CN112618485A - 一种缓释型左氧氟沙星滴眼液及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
一种缓释型左氧氟沙星滴眼液及其制备方法与应用。本发明涉及一种缓释型左氧氟沙星滴眼液及其制备方法与应用。其特征在于,包含如下的组分:左氧氟沙星0.5%~1.5%(w/v)、增稠剂、渗透压调节剂、金属螯合剂、抑菌剂、pH调节剂及注射用水。本发明使用羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等增稠剂作为黏附性聚合物,使药物在眼内的停留时间延长,药物在眼中的生物利用度提高,减少给药次数,提高患者依从性。本药物适用于主要用于眼睑炎,睑腺炎、泪囊炎、结膜炎、结膜炎、睑板腺炎、角膜炎以及用于眼科围手术期的无菌化疗法。
Description
技术领域
本发明涉及眼科药物领域,具体涉及一种缓释型左氧氟沙星滴眼液及其制备方法与应用。
背景技术
左氧氟沙星,一种喹诺酮类药物,具有广谱抗菌作用,抗菌作用强。左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋体,体外抗菌活性约为氧氟沙星的两倍。由左氧氟沙星为主要活性成分的滴眼液,可治疗眼内常见的各种感染性疾病,在临床上被广泛用于治疗眼睑炎,睑腺炎、泪囊炎、结膜炎、结膜炎、睑板腺炎、角膜炎以及用于眼科围手术期的无菌化疗法。
左氧氟沙星滴眼液最早由日本参天制药株式会社研制开发。规格为5ml:24.4mg的左氧氟沙星滴眼液已在中国上市(商品名Cravit®可乐必妥)。用法用量:一般1天3次,每次滴眼1滴,根据症状可适当增减。对角膜炎的治疗在急性期每15~30分钟滴眼1次,对严重的病例在开始30分钟内每5分钟滴眼1次,病情控制后逐渐减少滴眼次数。治疗细菌性角膜溃疡推荐使用高浓度的抗生素滴眼制剂。规格为1.5%,5ml的左氧氟沙星滴眼液尚未在国内上市,用法用量为:第1天~第3天,清醒时约间隔30分钟到2小时,或休息时约间隔4小时到6小时滴1次,每次为1或2滴;第4天,清醒时间隔1小时到4小时滴1次,每次为1或2滴。浓度高的产品(规格1.5%,5ml)在抗菌作用上明显优于低浓度的产品(5mg:24.4mg),临床上在治疗结膜炎和角膜炎效果上也更有优势。
左氧氟沙星的水溶性好,其为活性成分制备成滴眼液给药时,由于眼睑的眨动和泪液的分泌,数分钟可被稀释成低浓度药液,需要增加给药次数来提高治疗效果,因此普通的左氧氟沙星滴眼液,临床用量用法需要频繁给药,同时多次给药所带来的眼部局部药物浓度的波动都会对抗菌效果产生影响,造成整个治疗时间的延长,增加药物耐药性产生的可能性。
发明内容
本发明的目的是提供一种缓释型左氧氟沙星滴眼液及其制备方法,用其主药左氧氟沙星制作成适当剂型,主要用于眼睑炎,睑腺炎、泪囊炎、结膜炎、结膜炎、睑板腺炎、角膜炎以及用于眼科围手术期的无菌化疗法。本发明提供的缓释型左氧氟沙星滴眼液,临床上可以减少患者给药次数,提高患者依从性,既方便临床使用,又能够保留左氧氟沙星的药效,缩短整个治疗时间,从而降低药物耐药性产生的可能性。
本发明的技术方案:一种缓释型左氧氟沙星滴眼液,其特征在于,包含如下的组分:左氧氟沙星0.5%~1.5%(w/v)、增稠剂、渗透压调节剂、金属螯合剂、抑菌剂、pH调节剂及注射用水。
其中,所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合;所述增稠剂的组分为0.2%~2.0%(w/v)。
其中,所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇中的一种或多种任意组合;所述渗透压调节剂的组分为0.2%~3.0%(w/v)。
其中,所述金属螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或两种任意组合;所述金属螯合剂的组分为0.005%~0.1%(w/v)。
其中,所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸、苯酚、甲酚中的一种或多种任意组合;所述抑菌剂的组分为0.005%~0.1%(w/v)。
其中,所述辅料还包括pH调节剂,所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节;且调节所述缓释型左氧氟沙星滴眼液的pH值为6.0~8.0。
一种缓释型左氧氟沙星滴眼液的制备方法,
步骤1)取注射用水适量溶解处方量的增稠剂,搅拌使溶胀完全,另取注射用水适量溶解金属螯合剂、渗透压调节剂、抑菌剂后加入增稠剂溶液中,121℃灭菌15min后备用;
步骤2)取注射用水适量,溶解左氧氟沙星,过滤,再加入至步骤1)所得的辅料溶液中混匀;用pH调节剂调节pH值为5.0~9.0,优选6.0~8.0,更优选6.0~7.0;
步骤3)加注射用水定容,使得滴眼液中左氧氟沙星的浓度为5~15mg/ml,分装,即得。所得滴眼液pH值为6.0~8.0,渗透压摩尔浓度为250~330mOsm/kg,黏度为1000~10000cps。
其中,所述的缓释型左氧氟沙星滴眼液主要用于敏感菌引起的眼睑炎,睑腺炎、泪囊炎、结膜炎、结膜炎、睑板腺炎、角膜炎以及用于眼科围手术期的无菌化疗法。
本发明使用羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等增稠剂作为黏附性聚合物,增加滴眼液的生物黏附性,使药物在眼内的停留时间延长,药物在眼中的生物利用度提高,有利于药物发挥疗效,解决普通左氧氟沙星滴眼液给药次数频繁的问题,稳定了眼部局部药物的浓度,并缩整个短治疗时间,降低喹诺酮类药物耐药性产生的可能性。
本发明方法制备的缓释型左氧氟沙星滴眼液,制备工艺简单可行,产率高,成本低,可以实现工业化规模生产,具有显著的经济效益。
附图说明
图1缓释型左氧氟沙星滴眼液和市售左氧氟沙星滴眼液(Cravit®可乐必妥)的体外释放曲线对比图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案,下面进一步披露一些非限制性实施例对本发明作进一步的详细说明,但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1~3
表1:实施例1~3滴眼液配方表
实施例1制备工艺
步骤1)取注射用水适量溶解处方量的羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮,搅拌使溶胀完全制备增稠剂溶液,另取注射用水适量溶解依地酸二钠、氯化钠、甘露醇、苯扎氯铵,加入上述增稠剂溶液后混匀,121℃灭菌15min后备用;
步骤2)取注射用水适量,溶解左氧氟沙星,过滤,再加入至步骤1)所得的辅料溶液中混匀;用pH调节剂调节pH值为6.0~7.0即停止;
步骤3)加注射用水定容,使得滴眼液中左氧氟沙星的浓度为5~15mg/m1,分装,即得。所得滴眼液pH值为6.0~7.0,渗透压摩尔浓度为250~330mOsm/kg,黏度为1000~10000cps。
实施例2制备工艺
步骤1)取注射用水适量溶解处方量的羟丙甲纤维素,搅拌使溶胀完全制备增稠剂溶液,另取注射用水适量溶解依地酸二钠、甘露醇、甘油、苯扎氯铵,加入上述增稠剂溶液后混匀,121℃灭菌15min后备用;
步骤2)取注射用水适量,溶解左氧氟沙星,过滤,再加入至步骤1)所得的辅料溶液中混匀;用pH调节剂调节pH值为6.0~7.0即停止;
步骤3)加注射用水定容,使得滴眼液中左氧氟沙星的浓度为5~15mg/m1,分装,即得。所得滴眼液pH值为6.0~7.0,渗透压摩尔浓度为250~330mOsm/kg,黏度为1000~10000cps。
实施例3制备工艺
步骤1)取注射用水适量溶解处方量的羟丙甲纤维素和聚乙烯吡咯烷酮,搅拌使溶胀完全制备增稠剂溶液,另取注射用水适量溶解依地酸二钠、甘油、苯扎氯铵,加入上述增稠剂溶液后混匀,121℃灭菌15min后备用;
步骤2)取注射用水适量,溶解左氧氟沙星,过滤,再加入至步骤1)所得的辅料溶液中混匀;用pH调节剂调节pH值为6.0~7.0即停止;
步骤3)加注射用水定容,使得滴眼液中左氧氟沙星的浓度为5~15mg/m1,分装,即得。所得滴眼液pH值为6.0~7.0,渗透压摩尔浓度为250~330mOsm/kg,黏度为1000~10000cps。
体外释放
分别取实施例1和市售左氧氟沙星滴眼液(Cravit®可乐必妥)样品置于透析袋中,悬浮于溶出介质中,采用动态透析法测定左氧氟沙星从制剂中的释放,测试方法如下,体外释放曲线见图1。1、实施例1(缓释型左氧氟沙星滴眼液);2、市售左氧氟沙星滴眼液(商品名:Cravit®可乐必妥,规格为5ml:24.4mg)。
体外释放度试验方法:
溶出介质:人工泪液(0.2%碳酸氢钠+0.68%氯化钠+0.006%无水氯化钙+0.14%氯化钾)
介质体积:900ml,转速75rpm,介质温度:34℃±0.5℃
取液补液体积:10ml
装置:桨法+透析袋,取样时间:30min、1h、2h、4h、8h、12h。
结论:由图1可知,市售左氧氟沙星滴眼液体外释放很快,30min累积释放度达约80%以上,1h累积释放度约100%。实施例1样品4h累积释放度约为60%,8h累积释放度约达90%,12h累积释放度约达100%。说明实施例1的缓释型左氧氟沙星滴眼液具有明显缓释作用。
对本领域的技术人员来说,可根据以上描述的技术方案以及构思,做出其他各种相应的改变以及形变,而所有的这些改变以及形变都应属于本发明权利要求保护范围之内。
Claims (8)
1.一种缓释型左氧氟沙星滴眼液,其特征在于,包含如下的组分:左氧氟沙星0.5%~1.5%(w/v)、增稠剂、渗透压调节剂、金属螯合剂、抑菌剂、pH调节剂及注射用水。
2.如权利要求1所述的缓释型左氧氟沙星滴眼液,其特征在于:所述增稠剂为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、卡波姆、硫酸软骨素中的一种或多种任意组合中的一种或多种任意组合;所述增稠剂的组分为0.2%~2.0%(w/v)。
3.如权利要求1所述的缓释型左氧氟沙星滴眼液,其特征在于:所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、甘露醇中的一种或多种任意组合;所述渗透压调节剂的组分为0.2%~3.0%(w/v)。
4.如权利要求1所述的缓释型左氧氟沙星滴眼液,其特征在于:所述金属螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠中的一种或两种任意组合;所述金属螯合剂的组分为0.005%~0.1%(w/v)。
5.如权利要求1所述的缓释型左氧氟沙星滴眼液,其特征在于:所述抑菌剂为硫柳汞、季铵盐类、杜米芬、洗必泰、三氯叔丁醇、尼泊金类、三梨酸、苯酚、甲酚中的一种或多种任意组合;所述抑菌剂的组分为0.005%~0.1%(w/v)。
6.如权利要求1所述的缓释型左氧氟沙星滴眼液,其特征在于:所述辅料还包括pH调节剂,所述pH调节剂为氢氧化钠、盐酸、枸橼酸钠、枸橼酸、硼酸、硼砂中的一种或多种调节;且调节所述缓释型左氧氟沙星滴眼液的pH值为5.0~9.0,优选6.0~8.0,更优选6.0~7.0。
7.一种缓释型左氧氟沙星滴眼液的制备方法,包括以下步骤:
1)取注射用水适量溶解处方量的增稠剂,搅拌使溶胀完全,另取注射用水适量溶解金属螯合剂、渗透压调节剂、抑菌剂后加入增稠剂溶液中,121℃灭菌15min后备用;
2)取注射用水适量,溶解左氧氟沙星,过滤,再加入至步骤1)所得的辅料溶液中混匀;用pH调节剂调节pH值为6.0~8.0即停止;
3)加注射用水定容,使得滴眼液中左氧氟沙星的浓度为5~15mg/ml,分装,即得。
8.权利要求1~7中任一项所述的缓释型左氧氟沙星滴眼液主要用于敏感菌引起的眼睑炎,睑腺炎、泪囊炎、结膜炎、结膜炎、睑板腺炎、角膜炎以及用于眼科围手术期的无菌化疗法。
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