskelig å tilsette et konserveirngsøkende middel, slik som EDTA, for å drepe gjenværende BAK-resistente Pseudomonas. Det er antatt at EDTA ødelegger Pseudomonas ved å chelatere med Ca<+> ioner. Følgelig er en foretrukket klasse av svake konserveirngsmidler chelateringsmidler, særlig kalsium-chelateringsmidler.
Anvendelsen av EDTA er særlig foretrukkent delvis på grunn av at EDTA hindrer veksten av BAK-resistent Pseudomonas. Imidlertid har EDTA også blitt funnet å ha fordeler i tillegg til dets konserveirngsøkende funksjon. EDTA kan anvendes for å bufre formuleringen for å oppnå den ønskede pH-verdien. Videre kan EDTA sørge for en stabiliserende funksjon for det prostaglandinaktive midlet, og derved inhibere nedbrytning og øke brukstiden.
Konsentrasjonen av konserveirngsøkende middel som er foretrukkent vil avhenge av flere faktorer, slik som effektiviteten av det sterke konserveirngsmidlet ved den gitte konsentrasjonen og den konserveirngsøkende effekten av det konserveirngsøkende midlet. Konsentrasjonen av konserveirngsøkeren bør være tilstrekkelig høy til å deaktivere mengder av Pseudomonas som er farlig for pasienten, men konsentrasjonen bør være tilstrekkelig lav til å unngå eventuelt vesentlig okulært ubehag.
Hvis et chelateringsmiddel slik som EDTA anvendes, er en konsentrasjon på ca. 0,01 til ca. 0,1 vekt-% foretrukkent. Mer foretrukkent er konsentrasjonen ca. 0,03% til ca. 0,07%.
Et annet additiv som ble funnet, heller uventet, å øke den konserverende effekten til formuleringer som inneholder prostaglandinaktive midler er mannitol. Det er kjent å anvende mannitol for å justere tonisiteten til en løsning for å forbedre øyekompatibiliteten, f. eks. ved å justere den nær opp til en isoton tilstand. Imidlertid ble den konserveringsøkende effekten uventet funnet i formuleringer som inneholder prostaglandinaktive midler. Generelt er det antatt at andre ikke-ioniske tonisitetsjusterende midler, særlig andre enkle sukkerarter, kan utføre den samme funksjonen.
Således kan anvendelsen av en eller flere konserveringsøkere tilveiebringe minst to fordeler. Først blir mengden av sterkt konserveringsmiddel, som kan forårsake irritasjon hos noen pasienter, som kreves for et gitt nivå av konservering redusert. For det andre kan konserveringsøkerne velges slik at de tjener funksjoner i tillegg til å forbedre konserveringen av formuleringen.
I tillegg kan et svakere konserveringsmiddel bli tilsatt beholderen. Det svakere konserveringsmidlet, ved brukskonsentrasjoner, bør ikke være så potent at det forårsaker irritasjon av mål vevet som løsningen kommer i kontakt med. Eksempler på svakere konserveringsmidler anvendbare ved oppfinnelsen inkluderer peroksider, slik som hydrogenperoksid; peroksidgenererende bestanddeler, slik som et alkaliperborat eller en kombinasjon av natriumperborat, borsyre, og natriumborat; ureaperoksid; natriumperoksidkarbonat; natriumpersulfat; natriumperfosfat; og poly(vinylpyrrolidon) hydrogenperoksid. Et foretrukkent svakt konserveringsmiddel er et perborat, slik som natriumperborat.
Hvis et peroksid eller en peroksidgenererende bestanddel anvendes, bør peroksidkonsentrasjonen være mindre enn ca. 0,1 vekt-%, foretrukket ca. 0,004 til 0,05 vekt-%, mer foretrukket ca. 0,001 til 0,02 vekt-%.
Tilsettingen av en buffer gir minst to fordeler. For det første hjelper bufferen til å holde formuleringens pH på et øyeakseptabelt nivå for tildrypping direkte til øyet. For det andre reduserer tilsetting av en buffer tidlig i produksjonsprosessen kompleksiteten ved å kontrollere pH'en i løpet av produksjonen.
Et stort antall øyeakseptable buffere kan anvendes, for eksempel boratbuffere slik som en kombinasjon av borsyre og natriumborat, fosfatbuffere, citrater, laktater, ekvivalenter derav og blandinger derav.
Også EDTA, som, som nevnt tidligere, er et foretrukkent svakt konserveringsmiddel, kan ha en bufferfunksjon. Således kan EDTA fordelaktig anvendes for å tjene minst to funksjoner, dvs. å justere og holde pH'en og tjene som en konserveringsøker. Det bør bemerkes at EDTA ytterligere kan tjene som en stabilisator for det aktive midlet, i.e. inhibere nedbryting av det aktive midlet (f. eks. ved chelatering av metallioner som kan katalysere nedbryting eller tjene som en antioksidant).
Tonisitetsjusterende midler kan tilsettes til øyesammensetningen for å forbedre øyekompatibiliteten, dvs. å justere tonisiteten til ca. den samme som tårene. Et stort antall tonisitetsjusterende midler kan anvendes. Anvendelige øyetonisitetsjusterende midler inkluderer natriumklorid, mannitol, benzalkoniumklorid, fedrinklorid, prokainklorid, kloramfenikol, natriumcitrat, blandinger derav og lignende.
Imidlertid er ikke-ioniske tonisitetsjusterende midler foretrukne for å maksimere løseligheten av det ikke-ioniske prostaglandinet. Eksempler på anvendelige ikke-ioniske tonisitetsjusterende midler inkluderer mannitol, sorbitol, glycerol, polyetylenglykoler (PEG), polypropylenglykoler (PPG), sorbitol og blandinger derav. Et foretrukkent ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel er mannitol.
I tillegg til den uventede økningen av konserverende effekt, kan visse ikke-ioniske tonisitetsjusterende midler tjene ytterligere funksjoner i øyeformuleringer som inneholder prostaglandinaktive midler. For eksempel har det uventet blitt oppdaget at mannitol øker løseligheten av isopropyl unoproston, et foretrukkent aktivt middel.
Således kan anvendelsen av passende ikke-ioniske tonisitetsjusterende midler (1) resultere i lavere krav til sterke konserveringsmidler, som kan forårsake øyeirritasjon, (2) redusere konsentrasjonen av løselighetsøkere og/eller redusere mengden av aktivt middel som kreves for å oppnå en gitt aktiv konsentrasjon i løsning, og (3) justere tonisiteten til øyeakseptable nivåer.
Konsentrasjonen av det tonisitetsjusterende midlet bestemmes typisk ved tilsetting av tilstrekkelig tonisitetsjusterende middel til å gi en formulering som er i det vesentlige isotonisk, for å maksimere pasientens komfort. En isotonisk løsning er en som kan uttrykkes som å ha en konsentrasjon ekvivalent med ca. 0,9 mg/ml natriumklorid i deionisert vann. I det vesentlige isotonisk, slik det anvendes heri, refererer til en formulering som har ca. 0,8 til 1,0 mg/ml NaCl ekvivalenter.
For å oppnå en i det vesentlige isotonisk løsning, bør ca. 0,1 til 10 vekt-% av ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel tilsettes til formuleringen. Mer fordelaktig vil formuleringen inkludere ca. 1 til 7 vekt-% av ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel. Enda mer fordelaktig vil formuleringen inkludere ca. 3 til 5 vekt-% av ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel.
Et foretrukket løsemiddel for anvendelse ved oppfinnelsen er vann, f. eks. i form av destillert vann eller fysiologisk saltvann. Imidlertid er ikke oppfinnelsen begrenset til et bestemt løsemiddel eller fortynningsmiddel, unntatt at løsemidlet må være øyekompatibelt under betingelsene ved tenkt bruk. Andre eksempler på fortynningsmidler for fremstilling av en ikke-vandig suspensjon inkluderer spiselige oljer, væskeparafiner, mineralolje, propylenglykol, p-oktyldodecanol, blandinger derav og lignende.
Mens prostaglandinformuleringene beskrevet heri er anvendelige ved behandling av øyehypertensjon uten ytterligere aktive stoffer, kan ytterligere aktive stoffer være ønskelige. For eksempel kan de foreliggende formuleringer inkludere vanlige cholineriske okulære hypertensive midler, slik som pilokarpin eller karbakol; antikolinesteraser slik som demecarium, D.F.P. eller echothiopat; miotiske midler slik som fysostigminsalicylat eller pilokarpinhydroklorid; og anti-inflammasjonsmidler slik som diclofenac, penicillin, sulfonamid, kloramfenikol, kortison eller klorfeniramin.
De foreliggende øyesammensetningene kan tilføres til det okulære vevet eller de okulære væskene med flere teknikker. For eksempel kan en løsning eller oppslemming av øyesammensetningen bli direkte tildryppet til øyet i form av en dråpe, spray eller tåke. Alternativt kan en legemiddelleveringsanordning med et reservoar (f. eks. et polymert nettverk), som inneholder øyesammensetningen, installeres inn i det okulære hulrommet (f. eks. under øyelokket) og oppbevares i en lengre tidsperiode. Sammensetningene kan også påføres transdermalt, for eksempel ved hjelp av elektrotransport, foretrukket til hudområder nær øyet. Injeksjon, enten subkutant eller intraokulært, og oral administrasjon kan også være anvendelige avleveringsruter. Imidlertid er applisering av øyesammensetningene til de okulære fluidene ved dråpevis tilsetting vanligvis en foretrukket fremgangsmåte. Antallet dråper og antallet applikasjoner per dag kan variere, avhengig blant annet av sammensetnings-effektiviteten, pasienttoleransen og den relative sykdomstilstand.
Således kan oppfinnelsen finne anvendelse ved en fremgangsmåte for redusering av okulær hypertensjon, som omfatter administrering til den okulære væsken eller det okulære vevet en øyesammensetning som inkluderer et prostaglandinaktivt middel som er utvalgt fra gruppen som består av prostaglandiner, metabolitter derav, derivater derav, salter derav og blandinger derav; et øyekonserveirngsmiddel; et ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel og en øyeakseptabel bærer. Det ikke-ioniske tonisitetsjusterende midlet er foretrukket til stede i en konsentrasjon tilstrekkelig både til å justere tonisiteten til sammensetningen og å øke konserveringseffekten. Sammensetningen er effektiv til å sette ned det intraokulære trykket når den administreres til en pasient som trenger en reduksjon i intraokulært trykk.
Videre kan oppfinnelsen finne anvendelse i en fremgangsmåte for å redusere okulær hypertensjon, som inkluderer administrering til det okulære fluidet eller okulære vevet av en øyesammensetning som inkluderer et prostaglandinaktivt middel; en første ikke-ionisk surfaktant; en andre ikke-ionisk surfaktant og en øyeakseptabel bærer. Den totale surfaktantkonsentrasjonen er lavere enn surfaktantkonsentrasjonen som ville være påkrevet for å løse det prostaglandinaktive midlet for hver enkelt ikke-ionisk surfaktant.
Endelig kan oppfinnelsen finne anvendelse i en fremgangsmåte for å redusere okulær hypertensjon, som inkluderer administrering til det okulære fluidet eller okulære vevet av en øyesammensetning som inkluderer et prostaglandinaktivt middel; et sterkt konserveringsmiddel; en ikke-ionisk surfaktant som øker løseligheten av det prostaglandinaktive midlet, men nedsetter den konserverende effekten av det sterke konserveringsmidlet; en konserveirngsøker som øker effektiviteten av det sterke konserveringsmidlet; og en øyeakseptabel bærer.
Eksempel 1
En 0,12% isopropyl unoproston øyeformulering ble fremstilt i henhold til følgende prosedyre. En surfaktantløsning ble fremstilt ved å løse ca. 0,517 g Polysorbate-80 og ca. 0,221 g Brij-97 i ca. 70 g destillert vann. Surfaktantløsningen ble tilsatt til ca. 0,132 g isopropyl unoproston (Ueno Fine Chemicals, Osaka, Japan) og rørt over natten. Ca. 1,034 g av ca. 1,06 vekt-% benzalkoniumklorid (BAK) løsning, ca. 11,0 g av 0,01 molar fosfatbuffer, og ca. 0,011 g etylendiamintetraacetat (EDTA) ble tilsatt isopropyl-unoprostonløsningen og blandet til den ble løst. Destillert vann ble tilsatt til den resulterende løsningen for å bringe vekten opp til 90% av ønsket sluttvekt (110 g). Ca. 5,153 g mannitol ble tilsatt til løsningen under røring til den ble løst. Til slutt ble destillert vann tilsatt for å bringe løsningen til en sluttvekt på 110 g.
Den resulterende løsningen hadde en sammensetning, basert på vekt, på:
0,12% isopropyl unoproston,
0,47% Polysorbate 80,
0,20%Brij 97,
0,011% BAK,
0,01% EDTA, og
4,7% mannitol.
En klar løsning ble observert. Deretter løste surfaktantene, som hadde en total vekt-% på 0,67%, isopropyl unoprostonet fullstendig.
Ca. 30 mikroliter av formuleringen ble tildryppet øyet til en kanin ved tiden angitt som t=0. Det intraokulære trykket (IOP) ble målt ved t=0,30, 60,120,180,240,300 og 360 minutter etter tildrypping. IOP ble målt ved pneumatonometri. IOP, uttrykt som gjennomsnittet av prøver studert og som en prosentsats av t=0 trykket, og er vist i Tabell I.
Eksempel 2
En isopropyl unoproston øyeformulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 1, med de unntakene at formuleringen inkluderte, i vektprosenter: 0,18% isopropyl unoproston, 0,70% Polysorbate 80 og 0,30% Brij 97. Videre var det ikke nødvendig med fosfatbuffer, men pF<T>en ble justert med NaOH. Isopropyl unoproston ble fullstendig oppløst som i Eksempel 1.
Den IOP-nedsettende effekten av denne formuleringen ble testet i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1. Det intraokulære trykket, uttrykt som prosent av t=0 trykket, er vist i Tabell I.
Eksempel 3
En isopropyl unoproston øyeformulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 1, med unntakene at formuleringen inkluderte, i vektprosenter: 0,24% isopropyl unoproston, 0,95% Polysorbate 80 og 0,42% Brij 97. Isopropyl unoproston ble fullstendig oppløst som i Eksempel 1.
Den IOP-nedsettende effekten i denne formulering ble testet i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 1. Det intraokulære trykket, uttrykt som prosent av t=0 trykket, er vist i Tabell I.
Undersøkelse av data generert fra eksemplene 1-3 viser at en 0,18% isopropyl unoproston er mer effektiv enn 0,12% eller en 0,24% isopropyl unoproston-formulering. Følgelig er et foretrukket område for isopropyl unoproston-konsentrasjoner ca. 0,12% til ca. 0,24%. Et enda mer foretrukket konsentrasjonsområde av isopropyl unoproston er rundt 0,18%.
Eksempel 4
En isopropyl unoproston øyeformulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 1, med modifikasjoner av de relative konsentrasjonene av komponentene. Den resulterende formuleringen i vektprosenter er:
0,12% isopropyl unoproston,
0,47% Polysorbate 80,
0,20% Brij 97,
0,010% BAK,
0,01% EDTA, og
4,4% mannitol.
Således var den totale surfaktantkonsentrasjonen 0,67%. Isopropyl unoprostonet ble fullstendig oppløst som i Eksempel 1. Sammenlignbare resultater er presentert i Tabell
II.
Eksempel 5
En isopropyl unoproston øyeformulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten i Eksempel 2, med modifikasjoner av relative konsentrasjoner av komponentene, som inkluderer substitusjon av Volpo 10 for Brij 97. Den resulterende formuleringen i vektprosenter er:
0,12% isopropyl unoproston,
0,47% Polysorbate 80,
0,20% Volpo 10,
0,013% BAK,
0,05% EDTA, og
4,3% mannitol.
Således er den totale surfaktantkonsentrasjonen 0,67%. Isopropyl unoprostonet ble fullstendig oppløst som i Eksempel 1. Sammenlignbare resultater er presentert i Tabell
II.
Eksempel 6
En 0,12% isopropyl unoproston øyeformulering ble fremstilt i henhold til følgende fremgangsmåte. Ca. 6 g natriumklorid og ca. 0,2 g benzalkoniumklorid ble løst i ca. en liter destillert vann. Ca. 0,12 g isopropyl unoproston og ca. ett (1) g Polysorbate 80 ble blandet inn i BAK-løsningen. Den resulterende formuleringen i vektprosenter inkluderte:
0,12% isopropyl unoproston,
1,0% Polysorbate 80,
0,020% BAK,
0,6% natriumklorid
Således var den totale surfaktantkonsentrasjonen 1,0%. Isopropyl unoprostonet ble oppløst, dvs. løsningen syntes klar. Sammenlignbare resultater er presentert i Tabell II.
Eksempel 7
En 0,12% isopropyl unoproston øyeformulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til Eksempel 6, med det unntaket at en redusert mengde Polysorbate 80 ble anvendt. Den resulterende formuleringen inkluderte:
0,12% isopropyl unoproston,
0,85% Polysorbate 80,
0,020% BAK,
0,6% natriumklorid
Således var den totale surfaktantkonsentrasjonen 0,85%. Isopropyl unoprostonet ble løst, dvs. løsningen syntes klar. Sammenlignbare resultater er presentert i Tabell II.
Eksempel 8
En 0,12% isopropyl unoproston øyeformulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til Eksempel 7, med det unntaket at en redusert mengde av Polysorbate 80 ble anvendt. Den resulterende formuleringen inkluderte:
0,12% isopropyl unoproston,
0,80% Polysorbate 80,
0,020% BAK,
0,6% natriumklorid
Således var den totale surfaktantkonsentrasjonen 0,80%. Isopropyl unoprostonet ble ikke fullstendig løst opp, dvs. løsningen syntes blakket. Sammenlignbare resultater er presentert i Tabell II.
Isopropyl unoprostonet ble ikke fullstendig løst opp, dvs. faseseparasjon ble observert. Sammenlignbare resultater er presentert i Tabell II.
Eksemplene 1 og 4-8, sammen med Tabell II, viser at kombinasjonen av Polysorbate 80 med Brij 97 eller Volpo 10 løser isopropyl unoproston bedre enn Polysorbate 80 alene. I Eksempel 8 løste ikke en 0,80% total surfaktantformulering med Polysorbate 80 alene den aktive forbindelsen adekvat, mens en 0,67% total surfaktantformulering med kombinasjon av surfaktanter ga fullstendig oppløsning. Således kan en lavere total surfaktantkonsentrasjon oppnås ved anvendelse av to eller flere surfaktanter heller enn en surfaktant i en formulering som inneholder prostaglandinaktive midler.
Eksempel 9
En ca. 100 g øyeformulering som inkluderer 0,12% isopropyl unoproston ble fremstilt ifølge følgende fremgangsmåte. Ca. 0,12 g isopropyl unoproston og ca. 1,0 g Polysorbate 80 ble tilsatt til et begerglass, fulgt av ca. 90 g destillert vann. Blandingen ble rørt til oppløsning. Ca. 1,2 g av en ca. 1% BAK-løsning og ca. 0,05 g EDTA ble tilsatt til den resulterende løsningen. Ca. 3,3 g mannitol ble tilsatt under røring til oppløsning ble oppnådd.
Den resulterende formuleringen inneholdt:
0,12% isopropyl unoproston
1,0% Polysorbate 80
0,012% BAK
0,05% EDTA
3,3% mannitol
Formuleringen ble gjenstand for standard U.S. Pharmacopia and European Pharmacopia Criteria "A" og "B" konserveirngseffektivitetstesting. Formuleringen passerte alle tre testene. Resultatene er oppsummert i Tabell III.
Eksempel 10
En formulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 9, unntatt at natriumklorid ble anvendt som tonisitetsjusterende middel istedenfor mannitol. Formuleringen hadde følgende sammensetning:
0,12% isopropyl unoproston,
1,0% Polysorbate 80,
0,012% BAK,
0,05% EDTA,
0,6% natriumklorid.
Formuleringen klarte ikke European Pharmacopia Criteria "A" og "B" konserveringseffektivitetstester, men passerte USP-testen. Resultatene er oppsummert i Tabell III.
Eksempel 11
En formulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 9, unntatt at natriumklorid ble anvendt som tonisitetsjusterende middel istedenfor mannitol og ytterligere BAK og EDTA ble anvendt. Formuleringen hadde følgende sammensetning:
0,12% isopropyl unoproston
1,0% Polysorbate 80
0,013% BAK
0,10% EDTA
0,6% natriumklorid
Formuleringen klarte ikke European Pharmacopia Criteria "A" og "B" konserveringseffektivitetstester, men passerte USP-testen. Resultatene er oppsummert i Tabell III.
Eksempel 12
En formulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 9, unntatt at BAK og EDTA ble anvendt for sammenligning med Eksempel 9. Formuleringen hadde følgende sammensetning:
0,12% isopropyl unoproston
1,0% Polysorbate 80
0,013% BAK
0,10% EDTA
3,3% mannitol
Formuleringen passerte European Pharmacopia Criteria "A" og "B" testene så vel som USP-testen. Resultatene er oppsummert i Tabell HI.
Eksempel 13
En formulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 12, unntatt at natriumklorid ble substituert for mannitol og ytterligere BAK ble anvendt som sammenligning med Eksempel 12. Formuleringen hadde følgende sammensetning:
0,12% isopropyl unoproston
1,0% Polysorbate 80
0,014% BAK
0,10% EDTA
0,6% natriumklorid
Formuleringen passerte ikke European Pharmacopia Criteria "A" og "B" konserveringseffektivitetstester, men passerte USP-testen. Resultatene er oppsummert i Tabell III.
Eksempel 14
En formulering ble fremstilt i det vesentlige i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 13, unntatt at ytterligere BAK ble anvendt som sammenligning med Eksempel 13. Formuleringen hadde følgende sammensetning:
0,12% isopropyl unoproston
1,0% Polysorbate 80
0,015% BAK
0,10% EDTA
0,6% natriumklorid
Formuleringen passerte ikke European Pharmacopia Criteria "A" (EPA) og "B" (EPB) konserveringseffektivitetstester, men passerte US-Pharmacopia (USP) testen. Resultatene er oppsummert i Tabell III.
Eksemplene 9-14 og Tabell III illustrerer at det ikke-ioniske tonisitetsjusterende midlet mannitol øker den konserverende effektiviteten sammenlignet med det ioniske tonisitetsjusterende midlet natriumklorid.
Claims (26)
1.
Sammensetning, karakterisert ved at den omfatter: (a) et prostaglandinaktivt middel som er valgt fra gruppen bestående av prostaglandiner, metabolitter derav, derivater derav, salter derav og blandinger derav; (b) et oftalmisk konserveringsmiddel; (c) et ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel, hvori nevnte ikke-ioniske tonisitetsjusterende middel er til stede i en konsentrasjon tilstrekkelig til å: (i) justere tonisiteten av sammensetningen og (ii) øke konserveringseffektiviteten; (d) en oftalmisk akseptabel bærer, og (e) ytterligere omfattende 0,1 til 5 vekt-% av en ikke-ionisk surfaktant valgt fra gruppen bestående av polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyoksyetylenalkyletere og blandinger derav.
2.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre innbefatter et chelateringsmiddel.
3.
Sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at nevnte chelateringsmiddel er etylendiamin-tetraeddiksyre eller et salt derav.
4.
Sammensetning ifølge krav 2, karakterisert ved at den omfatter 0,1 til 10 vekt-% ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel og 0,01 til 0,10 vekt-% chelateringsmiddel.
5.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det aktive midlet er 13,14-dihydro- 15-keto-20-etyl-PGF2(x isopropylester.
6.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter 0,001 til 0,30 vekt-% av det aktive midlet.
7.
Sammensetning ifølge krav 6, karakterisert ved at den omfatter 0,06 til 0,24 vekt-% av det aktive midlet.
8.
Sammensetning ifølge krav 7, karakterisert ved at den innbefatter 0,10 til 0,20 vekt-% av det aktive midlet.
9.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den ikke-ioniske surfaktanten er Polysorbate 80 og at den er til stede ved en konsentrasjon på 0,3 til 2,0 vekt-%.
10.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter ca. 0,001 til ca. 0,05 vekt-% av et øyekonserveirngsmiddel utvalgt fra gruppen som består av polymyxin B sulfat; kvaternære ammoniumforbindelser, poly(kvaternære ammonium) forbindelser, p-hydroksybenzosyreestere, visse fenoler og substituerte alkoholer, benzalkoniumklorid, benzoksoniumklorid, cetylpridiniumklorid, benzetoniumklorid, cetyltrimetylammoniumbromid, klorheksidin, poly(heksametylenbiguanid), 1-oktansulfonsyre (mononatirumsalt); 9-oktadecensyre (sulfonert); ciprofloksacin; dodecyldifenyloksiddisulfonsyre; ammonium, kalium, eller natriumsalter av dodecylbenzensulfonsyre; natriumsalter av fettsyrer eller tallolje; naftalensulfonsyre; natriumsalter av sulfonert oleinsyre; organiske kvikksølvforbindelser slik som thimerosal; thimerfonatnatrium; 2,3-diklor-l,4-naftoquinon; 3-metyl-4-klorfenol; 8-hydroksyquinolin; benzylalkohol; bis(hydroksyfenyl)alkaner; bisfenoler; klorbutanol; kloroksylenol; diklorofen [2,2'-metylen-bis(4-klorfenol)]; orto-alkylderivater av para-bromfenol og para-klorfenol; oksyquinolin; para-alkylderivater av orto-klorfenol og orto-bromfenol: penta-klorfenyllaurat; fenoliske derivater slik som 2-fenylfenol, 2-benzyl-4-klor-fenol, 2-cyklopentyl-4-klorfenol, 4-t-amylfenol, 4-t-butylfenol, og 4- og 6-klor-2-pentylfenol; fenoksyfettsyrepolyester; fenoksyetanol; fenyletylalkohol; derivater og blandinger derav.
11.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den i tillegg omfatter et svakt konserveirngsmiddel valgt fra gruppen bestående av peroksider, peroksid-genererende bestanddeler og blandinger derav.
12.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter en oftalmisk akseptabel buffer valgt fra gruppen bestående av EDTA, borater og fosfater, hvor nevnte buffer er til stede i en mengde tilstrekkelig til å holde sammensetningen ved en pH på 4,5 til 8,0 over en tidsrom på opp til ett års lagring.
13.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter 0,1 til 10 vekt-% av et oftalmisk akseptabelt ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel valgt fra gruppen bestående av mannitol, sorbitol, glycerol, polyetylenglykoler (PEG), polypropylenglykoler (PPG) og blandinger derav.
14.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at det prostaglandinaktive midlet (a) er 13,14-dihydro-15-keto-20-etylPGF2a isopropylester og er til stede ved en konsentrasjon på 0,001 til 0,30 vekt-%; og det oftalmiske konserveirngsmidlet (b) er til stede i en konsentrasjon på 0,0005 til 0,2 vekt-%.
15.
Sammensetning ifølge krav 5, karakterisert ved at den omfatter: (a) 0,06 til 0,24 vekt-% av en 13,14-dihydro-15-keto-20-etylPGF2a isopropylester som er effektivt som et okkulart hypotensivt middel; (b) 0,01 til 0,015 vekt-% benzalkoniumklorid; (c) 3 til 5 vekt-% av et oftalmisk akseptabelt ikke-ionisk tonisitetsjusterende middel valgt fra gruppen bestående av mannitol, sorbitol, glycerol, polyetylenglykoler (PEG), polypropylenglykoler (PPG) og blandinger derav; (d) en oftalmisk akseptabel bærer, (e) 0,01 til 0,10 vekt-% EDTA eller et salt derav;
hvor nevnte sammensetning har en pH på 4,5 til 8,0.
16.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: (1) et prostaglandinaktivt middel; (2) en første ikke-ionisk surfaktant; og (3) en andre ikke-ionisk surfaktant; og (4) en oftalmisk akseptabel bærer,
hvor den samlede surfaktantkonsentrasjonen er lavere enn surfaktantkonsentrasjonen som ville være påkrevet for å oppløseliggjøre det prostaglandinaktive midlet for hver individuelle ikke-ioniske surfaktant.
17.
Sammensetning ifølge krav 16, karakterisert ved at nevnte ikke-ioniske surfaktanter er valgt fra gruppen bestående av polyoksyetylensorbitanfettsyreestere, polyoksyetylenalkyletere og blandinger derav.
18.
Sammensetning ifølge krav 17, karakterisert ved at nevnte første ikke-ioniske surfaktant er en polyoksyetylensorbitanfettsyreester og nevnte andre ikke-ioniske surfaktant er en polyoksyetylenalkyleter.
19.
Sammensetning ifølge krav 18, karakterisert ved at første ikke-ioniske surfaktant er en polysorbatforbindelse og nevnte andre ikke-ioniske surfaktant er Brij forbindelse.
20.
Sammensetning ifølge krav 19, karakterisert ved at den samlede ikke-ioniske surfaktantkonsentrasjonen i sammensetningen er ca. 0,3 til 2,0 vekt-%.
21.
Sammensetning ifølge krav 1, karakterisert ved at konserveringsmidlet (b) er et sterkt konserveringsmiddel og nevnte ikke-ioniske surfaktant (e) øker oppløseligheten av det prostaglandinaktive midlet, men nedsetter konserveringsmiddeleffektiviteten av det sterke konserveringsmidlet; hvilken sammensetning videre omfatter (g) et konserveringsforsterkende middel som øker effektiviteten av det sterke konserveringsmidlet.
22.
Sammensetning ifølge krav 21, karakterisert ved at konserveringsmiddelforsterkeren er valgt fra gruppen bestående av mannitol, etylendiamintetraeddiksyre, salter derav, og blandinger derav.
23.
Sammensetning ifølge krav 22, karakterisert ved at konserveringsmiddelforsterkeren er mannitol.
24.
Sammensetning ifølge krav 22, karakterisert ved at konserveringsmiddelforsterkeren er etylendiamintetraeddiksyre.
25.
Sammensetning ifølge krav 22, karakterisert ved at konserveringsmiddelforsterkeren er en blanding av etylendiamintetraeddiksyre og mannitol.
26.
Anvendelse av en sammensetning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, for fremstilling av en oftalmisk sammensetning for behandling av okkular hypertensjon.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81922197A | 1997-03-17 | 1997-03-17 | |
| PCT/EP1998/001483 WO1998041208A1 (en) | 1997-03-17 | 1998-03-13 | Compositions and methods for reducing ocular hypertension |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO994481D0 NO994481D0 (no) | 1999-09-16 |
| NO994481L NO994481L (no) | 1999-09-16 |
| NO327713B1 true NO327713B1 (no) | 2009-09-14 |
Family
ID=38729083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19994481A NO327713B1 (no) | 1997-03-17 | 1999-09-16 | Sammensetninger for reduksjon av okulaer hypertensjon og anvendelse av sammensetning |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0969846B2 (no) |
| JP (2) | JP4920124B2 (no) |
| KR (1) | KR100555818B1 (no) |
| CN (1) | CN1236775C (no) |
| AR (2) | AR002194A1 (no) |
| AT (1) | ATE257385T1 (no) |
| AU (1) | AU738781B2 (no) |
| BR (2) | BR9808016A (no) |
| CA (1) | CA2280089C (no) |
| CL (1) | CL2009001870A1 (no) |
| CO (1) | CO4940427A1 (no) |
| CY (1) | CY2526B1 (no) |
| CZ (1) | CZ299833B6 (no) |
| DE (1) | DE69820997T3 (no) |
| DK (1) | DK0969846T4 (no) |
| EE (1) | EE04091B1 (no) |
| ES (1) | ES2214706T5 (no) |
| HK (1) | HK1026841A1 (no) |
| HU (1) | HU228896B1 (no) |
| ID (1) | ID22389A (no) |
| IL (1) | IL131041A0 (no) |
| MY (1) | MY122237A (no) |
| NO (1) | NO327713B1 (no) |
| NZ (1) | NZ337322A (no) |
| PE (1) | PE61899A1 (no) |
| PL (1) | PL197509B1 (no) |
| PT (1) | PT969846E (no) |
| RU (1) | RU2197970C2 (no) |
| SI (1) | SI0969846T2 (no) |
| TW (1) | TW527187B (no) |
| UA (1) | UA63938C2 (no) |
| WO (1) | WO1998041208A1 (no) |
| ZA (1) | ZA982188B (no) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6011062A (en) * | 1994-12-22 | 2000-01-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| AR002194A1 (es) * | 1997-03-17 | 1998-01-07 | Sanchez Reynaldo Alemany | Instrumento computarizado para el analisis del movimiento. |
| US6187818B1 (en) | 1998-06-17 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Prostaglandins formulation and process |
| JP4880808B2 (ja) * | 1999-11-15 | 2012-02-22 | 久光製薬株式会社 | 人工涙液型点眼剤組成物 |
| TWI290470B (en) | 1999-12-01 | 2007-12-01 | Sankyo Co | The composition for treating glaucoma |
| US20040097592A1 (en) * | 2000-09-13 | 2004-05-20 | Kenji Morishima | Eye drops |
| AU2002218527A1 (en) * | 2000-12-05 | 2002-06-18 | Sankyo Company Limited | Ocular tension-lowering compositions for topical administration |
| US20020198209A1 (en) * | 2001-05-03 | 2002-12-26 | Allergan Sales Inc. | Compositions having enhanced pharmacokinetic characteristics |
| US7074827B2 (en) * | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
| US20070208068A1 (en) * | 2004-03-18 | 2007-09-06 | R-Tech Ueno, Ltd. & Astellas Pharma Inc. | Aqueous Composition Comprising Thiazole Derivative |
| US8569367B2 (en) * | 2004-11-16 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
| GB0501192D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
| US7851504B2 (en) * | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
| JP5252787B2 (ja) * | 2005-08-02 | 2013-07-31 | 参天製薬株式会社 | 熱的に不安定な薬物の分解抑制方法 |
| US8030349B2 (en) * | 2005-08-02 | 2011-10-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for prevention of degradation of thermally unstable medicament |
| JP2007099647A (ja) * | 2005-09-30 | 2007-04-19 | Kobayashi Pharmaceut Co Ltd | 粘膜適用組成物 |
| US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
| CN101400354B (zh) * | 2006-03-13 | 2014-10-22 | 株式会社·R-技术上野 | 水性组合物 |
| US8466174B2 (en) * | 2006-03-17 | 2013-06-18 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Methods for stabilizing oxidatively unstable compositions |
| US20080107644A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Pai-1 binding modulators for the treatment of ocular disorders |
| JPWO2008096804A1 (ja) * | 2007-02-07 | 2010-05-27 | テイカ製薬株式会社 | ラタノプロスト含有点眼剤 |
| JP2009073788A (ja) * | 2007-09-21 | 2009-04-09 | Teika Seiyaku Kk | イソプロピルウノプロストン含有眼用組成物 |
| WO2009046967A1 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Fovea Pharmaceuticals Sa | Aqueous ophthalmic formulations |
| EP2420223B1 (en) * | 2008-03-17 | 2017-07-19 | Novartis Ag | Aqueous pharmaceutical compositions containing borate-polyol complexes |
| TWI544927B (zh) | 2008-03-17 | 2016-08-11 | 愛爾康研究有限公司 | 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物 |
| EP2127638A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-02 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd | Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma |
| US8952051B2 (en) * | 2009-11-05 | 2015-02-10 | Allergan, Inc. | Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof |
| CN103596572A (zh) * | 2011-04-12 | 2014-02-19 | 株式会社·R-技术上野 | 水性眼用组合物 |
| US20130029919A1 (en) | 2011-07-26 | 2013-01-31 | Allergan, Inc. | Two part formulation system for opthalmic delivery |
| EP2567689A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-13 | Visiotact Pharma | Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid |
| US8957048B2 (en) | 2011-10-06 | 2015-02-17 | Allergan, Inc. | Compositions for the treatment of dry eye |
| IN2014CN04809A (no) | 2011-12-07 | 2015-09-18 | Allergan Inc | |
| US9907826B2 (en) | 2011-12-07 | 2018-03-06 | Allergan, Inc. | Efficient lipid delivery to human tear film using a salt-sensitive emulsion system |
| EP3223794A1 (en) | 2014-11-25 | 2017-10-04 | Allergan, Inc. | Stabilized omega-3 ophthalmic compositions |
| CA3113528A1 (en) * | 2018-09-21 | 2020-03-26 | Aufbau Medical Innovations Limited | Compositions and methods for glaucoma |
| US11312922B2 (en) | 2019-04-12 | 2022-04-26 | Ecolab Usa Inc. | Antimicrobial multi-purpose cleaner comprising a sulfonic acid-containing surfactant and methods of making and using the same |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE91419T1 (de) * | 1990-05-22 | 1993-07-15 | R Tech Ueno Ltd | Synergistische kombination zur ophthalmischen verwendung. |
| IE920397A1 (en) * | 1991-02-07 | 1992-08-12 | Allergan Inc | 2-decarboxyl-2-hydroxyalkyl-5-trans prostaglandin f¹derivatives |
| US5767154A (en) * | 1991-02-07 | 1998-06-16 | Allergan | 5-trans-prostaglandins of the F series and their use as ocular hypotensives |
| JP2742333B2 (ja) * | 1994-05-06 | 1998-04-22 | アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 眼科用組成物におけるビタミンｅトコフェリル誘導体の使用 |
| US5631287A (en) † | 1994-12-22 | 1997-05-20 | Alcon Laboratories, Inc. | Storage-stable prostaglandin compositions |
| US5558876A (en) * | 1995-03-29 | 1996-09-24 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical ophthalmic acidic drug formulations |
| AR002194A1 (es) * | 1997-03-17 | 1998-01-07 | Sanchez Reynaldo Alemany | Instrumento computarizado para el analisis del movimiento. |
-
1996
- 1996-06-03 AR ARP960102868A patent/AR002194A1/es unknown
-
1998
- 1998-03-09 MY MYPI98001017A patent/MY122237A/en unknown
- 1998-03-13 ES ES98916948T patent/ES2214706T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 WO PCT/EP1998/001483 patent/WO1998041208A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-13 BR BR9808016-4A patent/BR9808016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 KR KR1019997008431A patent/KR100555818B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 AR ARP980101150A patent/AR011192A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 CA CA002280089A patent/CA2280089C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 UA UA99095110A patent/UA63938C2/uk unknown
- 1998-03-13 PL PL335168A patent/PL197509B1/pl unknown
- 1998-03-13 RU RU99121641/14A patent/RU2197970C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 EP EP98916948A patent/EP0969846B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 DK DK98916948.7T patent/DK0969846T4/da active
- 1998-03-13 CN CNB988030195A patent/CN1236775C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-13 PE PE1998000177A patent/PE61899A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-13 AU AU70353/98A patent/AU738781B2/en not_active Ceased
- 1998-03-13 NZ NZ337322A patent/NZ337322A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 JP JP54012698A patent/JP4920124B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-13 ID IDW991029A patent/ID22389A/id unknown
- 1998-03-13 HU HU0002194A patent/HU228896B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 CZ CZ0325799A patent/CZ299833B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 SI SI9830616T patent/SI0969846T2/sl unknown
- 1998-03-13 AT AT98916948T patent/ATE257385T1/de active
- 1998-03-13 BR BRPI9816218A patent/BRPI9816218B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 CO CO98014184A patent/CO4940427A1/es unknown
- 1998-03-13 PT PT98916948T patent/PT969846E/pt unknown
- 1998-03-13 IL IL13104198A patent/IL131041A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 EE EEP199900410A patent/EE04091B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-13 DE DE69820997T patent/DE69820997T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-16 ZA ZA982188A patent/ZA982188B/xx unknown
- 1998-03-16 TW TW087103809A patent/TW527187B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-16 NO NO19994481A patent/NO327713B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-07-11 HK HK00104263A patent/HK1026841A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-05-26 CY CY0500033A patent/CY2526B1/xx unknown
-
2009
- 2009-09-16 CL CL2009001870A patent/CL2009001870A1/es unknown
- 2009-10-09 JP JP2009235214A patent/JP2010043110A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0969846B1 (en) | Compositions and methods for reducing ocular hypertension | |
| US6770675B2 (en) | Compositions and methods for reducing ocular hypertension | |
| CA2502437C (en) | Method and composition containing latanoprost for treating ocular hypertension and glaucoma | |
| EP0473159B1 (en) | Stable aqueous preparation | |
| JP5167499B2 (ja) | 光角膜切除における角膜組織の保護のためのピレノキシンの使用 | |
| AU695699B2 (en) | Non-steroidal anti-inflammatory ophthalmic suspensions | |
| EP0706802B1 (en) | A method of preserving ophthalmic solutions and compositions therefor | |
| US20110124734A1 (en) | N-halogenated amino acid formulations and methods for cleaning and disinfection | |
| CA2146006C (en) | Use of ergoline derivatives for the treatment of glaucoma | |
| JP2003171276A (ja) | 眼精疲労改善眼科用組成物 | |
| JP2002316926A (ja) | コンタクトレンズ用眼科用組成物及び眼刺激性の緩和方法 | |
| US6232343B1 (en) | Ophthalmic preparations | |
| GB2100599A (en) | Pharmaceutical preparation for treating glaucoma and ocular hypertension | |
| RU2434633C2 (ru) | Фармацевтические препаративные формы латрункулина | |
| WO2003020283A2 (en) | Method for treating diabetic retinopathy | |
| CA2076023A1 (en) | Use of 5-trans prostaglandin f as an ocular hypotensive agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |