CN104997729A

CN104997729A - 含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液及其制备方法

Info

Publication number: CN104997729A
Application number: CN201510481492.5A
Authority: CN
Inventors: 王永军; 薛鹏; 王晶; 何仲贵
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2015-08-03
Filing date: 2015-08-03
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2035-08-03
Also published as: CN104997729B

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液，包括活性成分普拉洛芬、增溶剂磺丁基醚-β-环糊精、稳定剂、pH调节剂、抑菌剂及渗透压调节剂；所述稳定剂为高分子聚合物聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素中的一种或其混合物。本发明的制备方法是将SBE-β-CD溶于注射用水中，在60℃加热下，加入普拉洛芬，使其完全溶解后，依次加入其他辅料，搅拌至完全溶解、冷却至室温，调节pH值，补加注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜过滤，即得。含有磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液降低了使用中对眼睛的刺激性，显著提高了普拉洛芬滴眼液的稳定性。

Description

含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物技术领域，涉及一种普拉洛芬滴眼液及其制备技术，尤其涉及含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液及其制备方法。

背景技术

目前临床上治疗眼部各类炎症及过敏症状常用的药物是抗组胺剂、抗充血剂、皮质类固醇剂、肥大细胞稳定剂和非甾体抗炎剂。长期使用抗组胺剂、抗充血剂、皮质类固醇剂、肥大细胞稳定剂有可能导致肾上腺皮质功能衰退，诱发严重的不良反应。而非甾体抗炎药无皮质类固醇的不良反应，兼具抗炎、止痛和抗过敏等作用，因此在眼科中得到普遍应用。

普拉洛芬滴眼液是丙酸类非甾体抗炎药物普拉洛芬的滴眼剂，作用机制为通过抑制体内环氧化酶活性而减少前列腺素的生物合成，用于外眼及眼前部的对症治疗(眼睑炎、结膜炎、角膜炎、巩膜炎、浅层巩膜炎、虹膜睫状体炎、术后炎症)。

国内普拉洛芬滴眼液已上市，已有专利(公开号为1823772)公开了普拉洛芬可用于眼部炎症的治疗并具有良好的作用效果，它通过玻璃酸钠的物理增稠和保湿润滑作用，延长药物在眼表的停留时间。但在溶液中加入玻璃酸钠增加粘度的同时，溶解速度会降低，影响患者对药物的顺应性。

有文献报道了β-环糊精(β-CD)可增强滴眼液的稳定性，但未修饰的β-环糊精在溶解度、溶血性、毒性等方面不能够满足应用上的要求。而SBE-β-CD作为β-CD的一种衍生物，具有水溶性好，溶血作用小，肾毒性小等优点。将SBE-β-CD应用于眼部药物，主要是期望其增加药物的溶解度、稳定性，降低对角膜的刺激性。

高分子聚合物由于自身具有显著的优点，与表面活性剂相比既避免了表面活性剂潜在的刺激性、溶血和毒性等副作用，又可提高药物的溶解性和稳定性，因此在外用液体制剂方面得到越来越多的应用。此外，高分子聚合物特有的粘度对滴眼液具有重要意义，可以减少刺激性并增加药物溶液在眼内的滞留，提高生物利用度。

为了克服普通的普拉洛芬滴眼液具有的较强刺激性和较低的生物利用度等缺点，急需开发一种新型的普拉洛芬滴眼液，使其具有外观良好、无毒、无刺激性，能提高患者的顺应性等特点。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种普拉洛芬滴眼液及其制备方法，目的在于克服现有技术中的局限性，得到安全性高，稳定性强，耐受性好的普拉洛芬滴眼液。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液，其特征在于：包括活性成分普拉洛芬、增溶剂磺丁基醚-β-环糊精、稳定剂、pH调节剂、抑菌剂及渗透压调节剂和水；所述稳定剂为高分子聚合物聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素(HPMC)中的一种或其混合物，优选HPMC。

所述的水为注射用水。

所述含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液，是由以下重量组分组成：普拉洛芬0.05-10％、磺丁基醚-β-环糊精1.0-10％、稳定剂0.01-10％、pH调节剂0.1-5.0％、渗透压调节剂0.1-2.0％、抑菌剂0.01-0.5％、注射用水85-99％。

其中普拉洛芬优选为0.1％，磺丁基醚-β-环糊精优选为1.0-10％，稳定剂优选为羟丙甲纤维素0.1-1％。优选磺丁基醚-β-环糊精与羟丙甲纤维素的重量比为100：1-5：1。

所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、硝酸钠、硝酸钾、硫酸钠、硫酸钾、醋酸钠、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖中的一种或其混合物，优选氯化钠及葡萄糖。

所述pH调节剂为盐酸、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、氢氧化钠中的一种或其混合物，优选硼酸，硼砂。

所述抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯己定中的一种或其混合物，优选羟苯乙酯、苯扎溴铵。

所述的普拉洛芬滴眼液pH为5.0-9.0，优选7.0-8.0。

所述的含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液的制备方法，其特征为：将SBE-β-CD溶于注射用水中，在60℃加热下，加入普拉洛芬，使其完全溶解后，依次加入其他辅料，搅拌至完全溶解、冷却至室温，调节pH值，补加注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜过滤，即得。

本发明与现有技术相比，明显提高了普拉洛芬滴眼液的稳定性，室温避光条件下储存，有效期可达2年以上。

具体实施方式

下面以具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不受限于此。

实施例1：制备以1％SBE-β-CD溶液和0.1％HPMC作增溶剂和稳定剂的0.1％普拉洛芬滴眼剂

制备方法：称取处方量SBE-β-CD于90mL的注射用水中溶解，加入硼酸溶解，水浴加热至60℃，加入0.1g普拉洛芬，搅拌至完全溶解，依次加入其它辅料，搅拌使之完全溶解后，调节pH值至7.5，补加注射用水到100ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，分剂量灌封于安瓿中，即得。

实施例2：制备以5％SBE-β-CD溶液和0.1％HPMC作增溶剂和稳定剂的0.1％普拉洛芬滴眼剂

实施例3：制备以10％SBE-β-CD溶液和0.1％HPMC作增溶剂和稳定剂的0.1％普拉洛芬滴眼剂

实施例4：制备以5％SBE-β-CD溶液和1％HPMC作增溶剂和稳定剂的0.1％普拉洛芬滴眼剂

制备方法：称取处方量SBE-β-CD于90mL注射用水中溶解，加入硼砂、硼酸溶解，水浴加热至60℃，加入0.1g普拉洛芬，搅拌，待完全溶解后依次加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节pH值至7.5，补加注射用水至100ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，分剂量灌封于安瓿中，即得。

实施例5：制备以5％SBE-β-CD溶液和1％泊洛沙姆作增溶剂和稳定剂的0.1％普拉洛芬滴眼剂

实施例6：制备0.1％普拉洛芬滴眼剂

制备方法：称取处方量氢氧化钠于80mL注射用水中溶解，水浴加热至60℃，加入0.1g普拉洛芬，搅拌，待完全溶解后依次加入其它辅料，继续搅拌至完全溶解，调节pH值至7.5，补加注射用水至100ml。用0.22μm微孔滤膜过滤，分剂量灌封于安瓿中，即得。

普拉洛芬滴眼液澄清度的测定。

澄清度的测定方法为：根据中国药典2010年版附录，使用澄清度标准液测定溶液的澄清度。各实施例的普拉洛芬滴眼液的澄清度结果见表1：

表1.普拉洛芬滴眼液澄清度测定结果

实施例	1	2	3	4	5	6
							澄清度	≤0.5	≤0.5	≤0.5	≤0.5	≤0.5	≤0.5

普拉洛芬滴眼液加速试验的测定。

加速试验的方法为：取按上述各实施例配制好的普拉洛芬滴眼液，置于密封安瓿中，于温度40℃±2℃、RH75％±5％的条件下避光放置6个月，于第1、2、3、6个月分别取样检查，结果与0天样品比较，试验结果见表2：

表2.普拉洛芬滴眼液加速试验结果

加速实验结果表明，加入适量的SBE-β-CD可以增加普拉洛芬滴眼液的稳定性。适当的稳定剂也可增加普拉洛芬滴眼液的稳定性。

眼局部用药的刺激性实验

用家兔进行眼刺激性实验，将实验家兔分为6组，人为使其眼部产生炎症和感染，分别滴用上述各实施例所制的普拉洛芬滴眼液，时间为7天，观察兔眼的反应，通过不同表现计算积分值。

实施例	1	2	3	4	5	6
							刺激程度积分	3	2	2	2	2	4

眼刺激性评价标准表

刺激程度	积分
		无刺激性	0-3
轻度刺激性	4-8
		中度刺激性	9-12
强度刺激性	13-16

眼刺激性实验结果表明含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液与普通的普拉洛芬滴眼液相比，可以降低对眼部的刺激性。

Claims

1.含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液，其特征在于：包括活性成分普拉洛芬、增溶剂磺丁基醚-β-环糊精、稳定剂、pH调节剂、抑菌剂及渗透压调节剂和水；所述稳定剂为高分子聚合物聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、透明质酸钠、泊洛沙姆、羟丙甲纤维素中的一种或其混合物。

2.根据权利要求1中所述的含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液，其特征在于：水为注射用水。

3.如权利要求1所述的含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液，其特征为：所述普拉洛芬滴眼液是由以下重量组分组成：普拉洛芬0.05-10％、磺丁基醚-β-环糊精1.0-10％、稳定剂0.01-10％、pH 调节剂0.1-5.0％、渗透压调节剂0.1-2.0％、抑菌剂0.01-0.5％、注射用水85-99％。

4.根据权利要求3所述的含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液，其特征为：所述渗透压调节剂为氯化钠、氯化钾、硝酸钠、硝酸钾、硫酸钠、硫酸钾、醋酸钠、硼酸、硼砂、甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖中的一种或其混合物；所述pH调节剂为盐酸、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾中的一种或其混合物；所述抑菌剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎溴铵、苯扎氯铵、醋酸氯己定中的一种或其混合物。

5.根据权利要求1或3所述的含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液，其特征为：所述的普拉洛芬滴眼液pH为5.0-9.0，优选7.0-8.0。

6.如权利要求1-5之一所述的含磺丁基醚-β-环糊精的普拉洛芬滴眼液的制备方法，其特征为：将SBE-β-CD溶于注射用水中，在60℃加热下，加入普拉洛芬，使其完全溶解后，依次加入其他辅料，搅拌至完全溶解、冷却至室温，调节pH值，补加注射用水至全量，0.22μm微孔滤膜过滤，即得。