CN100569789C - 硫酸阿奇霉素和其应用及其冻干粉针剂和冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，尤其涉及硫酸阿奇霉素和其应用及其冻干粉针剂和冻干粉针剂的制备方法。本发明公开了硫酸阿奇霉素的结构式，其可以用于制备治疗由化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎、肺炎；由衣原体所致的尿道炎、宫颈炎以及由敏感细菌引起的急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和皮肤组织感染的药物的应用。本发明还公开了硫酸阿奇霉素冻干粉针剂及其制备方法。本发明的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂具有易于使用一般注射用溶媒溶解；用于静脉注射的制剂应无溶血性；稳定性好、生物利用度高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及硫酸阿奇霉素和其应用及其冻干粉针剂和冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
阿奇霉素(Azithromycin)
化学名：(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-a-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮
结构式如下：
分子式：C38H72N2O12
分子量：749.0
阿奇霉素通过阻碍细菌转酞过程，从而抑制细菌蛋白质的合成。体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有效，包括革兰氏阳性需氧菌、金黄色葡萄球菌、A组β溶血性链球菌、肺炎(链)球菌、α-溶血性链球菌(草绿色链球菌组)和其他链球菌、白喉(棒状)杆菌。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰氏阳性细菌，包括粪链球菌(肠球菌)以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。
阿奇霉素系由南斯拉夫的Pliva公司于1988年在比利时首先上市，1992年在俄罗斯和前捷克斯洛伐克上市。美国Pfizer公司拥有除南斯拉夫，东欧及一些亚洲国家外的生产和销售许可证，以商品名Zithromax于1991年和1992年分别在英国和美国上市，1993年以商品名Zitromax在土耳其上市，Pfizer公司于1993年11月分别以商品名Azithromax胶囊剂和干糖浆在我国申请药品的行政保护，其规格为0.25g。
由于阿奇霉素在水中几乎不溶，故开发该药的水溶性制剂具有一定难度，临床上应用较多的为阿奇霉素口服制剂，但口服用药存在胃肠道不良反应及生物利用度不高等不足之处。由于注射剂具有起效决、胃肠道不良反应少等优点，目前，研究热点多采用适当的酸与阿奇霉素反应生成盐解决其溶解性后制成注射用阿奇霉素。
发明内容
为了解决上述的技术问题，本发明的一个目的是提供一种成盐稳定性好，生物利用度高，适合制成冻干粉针剂的硫酸阿奇霉素。硫酸阿奇霉素可以用于治疗化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎、肺炎，有衣原体所致的尿道炎、宫颈炎以及敏感细菌引起的急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和皮肤组织感染。
本发明的另外一个目的是提供上述的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，其具有稳定性好、生物利用度高的特点。
本发明的第三个目的是提供上述的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法。
为了实现上述第一个的目的，本发明采用了以下的技术方案：
硫酸阿奇霉素，其结构式如下：
硫酸阿奇霉素药理作用：
硫酸阿奇霉素与阿奇霉素作用相似，通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制细菌蛋白质的合成。体外试验证明阿奇霉素对临床上多种常见致病菌有效，包括革兰氏阳性需氧菌、金黄色葡萄球菌、A组β溶血性链球菌、肺炎(链)球菌、α-溶血性链球菌(草绿色链球菌组)和其它链球菌、白喉(棒状)杆菌。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰氏阳性细菌，包括粪链球菌(肠球菌)以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌菌株呈现交叉耐药性。
革兰氏阴性需氧菌：流感(嗜血)杆菌、副流感(嗜血)杆菌、卡他(莫拉)菌、不动杆菌属、耶尔森菌属、嗜肺军团菌、百日咳杆菌、副百日咳杆菌、志贺氏菌属、巴斯德菌属、霍乱弧菌、副溶血性杆菌、类志贺氏吡邻单胞菌。
厌氧菌：脆弱类杆菌、类杆菌属、产气英膜杆菌、消化链球菌属、座疮丙酸杆菌等。
性传播疾病微生物：阿奇霉素对于下列性传播疾病微生物具有活性“沙眼衣原体、梅毒密螺旋体、淋球菌、状克(嗜血)杆菌。
其它微生物：包括特南包柔螺旋体(Lyme病原体)、肺炎支原体、人型支原体、解脲支原体、卡氏肺孢子虫、鸟分枝杆菌属、弯曲菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌。
下列革兰氏阴性菌通常是耐药的：变形杆菌属、沙雷菌属、摩根菌属、绿脓(假单胞)杆菌。
因此，上述的硫酸阿奇霉素用于制备治疗由化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎、肺炎；由衣原体所致的尿道炎、宫颈炎以及由敏感细菌引起的急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作和皮肤组织感染的药物的应用。所述的药物为冻干粉针剂或口服制剂。
上述的硫酸阿奇霉素的制备方法，首先将阿奇霉素溶于有机溶剂，控制温度-10℃～10℃，加入硫酸氢盐，使其充分反应，得到硫酸阿奇霉素，其反应方程式如下：C38H72N2O12+2AHSO4＝C38H72N2O12·H2SO4+A2SO4，其中，C38H72N2O12为阿奇霉素，A为可与硫酸氢根成盐的阳离子。作为优选，上述的A为Na离子或K离子。作为最优选，上述的A为Na离子。作为优选，在上述的充分反应后再加入活性炭和硫酸盐进行脱色、脱水，过滤，析晶。上述的析晶可以采用低极性或非极性的有机溶剂析晶。上述的低极性有机溶剂或非极性有机溶剂可以选自无水乙醚、石油醚、甲烷或它们之间的混合液。作为优选，将析晶得到的硫酸阿奇霉素用有机溶剂洗涤，然后烘干至恒重得到硫酸阿奇霉素。作为优选，上述的阿奇霉素和硫酸氢盐的投料量按摩尔比为1∶1～20。作为再优选，阿奇霉素和硫酸氢盐的投料量按摩尔比为1∶2～3。作为优选，上述的有机溶剂为无水乙醇、无水乙醚、石油醚、甲烷或它们之间的混合液。
为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案：
硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，将硫酸阿奇霉素用注射用水充分溶解，调节PH，加活性炭并搅拌、过滤、分装，然后进行冷冻干燥制得，分装后每支含有相对于阿奇霉素0.1～1g的硫酸阿奇霉素量。
作为优选，分装后每支含有相对于阿奇霉素0.25～0.5g的硫酸阿奇霉素量。
作为最优选，分装后每支含有相对于阿奇霉素0.25g或0.5g的硫酸阿奇霉素量。
为了实现第三个目的，本发明的硫酸阿奇霉素制剂冻干粉针剂的制备方法，首先将硫酸阿奇霉素用注射用水充分溶解，调节PH，加活性炭并搅拌、过滤、分装，然后进行冷冻干燥；所述的冷冻干燥的步骤如下：
①进箱后预冻2～10小时，制品温度至-50℃～-20℃；
②然后开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-25℃～-15℃；
③待水线到底后，制品温度缓慢升温至30～36℃，保温2～8小时；
④然后真空下压塞出箱。
作为优选，上述的步骤①的搁板温度为-60℃～-40℃。
作为优选，上述的步骤③的搁板温度为37～42℃。
本发明由于采用了以上的技术方案，硫酸阿奇霉素在水中易溶，每ml水可溶解硫酸阿奇霉素大于285mg。本发明解决了现有技术中阿奇霉素水溶性差的问题，采用冻干技术，硫酸阿奇霉素冻干后自身成形良好，不需要添加其它成形剂，提高了阿奇霉素的溶解度、稳定性和生物利用度，在急性感染治疗中发挥了重要的作用，保证了用药的安全性和方便性。
本发明的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂具有以下特点：a、易于使用一般注射用溶媒溶解(例如葡萄糖水、生理盐水、注射用水、和其他已知的水性稀释剂)；b、用于静脉注射的制剂应无溶血性；c、稳定性好、生物利用度高的特点。通过本发明的制备方法所得的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂具有较好的外观，干燥失重较小。
具体实施方式
实施例1
称取25kg无水乙醇，称取12.5kg阿奇霉素，加到100L成盐罐，搅拌使全溶，在5℃以下，缓慢加入无水硫酸氢钠4.05kg反应90分钟，加入0.25kg活性炭，2kg硫酸钠脱色、脱水30分钟，放料脱炭压滤，经0.8um、0.22um精滤至已装有经脱热原、脱炭、精滤、除菌过滤无水乙醚85.8kg的析晶罐，搅拌析晶30分钟，抽滤，用无水乙醚洗涤，抽干，转入双锥干燥器，60℃左右烘干、包装。精品的重量收率为97.8％。
实施例2.
称取250g无水乙醇，称取125g阿奇霉素，加到1000ml三口瓶中，搅拌使全溶，在5℃以下，缓慢加入无水硫酸氢钠400g反应90分钟，加入25g活性炭，200g硫酸钠脱色、脱水30分钟，经0.8um、0.22um精滤，倒入装有无水乙醚858g的三口瓶中，搅拌析晶30分钟，抽滤，用无水乙醚洗涤，抽干，转入真空烘箱，60℃左右烘干、包装。精品的重量收率为101.0％。
实施例3.
称取250g无水乙醇，称取125g阿奇霉素，加到1000ml三口瓶中，搅拌使全溶，在5℃以下，缓慢加入无水硫酸氢钠300g反应90分钟，加入25g活性炭，200g硫酸钠脱色、脱水30分钟，经0.8um、0.22um精滤，倒入装有无水乙醚858g的三口瓶中，搅拌析晶30分钟，抽滤，用无水乙醚洗涤，抽干，转入真空烘箱，60℃左右烘干、包装。精品的重量收率为98.2％。
实施例4.
按处方称取硫酸阿奇霉素，加水制成硫酸阿奇霉素溶液，以0.1mol/L盐酸和氢氧化钠溶液调溶液pH至6.0～7.0，加水至1000ml；加入活性炭3g搅拌30min，过滤除菌，分装成每支含有相对于阿奇霉素0.25g的硫酸阿奇霉素量。
然后，按照下述冷冻步骤冷冻干燥制备硫酸阿奇霉素冻干粉针剂：
①进箱后预冻4小时，制品温度至-30℃，搁板温度为-50℃。
②然后开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-25℃～-15℃；
③待水线到底后，调整搁板温度为37～42℃，制品温度缓慢升温至30～36℃，保温2～4小时，得白色冻干块状物；
④然后真空下压塞出箱。
实施例5.
按处方称取硫酸阿奇霉素，加水制成硫酸阿奇霉素溶液，以0.1mol/L盐酸和氢氧化钠溶液调溶液pH至6.0-7.0，加水至1000ml；加入活性炭9.31g搅拌30min，过滤除菌，分装成每支含有相对于阿奇霉素0.5g的硫酸阿奇霉素量。
然后，按照下述冷冻步骤冷冻干燥制备硫酸阿奇霉素冻干粉针剂：
①进箱后预冻4～10小时，制品温度至-40℃，搁板温度为-50℃。
②然后开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-25℃～-15℃；
③待水线到底后，调整搁板温度为37～42℃，制品温度缓慢升温至30～36℃，保温4～8小时，得白色冻干块状物；
④然后真空下压塞出箱。
试验例1.
红外吸收光谱(IR)测定硫酸阿奇霉素
1、仪器型号及测定条件：仪器Magna-IR 750，Nicolet U.S.A。扫描范围4000～5000cm-1。
2、仪器校正和检定按中国药典1995年版二部附录IVC红外分光光度法进行仪器校正和检定。
3、样品制备参考卫生部药典会编《药品红外光谱集》，取硫酸阿奇霉素和阿奇霉素2mg，溴化钾200mg，在五氧化二磷存在下，减压干燥12小时，将样品和溴化钾混合，研磨均匀，压片。
4、测定数据。
硫酸阿奇霉素红外吸收光谱数据
阿奇霉素红外吸收光谱数据
5、解析与结果硫酸阿奇霉素及阿奇霉素对照品的红外吸收图谱基本相同，硫酸阿奇霉素在3600～3400cm-1、2970～2730cm-1、1700～1730cm-1、1460～1300cm-1、1383cm-1、1200～I000cm-1处有阿奇霉素的特征吸收峰，表明硫酸阿奇霉素与阿奇霉素具有相同的基本结构。
试验例2.
硫酸阿奇霉素的稳定性。
对上述实施例1～3制得的硫酸阿奇霉素进行初步的稳定性考察(3600Lux光照下放置10天、高温60℃下放置10天)，于第十天取样测定，结果如表1-1～表1-3。
表1-1：实施例1稳定性考察结果
| 天数 | 性状 | pH | 含量(％) | 降解产物 |
| 0 | 白色粉末 | 6.31 | 100.32 | ＜2％ |
| 10天3600Lux光照 | 白色粉末 | 6.15 | 100.00 | ＜2％ |
| 10天高温60℃ | 白色粉末 | 6.68 | 101.19 | ＜2％ |
表1-2：实施例2稳定性考察结果
| 天数 | 性状 | pH | 含量(％) | 降解产物 |
| 0 | 白色粉末 | 6.25 | 100.14 | ＜2％ |
| 10天3600Lux光照 | 白色粉末 | 6.10 | 99.8 | ＜2％ |
| 10天高温60℃ | 白色粉末 | 6.53 | 101.00 | ＜2％ |
表1-3：实施例3稳定性考察结果
| 天数 | 性状 | pH | 含量(％) | 降解产物 |
| 0 | 白色粉末 | 6.25 | 100.10 | ＜2％ |
| 10天3600Lux光照 | 白色粉末 | 6.10 | 99.7 | ＜2％ |
| 10天高温60℃ | 白色粉末 | 6.53 | 100.90 | ＜2％ |
试验例3.
硫酸阿奇霉素药理、毒理部分、药效学
急性毒性。硫酸阿奇霉素小鼠腹腔注射LD50为1203.1mg/kg，95％可信限为1106.1～1308.7mg/kg；尾静脉注LD50值为461.7mg/kg，95％可信限为403.3～528.5mg/kg，中毒时小鼠扭体、抽搐、惊厥死亡，死亡集中于给药后2小时以内，死亡动物尸检均未发现主要脏器明显的病理变化。
刺激性、溶血、过敏性试验。本品无明显的血管刺激性。溶血实验结果显示，硫酸阿奇霉素经1小时，37℃保温后，第5管以前各管均未出现溶血、部分溶血或凝集反应，表明硫酸阿奇霉素无明显的溶血或凝集现象，可供静脉注射用。过敏性试验结果表明，硫酸阿奇霉素无明显的致敏作用。
小鼠体内保护试验。以阿奇霉素为对照，测定了硫酸阿奇霉素的体内抗菌活性。实验结果表明，口服硫酸阿奇霉素对金黄色葡萄球菌和肺炎球菌感染小鼠有较好的体内保护作用，其ED50分别为47.28mg/kg和17.28mg/kg，比阿奇霉素(53.67mg/kg，19.65mg/kg)略低，可能因为硫酸阿奇霉素的溶解度好，生物利用度高。尾静脉注射硫酸阿奇霉素对金黄色葡萄球菌和肺炎球菌感染小鼠有较好的体内保护作用，其ED50分别为36.49mg/kg和11.27mg/kg，与阿奇霉素相似。
体外抗菌活性实验。以阿奇霉素为对照，测定了硫酸阿奇霉素的体外抗菌活性。实验结果表明，硫酸阿奇霉素和阿奇霉素的MBC、MIC及其比值相近，两者之间无明显区别；金黄色葡萄球菌、肠球菌、化脓性链球菌不同接种量对硫酸阿奇霉素的抑菌作用(MIC)有一定的影响，随着接种量的增大MIC也增高，但均在敏感范围内；不同pH对硫酸阿奇霉素的抗菌作用的影响，硫酸阿奇霉素在酸性条件下的抗菌作用较弱，在pH7～9范围内抗菌作用强，ED50小于0.032mg/L。硫酸阿奇霉素对临床分离的常见致病菌(356株)具有较强的抗菌活性，与阿奇霉素的抗菌作用相当。
临床研究部分由皖南医学院弋矶山医院负责，同时在铜陵市人民医院、合肥市第一人民医院和弋矶山医院进行临床验证，采用随机配对、多中心、同步平行对照试验设计，研究评价注射用硫酸阿奇霉素在治疗呼吸道、皮肤软组织感染中的临床疗效和不良反应。验证结果表明：注射用硫酸阿奇霉素组60例，临床有效率为86.67％，细菌清除率为98.11％，不良反应发生率为6.67％；对照组林可霉素注射液60例，临床有效率为81.67％，细菌清除率为98.00％，不良反应发生率为6.67％，经统计学分析，两者无明显差异。
试验例4.
实施例4制备的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂的稳定性。
一、因素考察
1、光照。取硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，置3000LX光照条件下，于第1、3、5、10天分别取样，考察外观、色泽、含量％、酸碱度、降解产物、澄清度、无菌(表2-1)。
表2-1光照对硫酸阿奇霉素冻干粉针剂质量的影响
2、高温。取硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，置于40、60、80℃的密闭容器内，分别于第1、3、5、10天分别取样，考察外观、色泽、含量％、酸碱度、有关物质、澄清度、无菌(表2-2到表2-4)。
表2-2高温(40℃)对硫酸阿奇霉素冻干粉针剂质量的影响
表2-3高温(60℃)对硫酸阿奇霉素冻干粉针剂质量的影响
表2-4高温(80℃)对硫酸阿奇霉素冻干粉针剂质量的影响
3、室温空气。取硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，置室温、空气中放置，于第0、1、3、5、10天分别考察外观、色泽、含量％、酸碱度、降解产物、澄清度、干燥失重(表2-5)。
表2-5室温空气中对硫酸阿奇霉素冻干粉针剂质量的影响
因素考察结果硫酸阿奇霉素冻干粉针剂对光稳定，在室温空气中稳定，在高温条件下(40℃、60℃)稳定，80℃放置第五天、第十天样品的外观颜色微黄，有关物质增加，含量略下降，说明高温是本品稳定性的影响因素。
二、加速试验
采用模拟上市包装，在40℃、RH75％条件下进行加速试验3月取样测定，实验结果表明，加速实验第3月与第0月的样品分别于第0，1，2，外观、含量、pH、降解产物、澄清度、无菌等方面无显著变化(表2-6)。
表2-6加速试验数据
三、室温留样考察。模拟上市包装(2ml西林瓶包装，橡胶塞、铝盖密封)，在室温条件下放置，分别于第0，1，3，6，12，24月取样测定。实验结果表明，室温留样第1、3、6、12月与第0月的样品，在外观、含量、pH、降解产物等方面无显著变化(表2-7)长期室温留样考查正在进行中。
表2-7室温留样考查数据
结论：按照《新药审批办法》的有关规定，进行了硫酸阿奇霉素冻干粉针剂的影响因素试验、加速试验和室温放样考察。影响因素试验硫酸阿奇霉素冻干粉针剂对光稳定，在室温空气中稳定，在高温条件下(40℃、60℃、80℃)基本稳定，但80℃的第五天、第十天样品的外观颜色微黄，降解产物增加，含量下降，说明高温是本品稳定性的影响因素。加速实验结果表明，在相对湿度为75％、温度40℃条件下放置3个月，硫酸阿奇霉素冻干粉针剂理化性质稳定，其有效期可暂定两年。室温留样考察进行了12个月的室温留样考察，检验结果表明，样品在室温条件下稳定。
试验例5.
实施例4的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂药剂学指标的验证。
1、测定其澄清度、干燥失重，结果符合中国药典1995版二部对注射用灭菌粉末的一般要求。
2、刺激性实验，研究结果表明本品肌肉刺激性强；家兔耳静脉滴注，每天一次，连续七天，血管壁损失等情况与同法滴注5％葡萄糖注射液无显著差异。
3、溶血性实验，研究结果表明本品无明显的溶血作用，适宜静脉给药。以上试验结果说明，本处方基本可行，工艺条件能达到中国药典对注射用灭菌粉末的一般要求。
4、硫酸阿奇霉素冻干粉针剂在输液中的稳定性。取硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，加5％葡萄糖注射液溶解，制成约4mg/ml溶液分成两份，分别于室温、冰箱4℃放置，分别于0、1、2、3、4、6h取样，采用HPLC法测定不同时间的有关物质的变化，并比较(表3-1)。
表3-1硫酸阿奇霉素冻干粉针剂5％葡萄糖注射液中的稳定性
结果显示，本品在5％葡萄糖注射液中，室温或4℃条件下放置6小时，与零时比较，有关物质均无明显增加，表明在4小时以内使用，本品溶液稳定。
Claims (7)
1.硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，其特征在于：将硫酸阿奇霉素用注射用水充分溶解，调节PH，加活性炭并搅拌、过滤、分装，然后进行冷冻干燥制得，分装后每支含有相对于阿奇霉素0.1～1g的硫酸阿奇霉素量。
2.根据权利要求1所述的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，其特征在于：分装后每支含有相对于阿奇霉素0.25～0.5g的硫酸阿奇霉素量。
3.根据权利要求1所述的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，其特征在于：分装后每支含有相对于阿奇霉素0.25g的硫酸阿奇霉素量。
4.根据权利要求1所述的硫酸阿奇霉素冻干粉针剂，其特征在于：分装后每支含有相对于阿奇霉素0.5g的硫酸阿奇霉素量。
5.根据权利要求1所述的硫酸阿奇霉素制剂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于：包括将硫酸阿奇霉素用注射用水充分溶解，调节PH，加活性炭并搅拌、过滤、分装，然后进行冷冻干燥；所述的冷冻干燥的步骤如下：
①进箱后预冻2～10小时，制品温度至-50℃～-20℃；
②然后开真空泵制品开始升华，升华阶段制品温度控制在-25℃～-15℃；
③待水线到底后，制品温度缓慢升温至30～36℃，保温2～8小时；
④然后真空下压塞出箱。
6.根据权利要求5所述的硫酸阿奇霉素制剂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于步骤①的搁板温度为-60℃～-40℃。
7.根据权利要求5所述的硫酸阿奇霉素制剂冻干粉针剂的制备方法，其特征在于步骤③的搁板温度为37～42℃。
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Denomination of invention: Sulfuric acid azithromycin, application thereof, freeze dried of the sulfuric acid azithromycin and preparation method for the freeze dried Effective date of registration: 20150128 Granted publication date: 20091216 Pledgee: Bank of Communications Ltd Jinhua branch Pledgor: Zhejiang Jiafeng Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2015990000078 |
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Date of cancellation: 20150626 Granted publication date: 20091216 Pledgee: Bank of Communications Ltd Jinhua branch Pledgor: Zhejiang Jiafeng Pharmaceutical Co., Ltd. Registration number: 2015990000078 |
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