CN102319204B - 一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿奇霉素眼用制剂的药物组合物。该组合物主要由阿奇霉素、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和pH调节剂、络合剂、注射用水组成；该药物组合物中阿奇霉素与泊洛沙姆(Poloxamer)407的重量比为1∶0.07-0.08，阿奇霉素与玻璃酸钠的重量比为1∶0.2-0.3，阿奇霉素与羟丙基甲基纤维素的重量比为1∶0.5-1.0。本发明的药物组合物直接作用于眼部，通过调整组合物中泊洛沙姆(Poloxamer)407、玻璃酸钠、羟丙基甲基纤维素的用量，控制药物组合物的粘度范围，使药物在眼部作用时间更长，发挥缓释效果，具有显著的眼部抗菌作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种眼用药物组合物及其制备方法，具体涉及一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物及其制备方法，属于眼用药物制备技术领域。
背景技术
阿奇霉素(Azithromycin，C38H72N2012，分子量748.99)是第二代大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics，MA)，主要作用于50s核糖体亚单位而抑制细菌的蛋白合成发挥其抗菌作用。相比较第一代提高了酸稳定性和生物利用度(口服阿奇霉素500mg，其生物利用度达37％，而红霉素仅为25％)，延长了半衰期，改善了肠道吸收功能，增强了抗菌活性和组织移行性，毒性低，不良反应少。
目前，阿奇霉素在我国已经应用于临床多年，上市的制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂和粉针剂，但国内阿奇霉素眼用制剂仍不完善。据文献报道，现有的阿奇霉素口服剂型适宜治疗衣原体和其他易感病原体引起的结膜炎症等眼部感染，WHO建议治疗沙眼的方案之一是大剂量口服阿奇霉素。但是口服阿奇霉素治疗眼部感染时，需要至少口服1.0g剂量的阿奇霉素，才能使眼组织如泪液、角膜及结膜中阿奇霉素含量达到最小抑菌浓度(0.125μg/mL)，且导致全身各组织中均有较高血药浓度，造成副作用，同时口服大剂量阿奇霉素可能干扰胃肠道内正常菌群。如果将阿奇霉素直接用于眼部，则具有用药量少，直接在眼部吸收，快速达到有效抑菌浓度，迅速发挥治疗作用和避免副作用等优点。
国内研究阿奇霉素眼用制剂主要为滴眼剂、眼用凝胶。其中滴眼剂滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的0.1％，需要增加给药次数来提高治疗效果。眼用凝胶虽然可延长药物的作用时间，减小用药次数，但给药不便，剂量不易控制。
2007年4月底，美国FDA批准英斯皮雷制药(Inspire Pharmaceuticals)公司的1％阿奇霉素滴眼液(商品名：AzaSite)上市，用于治疗细菌性结膜炎。药品说明书中推荐阿奇霉素滴眼液给药方案是一患眼1滴，一日2次，用药2日；随后一日1滴，用药5日，一患眼1个疗程总共滴9滴，比目前市售治疗细菌性结膜炎的其它抗生素制剂可减少给药次数。在临床研究中，AzaSite最常见的不良反应是眼部刺激，发生率为1％-2％。AzaSite属于眼用释药系统开发的阿霉素滴眼液(美国专利：US7056893)，此释药系统是利用含有羧基的聚合物聚卡波非作为pH敏感凝胶，利用HPMC作为粘度调节剂制备的原位凝胶。
发明内容
本发明的目的是为了提供一种直接作用于眼部的阿奇霉素制剂新组合物，其可用于治疗眼部细菌感染，且具有明显的抗菌作用。本发明的目的还在于提供了一种直接作用于眼部的阿奇霉素制剂新组合物的制备方法。
本发明的技术方案：一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物，由阿奇霉素、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和pH调节剂、络合剂、注射用水组成，其配方比例按重量份计如下：
阿奇霉素：25-38份；增稠剂泊洛沙姆407：2-4份、玻璃酸钠：5-8份和羟丙基甲基纤维素20-40份；抑菌剂苯扎氯铵0.075-0.090份；渗透压调节剂氯化钠16.9-20份；络合剂乙二胺四乙酸二钠2-5份；pH调节剂质量浓度为1N的氢氧化钠0-0.5份，质量浓度为0.5N磷酸180-210份；稀释剂注射用水2450-3800份。
所述阿奇霉素与泊洛沙姆407的重量比为1∶0.07-0.08。
所述阿奇霉素与玻璃酸钠的重量比为1∶0.2-0.3。
所述阿奇霉素与羟丙基甲基纤维素的重量比为1∶0.5-1.0。
所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物粘度为2500-5500cP。
所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备方法，按重量份计步骤如下：
(1)药物溶液的制备：取600-900份注射用水，加入25-38份阿奇霉素，搅拌使其完全分散，滴加质量浓度为0.5N的磷酸溶液180-210份，使阿奇霉素完全溶解，用质量浓度为1N的氢氧化钠调节pH值至6.3，称取抑菌剂苯扎氯铵0.075-0.090份，加入600-900份注射用水搅拌至使其完全溶解；
(2)玻璃酸钠和泊洛沙姆407溶液的制备：取200-500份注射用水，加入增稠剂玻璃酸钠5-8份，溶胀至呈澄清透明溶液状；称取增稠剂泊洛沙姆4072-4份，加入玻璃酸钠溶液中，搅拌使其完全溶解；
(3)混合：将步骤(1)和步骤(2)两种溶液混匀后，经0.22μm微孔滤膜加压过滤，得溶液A；
(4)盐溶液的制备：称取络合剂乙二胺四乙酸二钠2-5份和氯化钠16.9-20份，加50-100份注射用水溶解后混合，121℃灭菌20min，冷却至室温，备用；
(5)羟丙基甲基纤维素溶液的制备：称取增稠剂羟丙基甲基纤维素20-40份，用1000-1400份80-90℃的注射用水溶胀至其为澄清溶液，121℃灭菌20min，冷却至室温，备用；
(6)混合：将步骤(4)制备的盐溶液和步骤(5)制备的羟丙基甲基纤维素溶液混合，搅拌均匀，得溶液B；
(7)阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备：取溶液A和溶液B无菌操作下混匀，测定溶液中阿奇霉素含量，按照装样量分装，即得产品阿奇霉素眼用制剂药物组合物。
本发明的有益效果：本发明的阿奇霉素眼用制剂药物组合物，在专利ZL200510131982.9(大环内酷类抗生素玻璃酸钠眼用传输系统)基础上，充分优化了处方中各辅料的比例，运用新的眼部释药载体玻璃酸钠，在增加药物眼部停留时间的同时，降低了药物的粘度，减少了药物可能引起的眼部刺激性。解决了药物在使用时剂量不易准确，长期留样不稳定等问题。通过试验数据表明，阿奇霉素眼用制剂药物组合物在家兔角膜、结膜、泪液中维持了较好的抗菌浓度，在治疗眼部细菌感染时更具优越性。本发明的药物组合物质量可控，制备工艺可行，便于工业化生产，可临床使用推广。
附图说明
图1阿奇霉素眼用制剂药物组合物和商品Azasite的体外释放曲线对比图。
具体实施方式
实施例1
阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其配方如下：
阿奇霉素 37.5g；
磷酸 调节pH至6.3；
Poloxamer 407 2.875g；
玻璃酸钠 5.75g；
羟丙基甲基纤维素 37.5g；
苯扎氯铵 0.075g；
氯化钠 16.9g；
乙二胺四乙酸二钠 2.5g
注射用水 加至2.5升
阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备方法：
(1)药物溶液的制备：取900mL注射用水，加入阿奇霉素37.5g，搅拌使其完全分散，滴加质量浓度为0.5N的磷酸溶液使阿奇霉素完全溶解，用氢氧化钠调节pH值至6.3，称取抑菌剂苯扎氯铵0.075g，搅拌使其完全溶解后，加入注射用水至1000mL；
(2)玻璃酸钠和泊洛沙姆407溶液的制备：取注射用水500mL，加入增稠剂玻璃酸钠5.75g，溶胀至呈澄清透明溶液状；称取增稠剂泊洛沙姆4072.875g，加入玻璃酸钠溶液中，搅拌使其完全溶解；
(3)混合：将步骤(1)和步骤(2)两种溶液混匀后，经0.22μm微孔滤膜加压过滤，得溶液A；
(4)盐溶液的制备：称取络合剂乙二胺四乙酸二钠2.5g和氯化钠16.9g，分别加50mL注射用水溶解后混合，灭菌，121℃灭菌20min，冷却至室温，备用；
(5)羟丙基甲基纤维素溶液的制备：称取增稠剂羟丙基甲基纤维素37.5g，倒入1000mL热纯水(80-90℃温度)中溶胀至澄清溶液，并将其灭菌，121℃灭菌20min，冷却至室温，备用；
(6)混合：将步骤(4)制备的盐溶液和步骤(5)制备的羟丙基甲基纤维素溶液混合，搅拌均匀，得溶液B；
(7)阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备：取溶液A和溶液B无菌操作下混匀，测定溶液中阿奇霉素含量，计算装样量，分装，即得产品阿奇霉素眼用制剂药物组合物。
实施例2
阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其配方如下：
阿奇霉素 37.5g；
磷酸 调节pH至6.3；
Poloxamer 407 3g；
玻璃酸钠 6.75g；
羟丙基甲基纤维素 38.75g；
苯扎氯铵 0.075g；
氯化钠 16.9g；
乙二胺四乙酸二钠 2.5g；
注射用水 加至2.5升。
阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备方法：
(1)药物溶液的制备：取600mL注射用水，加入阿奇霉素37.5g，搅拌使其完全分散，滴加质量浓度为0.5N的磷酸溶液使阿奇霉素完全溶解，用氢氧化钠调节pH值至6.3，称取抑菌剂苯扎氯铵0.075g，搅拌使其完全溶解后，加入注射用水至1000mL；
(2)玻璃酸钠和泊洛沙姆407溶液的制备：取注射用水500mL，加入增稠剂玻璃酸钠6.75g，溶胀至呈澄清透明溶液状；称取增稠剂泊洛沙姆407 3g，加入玻璃酸钠溶液中，搅拌使其完全溶解；
(3)混合：将步骤(1)和步骤(2)两种溶液混匀后，经0.22μm微孔滤膜加压过滤，得溶液A；
(4)盐溶液的制备：称取络合剂乙二胺四乙酸二钠2.5g和氯化钠16.9g，分别加50mL纯水溶解后混合，灭菌，冷却至室温，备用；
(5)羟丙基甲基纤维素溶液的制备：称取增稠剂羟丙基甲基纤维素38.75g，倒入1000mL热纯水(80-90℃温度)中溶胀至澄清溶液，并将其灭菌，121℃灭菌20min，冷却至室温，备用；
(6)混合：将步骤(4)制备的盐溶液和步骤(5)制备的羟丙基甲基纤维素溶液混合，搅拌均匀，得溶液B；
(7)阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备：取溶液A和溶液B无菌操作下混匀，测定溶液中阿奇霉素含量，计算装样量，分装，即得产品阿奇霉素眼用制剂药物组合物。
应用实施例1阿奇霉素眼用制剂药物组合物和商品Azasite体外释放对比
(1)人工泪液的配置：取称取氯化钠6.7g，氯化钙0.08g，碳酸氢钠2g并溶于蒸馏水中，用蒸馏水调节pH至中性，再用蒸馏水定容至1L，得到人工眼泪。
(2)设定色谱条件：色谱柱：Xbrige RP18(250×4.6mm，5μm)；流动相：乙腈：0.05mol/L磷酸氢二钾水溶液质量比为58∶42；流速：1.0mL/min；检测波长：210nm；柱温：40℃。
(3)绘制随行标准曲线
a、标准溶液的配置：精密称取阿奇霉素25mg，置于25mL的容量瓶中，加溶液(乙腈∶水质量比58∶42)溶解并稀释至刻度，摇匀后得浓度为1mg/mL的储备液I。精密量取1mL、1.5mL和3mL的储备液I，分别置于三个10mL的容量瓶中，用溶液(乙腈∶水质量比58∶42)稀释至刻度，得100μg/mL、150μg/mL和300μg/mL的标准溶液。
b、随行标准曲线的绘制：分别取100μg/mL、150μg/mL和300μg/mL的标准溶液10μL按步骤(2)设定的色谱参数进样，每份样品平行测定三次，得到峰面积，建立随行标曲。
(4)滴眼剂阿奇霉素眼用制剂药物组合物的体外释放：
称取实施例1制备的产品1g置于透析袋中，平行准备六份，将其置于盛有50mL的人工泪液的碘量瓶中，并将碘量瓶放置在透皮吸收仪上。温度为(35±0.5)℃，转速为50rpm。在20min，40min，1h，2h，4h，6h，8h，12h分别取样，每次1mL，经0.45μm微孔滤膜过滤，同时补充1mL的同温新鲜介质。取10μL样品进HPLC，在210nm处测峰面积；与100μg/ml阿奇霉素对照品峰面积为对照，计算累积释放百分率。
(5)绘制滴眼剂阿奇霉素眼用制剂药物组合物和商品Azasite的体外释放曲线对比图，结果如图1。1、阿奇霉素眼用制剂药物组合物；2、商品Azasite。
试验结果表明本发明与Azasite具有相似的体外释放行为。
应用实施例2阿奇霉素眼用制剂组合物用于家兔的实验
将实施例2制备的阿奇霉素眼用制剂药物组合物应用与家兔的角膜，结膜，泪液中，并测试其释药浓度。
表1、单剂量眼部给药阿奇霉素滴眼液受试制剂后阿奇霉素泪液浓度(μg·g-1)-时间(h)数据
表2、单剂量眼部给药阿奇霉素滴眼液参比制剂后阿奇霉素泪液浓度(μg·g-1)-时间(h)数据
表3、单剂量眼部给药阿奇霉素滴眼液参比制剂后阿奇霉素角膜浓度(μg·g-1)-时间(h)数据
表4、单剂量眼部给药阿奇霉素滴眼液受试制剂后阿奇霉素角膜浓度(μg·g-1)-时间(h)数据
表5、单剂量眼部给药阿奇霉素滴眼液受试制剂后阿奇霉素结膜浓度(μg·g-1)-时间(h)数据
表6、单剂量眼部给药阿奇霉素滴眼液参比制剂后阿奇霉素结膜浓度(μg·g-1)-时间(h)数据
通过以上数据可知按本发明制备的阿奇霉素眼用制剂组合物与1％阿奇霉素滴眼液(商品名：AzaSite)在健康家兔眼部等效。
本发明优选的配方组成列在以下发明实施例中，并可通过以下技术方案实现，上述实施例仅用来阐明本发明，不代表对本发明的具体限制。
Claims (2)
1.一种阿奇霉素眼用制剂药物组合物，其特征是：由阿奇霉素、增稠剂、抑菌剂、渗透压调节剂和pH调节剂、络合剂、注射用水组成，其配方比例按重量份计如下：
阿奇霉素：25-38份；增稠剂泊洛沙姆407：2-4份、玻璃酸钠：5-8份和羟丙基甲基纤维素20-40份；抑菌剂苯扎氯铵0.075-0.090份；渗透压调节剂氯化钠16.9-20份；络合剂乙二胺四乙酸二钠2-5份；pH调节剂质量浓度为1N的氢氧化钠0-0.5份，质量浓度为0.5N磷酸180-210份；稀释剂注射用水2450-3800份；
所述阿奇霉素与泊洛沙姆407的重量比为1：0.07-0.08；
所述阿奇霉素与玻璃酸钠的重量比为1：0.2-0.3；
所述阿奇霉素与羟丙基甲基纤维素的重量比为1：0.5-1.0；
所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物粘度为2500-5500 cP。
2.权利要求1所述阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备方法，其特征是：按重量份计步骤如下：
（1）药物溶液的制备：取600-900份注射用水，加入25-38份阿奇霉素，搅拌使其完全分散，滴加质量浓度为0.5N的磷酸溶液180-210份，使阿奇霉素完全溶解，用质量浓度为1N的氢氧化钠调节pH值至6.3，称取抑菌剂苯扎氯铵0.075-0.090份，加入600-900份注射用水搅拌至使其完全溶解；
（2）玻璃酸钠和泊洛沙姆407溶液的制备：取200-500份注射用水，加入增稠剂玻璃酸钠5-8份，溶胀至呈澄清透明溶液状；称取增稠剂泊洛沙姆407 2-4份，加入玻璃酸钠溶液中，搅拌使其完全溶解；
（3）混合：将步骤（1）和步骤（2）两种溶液混匀后，经0.22μm微孔滤膜加压过滤，得溶液A；
（4）盐溶液的制备：称取络合剂乙二胺四乙酸二钠2-5份和氯化钠16.9-20份，加50-100份注射用水溶解后混合，121℃灭菌20min，冷却至室温，备用；
（5）羟丙基甲基纤维素溶液的制备：称取增稠剂羟丙基甲基纤维素20-40份，用1000-1400份80-90℃的注射用水溶胀至其为澄清溶液， 121℃灭菌20min，冷却至室温，备用；
（6）混合：将步骤（4）制备的盐溶液和步骤（5）制备的羟丙基甲基纤维素溶液混合，搅拌均匀，得溶液B；
（7）阿奇霉素眼用制剂药物组合物的制备：取溶液A和溶液B无菌操作下混匀，测定溶液中阿奇霉素含量，按照装样量分装，即得产品阿奇霉素眼用制剂药物组合物。
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