CN101244076B - 一种阿奇霉素眼用药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿奇霉素眼用药物组合物。该组合物主要由阿奇霉素或其盐、抑菌剂、渗透压调节剂和pH调节剂组成，其特征在于还含有抗氧剂；各组分含量为阿奇霉素或其盐1～1.2重量份，抗氧剂0.01～1重量份，抑菌剂0.005～0.1重量份，渗透压调节剂0.1～5重量份，pH调节剂0.1～0.5重量份。本发明药物组合物处方中加入抗氧剂后，产品的稳定性得到显著提高；另外，处方中加入乙二胺四乙酸二钠协同增加抗氧作用。

Description

一种阿奇霉素眼用药物组合物

技术领域

本发明属于药物制剂领域，提供一种阿奇霉素眼用药物组合物，在组合物中加入适量抗氧剂，以提高制剂的稳定性。

背景技术

阿奇霉素(Azithromycin，C₃₈H₇₂N₂O₁₂，分子量748.99)为第二代大环内酯类抗生素(Macrolide Antibiotics，MA)，是目前临床应用比较成熟的品种，具有抗菌谱广，感染组织中浓度高于非感染组织，半衰期长，服用方便，疗程和用量远低于红霉素，不良反应少等优点，片剂、胶囊、分散片、颗粒剂等制剂已有较广泛的应用。

阿奇霉素与红霉素在抗菌机制上具有共同性，均通过于细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制RNA的合成。由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰氏阳性菌、支原体、衣原体、致密螺旋体，立克次体等。

眼科致病菌包括革兰氏阳性菌、支原体、衣原体等，正常结膜囊有多种微生物，但不致病，在特定情况下，如局部或全身防御功能低下，眼外伤等，则会导致均群失调，引发结膜或角膜的感染，角膜炎、结膜炎等眼科病变在临床上较为普遍，开发阿奇霉素滴眼液，具有一定的临床意义。

但在临床上，阿奇霉素在溶液中的的稳定性很差。为此我们进行了一系列研究，发现在滴眼液中加入抗氧剂，与不加抗氧剂的制剂稳定性有较明显的差别，抗氧剂有助于制剂的稳定，成功解决了这个问题

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有显著稳定性的眼用药物组合物。

一种眼用药物组合物，主要由阿奇霉素或其盐、抑菌剂、渗透压调节剂和pH调节剂组成，其特征在于还含有抗氧剂；各组分含量为阿奇霉素或其盐1～1.2重量份，抗氧剂0.01～1重量份，抑菌剂0.005～0.1重量份，渗透压调节剂0.1～5重量份，pH调节剂0.1～0.5重量份。

上述组合物中还可以含有羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为增稠剂，含量为0.1～1重量份，HPMC可以选择不同规格，如：HPMC_A4M、HPMC_E4M、HPMC_F4M等，优选HPMC_E4M。

上述组合物中还可以含有螯合剂，含量为0.001～0.1重量份，优选乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠、1、2-环己二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、硼酸等，特别优选乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)。

上述组合物中还可以含有助溶剂，含量为0.1～1重量份，优选盐酸、枸橼酸、门冬氨酸、硼酸。

上述阿奇霉素或其盐为阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、枸橼酸阿奇霉素或苹果酸阿奇霉素，优选阿奇霉素。

其中抗氧剂可以是亚硫酸盐类，如焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠；维生素C衍生物，如维生素C、异抗坏血酸；硫代化合物，如硫甘油、硫脲、2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-巯代山梨醇、巯基乙酸巯代乙酸、巯代水杨酸、二硫代草酰胺、6-甲基-2-硫脲嘧啶；氨基酸类如L-半胱氨酸及其盐类如L-半胱氨酸盐酸盐、L-谷胱甘肽、L-蛋氨酸和L-赖氨酸中的一种或几种，优选亚硫酸氢钠。

上述抑菌剂为硫柳汞，苯扎氯铵，苯扎溴铵，尼泊金甲、乙、丙、丁酯，山梨酸。

上述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖或磷酸氢二钠等。

上述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠、盐酸等。

上述药物组合物的制备方法，其特征在于该组合物以100ml计经过以下步骤制备：

①将抗氧剂、抑菌剂、渗透压调节剂、螯合剂、羟丙基甲基纤维素溶解在30ml注射用水中；或将抗氧剂、抑菌剂、渗透压调节剂溶解在30ml注射用水中；

②另取阿奇霉素或其盐分散于30ml注射用水中搅拌使完全溶解；或另取阿奇霉素或其盐分散于30ml注射用水中，加入助溶剂搅拌使完全溶解；

③将①与②混匀后，用pH调节剂调节pH至6.0～7.0，加注射用水至100ml，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤灭菌，分装，即得。

该药物组合物也可以制成其他适当的眼用剂型，例如滴眼液等液体型眼用制剂、眼药膏、药用凝胶等半固体眼用制剂、眼用膜剂，优选滴眼液。

本发明的有益效果：本发明药物组合物在处方中加入抗氧剂，具有显著的稳定性，即使保存很长的时间，其外观和有效成分的含量也没有明显变化。另外，乙二胺四乙酸二钠亦可作为抗氧增效剂，协同增加抗氧作用；加入HPMC可以增加滴眼液的粘度，延长药物在角膜的停留时间，有助于药效的充分发挥；并且，本处方工艺适于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明予以进一步描述。

实施例1

处方：

阿奇霉素                                1.0g

HPMC_F4M                                 0.5g

无水亚硫酸钠                            0.2g

苯扎溴铵                                0.01g

氯化钠                                  0.5g

枸橼酸                                  0.3g

乙二胺四乙酸二钠                        0.05g

0.5N氢氧化钠                            0.1g

注射用水                                加至100ml

制备方法：

①将乙二胺四乙酸二钠、苯扎溴铵、无水亚硫酸钠、氯化钠、HPMC_F4M溶解在30ml注射用水中；②将阿奇霉素分散于30ml注射用水中，加入适量枸橼酸溶液，搅拌使完全溶解；③将①与②混合后，用0.5N氢氧化钠调节ph至6.0-7.0，加注射用水至100ml，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤灭菌，分装，即得。

实施例2

处方：

盐酸阿奇霉素            1.10g(相当于阿奇霉素1.0g)

HPMC_E4M                 0.3g

维生素C                 0.3g

L-蛋氨酸                0.5g

苯扎氯铵                0.09g

磷酸氢二钠              4g

硼酸                    0.1g

0.5N氢氧化钠            0.5g

注射用水                加至100ml

制备方法：

①将硼酸、苯扎氯铵、维生素C、L-蛋氨酸、磷酸氢二钠、HPMC_E4M溶解在30ml注射用水中；②将盐酸阿奇霉素分散于30ml注射用水中，搅拌使完全溶解；③将①与②混合后，用0.5N氢氧化钠调节pH至6.0-7.0，加注射用水至100ml，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤灭菌，分装，即得。

实施例3

处方：

富马酸阿奇霉素          1.15g(相当于阿奇霉素1.0g)

HPMC_A4M                 0.5g

L-蛋氨酸                0.1g

尼泊金甲酯              0.01g

葡萄糖                  2g

乙二胺四乙酸钙钠        0.05g

0.5N氢氧化钠        0.4g

注射用水            加至100ml

制备方法：

①将乙二胺四乙酸钙钠、尼泊金甲酯、L-蛋氨酸、葡萄糖、HPMC_A4M溶解在30ml注射用水中；②将富马酸阿奇霉素分散于30ml注射用水中，搅拌使完全溶解；③将①与②混合后，用0.5N氢氧化钠调节pH至6.0-7.0，加注射用水至100ml，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤灭菌，分装，即得。

实施例4

处方：

阿奇霉素              1.0g

HPMC_E4M               1.0g

亚硫酸氢钠            0.1g

硫柳汞                0.02g

氯化钠                0.5g

门冬氨酸              0.2g

二乙三胺五乙酸        0.01g

0.5N氢氧化钠          0.2g

注射用水              加至100ml

制备方法：

①将二乙三胺五乙酸、硫柳汞、亚硫酸氢钠、氯化钠、HPMC_E4M溶解在30ml注射用水中；②将阿奇霉素分散于30ml注射用水中，加入适量门冬氨酸溶液，搅拌使完全溶解；③将①与②混合后，用0.5N氢氧化钠调节pH至6.0-7.0，加注射用水至100ml，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤灭菌，分装，即得。

实施例5

处方：

阿奇霉素              1.0g

HPMC_A4M               0.4g

二巯基丙醇                0.1g

苯扎氯铵                  0.01g

氯化钠                    3g

枸橼酸                    1g

1、2-环己二胺四乙酸       0.05g

0.5N氢氧化钠              0.3g

注射用水                  加至100ml

制备方法：

①将1、2-环己二胺四乙酸、苯扎氯铵、二巯基丙醇、氯化钠、HPMC_A4M溶解在30ml注射用水中；②将阿奇霉素分散于30ml注射用水中，加入适量枸橼酸溶液，搅拌使完全溶解；③将①与②混合后，用0.5N氢氧化钠调节pH至6.0-7.0，加注射用水至100ml，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤灭菌，分装，即得。

以下通过试验数据说明本发明的优越性：

对比例：

处方：

阿奇霉素                1.0g

HPMC_E4M                 0.5g

苯扎溴铵                0.01g

氯化钠                  0.5g

枸橼酸                  0.3g

0.5N氢氧化钠            0.1g

注射用水                加至100ml

制备方法：

①将苯扎溴铵、氯化钠、HPMC_E4M溶解在30ml注射用水中；②将阿奇霉素分散于30ml注射用水中，加入适量枸橼酸溶液，搅拌使完全溶解；③将①与②混合后，用0.5N氢氧化钠调节pH至6.0-7.0，加注射用水至100ml，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤灭菌，分装，即得。

处方中仅有阿奇霉素、增稠剂、助溶剂、抑菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂的样品(未添加抗氧剂、螯合剂)，对照样品和实施例1-5制备样品分别放置于40℃及室温条件下，考察阿奇霉素含量(％)的变化。

稳定性评价实验方法：

取样品适量(约相当于阿奇霉素250mg)，加乙醇125m1使溶解，参照《中国药典》(二部)2005年版，阿奇霉素项下含量测定方法进行。试验结果见表1。

                  表1.稳定性试验样品的含量

Claims (6)

1.一种眼用药物组合物，主要由阿奇霉素或其盐、抑菌剂、渗透压调节剂和pH调节剂组成，其特征在于还含有抗氧剂；各组分含量为阿奇霉素或其盐1～1.2重量份，抗氧剂0.01～1重量份，抑菌剂0.005～0.1重量份，渗透压调节剂0.1～5重量份，pH调节剂0.1～0.5重量份，羟丙基甲基纤维素0.1～1重量份，螯合剂0.001～0.1重量份；其中，抗氧剂为亚硫酸钠，螯合剂为乙二胺四乙酸二钠。

2.根据权利要求1中所述药物组合物，特征在于组合物中含有助溶剂，含量为0.1～1重量份，优选盐酸、枸橼酸、门冬氨酸或硼酸。

3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于所述的阿奇霉素或其盐为阿奇霉素、盐酸阿奇霉素、硫酸阿奇霉素、乳糖酸阿奇霉素、马来酸阿奇霉素、富马酸阿奇霉素、门冬氨酸阿奇霉素、枸橼酸阿奇霉素或苹果酸阿奇霉素。

4.根据权利要求1中所述药物组合物，其特征在于所述抑菌剂为硫柳汞，苯扎氯铵，苯扎溴铵，尼泊金甲、乙、丙、丁酯，山梨酸。

5.根据权利要求1中所述药物组合物，其特征在于所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖或磷酸氢二钠；所述pH调节剂为氢氧化钠、碳酸钠或盐酸。

6.权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于该组合物以100ml计经过以下步骤制备：

①将抗氧剂、抑菌剂、渗透压调节剂、螯合剂、羟丙基甲基纤维素溶解在30ml注射用水中；或将抗氧剂、抑菌剂、渗透压调节剂溶解在30ml注射用水中；

②另取阿奇霉素或其盐分散于30ml注射用水中搅拌使完全溶解；或另取阿奇霉素或其盐分散于30ml注射用水中，加入助溶剂搅拌使完全溶解；

③将①与②混匀后，用pH调节剂调节pH至6.0～7.0，加注射用水至100ml，搅拌均匀，用0.22μm滤膜过滤灭菌，分装，即得。