CN106188218B - 一种提高多肽原料药稳定性的方法 - Google Patents

一种提高多肽原料药稳定性的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种提高多肽原料药稳定性的方法，多肽原料药包括但不限于比伐卢定、醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽、依替巴肽、醋酸西曲瑞克、醋酸加尼瑞克、地加瑞克、利拉鲁肽、缩宫素、胸腺肽α1、醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、特利加压素或者利拉洛肽。该方法包括将多肽药物成盐后，获得含有补偿离子的多肽溶液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到目标多肽产品。本法解决多肽原料药长期放置易降解的难题，提高了产品的均一性，降低了用药风险。

Description

一种提高多肽原料药稳定性的方法
技术领域
本发明涉及多肽药物制备技术领域，特别是提高多肽原料药稳定性的方法。
背景技术
人体内存在各种各样的多肽，其参与人体的各种生理功能的调控，多肽是由氨基酸以肽键的形式联接在一起的化合物，已经被证明了是生理活性强、免疫原性低、疗效高、使用安全的一类药物，全球有70种以上的多肽药物，2015年多肽药物市场达260亿美元，这个数字在以15%~20%的速度增长。
多肽药物在人体内半衰期短，产品不稳定，容易被降解，目前大多数为注射剂，提高多肽稳定性的方法包括化学修饰、成环等，近年将多肽药物做成缓控释微球成了研究热点，目的是提高药物作用时间，降低药物在体内的衰减速度。然而，医药人员把注意力集中到制剂的剂型上，却很少关注原料药稳定性的改善。多肽的氨基酸结构本身容易降解，对湿、光、热、酸、碱、氧化均比较敏感，多肽药物含有少量水分、补偿离子等，均影响药物的稳定性，使得药物容易降解。
中国公开专利文献CN 104877024 A中介绍比伐卢定的制备方法，其采用-45℃进行预冻，获得的冰晶会呈现雪花状或杆状的不规则大颗粒，不利于冻干粉的均一性。中国公开专利文献CN 101073666 B介绍胰激肽原酶原料药的制备方法，其采用超滤的方法进行脱盐，收率低，损失大。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，通过多肽药物中水分、补偿离子含量影响着药物的稳定性这一特点，采用超低温真空冷冻干燥法冻干多肽溶液，最终获得原料药，经冻干后的原料药显著提高了稳定性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：一种提高多肽原料药稳定性的方法，包括：
①、将经分离纯化后的多肽溶液转盐，形成含有补偿离子的多肽溶液。
优选的，采用反相高效液相色谱法或离子色谱法或纳滤法进行转盐；
优选的，补偿离子为醋酸、三氟乙酸或不含盐离子。
②、将经转盐的多肽溶液配制成合适的浓度。
优选的，多肽溶液采用真空浓缩法或纳滤法或稀释法配制成合适浓度。
、经超低温真空冷冻干燥法进行冻干。
优选的，预冻温度设定为-188℃~-60℃；进一步优选-188℃~-100℃，最优选-180℃~-150℃；
优选的，真空度设定为极限真空~1.0 mbar；进一步优选0.1 mbar ~0.6 mbar；最优选0.2 mbar ~0.5 mbar；
优选的，升华干燥阶段温度设定在-40℃~10℃；进一步优选-30℃~0℃；
优选的，解析干燥温度设定10℃~60℃，进一步优选30℃~45℃。
本发明所述的提高多肽原料药稳定性的方法中，所述的多肽原料药包括但不限于比伐卢定、醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽、依替巴肽、醋酸西曲瑞克、醋酸加尼瑞克、地加瑞克、利拉鲁肽、缩宫素、胸腺肽α1、醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、特利加压素或者利拉洛肽。
本发明基于改变多肽药物中水分、补偿离子的含量、提高产品均一性，采用超低温真空冷冻干燥法，改变冻干品的颗粒性状，达到改变水分、补偿离子的效果，从而提高产品保存的稳定性。
与现有技术相比，本发明将纯化后的多肽溶液进行转盐后，浓缩到合适浓度，采用超低温真空冷冻干燥法进行冻干，由于采用超低温预冻，使得结冰的多肽溶液形成小颗粒的冰晶，颗粒均匀，有利于冻干过程水分和补偿离子的升华与挥发，有利于水分和补偿离子含量的均一性，提高多肽原料药长期稳定性。
具体实施方式
本发明所述，术语“补偿离子”所指部分是多肽原料药中的酸根部分，包括醋酸离子、三氟乙酸离子等。术语“超低温真空冷冻干燥”所指预冻设定为-60℃以下的温度。6个月加速试验参见中国药监局网站公布的“化学药物稳定性研究技术指导原则”。
下面结合具体实施例对本发明进行详细描述，本部分的描述仅是示范性和解释性，不应对本发明的保护范围有任何的限制作用。
实施例1，一种提高多肽原料药稳定性的方法，将多肽原料药成盐后，获得含有补偿离子的多肽溶液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到目标多肽产品。
所述的多肽原料药为比伐卢定、醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽、依替巴肽、醋酸西曲瑞克、醋酸加尼瑞克、地加瑞克、利拉鲁肽、缩宫素、胸腺肽α1、醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、特利加压素或者利拉洛肽。
成盐的方法包括但不限于反相高效液相色谱法、离子交换色谱法或者纳滤法。所述的补偿离子选自醋酸、三氟乙酸或不含盐离子。多肽溶液采用真空浓缩法或纳滤法或稀释法配制成合适浓度。
超低温真空冷冻干燥法进行冻干时，先将多肽溶液预冻至-188℃~-60℃，然后通过真空冷冻干燥法获得多肽药物，控制冻干过程物料温度低于60℃。超低温真空冷冻干燥法进行冻干时，真空度设定为极限真空~1.0 mbar。超低温真空冷冻干燥法进行冻干时，升华干燥阶段温度设定在-40℃~10℃；超低温真空冷冻干燥法进行冻干时，解析干燥温度设定10℃~60℃。
实施例2：比伐卢定(Bivalirudin)的制备
（一）转盐
取纯化后的比伐卢定溶液15.32 g，浓缩除去乙腈，用反相高效液相色谱法进行转盐，色谱条件如下：
色谱柱：50×250 mm，ODS柱；
上样量：3 g目的肽
流动相A：2%的三氟乙酸，氨水调pH至1.5~6.5；
流动相B：乙腈
流动相C: 0.05%的三氟乙酸水溶液
转盐过程：将比伐卢定溶液注入色谱柱，5%的流动相B/(B+A)进行离子转换，后用50%的流动相B/(B+C)将比伐卢定冲洗下来。
将转盐后的比伐卢定浓缩至150 mg/ml，准备冻干。
HPLC测定比伐卢定的纯度：99.61%，目的物含量14.22 g，收率为92.8%。
（二）冻干
预冻：开启冻干机，将板层温度设定为-60℃，使用注射器将比伐卢定转盐浓缩液缓慢加入预冷的冻干盘中，浓缩液迅速结冰，维持预冻3小时。
升华干燥：真空设定0.5 mbar，温度设定为0℃，维持24 h。
解析干燥：解析干燥分两段，第一段设定温度30℃，真空度0.2 mbar，时间为8 h，第二段设定温度45℃，真空度为极限真空，时间为1 h。
冻干出箱称量15.12 g，水分含量2.0%，三氟乙酸含量6.7，产品纯度99.57%，最大单杂0.12%。
（三）稳定性考察结果
6个月加速试验结果显示，产品纯度99.17%，最大单杂0.22%，符合放行标准。
实施例3：醋酸地加瑞克(Degarelix Acetate)的制备
（一）转盐
取纯化后的醋酸地加瑞克溶液12.34 g，浓缩除去乙腈，用反相高效液相色谱法进行转盐，色谱条件如下：
色谱柱：50×250 mm，ODS柱；
上样量：3 g目的肽
流动相A：50 mM的醋酸铵；
流动相B：乙腈
流动相C: 0.05%的醋酸水溶液
转盐过程：将地加瑞克溶液注入色谱柱，5%的流动相B/(B+A)进行离子转换，后用50%的流动相B/(B+C)将地加瑞克冲洗下来。
将转盐后的地加瑞克浓缩至50 mg/ml，准备冻干。
HPLC测定地加瑞克的纯度：99.33%，目的物含量11.39 g，收率为92.3%。
（二）冻干
预冻：开启冻干机，将板层温度设定为-60℃，使用注射器将比伐卢定转盐浓缩液缓慢加入预冷的冻干盘中，浓缩液迅速结冰，维持预冻3小时。
升华干燥：真空设定0.5 mbar，温度设定为0℃，维持24 h。
解析干燥：解析干燥分两段，第一段设定温度30℃，真空度0.2 mbar，时间为8 h，第二段设定温度45℃，真空度为极限真空，时间为1 h。
冻干出箱称量14.12 g，水分含量2.3%，醋酸含量8.6%，产品纯度99.31%，最大单杂0.09%。
（三）稳定性考察结果
6个月室温加速试验结果显示，产品纯度99.06%，最大单杂0.24%，符合放行标准。
实施例4：醋酸特利加压素(Terlipressin Acetate)的制备
（一）转盐
取纯化后的特利加压素溶液16.26 g，浓缩除去乙腈，用反相高效液相色谱法进行转盐，色谱条件如下：
色谱柱：50×250 mm，ODS柱；
上样量：3 g目的肽
流动相A：50 mM的醋酸铵；
流动相B：乙腈
流动相C: 0.05%的醋酸水溶液
转盐过程：将特利加压素溶液注入色谱柱，5%的流动相B/(B+A)进行离子转换，后用50%的流动相B/(B+C)将地加瑞克冲洗下来。
将转盐后的特利加压素浓缩至100 mg/ml，准备冻干。
HPLC测定特利加压素的纯度：99.43%，目的物含量15.12 g，收率为93.0%。
（二）冻干
预冻：开启冻干机，将板层温度设定为-60℃，使用注射器将特利加压素转盐浓缩液缓慢加入预冷的冻干盘中，浓缩液迅速结冰，维持预冻3小时。
升华干燥：真空设定0.5 mbar，温度设定为0℃，维持24 h。
解析干燥：解析干燥分两段，第一段设定温度30℃，真空度0.2 mbar，时间为8 h，第二段设定温度45℃，真空度为极限真空，时间为1 h。
冻干出箱称量16.12 g，水分含量1.8%，醋酸含量8.8%，产品纯度99.41%，最大单杂0.16%。
（三）稳定性考察结果
6个月室温加速试验结果显示，产品纯度99.17%，最大单杂0.19%，符合放行标准。
实施例5：醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin Acetate)的制备
（一）转盐
取纯化后的亮丙瑞林溶液12.26 g，浓缩除去乙腈，用反相高效液相色谱法进行转盐，色谱条件如下：
色谱柱：50×250 mm，ODS柱；
上样量：3 g目的肽
流动相A：50 mM的醋酸铵；
流动相B：乙腈
流动相C: 0.05%的醋酸水溶液
转盐过程：将亮丙瑞林溶液注入色谱柱，5%的流动相B/(B+A)进行离子转换，后用50%的流动相B/(B+C)将地加瑞克冲洗下来。
将转盐后的亮丙瑞林浓缩至100 mg/ml，准备冻干。
HPLC测定亮丙瑞林的纯度：99.13%，目的物含量11.08 g，收率为90.4%。
（二）冻干
预冻：开启冻干机，将板层温度设定为-60℃，使用注射器将亮丙瑞林转盐浓缩液缓慢加入预冷的冻干盘中，浓缩液迅速结冰，维持预冻3小时。
升华干燥：真空设定0.5 mbar，温度设定为0℃，维持24 h。
解析干燥：解析干燥分两段，第一段设定温度30℃，真空度0.2 mbar，时间为8 h，第二段设定温度45℃，真空度为极限真空，时间为1 h。
冻干出箱称量12.12 g，水分含量4.2%，醋酸含量8.2%，产品纯度99.15%，最大单杂0.23%。
（三）稳定性考察结果
6个月室温加速试验结果显示，产品纯度98.15%，最大单杂0.35%，符合放行标准。
实施例6：醋酸戈舍瑞林(Goserelin Acetate)的制备
（一）转盐
取纯化后的戈舍瑞林溶液15.21 g，浓缩除去乙腈，用反相高效液相色谱法进行转盐，色谱条件如下：
色谱柱：50×250 mm，ODS柱；
上样量：3 g目的肽
流动相A：50 mM的醋酸铵；
流动相B：乙腈
流动相C: 0.05%的醋酸水溶液
转盐过程：将戈舍瑞林溶液注入色谱柱，5%的流动相B/(B+A)进行离子转换，后用50%的流动相B/(B+C)将地加瑞克冲洗下来。
将转盐后的戈舍瑞林浓缩至100 mg/ml，准备冻干。
HPLC测定戈舍瑞林的纯度：99.43%，目的物含量14.0 g，收率为92.0%。
（二）冻干
预冻：开启冻干机，将板层温度设定为-60℃，使用注射器将戈舍瑞林转盐浓缩液缓慢加入预冷的冻干盘中，浓缩液迅速结冰，维持预冻3小时。
升华干燥：真空设定0.5 mbar，温度设定为0℃，维持24 h。
解析干燥：解析干燥分两段，第一段设定温度30℃，真空度0.2 mbar，时间为8 h，第二段设定温度45℃，真空度为极限真空，时间为1 h。
冻干出箱称量15.1 g，水分含量3.8%，醋酸含量7.9%，产品纯度99.41%，最大单杂0.15%。
（三）稳定性考察结果
6个月室温加速试验结果显示，产品纯度98.85%，最大单杂0.31%，符合放行标准。
实施例7：醋酸兰瑞肽(Lanreotide Acetate)的制备
（一）转盐
取纯化后的兰瑞肽溶液13.26 g，浓缩除去乙腈，用反相高效液相色谱法进行转盐，色谱条件如下：
色谱柱：50×250 mm，ODS柱；
上样量：3 g目的肽
流动相A：50 mM的醋酸铵；
流动相B：乙腈
流动相C: 0.05%的醋酸水溶液
转盐过程：将兰瑞肽溶液注入色谱柱，5%的流动相B/(B+A)进行离子转换，后用50%的流动相B/(B+C)将兰瑞肽冲洗下来。
将转盐后的兰瑞肽浓缩至100 mg/ml，准备冻干。
HPLC测定兰瑞肽的纯度：99.63%，目的物含量12.58 g，收率为94.9%。
（二）冻干
预冻：开启冻干机，将板层温度设定为-60℃，使用注射器将戈舍瑞林转盐浓缩液缓慢加入预冷的冻干盘中，浓缩液迅速结冰，维持预冻3小时。
升华干燥：真空设定0.5 mbar，温度设定为0℃，维持24 h。
解析干燥：解析干燥分两段，第一段设定温度30℃，真空度0.2 mbar，时间为8 h，第二段设定温度45℃，真空度为极限真空，时间为1 h。
冻干出箱称量13.86 g，水分含量4.2%，醋酸含量5.6%，产品纯度99.65%，最大单杂0.08%。
（三）稳定性考察结果
6个月室温加速试验结果显示，产品纯度99.11%，最大单杂0.16%，符合放行标准。

Claims (3)

1.一种提高多肽原料药稳定性的方法，其特征在于：将多肽原料药成盐后，获得含有补偿离子的多肽溶液，然后通过超低温真空冷冻干燥法制备得到目标多肽产品；所述的多肽原料药包括比伐卢定、醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽、依替巴肽、醋酸西曲瑞克、醋酸加尼瑞克、地加瑞克、利拉鲁肽、缩宫素、胸腺肽α1、醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、特利加压素或者利拉洛肽；
所述的补偿离子选自醋酸或三氟乙酸；
多肽溶液采用真空浓缩法或纳滤法或稀释法配制成合适浓度；
超低温真空冷冻干燥法进行冻干时，先将多肽溶液预冻至-188℃~-60℃，然后通过真空冷冻干燥法获得多肽药物，控制冻干过程物料温度低于60℃；
超低温真空冷冻干燥法进行冻干时，升华干燥阶段温度设定在-40℃~10℃；解析干燥温度设定10℃~60℃。
2.根据权利要求1所述的提高多肽原料药稳定性的方法，其特征在于：成盐的方法为反相高效液相色谱法、离子交换色谱法或者纳滤法。
3.根据权利要求1所述的提高多肽原料药稳定性的方法，其特征在于：超低温真空冷冻干燥法进行冻干时，真空度设定为极限真空至1.0 mbar。
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