TW201916892A - 經無菌化之黏稠性基劑之製造方法及醫藥製劑之製造方法 - Google Patents
經無菌化之黏稠性基劑之製造方法及醫藥製劑之製造方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201916892A TW201916892A TW107125885A TW107125885A TW201916892A TW 201916892 A TW201916892 A TW 201916892A TW 107125885 A TW107125885 A TW 107125885A TW 107125885 A TW107125885 A TW 107125885A TW 201916892 A TW201916892 A TW 201916892A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- base
- viscous
- sterilized
- cvp
- producing
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 120
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims abstract description 110
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 71
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 44
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 129
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 39
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 39
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 39
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 33
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 17
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 17
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 claims description 16
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 claims description 16
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 claims description 16
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 16
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 abstract description 43
- 239000002585 base Substances 0.000 description 303
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 62
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 51
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 41
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 40
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 40
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 28
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 13
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 13
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 13
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 11
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 10
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 5
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 5
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100023206 Neuromodulin Human genes 0.000 description 3
- 101710144282 Neuromodulin Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- -1 aglycin Chemical compound 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 description 3
- 238000003505 heat denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 230000010358 mechanical oscillation Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 3
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101800000407 Brain natriuretic peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 102400000667 Brain natriuretic peptide 32 Human genes 0.000 description 2
- 101800002247 Brain natriuretic peptide 45 Proteins 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012421 C-Type Natriuretic Peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800000060 C-type natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N Guanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O NYHBQMYGNKIUIF-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 229940031567 attenuated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 238000004388 gamma ray sterilization Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229940031551 inactivated vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N nesiritide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 HPNRHPKXQZSDFX-OAQDCNSJSA-N 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 2
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 2
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPEUWKZJZIPZKE-OFANTOPUSA-N 330936-69-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C1=CC=CC=C1 DPEUWKZJZIPZKE-OFANTOPUSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052412 Apelin Proteins 0.000 description 1
- 102100029459 Apelin Human genes 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 102400000060 Copeptin Human genes 0.000 description 1
- 101800000115 Copeptin Proteins 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 108010074311 Corticotropin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000008064 Corticotropin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100030851 Cortistatin Human genes 0.000 description 1
- 229930185483 Cortistatin Natural products 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N Crotonoside Natural products C1=NC2=C(N)NC(=O)N=C2N1[C@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MIKUYHXYGGJMLM-GIMIYPNGSA-N 0.000 description 1
- NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N D-guanosine Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(CO)C(O)C1O NYHBQMYGNKIUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 241000193385 Geobacillus stearothermophilus Species 0.000 description 1
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 101500027325 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 1
- 101000988651 Homo sapiens Humanin-like 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 241000701149 Human adenovirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100025257 Neuropeptide S Human genes 0.000 description 1
- 101710100554 Neuropeptide S Proteins 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000002512 Orexin Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 102100024735 Resistin Human genes 0.000 description 1
- 108010047909 Resistin Proteins 0.000 description 1
- 241000219289 Silene Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102400000368 Surface protein Human genes 0.000 description 1
- 108010049264 Teriparatide Proteins 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 1
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010059705 Urocortins Proteins 0.000 description 1
- 102000005630 Urocortins Human genes 0.000 description 1
- 108010011107 Urotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000026557 Urotensins Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010067674 Viral Nonstructural Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- BWVPHIKGXQBZPV-QKFDDRBGSA-N apelin Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=2NC=NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(O)=O)CCC1 BWVPHIKGXQBZPV-QKFDDRBGSA-N 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930194061 brainin Natural products 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 1
- 229950008486 carperitide Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000012611 container material Substances 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 108010005430 cortistatin Proteins 0.000 description 1
- DDRPLNQJNRBRNY-WYYADCIBSA-N cortistatin-14 Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N1)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DDRPLNQJNRBRNY-WYYADCIBSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L disodium (S)-malate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](O)CC([O-])=O WPUMTJGUQUYPIV-JIZZDEOASA-L 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005428 food component Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 229940029575 guanosine Drugs 0.000 description 1
- 229940045808 haemophilus influenzae type b Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000011854 humanin Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940102253 isopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001983 magnesium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RXMQCXCANMAVIO-CEOVSRFSSA-L magnesium;(2s)-2-amino-4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound [H+].[H+].[Mg+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O.[O-]C(=O)[C@@H](N)CC([O-])=O RXMQCXCANMAVIO-CEOVSRFSSA-L 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000006060 molten glass Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- ZRCUKBVXFDZBKP-XJEBPGRNSA-N neuropepetide s Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 ZRCUKBVXFDZBKP-XJEBPGRNSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 108060005714 orexin Proteins 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001755 resorcinol Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000019265 sodium DL-malate Nutrition 0.000 description 1
- HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O HELHAJAZNSDZJO-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004320 sodium erythorbate Substances 0.000 description 1
- 239000001394 sodium malate Substances 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940074404 sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001433 sodium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229960002167 sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011004 sodium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N sodium;(2r)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate Chemical compound [Na+].[O-]C[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N 0.000 description 1
- WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M sodium;(2s)-2-aminobutanedioate;hydron Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O WTWSHHITWMVLBX-DKWTVANSSA-M 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229940063675 spermine Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N subtilin Chemical compound CC1SCC(NC2=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NC(=C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O)CSC(C)C2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C2NC(=O)CNC(=O)C3CCCN3C(=O)C(NC(=O)C3NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CC=4C5=CC=CC=C5NC=4)CSC3)C(C)SC2)C(C)C)C(C)SC1)CC1=CC=CC=C1 WPLOVIFNBMNBPD-ATHMIXSHSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 239000000777 urocortin Substances 0.000 description 1
- 239000000780 urotensin Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本發明提供一種經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其係一滅菌效率佳且簡便之方法。即,一種經無菌化之黏稠性基劑(基劑編號5)之製造方法,包含:加熱滅菌步驟,其係將黏稠劑之酸性溶液(基劑編號2)予以加熱滅菌,且該黏稠劑在中性區域顯示出較在酸性區域更高之黏度;及,中和步驟,其係在前述加熱滅菌步驟後,於前述黏稠劑之酸性溶液之加熱滅菌處理物(基劑編號3)中添加鹼而使其中和。
Description
本發明關於一種黏稠劑之無菌化技術。更具體來說,本發明關於一種可效率良好地製造經無菌化之黏稠性基劑之方法及使用其之醫藥製劑之製造方法。
背景技術 具黏稠性性質之基劑(以下稱黏稠性基劑)被利用在食品、化妝品、醫藥品及其他工業製品等各種領域中。黏稠性基劑係為了調節液體黏性而混入之添加物。於食品領域中,黏稠性基劑之利用目的可舉如使液狀物凝固為果凍狀之效果及提高黏性以使食品成分均勻分散之效果等。此外,於化妝品領域中,黏稠性基劑之利用目的則可舉如連續層之黏度調整、製劑安定化及使用感觸之控制等。
另一方面,黏稠性基劑亦被廣泛利用於醫藥品領域中。舉例來說,在提升藥物之結膜囊內滯留性、提高藥效持續性及眼內遷移性之目的下,其被利用在醫療用點眼劑中。更甚者,黏稠性基劑之有用性也在疫苗領域中受到矚目。疫苗係以預防感染症為目的而進行接種之藥液,含有使引發感染症之病原體的毒性弱化之成分或使毒性無毒化之成分。藉由接種疫苗,可期待誘導對該感染症之免疫及感染症之發病風險降低。
習知疫苗係以皮下接種為主要投予途徑。咸認皮下接種疫苗時雖可於體內誘導免疫來預防感染症發病,但難以預防感染本身。於此,近年來嘗試著開發出以鼻腔黏膜之免疫誘導為目的之經鼻接種疫苗。舉例來說,對於可能在氣管黏膜引發感染之感染症,藉由在感染部位之鼻腔內誘導免疫,不僅可預防感染症發病,也可期待預防感染本身。
就可能在氣管黏膜中引發感染之感染症的原因而言,可舉如流行性感冒病毒、鼻病毒、冠狀病毒、副流行性感冒病毒、RS病毒、腺病毒、百日咳菌、肺炎球菌、白喉桿菌等。舉例來說,流行性感冒病毒透過咳嗽或噴嚏等而從鼻、口、喉等氣管黏膜侵入體內侵入。習知之皮下接種型流行性感冒疫苗會在血液中產生IgG抗體,該抗體會對侵入體內之病毒發揮機能,藉此預防重症化。另一方面,藉由經鼻接種流行性感冒疫苗,除了血液中之IgG抗體之外,可在病毒侵入之黏膜面產生IgA抗體,因此也可期待預防流行性感冒病毒侵入體內。
由於經鼻接種疫苗會在鼻腔黏膜誘導有效之免疫反應,為了達到使其長期滯留於鼻腔黏膜之目的,而添加黏稠性基劑。舉例來說,非專利文獻1及非專利文獻2記載了使用羧乙烯聚合物(以下稱CVP)作為黏稠劑之流行性感冒疫苗。此外,專利文獻1記載了一種含有CVP及結冷膠且經外部施加剪力而調整黏度之噴霧型之皮膚/黏膜附著型製劑。
既要製造醫藥品,醫藥品之無菌化為重要之要求事項,市場上存在著經各種滅菌方法無菌化之醫藥品。滅菌方法可舉如利用加熱、過濾、氣體及放射線等之方法。專利文獻2記載,於調製流行性感冒疫苗時,對於已在CVP中添加有L-精胺酸及氯化鈉溶液之基劑施加高壓蒸氣滅菌,之後與流行性感冒疫苗混合。專利文獻3則記載,調製收容於醫療用注射器(裝設點鼻用噴霧噴嘴)之藥劑時,可對含CVP與L-精胺酸而調製出之基劑進一步進行加熱處理或高壓蒸氣滅菌等滅菌處理。
CVP除了如上述般可用於藥劑之基劑外,亦可用作凝膠組成物,其對超音波診斷之接觸器用介質甚是有用。專利文獻4記載,調製此種凝膠組成物時,可在將CVP中和後施行伽瑪射線滅菌等之滅菌處理。 先行技術文獻 專利文獻
[專利文獻1]國際公開第2007/123193號 [專利文獻2]日本特開1991-038529號公報 [專利文獻3]日本特開2016-007409號公報 [專利文獻4]日本特開2001-097847號公報 非專利文獻
[非專利文獻1]Influenza and Other Respiratory Viruses. 2013 Nov; 7(6): 1218-1226. [非專利文獻2]Vaccine. 2016 Feb 24; 34(9): 1201-7
發明概要 發明欲解決之課題 為了確保醫藥製劑之品質安定性,使基劑無菌化一事甚關緊要。然而,非專利文獻1及非專利文獻2以及專利文獻1對於含CVP之基劑(相當於圖14之基劑編號0)之無菌化完全未有任何記載。
另一方面,專利文獻2至專利文獻4則有針對含CVP基劑之無菌化的記載。此等技術中,滅菌步驟係對調製後之基劑,即經中和之CVP基劑(相當於圖14之基劑編號0)進行。此種經中和之CVP基劑(相當於圖14之基劑編號0)黏度非常高。對於此種高黏度基劑進行專利文獻2及專利文獻3所載高壓滅菌處理法以製造無菌化之CVP基劑(相當於圖14之基劑編號1)一事,在熱滲透性極差滅菌步驟需要極長時間之點上造成問題。另一方面,專利文獻4記載之伽瑪射線滅菌法因必須特別留意滅菌後之品質變化,而在難以調節照射總射線量之點上造成問題。 爰此,本發明之主要課題即在於,提供一種經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其係一滅菌效率佳且簡便之方法。 用以解決課題之手段
經本案發明人精心檢討,結果發現,可藉在中和黏稠性基劑前進行滅菌來達成上述本發明之課題,而終至完成本發明。亦即,本發明提供下列發明。
第1項 一種經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,包含:加熱滅菌步驟,其係將黏稠劑之酸性溶液予以加熱滅菌,且該黏稠劑在中性區域顯示出較在酸性區域更高之黏度;及,中和步驟,其係在前述加熱滅菌步驟後,於前述黏稠劑之酸性溶液之加熱滅菌處理物中添加鹼而使其中和。 第2項 如第1項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述黏稠劑為羧乙烯聚合物。 第3項 如第1或2項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述鹼為鹼性胺基酸。 第4項 如第3項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述鹼性胺基酸為L-精胺酸。 第5項 如第3或4項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述鹼性胺基酸係在小於70℃之水溶液中調製。 第6項 如第3至5項中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述鹼性胺基酸之變性係於前述經無菌化之黏稠性基劑中受到抑制。 第7項 如第3至6項中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其係於前述中和步驟前進一步包含將前述鹼性胺基酸過濾滅菌之步驟。 第8項 如第1至7項中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述黏稠劑之酸性溶液於20℃下之黏度為100~1000mPa・s。 第9項 如第1至8項中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述黏稠劑之酸性溶液於26℃下之pH為2.0~3.5。 第10項 一種醫藥製劑之製造方法,包含下列步驟:進行如第1至9項中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法;及,將前述製造方法所得經無菌化之黏稠性基劑與醫藥成分混合並予以製劑化。 第11項 如第10項之醫藥製劑之製造方法,其中前述醫藥成分為疫苗抗原,且前述醫藥製劑為經鼻投予型疫苗製劑。 發明效果
若依本發明,可提供一種經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其係一滅菌效率佳且簡便之方法。
用以實施發明之形態 [1.黏稠性基劑之製造方法] 於圖1顯示黏稠性基劑之製造方法之概略流程(經基劑編號2、基劑編號3及基劑編號5之流程)。另,圖1中舉CVP作為黏稠劑之一例且舉L-精胺酸作為中和劑之一例來表示。本發明之黏稠性基劑之製造方法係依序進行加熱滅菌步驟與中和步驟。本發明之黏稠性基劑之製造方法也可在中和步驟前進行中和劑之過濾滅菌步驟。藉該等步驟而獲得經無菌化之黏稠性基劑。
另,於本發明中,所謂無菌係指微生物死滅或被去除之狀態,具體來說則是指醫療現場上國際上所要求之無菌性保證水準(sterility assurance level; SAL,經適切滅菌步驟滅菌之製品中的汙染菌最大生存機率)小於10-6
之水準,亦即,殺滅106
個菌時存活之菌小於1個之水準。小於10-6
之無菌性保證水準(SAL)亦訂定於「關於以最終滅菌法製造無菌醫藥品之指針」(2012年11月9日:日本國全面改訂,厚生勞働省醫藥食品局監視指導/毒品對策課事務連絡)。此外,無菌化係指處理成此種無菌狀態。滅菌係指用以製成無菌狀態之手法,亦即,使微生物死滅或予以去除之手法。
此外,於下述內容中,黏稠性基劑係指:使黏稠劑對溶液進行分散或使對溶液進行黏稠劑之分散及中和,藉此而獲得之經增黏之溶液。
[1-1.加熱滅菌步驟] 加熱滅菌步驟係將在中性區域顯示出較在酸性區域更高黏度之黏稠劑的酸性溶液(相當於圖1之基劑編號2)予以加熱滅菌,而獲得經無菌化之未中和基劑(相當於圖1之基劑編號3)作為其加熱滅菌處理物。藉由在黏稠性基劑之黏度會降低之液性(即酸性)條件下進行加熱滅菌,可提升熱處理效率並藉此提升滅菌效率。此外,藉採用加熱滅菌作為滅菌手段,可以調整加熱溫度及時間之簡便操作進行滅菌。供予加熱滅菌步驟之黏稠劑的酸性溶液(相當於基劑編號2)僅需含黏稠劑與水即可。
黏稠劑為一在中性區域顯示出較在酸性區域更高黏度之物質,具體來說則為一水溶性聚合物,更具體來說,其係一於側鏈上具有羧基之聚合物。此種聚合物若分散於水中則呈酸性,可以想見,側鏈羧基在未中和狀態下呈現相對較柔軟之立體配置,另一方面,側鏈羧基若被中和而離子化,分子因側鏈間之離子互斥而拉伸,使得黏度上昇。另,酸性區域具體來說相當於黏稠劑之酸性溶液(基劑編號2)的pH區域,中性區域具體來說則相當於經無菌化之黏稠性基材(基劑編號5)之pH區域。
黏稠劑之例可舉羧乙烯聚合物(CVP)。羧乙烯聚合物亦稱為羧聚甲烯(carboxy polymethylene)或卡波姆(Carbomer),係一以丙烯酸為主要單元結構之水溶性聚合物,只要於可於水中溶解或膨脹並使其增黏即不特別受限,可部分交聯,或者,亦可為包含其他單元結構之共聚物。舉例來說,黏稠劑之分子量可為1萬~1000萬,且宜為5萬~50萬。於羧乙烯聚合物中,羧基含量例如可為50莫耳%~75莫耳%。黏稠劑可單獨使用1種,亦可適當組合2種以上使用。
黏稠劑之酸性溶液(相當於基劑編號2)中之黏稠劑量從最終產物(相當於後述基劑編號5)可得適切黏性等之觀點來看,舉例來說可為0.1~2.0質量%,且以0.5~1.8質量%為宜,1.0~1.5質量%更佳。
黏稠劑之酸性溶液(相當於基劑編號2)可更含有甘油及/或聚甘油。聚甘油之聚合度雖未特別受限,但舉例來說可為2~16,且宜為2~10,更宜為2~6,尤宜為2。甘油及/或聚甘油可單獨使用1種,亦可適當組合2種以上使用。
黏稠劑之酸性溶液(相當於基劑編號2)於20℃下之黏度從可有效率地進行加熱滅菌之觀點來看,可舉例如2500mPa・s以下,且宜1000mPa・s以下,更宜400mPa・s以下。從最終產物(相當於基劑編號5)可獲得充分黏性之觀點來看,可舉如10mPa・s以上,且宜100mPa・s以上,更宜200mPa・s以上。具體來說,黏稠劑之酸性溶液(相當於基劑編號2)於20℃下之黏度範囲可舉如10~2500mPa・s、10~1000mPa・s、10~400mPa・s、100~2500mPa・s、100~1000mPa・s、100~400mPa・s、200~2500mPa・s、200~1000mPa・s及200~400mPa・s。 另,有關該黏稠劑之酸性溶液(相當於基劑編號2)之上述黏度,可遵照日本藥典「一般試驗法」之黏度測定法中之旋轉黏度計法取得。具體來說,則是令其為:於已事先設定在20℃之TVE-25H形黏度計(錐板形)之樣本杯中,以氣泡不會進入的方式裝入檢體1.1mL,靜置5分鐘後以轉數2.5rpm施加3分鐘剪力時所取得之黏度值。轉子使用1°34’×R24(轉子代碼:01)。
黏稠劑之酸性溶液(相當於基劑編號2)之pH從可有效率地進行加熱滅菌等之觀點來看,於21~27℃中之任一溫度下測定時,可舉例如1.5~4.5,且宜2.0~4.0,較宜2.0~3.5,更宜2.3~3.3,甚宜2.5~3.0,尤宜2.5~2.9。具體來說,黏稠劑之酸性溶液(相當於基劑編號2)之pH於26℃下測定時,可舉例如2.0~3.5,且宜2.3~3.3,較宜2.5~3.0,更宜2.5~2.9。
加熱滅菌步驟中之具體滅菌方法並未特別受限,業內人士可適當選擇,但通常可舉如高壓蒸氣滅菌法。本發明中可採加熱處理進行滅菌,可藉此簡便滅菌。因此,可避免下述問題:於非加熱滅菌法之一例的過濾滅菌法中,所產生之黏稠性基劑堆積在濾器的問題;及,於非加熱滅菌法之另一例的放射線滅菌法中,所產生之導入設備困難性之問題等。
加熱滅菌步驟之具體條件並未特別受限,業內人士可視應達成之無菌性水準(SAL)作適當選擇。舉例來說,可參照「有關以最終滅菌法製造無菌醫藥品之指針」(2012年11月9日:全面改訂,日本國厚生勞働省醫藥食品局監視指導/毒品對策課事務連絡),特定出確保小於10-6
之無菌性保證水準(SAL)所需之製程參數,並按照該指針所記載之11章及參考情報A.2及A.3來設定適切之滅菌條件。就保證製品之無菌性保證水準的方法而言,可舉如半循環法、過度殺滅法、BI與負荷菌(bioburden)併用法、絕對負荷菌法,可按照此等方法,視容器材質及基劑量來設定具體滅菌條件(滅菌溫度、滅菌時間)。高壓蒸氣滅菌時,以半循環法而言,需要達成14D~16D之滅菌時間。加熱滅菌溫度之具體例可舉如110℃~140℃。
高壓蒸氣滅菌亦可在靜置容器內基劑之狀態下進行,但從使加熱效率更為提升之觀點來看,亦可一邊攪拌基劑一邊進行。攪拌方法只要可促進基劑對流即不特別受限,但舉例來說可舉如:使裝有基劑之容器本身以預定轉數旋轉之方法;每隔預定時間變更容器本身之旋轉方向之方法;及,利用投入基劑內之攪拌子等使容器內之基劑對流之方法等。此時,預定轉數及預定時間只要可促進基劑對流即不特別受限。一邊攪拌基劑一邊進行高壓蒸氣滅菌時,可視容器材質及基劑量來設定達成無菌性保證水準(SAL)之條件。舉例來說,欲確認半循環法所要求之14D~16D滅菌時間之一半滅菌時間下的無菌性時,F0
值可設定11分鐘~260分鐘,且宜設定20~200分鐘,更宜設定20~60分鐘。另,D值為表示微生物死滅率之值,意指令供試微生物之90%死滅且生存率低至1/10所需之時間或放射線量。F0
值為製程之微生物致死量,且就具10℃之z值(D值變化10倍所必須之溫度)的微生物而言,係一以等價於121.1℃之溫度的加熱時間(分鐘)來表示之值。亦可進行振盪來作為使加熱效率更為提升之其他方法。進一步來說,亦可組合攪拌與振盪。
[1-2.中和步驟] 中和步驟係於加熱滅菌處理物之無菌化未中和基劑(相當於基劑編號3)中添加鹼(宜為相當於中和劑編號12之經無菌化之鹼)作為中和劑,藉此在中和之同時使其增黏,而獲得經無菌化之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)。
鹼並未特別受限,可舉如:氫氧化鈉及氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物;氫氧化鋇及氫氧化鈣等鹼土族金屬氫氧化物;氨水、三乙胺、單乙醇胺、二異丙醇胺、胺基甲基丙醇、三乙胺及四羥丙基乙二胺等有機胺類;L-精胺酸、L-離胺酸、組胺酸、鳥胺酸及刀豆胺酸等鹼性胺基酸等。該等鹼之中,若慮及基劑對活體之運用,則宜為鹼性胺基酸。鹼可單獨使用1種,亦可適當組合2種以上使用。
鹼可以使所得經無菌化之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)呈預定pH之量來適當使用。舉例來說,相對於經無菌化之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)100質量%,可以會成為1~20質量%之量作使用,且宜以會成為2~10質量%之量作使用。
鹼可以水溶液之態樣來使用。為了有效率地進行中和,亦可使鹼水溶液為加溫狀態,並以較室溫飽和濃度更高濃度之水溶液的形式來使用。令其為加溫狀態且使用鹼性胺基酸來作為鹼時,宜在可使水溶液有效高濃度化且可避免鹼性胺基酸熱變性之觀點下設定加溫條件。舉例來說,就溫度而言,從使水溶液有效高濃度化之觀點來看可在40℃以上,從避免鹼性胺基酸熱變性之觀點來看,則可小於70℃。預先進行後述之過濾滅菌時,若慮及過濾作業時溶液可能會冷卻,從容易抑制鹼析出之觀點來看,宜為50℃以上;從可充分確保加溫時間(例如30分鐘以上,且宜45分鐘以上)同時良好地抑制熱變性之觀點來看,則宜小於60℃。更具體來說,加溫條件可舉如:40℃以上且小於50℃時,6小時以下;50℃以上且小於60℃時,6小時以下(宜3時間以下,更宜2小時);或者,60℃以上且小於70℃時,6小時以下(宜3小時以下,更宜1小時以下)等。另,加溫時間意指:為了調製水溶液,從溶質之鹼供予該加溫時間之時起算至中和結束(增黏完畢)為止之時間。
本發明所得經無菌化之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)於20℃下之黏度從確保黏稠性基劑於黏膜之滯留性良好之觀點來看,舉例來說可為3000mPa・s以上,且宜4000mPa・s以上;從確保投予時之噴霧容易性及/或噴霧之液滴徑均勻性等之觀點來看,可為10000mPa・s以下,且宜9000mPa・s以下。具體來說,本發明所得經無菌化之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)於20℃下之黏度範圍可舉如3000~10000mPa・s、3000~9000mPa・s、4000~10000mPa・s及4000~9000mPa・s。另,於此所示經無菌化之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)之黏度可遵照日本藥典「一般試驗法」之黏度測定法中之旋轉黏度計法來取得。具體來說,則是令其為:於已事先設定在20℃之TVE-25H形黏度計(錐板形)之樣本杯中,以氣泡不會進入的方式裝入檢體1.1mL,靜置5分鐘後以轉數2.5rpm施加3分鐘剪力時所取得之黏度值。轉子使用1°34’×R24(轉子代碼:01)。
此外,經無菌化之黏稠性基劑(基劑編號5)之pH從可得上述黏度之觀點及/或製劑化後醫藥成分可得適切安定性及/或吸收性之觀點等來看,於21~27℃之任一溫度下測定時,舉例來說可為6.0~8.5,且宜6.5~8.0,更宜6.8~8.0。較宜於26℃下測定,舉例來說可為6.0~8.5,且宜6.5~8.0,更宜為6.8~8.0。
進一步來說,中和劑使用鹼性胺基酸時,經無菌化之黏稠性基劑(基劑編號5)中,鹼性胺基酸之變性宜受到抑制。鹼性胺基酸之變性受到抑制意指,與使鹼性胺基酸在高壓蒸氣滅菌之加熱條件下(例如110℃以上)處理時相較,相對於未變性之鹼性胺基酸,發生變性之鹼性胺基酸之比率較少;具體來說則是指,令層析圖中未變性之鹼性胺基酸之尖峰面積為100%時,已變性之鹼性胺基酸之尖峰面積之比率(以下記為變性率(%))例如在0%以上且30%以下,且宜0%以上且25%以下,較宜0%以上且20%以下,更宜0%以上且10%以下。藉由使鹼性胺基酸之變性如此受到抑制,可理想地獲得中和步驟之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)之增黏效果。
另,胺基酸之變性率測定法並未特別受限,業內人士可適當測定,但舉例來說,可依據高速液體層析法(HPLC)或超高效液相層析法(Ultra Performance Liquid Chromatography,以下稱UPLC)等一般液相層析法所取得之層析圖中未變性胺基酸之尖峰面積與胺基酸變性所生分解物之尖峰面積的比較,以導出胺基酸變性所生分解物之尖峰面積比之方法來測定。為了使經無菌化之黏稠性基劑(基劑編號5)可以鹼性胺基酸之變性受到抑制的形式來獲得,可採取之手段可舉如:將鹼性胺基酸採用上述加溫條件(即,小於70℃且宜小於60℃,更具體來說則是:40℃以上且小於50℃時,6小時以下;50℃以上且小於60℃時,6小時以下,且宜3小時以下更宜2小時以下;或者,60℃以上且小於70℃時,6小時以下,且宜3小時以下更宜1小時以下);或者,除了採用該加溫條件之外,如後述般採用中和劑之滅菌步驟中無需加熱之滅菌法。
[1-3.中和劑之滅菌步驟] 中和步驟所使用之中和劑宜使用調製成鹼水溶液(相當於圖1之中和劑編號11)後經滅菌而無菌化之鹼水溶液(相當於圖1之中和劑編號12)。用於中和劑之鹼若為鹼性胺基酸以外之具耐熱性之鹼,則以高壓蒸氣滅菌等加熱滅菌處理進行滅菌亦無妨。另一方面,若用於中和劑之鹼為鹼性胺基酸時,從避免熱變性之觀點來看,宜使用無需加熱之滅菌法。無需加熱之滅菌法可舉如過濾滅菌、氣體滅菌及放射線滅菌等,且宜利用過濾滅菌。藉由採用過濾滅菌作為滅菌手段,可以過濾之簡便操作進行滅菌。另,雖然過濾滅菌無需加熱,但只要不影響濾器材質,對於經加熱之鹼水溶液也可使用。如上述,將鹼水溶液加溫來調製較室溫飽和濃度更高濃度之水溶液時,加熱溫度雖會在抑制鹼性胺基酸變性之限度下作加熱,此時仍適於使用過濾滅菌。
過濾滅菌之方法並未特別受限,但具體來說,以日本藥典第17版之利用濾過法之滅菌法為宜。過濾裝置並未特別受限,但可使用滅菌用濾器,且宜使用日本藥典第17版中利用過濾法之滅菌法所使用之滅菌用濾器。該滅菌用濾器並未特別受限,但可為孔徑0.45μm以下之滅菌用濾器,且孔徑宜0.30μm以下,更宜0.22μm以下。滅菌用濾器可舉如聚偏二氟乙烯(PVDF)等樹脂製濾器、陶土製(張伯倫型)濾器、矽藻土製(柏克菲型)濾器、多孔性半熔玻璃製濾器及膜濾器等。
[2.醫藥製劑之製造方法] 本發明醫藥製劑之製造方法包含下述步驟:進行上述經無菌化之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)之製造;及,將經無菌化之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)與醫藥成分混合並予以製劑化。藉此,可得經製劑化之醫藥組成物。所得醫藥組成物藉由經無菌化之黏稠性基劑(相當於基劑編號5)之黏性而被賦予黏膜滯留性,因此作為經鼻用醫藥組成物格外有用。
醫藥成分可舉如可在活體內達到所欲效果之任意生理活性物質。可舉例如流行性感冒病毒抗原、日本腦炎病毒抗原、白喉桿菌抗原、百日咳菌抗原、破傷風菌抗原、b型流行性嗜血桿菌抗原、肺炎球菌抗原、腦膜炎雙球菌抗原、B型肝炎病毒抗原、水痘病毒抗原、麻疹病毒抗原、腮腺炎病毒抗原、德國麻疹病毒抗原、HSV-1抗原、HSV-2抗原、狂犬病病毒抗原、RS病毒抗原、小病毒抗原、茲卡病毒抗原、柯薩奇病毒抗原、腸病毒抗原、里奧病毒3型抗原、黃熱病毒抗原、腺病毒1型~47型抗原、脊髓灰白質炎病毒抗原、拉薩病毒抗原及痘瘡病毒抗原等疫苗抗原;人類類升糖素肽-1(GLP-1)、人類副甲狀腺激素(hPTH)及其N端斷片hPTH(1-34)、人類腸動素、人類飢餓肽、人類心房利尿鈉肽、腦利尿鈉肽(BNP)、C型利尿鈉肽(CNP)、人類胰島素、瘦素、阻抗素、升糖素、鬆弛素、丙甘胺素、胃泌素、脂肪細胞因子(Apelin)、選擇素、降鈣素、腎上腺髓素、芸香素、神經保護肽(humanin)、胸腺素、腦內啡(endorphin)、內啡肽(Endomorphin)、抑痛素、腦素、神經肽Y、神經肽S、神經調節肽U、血管收縮素、內皮素、鳥苷素、salusin、尿壓素(urotensin)、催產素、血管加壓素、神經垂體素、黑色素細胞刺激素、尿皮質素(urocortin)、脂促素、促黃體素釋素、耐絲菌素(Mystatin)、催乳素釋放肽、體抑素、皮質抑素(Cortistatin)、促甲狀腺素釋素、P物質、神經動素(Neurokinin)、内激肽(Endokinin)、神經緊張素、神經調節肽N、肥胖抑制素、類食慾素胰島素成長因子1(IGF-1)、黑色素凝集激素、促腎上腺皮質素釋素、exendin-4、下鈣素(Katacalcin)、膽囊收縮素、促皮質素、黑促素、神經調節肽C、和肽素(Copeptin)、垂體腺苷酸環化酶活化肽(PACAP)、YY肽、促甲狀腺素釋素(thyroliberin)等激素。
疫苗意指,被投予體內使免疫活性化且一般含有感染性因子或感染因子某些部分之抗原性懸浮液或溶液。可舉如活性減毒疫苗、不活化疫苗及以重組蛋白或類病毒粒子為抗原之疫苗等。活性減毒疫苗含有藉細胞繼代培養或基因操作而使毒性弱化之病毒或細菌等抗原。不活化疫苗含有已失活之抗原(以下稱不活化抗原)。抗原之失活方法可舉例如物理方法(使用照射X射線、熱及超音波等之方法)、化學方法(使用甲醛水溶液、水銀、酒精及氯等之方法),只要是喪失感染力且保持免疫原性之抗原即可。不活化抗原可舉如:為全病毒粒子之病毒體、不全病毒粒子、病毒體構成粒子、病毒非結構蛋白、感染防御抗原、中和反應之抗原決定區(epitope)等。
流行性感冒病毒具有脂質雙層結構之外膜。外膜內層主要由基質蛋白質及RNA與蛋白質之複合體的RNP所構成。所謂表面蛋白質之Influenza NA蛋白質及Influenza HA蛋白質以突起物形式存在於外層上。流行性感冒病毒由PB2、PB1、PA、HA、NP、NA、M及NS分節之8個基因組片段構成。HA及NA之基因組片段分別編碼HA及NA之抗原蛋白質。HA之種類已知有HA1~HA16,NA之種類已知有NA1~NA9。抗原蛋白質可由天然病毒等之病原體純化,亦可藉合成或重組技術製作。此等方法可由業內人士適當選擇,且可使用市售機器、試劑及載體等來實施。此外,抗原蛋白質亦可從已施行減毒、細胞培養增殖優化、雞蛋培養增殖優化、黏膜投予優化等變化之重組病毒來純化。
醫藥組成物中醫藥成分之量並未特別受限,業內人士可適當選擇出可於活體內達到所欲效果之有效量。舉例來說,醫藥成分為疫苗且將醫藥製劑製成經鼻投予型疫苗製劑時,醫藥組成物中之疫苗量可由業內人士適當選擇足以對鼻腔黏膜誘導免疫之量。
醫藥組成物除了上述成分之外,可適當含有各種鹽類、保存劑、安定化劑、抗氧化劑及矯臭劑等。此等成分經適當滅菌即可。
含有各種鹽類之目的並未特別受限,但舉例來說,可在黏度調整之目的下含有。各種鹽類可舉如水溶性之鹽,例如:氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、氯化鎂、氯化鋅、碳酸鉀、硫酸鎂、磷酸氫鈉等無機鹽;及檸檬酸鈉、伸乙二胺四乙酸鈉、山梨酸鉀、精胺酸鹽酸鹽、離胺酸鹽酸鹽、天冬胺酸鈉、天冬胺酸鎂、辛酸鈉、葡萄糖酸鈉、葡萄糖酸鈉、麩胺酸鈉、琥珀酸鈉、乙酸鈉、乙酸鈣、酒石酸鈉及蘋果酸鈉等有機鹽等。此等可單獨使用,亦可混合1種或2種以上。
保存劑可舉例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸丁酯、氯化烷基二甲基苄基銨、山梨酸鉀、伸乙二胺四乙酸鈉、氯丁醇、苯氧基乙醇及苯甲酸鈉等,但宜舉如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類。此等可單獨使用,亦可混合1種或2種以上。
安定化劑可舉例如檸檬酸、檸檬酸鈉、伸乙二胺四乙酸鈉及異抗壞血酸鈉等。抗氧化劑可舉例如抗壞血酸及生育酚等。矯臭劑可舉例如薄荷醇及柑橘香料等。此等可單獨使用,亦可混合1種或2種以上。 實施例
以下舉實施例俾具體說明本發明,但本發明不受此等實施例所侷限。於下述內容中,CVP、L-精胺酸、濃甘油及水之混合處理物的基劑編號0之非無菌中和CVP基劑係依國際公開第2014/103488號段落0036之記載調製者。此外,CVP、濃甘油及水之混合物的基劑編號2之非無菌未中和CVP基劑除了將L-精胺酸與一部分水(具體來說則是將使L-精胺酸以24w/w%之濃度溶解之份量的水)忽略不計之外,可與調製基劑編號0之基劑同樣地進行調製。
(試驗例1)習知方法與本發明之熱處理效率比較 黏稠劑使用羧乙烯聚合物(CVP)。進行中和及未中和CVP基劑之高壓蒸氣滅菌並比較熱處理效率。另,中和CVP基劑(圖14中之基劑編號0)之熱處理為習知方法(圖14中獲得基劑編號1之無菌化中和CVP基劑的方法)過程中進行之熱處理,未中和CVP基劑(圖1中之基劑編號2)之熱處理為本發明(圖1中獲得基劑編號5之無菌化中和CVP基劑之方法)過程中進行之熱處理。因此,藉由比較二者之熱處理效率來進行習知方法與本發明之熱處理效率之比較。熱滲透之確認係藉由使用高精度溫度測定器(ERABU JAPAN CO., LTD.製,ID:S00496)測定滅菌中之溫度來進行。
滅菌之確認係以使用BI(生物指示劑;生物學指標)之挑戰性試驗來進行。使用之BI為STERIS製芽孢菌片試紙(菌種:嗜熱脂肪芽孢桿菌(Geobacillus stearothermophilus
),菌數:2.2×106
(CFU),D121
值:1.7(Min),Lot.No.:1205A)。為了達成半循環法所要求之滅菌時間14D~16D之一半滅菌時間7D~8D的熱負載,而進行熱滲透狀態等之確認。使D121
值為2分鐘之106
CFU之BI死滅所必須之熱負載為F0
值14~16分鐘,因此本試驗例係以較該時間更高負荷之F0
值20分作為滅菌基準。
[參考例1] (1)中和CVP基劑之熱處理效率-1(習知方法之熱處理效率) 將CVP、L-精胺酸、濃甘油及水之混合物的非無菌中和CVP基劑(圖14之基劑編號0)10.8kg投入10L不鏽鋼槽,使用熱壓釜(製造商:讃岐田製作所股份有限公司)設定滅菌溫度122℃並進行熱處理,藉此進行高壓蒸氣滅菌。滅菌中令槽呈靜置狀態,不進行使內容物機械振盪之操作及攪拌之操作。調查距不鏽鋼槽內壁表面之距離相異之多數測定點之槽內溫度經時變化。茲將顯示測定點之溫度經時變化之熱滲透確認試驗結果示於圖2,且將顯示滅菌時之F0
值(滅菌基準:F0
值=20分)之經時變化的熱滲透確認試驗結果示於圖3。如圖2所示,槽內中心部達到滅菌溫度121℃。如圖3所示,使槽內中心部之F0
值達到滅菌基準(F0
值=20分)需要10小時以上之時間。
(2)中和CVP基劑之熱處理效率-2(習知方法之熱處理效率) 將CVP、L-精胺酸、濃甘油及水之混合物的非無菌中和CVP基劑(圖14之基劑編號0)7Kg投入30L不鏽鋼槽,使用Starclave(高壓蒸氣滅菌機,製造商:Biott,型式:SC-40)設定滅菌溫度122℃進行熱處理,藉此進行高壓蒸氣滅菌。滅菌中令槽呈靜置狀態,不進行使內容物機械振盪之操作及攪拌操作。將不鏽鋼槽內之BI試紙及溫度感測器配置處及不鏽鋼槽外且Starclave罐內之溫度感測器配置處示於圖4。圖4中,符號1處之中和CVP基劑之加熱後2.7小時之F0
值為0.00分鐘。此外,將顯示測定點之溫度經時變化之熱滲透確認試驗結果示於圖5。如圖5所示,未達到設定滅菌溫度。
[參考例2] (1)未中和CVP基劑之熱處理效率-1(本發明之熱處理效率) 將CVP、濃甘油及水之混合物的非無菌未中和CVP基劑(圖1之基劑編號2)7Kg投入30L不鏽鋼槽,使用Starclave(高壓蒸氣滅菌機,製造商:Biott,型式:SC-40)設定滅菌溫度122℃並進行熱處理,藉此進行高壓蒸氣滅菌。滅菌中令槽呈靜置狀態,不進行使內容物機械振盪之操作及攪拌操作。圖4中符號1處之未中和CVP基劑之加熱後2.7小時之F0
值為6.41分。此外,將顯示測定點之溫度經時變化之熱滲透確認試驗結果示於圖6。如圖6所示,與圖5相較下可見明顯快速之溫度上昇,得以大幅減少熱處理時間。
(2)未中和CVP基劑之熱處理效率-2(本發明之熱處理效率) 將CVP、濃甘油及水之混合物的非無菌中和CVP基劑(圖1之基劑編號2)7Kg投入30L不鏽鋼槽,使用Starclave(高壓蒸氣滅菌機,製造商:Biott,型式:SC-40)設定滅菌溫度122℃並進行熱處理,藉此進行高壓蒸氣滅菌。滅菌中將槽進行以轉數15rpm使內容物機械攪拌之操作。圖4符號1處之未中和CVP基劑之加熱後2.7小時的F0
值為38.65分鐘。此外,將顯示測定點之溫度經時變化之熱滲透確認試驗結果示於圖7。如圖7所示,藉3小時以下之熱處理,槽內中心達到滅菌溫度121℃,得以大幅減少熱處理時間。
本試驗進行3次。於使用BI之挑戰性試驗中,將BI試紙於圖示之配置中滅菌後,使用大豆酪蛋白消化培養基,於55~60℃下進行7天(以上)之培養。結果,3次試驗全部確認為陰性。此外,將熱滲透確認試驗之結果示於表1。
[表1]
藉熱滲透確認而算出之未中和CVP基劑中之F0
值(3次試驗平均值:51.96分鐘)已確認超出滅菌基準值之F0
值20分。由此可想見,本滅菌條件可賦予非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2)滅菌所需之必要熱負載。 綜上所述,由於在半循環法所要求之滅菌時間的一半滅菌時間之熱負載下6log以上之BI死滅,於實際製造滅菌步驟中確認微生物負載減少12log以上。
如上所示,與如習知方法般於中和後之狀態下將CVP基劑熱處理時(參考例1)相較,如本發明般於未中和狀態下將CVP基劑熱處理時(參考例2),可使滅菌處理之熱處理效率顯著提升。亦即,可藉由如本發明般於未中和狀態下將CVP基劑熱處理而使熱處理效率顯著提升,藉此,得以使滅菌效率顯著提升。為了比較熱處理效率,將藉參考例1及參考例2之方法所得槽內中心部至121℃為止之時間統整於表2。另,非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)之黏度(使用TVE-25H形黏度計測得之黏度)係如後述試驗例5之表7所示,為4741mPa・s,非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2)之黏度則如後述試驗例4之表5所示,3次測定之平均值為274mPa・s,pH如後述試驗例4之表6所示,為2.7。
[表2]
(試驗例2)中和劑對熱之性狀解析 中和劑使用L-精胺酸。使用L-精胺酸粉末(KYOWA HAKKO BIO CO.,LTD.),調製出24w/w%及2.4w/w%之L-精胺酸水溶液。將調製出之24w/w%L-精胺酸水溶液於40℃、50℃及60℃下進行熱處理,並將2.4w/w%之L-精胺酸水溶液於70℃、80℃、90℃、100℃及121℃下進行熱處理後,進行UPLC分析。UPLC分析係以下列條件進行。 使用裝置:ACQUITY UPLC H-Class(Waters公司製) 使用管柱:ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 檢測:UV(210nm)
將L-精胺酸水溶液於40℃下處理時之UPLC分析結果示於圖8,50℃下處理時之UPLC分析結果示於圖9,於60℃下處理時之UPLC分析結果示於圖10。此外,將L-精胺酸水溶液於70℃、80℃、90℃、100℃、121℃下處理時之UPLC分析結果與未處理之L-精胺酸水溶液之結果一起示於圖11。 如圖8所示,針對於40℃下處理30分鐘、2小時、6小時之L-精胺酸水溶液進行UPLC分析的結果,隨著處理時間延長,在保持時間0.6分鐘及0.9分鐘附近確認到不同波形。另,6小時處理時之變性率為18.23%。如圖9所示,針對於50℃下處理30分鐘、1小時、2小時、3小時、6小時之L-精胺酸水溶液進行UPLC分析的結果,隨著延長處理時間,在保持時間0.6分鐘及0.9分鐘附近確認到不同波形。另,處理2小時之變性率為5.47%,處理3小時之變性率為15.57%,處理6小時之變性率為17.70%。如圖10所示,針對於60℃下處理30分鐘、1小時、2小時、3小時、6小時之L-精胺酸水溶液進行UPLC分析的結果,隨著處理時間延延長,在保持時間0.6分鐘及0.9分鐘附近確認到不同波形。另,處理30分鐘時之變性率為5.78%,處理1小時之變性率為18.52%,處理2小時之變性率為23.06%,處理3小時之變性率為23.08%,處理6小時之變性率為36.48%。因此,已確認24w/w%L-精胺酸水溶液若於40℃下處理達6小時、於50℃下處理達6小時、於60℃下處理達3小時,可良好地抑制L-精胺酸變性。
此外,如圖11所示,經由70℃、80℃、90℃、100℃、121℃下各處理20分鐘之L-精胺酸水溶液的UPLC分析結果,隨著處理溫度提高,在保持時間0.6分鐘附近確認到不同波形。若於高壓蒸氣滅菌所供溫度之121℃下處理,其傾向變得顯著,在保持時間0.4分鐘附近也確認到與未處理時不同之波形。另,於100℃下處理20分鐘時之變性率為4.20%,於121℃下處理20分鐘時之變性率為76.33%。因此,得知於121℃處理2.4w/w%L-精胺酸水溶液時,僅僅20分鐘L-精胺酸即顯著變性。
(試驗例3)習知方法及本發明之黏稠性基劑之性狀比較 黏稠劑使用CVP。經中和及未中和CVP基劑之高壓蒸氣滅菌而調製出無菌化中和CVP基劑,並比較化學性狀變化。經中和CVP基劑之高壓蒸氣滅菌來調製無菌化中和CVP基劑(圖14之基劑編號1)之方法屬習知方法,經未中和CVP基劑之高壓蒸氣滅菌來調製無菌化中和CVP基劑(圖1之基劑編號5)之方法屬於本發明。比較化學性狀時評價黏度及pH,使用非無菌中和CVP基劑(圖14之基劑編號0)之黏度及pH作為比較基準。
(3-1)基劑 [參考例3] 準備非無菌中和CVP基劑(基劑編號0):CVP、L-精胺酸、濃甘油及水之混合處理物的非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)。
[比較例1] 將無菌化中和CVP基劑(基劑編號1):非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)50g投入200mL之不鏽鋼瓶中,使用熱壓釜(製造商:TOMY SEIKO Co,Ltd.,型號:BS-235)於121.0℃下進行6小時高壓蒸氣滅菌。滅菌中令瓶呈靜置狀態,不進行使內容物機械振盪之操作及攪拌操作。藉此獲得無菌化中和CVP基劑(基劑編號1)。
[實施例1] 將無菌化中和CVP基劑(基劑編號5):CVP、濃甘油及水之混合物的非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2)50g投入200mL之不鏽鋼瓶中,於滅菌溫度121.0℃下進行6小時熱處理。滅菌中令內容物呈靜置狀態。藉此,首先獲得無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3)。另行將L-精胺酸粉末(KYOWA HAKKO BIO CO.,LTD.)加溫溶解,使調製成24w/w%之非無菌L-精胺酸水溶液(中和劑編號11)過濾滅菌(Millex(註冊商標),孔徑:0.22μm,膜材質:PVDF),獲得24w/w%之無菌化L-精胺酸水溶液(中和劑編號12)。將上述無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3)與無菌化L-精胺酸水溶液(中和劑編號12)以9:1之質量比混合,攪拌至均質,獲得無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)。
(3-2)化學性狀確認試驗 為了對非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)、無菌化中和CVP基劑(基劑編號1)及無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)確認化學性狀而進行黏度測定試驗及pH測定試驗。
黏度測定准用日本藥典第17版「一般試驗法」之黏度測定法的旋轉黏度計法。於已事先設定在20℃之TVE-22L形黏度計(錐板形)之樣本杯中,以氣泡不會進入的方式裝入檢體0.3mL,靜置5分鐘後測定施加3分鐘剪力時之黏度值。轉子使用3°×R12(轉子代碼:05)。將黏度測定試驗結果示於表3。
[表3]
就表3所示比較例1之無菌化中和CVP基劑(基劑編號1)及實施例1之無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)而言,以參考例3之非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)為基準之相對黏度分別為76.2%、98.2%。亦即,相對於對中和CVP基劑施行滅菌處理之比較例1之無菌化中和CVP基劑(基劑編號1)觀察到黏度降低,實施例1之無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)未發現黏度實質降低。
pH測定准用日本藥典第17版「一般試驗法」之pH測定法進行測定。將26℃下之pH測定試驗結果示於表4。
[表4]
就表4所示比較例1之無菌化中和CVP基劑(基劑編號1)及實施例1之無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)而言,以參考例3之非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)為基準之相對pH分別為98.6%、107%。
(試驗例4)本發明之黏稠性基劑之性狀解析-1 解析本發明方法之無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)之化學性狀。具體來說,測定黏度及pH作為化學性狀,並比較非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2)、無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3)及非無菌中和CVP基劑(基劑編號4)之該化學性狀。
(4-1)基劑 [參考例4] 準備非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2):CVP、濃甘油及水之混合處理物的非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2)。
[參考例5] 將無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3):非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2)7kg投入30L不鏽鋼槽,使用Starclave(高壓蒸氣滅菌機,製造商:Biott,型式:SC-40)進行高壓蒸氣滅菌,獲得無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3)。高壓蒸氣滅菌係於122℃下進行240分鐘熱處理。滅菌中將槽進行使內容物以轉數15rpm作機械攪拌之操作。
[參考例6] 於60℃下以1小時進行加溫溶解,調製非無菌中和CVP基劑(基劑編號4):24w/w%之非無菌L-精胺酸水溶液(中和劑編號11),再以9:1之質量比混合上述非無菌中和CVP基劑(基劑編號2)與非無菌L-精胺酸水溶液(中和劑編號11),攪拌至均質而獲得非無菌中和CVP基劑(基劑編號4)。
[實施例2] 於60℃下以1小時進行加溫溶解,調製出無菌化中和CVP基劑(基劑編號5):24w/w%之非無菌L-精胺酸水溶液(中和劑編號11)後,進行過濾滅菌(Millex(註冊商標),孔徑:0.22μm,膜材質:PVDF),獲得24w/w%之無菌化L-精胺酸水溶液(中和劑編號12)。以9:1之質量比混合上述無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3)與無菌化L-精胺酸水溶液(中和劑編號12),攪拌至均質而獲得無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)。
(4-2)化學性狀確認試驗 黏度測定准用日本藥典第17版「一般試驗法」之黏度測定法之旋轉黏度計法實施試驗。於已事先設定在20℃之TVE-25H形黏度計(錐板形)之樣本杯中,以氣泡不會進入的方式裝入檢體1.1mL。靜置5分鐘後測定以轉數2.5rpm施加3分鐘剪力時之黏度值。轉子使用1°34’×R24(轉子代碼:01)。
將黏度測定試驗之試驗結果示於下列表5及圖12。參考例4之基劑以n=1調製,參考例5、參考例6及實施例2之各基劑以n=3調製後實施試驗,算出所得各基劑之黏度平均值(平均黏度)。另,示於圖12之誤差槓顯示標準差。就表5所示參考例5之無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3)而言,其以滅菌前態樣之參考例4之非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2)為基準的相對黏度為101%。就實施例2之無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)而言,以不進行滅菌即進行中和之態樣的非無菌中和CVP基劑(基劑編號4)為基準之相對黏度為95.4%。
[表5]
以與試驗例3相同手法進行pH測定。將pH測定試驗結果示於下列表6及圖13。參考例4之基劑以n=1,參考例5、參考例6及實施例2之各基劑以n=3調製後實施試驗,算出所得各基劑之pH平均值(平均pH)。另,圖13所示誤差槓顯示標準差。就表6所示無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3)而言,以其滅菌前之態樣之非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2)為基準的相對pH為100%。就無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)而言,以不進行滅菌即進行中和之態樣之非無菌中和CVP基劑(基劑編號4)為基準的相對pH為95.9%。
[表6]
(試驗例5)本發明之黏稠性基劑之性狀解析-2 解析本發明方法所得無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)之化學性狀。具體來說,測定黏度及pH作為化學性狀,並與非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)之該化學性狀比較。
(5-1)基劑 [參考例7] 非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)使用與試驗例3相同之基劑。
[實施例3] 將無菌化中和CVP基劑(基劑編號5):CVP、濃甘油、及水混合而得之非無菌未中和CVP基劑(基劑編號2)50g投入200mL不鏽鋼瓶,令瓶呈靜置狀態,不進行使內容物機械振盪之操作及攪拌操作。使用熱壓釜(製造商:TOMY SEIKO Co,Ltd.,型號:BS-235)於121℃下進行高壓蒸氣滅菌6小時,獲得無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3)。以9:1之質量比混合無菌化未中和CVP基劑(基劑編號3)與已於60℃下進行1小時加溫溶解之無菌化L-精胺酸水溶液(中和劑編號12),攪拌至均質而獲得無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)。
(5-2)化學性狀確認試驗 為了就非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)及無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)確認化學性狀而進行黏度測定試驗及pH測定試驗。另,參考例7之基劑以n=1,實施例3之基劑以n=2調製後實施試驗。
利用與試驗例4相同之手法進行使用TVE-25H形黏度計之黏度測定。將黏度測定結果及以參考例7之非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)之黏度為基準之相對黏度示於表7。如表7所示,實施例3之無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)與參考例7之非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)為同等(99.5%及101%)黏度。
[表7]
以與試驗例3相同手法進行pH測定。將pH測定試驗成績示於表8。將pH測定結果及以參考例7之非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)之pH為基準的相對pH示於表8。如表8所示,實施例3之無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)與參考例7之非無菌中和CVP基劑(基劑編號0)為同等(101%及104%)之pH。
[表8]
另,對上述本發明之無菌化中和CVP基劑(基劑編號5)添加疫苗抗原調製出醫藥製劑,結果未對疫苗之免疫原性造成影響。
本發明之較佳實施形態係如上述,但本發明不受其等所侷限,可實施不超出本發明旨趣之各種變形例。
圖1顯示本發明之黏稠性基劑之製造方法的概略流程(經基劑編號2、基劑編號3及基劑編號5之流程)。 圖2顯示試驗例1中熱滲透確認試驗之結果。 圖3顯示試驗例1中熱滲透確認試驗之結果。 圖4顯示試驗例1之非無菌未中和CVP基劑之熱處理效率試驗中之不鏽鋼槽內BI試紙及溫度感測器配置處、及不鏽鋼槽外且於Starclave罐內之溫度感測器配置處。 圖5顯示試驗例1中熱滲透確認試驗之結果。 圖6顯示試驗例1中熱滲透確認試驗之結果。 圖7顯示試驗例1中熱滲透確認試驗之結果。 圖8顯示試驗例2中於40℃下處理L-精胺酸水溶液時之UPLC分析結果。 圖9顯示試驗例2中於50℃下處理L-精胺酸水溶液時之UPLC分析結果。 圖10顯示試驗例2中於60℃下處理L-精胺酸水溶液時之UPLC分析結果。 圖11顯示試驗例2中於70℃、80℃、90℃、100℃、121℃下處理L-精胺酸水溶液時之UPLC分析結果。 圖12顯示試驗例4中黏度測定試驗之結果。 圖13顯示試驗例4中pH測定試驗之結果。 圖14顯示習知黏稠性基劑之製造方法之概略流程。
Claims (11)
- 一種經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,包含: 加熱滅菌步驟,其係將黏稠劑之酸性溶液予以加熱滅菌,且該黏稠劑在中性區域顯示出較在酸性區域更高之黏度;及 中和步驟,其係在前述加熱滅菌步驟後,於前述黏稠劑之酸性溶液之加熱滅菌處理物中添加鹼而使其中和。
- 如請求項1之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述黏稠劑為羧乙烯聚合物。
- 如請求項1或2之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述鹼為鹼性胺基酸。
- 如請求項3之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述鹼性胺基酸為精胺酸。
- 如請求項3或4之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述鹼性胺基酸係在小於70℃之水溶液中調製。
- 如請求項3至5中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述鹼性胺基酸之變性係於前述經無菌化之黏稠性基劑中受到抑制。
- 如請求項3至6中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其係於前述中和步驟前進一步包含將前述鹼性胺基酸過濾滅菌之步驟。
- 如請求項1至7中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述黏稠劑之酸性溶液於20℃下之黏度為100~1000mPa・s。
- 如請求項1至8中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法,其中前述黏稠劑之酸性溶液於26℃下之pH為2.0~3.5。
- 一種醫藥製劑之製造方法,包含下列步驟: 進行如請求項1至9中任一項之經無菌化之黏稠性基劑之製造方法;及 將前述製造方法所得經無菌化之黏稠性基劑與醫藥成分混合並予以製劑化。
- 如請求項10之醫藥製劑之製造方法,其中前述醫藥成分為疫苗抗原,且前述醫藥製劑為經鼻投予型疫苗製劑。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017-144496 | 2017-07-26 | ||
JP2017144496 | 2017-07-26 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201916892A true TW201916892A (zh) | 2019-05-01 |
Family
ID=65039737
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107125885A TW201916892A (zh) | 2017-07-26 | 2018-07-26 | 經無菌化之黏稠性基劑之製造方法及醫藥製劑之製造方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP6480649B1 (zh) |
TW (1) | TW201916892A (zh) |
WO (1) | WO2019022182A1 (zh) |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0678245B2 (ja) * | 1989-07-04 | 1994-10-05 | 東興薬品工業株式会社 | 鼻腔内噴霧投与用インフルエンザワクチンゲル製剤 |
DE4404990C1 (de) * | 1994-02-17 | 1995-05-04 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Verfahren zur Herstellung eines sterilen Prednisolongels |
DE19511322C2 (de) * | 1995-03-28 | 1999-09-02 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Sterile Augengele mit einem Gehalt an mittelkettigen Triglyceriden und Verfahren zu deren Herstellung |
-
2018
- 2018-07-26 TW TW107125885A patent/TW201916892A/zh unknown
- 2018-07-26 JP JP2018557941A patent/JP6480649B1/ja active Active
- 2018-07-26 WO PCT/JP2018/028038 patent/WO2019022182A1/ja active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2019022182A1 (ja) | 2019-01-31 |
JP6480649B1 (ja) | 2019-03-13 |
JPWO2019022182A1 (ja) | 2019-07-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6211555B2 (ja) | 新規なワクチン | |
ES2731899T3 (es) | Composición de vacuna nasal contra la gripe | |
JP6087041B2 (ja) | 血球凝集素およびマトリックスタンパク質を含むインフルエンザウイルスワクチン | |
JP2011506264A (ja) | インフルエンザウイルスの4つの株に由来する抗原を含むワクチン | |
EP1361889A1 (en) | Novel vaccine | |
EA014028B1 (ru) | Эмульсии, содержащие свободное поверхностно-активное вещество в водной фазе в качестве адъюванта сплит вакцин против гриппа | |
CN101784283A (zh) | 低添加流感疫苗 | |
KR20140091461A (ko) | 전분을 이용한 경구 백신 급속 용해성 투여 형태 | |
KR20120081587A (ko) | 기도 질병에 대한 조합 백신 | |
CN101123982B (zh) | 脂质和一氧化二氮组合作为用于增强疫苗功效的佐剂 | |
CA2801149A1 (en) | Concentration of vaccine antigens without lyophilization | |
CN109833474B (zh) | 温敏型佐剂及其制作方法 | |
CA2960940A1 (en) | Vaccine pharmaceutical composition for transdermal administration | |
Varma et al. | Development of an intranasal gel for the delivery of a broadly acting subunit influenza vaccine | |
JP2017537106A (ja) | アジュバント組成物及び関連方法 | |
JP6480649B1 (ja) | 無菌化された粘稠性基剤の製造方法及び医薬製剤の製造方法 | |
JP2019520090A (ja) | 弱毒変異型ジカウイルスを含むワクチン組成物 | |
EP2754436A1 (en) | Biodegradable high-efficiency dengue vaccine, method for making the same, and pharmaceutical composition comprising the same | |
AU2013361781A1 (en) | Intranasal vaccination dosage regimen | |
CA2769011C (en) | Vaccine stabilizer | |
CN109833331A (zh) | 一种杀灭猪肺炎支原体的制剂及其制备方法 | |
KR20100045413A (ko) | 피내 인플루엔자 백신 | |
EP3017040B1 (en) | Method for preparing virosomes | |
EA039370B1 (ru) | Иммуногенная многодозовая композиция, содержащая антимикробный полиамидный консервант | |
JP2014015486A (ja) | インフルエンザウイルスの4つの株に由来する抗原を含むワクチン |