JP2021527084A - テルリプレシン組成物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる2018年6月15日出願の米国仮特許出願第62/685,447号に対する優先権の利益を主張する。
本明細書で使用される技術用語及び科学用語は、別段定義されない限り、本開示が関連する医薬製剤の技術分野の当業者によって一般に理解される意味を有するものとする。本明細書では、当業者に既知の様々な方法論が引用される。当業者に既知の好適な材料及び/又は方法が、本開示を実施する上で使用され得る。しかしながら、特定の材料及び方法が説明される。以下の説明及び実施例で参照される材料、試薬などは、別段の注記がない限り、商業的供給源から入手可能である。
上記のとおり、本明細書で記載される組成物は、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩、例えば酢酸塩などを含む。テルリプレシンは、N−[N−(N−グリシルグリシル)グリシル]−8−L−リシンバソプレッシンとしても知られており、分子式C52H74N16O15S2及び分子量1227.4を有する。これは、CAS登録番号14636−12−5で登録されている。
いくつかの実施形態では、薬学的に許容されるテルリプレシン組成物は、約3、約3.5、約3.7、約4、約4.3、約4.5、約4.7、約5、約5.5、又は約6のpHなどの、約3〜約6の範囲のpHを有する。本明細書で記載される組成物は、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.5、約5.7、約5.8、約5.9、又は約6.0、又はその間の任意の値のpHなどの、4.5〜6のpH又は4.5〜5のpHを含む、約4.5〜約6又は約4.5〜約5の範囲のpHを有し得る。非限定的な例としては、また、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2 5.3、5.4、5.5、5.6、5.5、5.7、5.8、5.9、又は6.0のpHが挙げられる。薬学的に許容されるテルリプレシン組成物は、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、又は約5.0のpHなどの、約4.5〜約5の範囲のpHを有し得る。非限定的な例としては、また、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、又は5.0のpHが挙げられる。
上記のとおり、本明細書で記載される組成物は、薬学的に許容される一価の有機緩衝塩(例えば、酢酸緩衝塩又は安息香酸緩衝塩)などの緩衝塩を含む。緩衝塩は、約0.1mM〜約1mMなどのその間の任意の値を含む、約0.1mM〜約5mM範囲の総緩衝剤濃度を組成物中で提供する量で存在し得る。テルリプレシン酢酸塩を含む組成物では、テルリプレシン酢酸塩は、緩衝剤濃度に寄与するであろう。例えば、0.12mg/mLのテルリプレシン酢酸塩は、0.2mMの酢酸塩に相当する。従って、例えば、0.12mg/mLのテルリプレシン酢酸塩(0.10mg/mLのテルリプレシン遊離塩基に相当する)を含む組成物では、テルリプレシン酢酸塩は0.2mM酢酸塩緩衝剤を提供し、1.2mg/mLのテルリプレシン酢酸塩(1.0mg/mLのテルリプレシン遊離塩基に相当する)を含む組成物では、テルリプレシン酢酸塩は2mM酢酸塩緩衝剤を提供し、2.4mg/mLのテルリプレシン酢酸塩(2.0mg/mLのテルリプレシン遊離塩基に相当する)を含む組成物では、テルリプレシン酢酸塩は4mM酢酸塩緩衝剤を提供するなどであろう。従って、テルリプレシン酢酸塩を含む組成物では、使用される緩衝塩の量は、(緩衝塩及びテルリプレシン酢酸塩からの)総緩衝剤濃度が組成物中で本明細書に記載される量のいずれかであるように、テルリプレシン酢酸塩によって提供される酢酸塩を考慮に入れるように調整され得る。
上記のとおり、いくつかの実施形態では、本明細書で記載される組成物は、硫酸カリウム(K2SO4)、硫酸アンモニウム((NH4)2SO4)、硫酸ナトリウム(Na2SO4)、硫酸マグネシウム(MgSO4)、塩化ナトリウム(NaCl)、及びヨウ化ナトリウム(NaI)のうちの1つ以上から選択される塩、又はマンニトールなどの等張剤を含む。等張剤は、組成物を等張にする任意の有効量で存在し得る。
本開示は、任意量のテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、任意量の任意の上記緩衝塩と、任意選択的に、任意量の上記等張剤(例えば、塩及び/又はマンニトール)とを、任意の好適な上記pHで含むテルリプレシン組成物を含む。本開示はまた、任意量のテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、約0.1mM〜約5mMの総緩衝剤濃度を組成物中で提供する任意量の任意の薬学的に許容される上記一価の有機緩衝塩と、任意選択的に、任意量の上記等張剤とを、任意の好適な上記pHで含むテルリプレシン組成物を含む。以下は、特定の例示的な実施形態として開示される。
上記のとおり、本明細書で記載される組成物は、分解生成物を含む不純物の形成に対して良好な安定性を示す。以下の実施例1でより詳細に議論されるように、本明細書に記載される研究は、テルリプレシンの2つの主要な分解経路を特定する:(1)[Gly12OH]、[Asp8]、及び[Glu7]テルリプレシンを形成する酸触媒加水分解(低pHで加速)、並びに(2)desGly1Gly2−テルリプレシンを形成する、末端グリシン残基の正のアミノ基によるジケトピペラジン閉環(高pHで加速)。いくつかの実施形態では、組成物は、室温で、1年、2年、又は3年を含む1年以上保存された場合、これらの分解生成物の1つ以上又は全てを含む不純物の形成に対して安定である。室温は、25℃又は更には30℃であり得ると理解すべきである。
本開示は、また、本明細書で記載される薬学的に許容されるテルリプレシン組成物を、肝硬変に苦しむ対象を治療するため、並びに/又は肝腎症候群(HRS)、急性腎障害、及び/若しくは食道出血(EVB)を治療するためなどの、それを必要としている対象へ投与することを含む治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、方法は、肝腎症候群(HRS)を治療するためである。いくつかの実施形態では、方法は、急性腎障害を治療するためである。いくつかの実施形態では、方法は、食道出血(EVB)又は出血性食道静脈瘤を治療するためである。いくつかの実施形態では、投与は、静脈内注射による。
以下に示すように、様々なpH、緩衝剤量、及び緩衝塩で0.1mg/mLのテルリプレシンを含む製剤を、要因計画に従って調製し、25℃/60%RHで6カ月間保存した。テルリプレシン及び不純物の量を、超速液体クロマトグラフ(UPLC)法を使用して測定した。
1.[Gly12OH]、[Asp8]、及び[Glu7]テルリプレシンを形成する酸触媒加水分解(低pHで加速)。
2.desGly1Gly2−テルリプレシンを形成する、末端グリシン残基の正のアミノ基によるジケトピペラジン閉環(高pHで加速)。
3つの0.1mg/mLのテルリプレシン製剤を調製した:
1.5mMの酢酸塩緩衝剤 pH5.0;
2.5mMの酢酸塩緩衝剤 pH5.0+0.12Mの硫酸ナトリウム;及び
3.緩衝剤なし及び0.12Mの硫酸アンモニウム、pH5.0に調製。
−desGly1Gly2−テルリプレシンの量
以下の2つの製剤を、25℃/65%RHで26週間保存した。
−0.1mg/mLのテルリプレシン、20mMの酢酸塩緩衝剤、pH3.7及び塩化ナトリウム(比較製剤);並びに
−0.1mg/mLのテルリプレシン、0.12Mの硫酸ナトリウム、及びpH5.0(製剤A)
テルリプレシン製剤を、要因計画に従って調製した。以下の表を参照されたい:
本実施例は、テルリプレシン製剤スクリーニング研究で得られた安定性の結果について記載する。本実施例には、25℃及び30℃で12カ月の時点までの結果が含まれており、最大3年間継続するであろう。本研究の目的は、2つの中心点(CP)を使用した23の完全実施要因計画(「DoE」)で、pH、硫酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム緩衝剤の影響を調査することであった。
pH:4.6〜5.4
硫酸ナトリウム:0〜80mM
酢酸ナトリウム:1〜9mM
製剤スクリーニング試料を:
25℃/60%R.Hで2年間(更に3年まで延長され得る)保存した;サンプリング間隔は、0カ月、1カ月、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、18カ月、及び24カ月。
30℃/75%R.Hで最大2年間(更に3年まで延長され得る)保存した;0カ月、1カ月、3カ月、6カ月、9カ月、12カ月、18カ月、及び24カ月。
製剤とゴム栓との間の接触を避けるために、バイアルを垂直に保存した。
30℃/75%RHでの12カ月の時点のデータをMINITABソフトウェア(Minitab,LLC,State College,PA)に入力した。評価は、2つの安定性制限パラメータは、不純物の合計及びdesGly1Gly2−不純物の量であることを示した。これらの2つのパラメータは、図4に示されるように、更なる評価のために選択された。25℃/60%RHでのデータの統計的評価は非常に類似しており、ここには示されていない。
図5及び6は、製剤7A及び製剤14A(参照製剤)の25℃/60%RH及び30℃/75%RHでの不純物データの合計の外挿を示す。外挿は、製剤7Aが25℃/60%RHで36カ月間、十分なマージンを持って規格内(不純物が3.5%以下)にとどまると予測する。参照製剤(製剤14A)は、25℃/60%RHで約5カ月後に、すでに規格限度を超えていることは注目に値し得る。
25℃/60%RH:0.5996/0.0701=8.6倍の改善
30℃/75%RH:1.1015/0.1351=8.2倍の改善
本実施例は、実施例5に記載されたのと同様の方法で実施されたテルリプレシン製剤スクリーニング研究で得られた安定性の結果を記載している。
以下の表は、本実施例で試験された製剤の組成、及び40℃で1カ月及び3カ月の保存後に得られた不純物の対応する合計を示す。
Claims (39)
- 医薬組成物であって、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、5mM以下の総緩衝剤濃度を前記組成物中で提供する量の一価の有機緩衝塩と、任意選択的に等張剤と、水とを含む医薬組成物。
- 前記等張剤が存在し、且つ硫酸カリウム(K2SO4)、硫酸アンモニウム((NH4)2SO4)、硫酸ナトリウム(Na2SO4)、硫酸マグネシウム(MgSO4)、塩化ナトリウム(NaCl)、及びヨウ化ナトリウム(NaI)のうちの1つ以上から選択される塩を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記等張剤が存在し、且つマンニトールを含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、約4.5〜約6のpHを有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、約4.5〜約5.5のpHを有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝塩が、酢酸緩衝塩、及び安息香酸緩衝塩から選択される1つ以上である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記酢酸緩衝塩が、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム、及び酢酸カリウムのうちの1つ以上から選択される、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記酢酸緩衝塩が、酢酸ナトリウムである、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記緩衝塩が、約0.1mM〜約5mMの範囲の総緩衝剤濃度を提供する量で存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記等張剤が存在し、且つ約1mg/mL〜約10mg/mLの範囲の濃度で塩化ナトリウムを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記等張剤が存在し、且つ約30mg/mL〜約70mg/mLの範囲の濃度でマンニトールを含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0.1mg/mL〜約5mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量で、テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0.1mg/mL〜約5mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量で、テルリプレシン酢酸塩を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0.1mg/mL〜約5mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約0.1mM〜約5mMの範囲の総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、任意選択的に、約1mg/mL〜約10mg/mLの範囲の濃度の塩化ナトリウムと、水とを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 約0.1mg/mL〜約5mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約0.1mM〜約5mMの範囲の総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、任意選択的に、約1mg/mL〜約10mg/mLの範囲の濃度の塩化ナトリウムと、水とから本質的になる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.1mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約9mg/mLの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約9mg/mLの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 2mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約9mg/mLの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 3mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約9mg/mLの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 4mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約9mg/mLの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 5mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、約9mg/mLの濃度の塩化ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.1mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 2mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 3mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 4mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 5mg/mLのテルリプレシン遊離塩基を提供する量のテルリプレシン酢酸塩と、約1mMの総酢酸塩濃度を提供する量の酢酸ナトリウムと、水とを含み、約4.8±0.3のpHを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、室温で少なくとも1年間安定である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 25℃及び60%の相対湿度で少なくとも1年の一定期間保存された後、前記組成物中の前記総不純物含有量が、テルリプレシンの総重量に基づいて、約1.9%w/w未満である、請求項1〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記一定期間が、1年、18カ月、24カ月、及び36カ月から選択される、請求項29に記載の医薬組成物。
- 前記一定期間が、12カ月である、請求項29に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬テルリプレシン組成物を、それを必要としている対象へ投与することを含む、治療方法。
- 前記方法が、食道出血(EVB)を治療するためである、請求項31に記載の方法。
- 前記方法が、肝腎症候群(HRS)を治療するためである、請求項31に記載の方法。
- 前記方法が、急性腎障害を治療するためである、請求項31に記載の方法。
- 前記投与が、静脈内注射による、請求項32〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 食道出血(EVB)、肝腎症候群、及び急性腎障害から選択される病態の治療にて使用するための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 食道出血(EVB)、肝腎症候群、又は急性腎障害を治療するための薬剤の調製におけるテルリプレシン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記薬剤が、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物を含む使用。
- テルリプレシン又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの緩衝塩と、硫酸カリウム(K2SO4)、硫酸アンモニウム((NH4)2SO4)、硫酸ナトリウム(Na2SO4)、硫酸マグネシウム(MgSO4)、塩化ナトリウム(NaCl)、及びヨウ化ナトリウム(NaI)から選択される1つ以上から選択される少なくとも1つの塩とを含む、医薬組成物。
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