BR112020025380A2 - composições de terlipressina e seus usos - Google Patents

Abstract

“composições de terlipressina e seus usos” são descritas aqui composições farmacêuticas compreendendo terlipressina e métodos terapêuticos para o seu uso.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para "COMPOSIÇÕES DE TRELIPRESSINA E SEUS USOS"

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica os benefícios de prioridade do pedido provisório dos EUA 62/685,447, depositado em 15 de junho de 2018, cuja totalidade do conteúdo é aqui incorporada a título de referência.

CAMPO

[0002] São descritas aqui composições farmacêuticas estáveis compreendendo terlipressina e métodos terapêuticos para o seu uso.

ANTECEDENTES

[0003] A cirrose é uma doença crônica do fígado na qual tecido cicatrizado substitui o fígado normal. Quando o fluxo de sangue para os rins se torna insuficiente, os pacientes com cirrose podem desenvolver uma doença renal conhecida como síndrome hepatorrenal. Foi mostrado que terlipressina, um fármaco que aumenta o fluxo de sangue para os rins por constrição de vasos sanguíneos, ajuda pessoas com síndrome hepatorrenal.

[0004] A terlipressina, também conhecida como triglicil- lisina vasopressina, é um peptídeo sintético. É um análogo da vasopressina, que é um hormônio vasoativo endógeno. A terlipressina foi aprovada em muitos países fora dos Estados Unidos para o tratamento de complicações com risco de vida de cirrose, incluindo síndrome hepatorrenal (HRS) e hemorragia esofágica (EVB). A fórmula estrutural da terlipressina é a seguinte: que também pode ser representada do modo seguinte:

[0005] Devido à meia vida curta da terlipressina, o seu uso tem sido limitado ao cenário hospitalar. GLYPRESSIN® 0,1 mg/mL é a formulação líquida corrente da Ferring de terlipressina. O produto é disponibilizado como uma solução para injeção em uma ampola de vidro de 10 mL de tipo I com um volume cheio de 8,5 mL. O produto contém 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina (correspondente a aproximadamente 0,12 mg/mL como sal acetato), 20 mM de tampão acetato e 9 mg/mL de NaCl. O pH do produto é pH 3,5 – 4,5 com um pH ajustado entre 3,6-3,9. Este produto deve ser armazenado em um refrigerador e tem um tempo de armazenamento de 24 meses a 2-8 °C. Para melhorar a capacidade de uso do produto fora dos hospitais, por exemplo, em ambulâncias, será desejável desenvolver uma formulação líquida de terlipressina com tempo de armazenamento melhorado que seja estável à temperatura ambiente (cerca de 25 °C ou cerca de 30 °C) durante pelo menos 1 ou 2 anos.

SUMÁRIO

[0006] Em um aspecto, são proporcionadas aqui composições farmacêuticas compreendendo terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal de tampão orgânico monovalente em uma quantidade que proporciona uma concentração total de tampão na composição de 5 mM ou menos, opcionalmente, um agente isotônico e água.

A composição pode ter um pH desde cerca de 4,5 até cerca de 6. Em algumas modalidades, a composição tem um pH desde cerca de 4,5 até cerca de 5,5.

[0007] Em algumas modalidades, o agente isotônico é ou compreende manitol. Em algumas modalidades, o agente isotônico é ou compreende um sal selecionado de um ou mais de sulfato de potássio (K2SO4), sulfato de amônio ((NH4)2SO4), sulfato de sódio (Na2SO4), sulfato de magnésio (MgSO4), cloreto de sódio (NaCl) e iodeto de sódio (NaI). Em algumas modalidades, o agente isotônico compreende cloreto de sódio, tal como a uma concentração que varia desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 10 mg/mL. Em algumas modalidades, o agente isotônico compreende manitol, tal como a uma concentração que varia desde cerca de 30 mg/mL até cerca de 70 mg/mL.

[0008] Em algumas modalidades, o sal de tampão é um ou mais selecionados de um sal de tampão acetato e um sal de tampão benzoato. Em algumas modalidades, o sal de tampão acetato é selecionado de um ou mais de acetato de sódio, acetato de amônio e acetato de potássio. Em algumas modalidades, o sal de tampão acetato é acetato de sódio. Em algumas modalidades, o sal de tampão está presente em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de tampão que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM.

[0009] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende terlipressina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina.

[0010] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ou consiste essencialmente em acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM, opcionalmente, cloreto de sódio a uma concentração que varia desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 10 mg/mL e água.

[0011] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 2 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 3 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 4 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 5 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

[0012] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 2 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 3 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 4 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 5 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

[0013] De acordo com quaisquer modalidades, a composição farmacêutica pode ser estável à temperatura ambiente durante pelo menos 1 ano. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada a 25 °C e 60% de umidade relativa durante um período de tempo de pelo menos um ano, o teor total de impurezas na composição é menor do que cerca de 1,9% p/p com base no peso total da terlipressina. Em algumas modalidades, o período de tempo é selecionado de um ano, 18 meses, 24 meses e 36 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo é 12 meses.

[0014] Em outro aspecto, são proporcionados aqui métodos de tratamento compreendendo administrar qualquer uma das composições farmacêuticas de terlipressina descritas aqui a um sujeito com sua necessidade. Em algumas modalidades, o método se destina ao tratamento de hemorragia esofágica (EVB). Em algumas modalidades, o método se destina ao tratamento de síndrome hepatorrenal (HRS). Em algumas modalidades, o método se destina ao tratamento de lesão renal aguda. Em algumas modalidades, a administração é efetuada por injeção intravenosa.

[0015] Em outro aspecto, são proporcionadas aqui composições farmacêuticas de terlipressina descritas aqui para uso no tratamento de uma afecção selecionada de hemorragia esofágica (EVB), síndrome hepatorrenal e lesão renal aguda.

[0016] Em outro aspecto, são proporcionados aqui usos de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de hemorragia esofágica (EVB), síndrome hepatorrenal ou lesão renal aguda, em que o medicamento compreende qualquer uma das composições farmacêuticas de terlipressina descritas aqui.

[0017] Em outro aspecto, são proporcionadas aqui composições farmacêuticas compreendendo terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pelo menos um sal de tampão, e pelo menos um sal selecionado de um ou mais escolhidos de sulfato de potássio (K2SO4), sulfato de amônio ((NH4)2SO4), sulfato de sódio (Na2SO4), sulfato de magnésio (MgSO4), cloreto de sódio (NaCl) e iodeto de sódio (NaI).

DESCRIÇÃO BREVE DOS DESENHOS

[0018] A FIG. 1 é uma ilustração gráfica da soma de impurezas para a Formulação A e uma Fórmula Comparativa sob armazenamento a 25 ºC durante 26 semanas.

[0019] A FIG. 2 é uma ilustração gráfica da soma de impurezas para a Formulação 1 e uma Fórmula Comparativa sob armazenamento a 25 ºC/60% UR.

[0020] A FIG. 3 é uma ilustração gráfica da soma de impurezas para a Formulação 1 e uma Fórmula Comparativa sob armazenamento a 30 ºC/75% UR.

[0021] A FIG. 4 mostra um cromatograma de terlipressina e impurezas específicas relacionadas com terlipressina descritas aqui.

[0022] A FIG. 5 é uma ilustração gráfica da extrapolação dos dados da soma de impurezas a 25 °C/60% UR da Formulação 7A e Formulação 14A (formulação de referência).

[0023] A FIG. 6 é uma ilustração gráfica da extrapolação dos dados da soma de impurezas a 30 °C/75% UR da Formulação 7A e Formulação 14A (formulação de referência).

[0024] A FIG. 7 é uma ilustração gráfica da extrapolação dos dados de desGly1Gly2 a 25 °C/60% UR e 30 °C/75% UR da Formulação 7A.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0025] A presente revelação proporciona composições farmaceuticamente aceitáveis de terlipressina compreendendo terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal de tampão, tal como um sal de tampão orgânico monovalente (por exemplo, um sal de tampão acetato ou um sal de tampão benzoato), opcionalmente, um agente isotônico, tal como manitol ou um sal selecionado de um ou mais de sulfato de potássio (K2SO4), sulfato de amônio ((NH4)2SO4), sulfato de sódio (Na2SO4), sulfato de magnésio (MgSO4), cloreto de sódio (NaCl) e iodeto de sódio (NaI) e água. As composições podem ter uma concentração total de tampão de 5 mM ou menos, tal como desde 0,1 mM até cerca de 5 mM.

[0026] As composições descritas aqui exibem boa estabilidade contra a formação de impurezas. Em algumas modalidades, as composições são estáveis à temperatura ambiente durante pelo menos um ano. Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm estabilidade melhorada em comparação com a formulação comercial GLYPRESSIN®, que pode ser refletida na formação reduzida de impurezas. Sem ficar restringido por qualquer teoria, a estabilidade melhorada das composições descritas aqui é atribuída à combinação específica de ingredientes e suas quantidades, bem como ao pH. Definições

[0027] Termos técnicos e científicos usados aqui têm os significados usualmente entendidos pelo habitualmente perito na técnica de formulações farmacêuticas à qual pertence a presente revelação, a menos que definidos de outro modo. São aqui referidas várias metodologias conhecidas dos habitualmente peritos na técnica. Materiais e/ou métodos adequados conhecidos dos habitualmente peritos na técnica podem ser utilizados na implementação da presente revelação. No entanto, materiais e métodos específicos são descritos. Materiais, reagentes e similares que são referidos na seguinte descrição e exemplos são obteníveis de fontes comerciais, a menos que notado de outro modo.

[0028] Como usadas aqui, as formas singulares "um", "uma", e "o", "a" designam tanto o singular quanto o plural, a menos que seja expressamente afirmado que designam somente o singular.

[0029] Como usado aqui, o termo "cerca de" significa que o número ou intervalo não está limitado ao número ou intervalo exato apresentado, mas abrange valores em redor do número ou intervalo indicado, como será entendido pelos habitualmente peritos na técnica, dependendo do contexto onde o número ou intervalo é usado. A menos que seja claro de outro modo a partir do contexto ou convenção na técnica, "cerca de" significa até mais ou menos 10% do termo particular.

[0030] O termo "sal farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, se relaciona com sais orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis do composto referido. Sais exemplificativos incluem, mas sem limitação, sais sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato "mesilato", etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)), sais de metais alcalinos (por exemplo, sódio e potássio), sais de metais alcalinoterrosos (por exemplo, magnésio) e sais de amônio. Em algumas modalidades, o sal farmaceuticamente aceitável de terlipressina é o sal acetato.

[0031] Como usado aqui, "sujeito" designa qualquer mamífero, incluindo humanos. Por exemplo, um sujeito pode estar sofrendo de ou em risco de desenvolver uma afecção que pode ser diagnosticada, tratada ou prevenida com terlipressina, ou pode estar tomando terlipressina para outros propósitos.

[0032] Os termos "administrar", "administração" ou "administrando", como usados aqui, se relacionam com proporcionar, dar, dosear e/ou prescrever, como por um profissional de saúde ou seu ou sua agente autorizada ou sob a sua direção, e submeter a, tomar ou consumir, como por um profissional de saúde ou o sujeito.

[0033] Os termos "tratar", "tratando" ou "tratamento", como usados aqui, incluem aliviar, atenuar ou melhorar uma doença ou afecção ou um ou mais de seus sintomas, quer a doença ou afecção seja ou não considerada "curada" ou "sarada" e quer todos os sintomas estejam ou não resolvidos. Os termos também incluem reduzir ou prevenir a progressão de uma doença ou afecção ou um ou mais de seus sintomas, impedir ou prevenir um mecanismo subjacente de uma doença ou afecção ou um ou mais de seus sintomas, e alcançar qualquer benefício terapêutico e/ou profilático.

[0034] Como usada aqui, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" se relaciona com uma dose que proporciona o efeito farmacológico específico para o qual o fármaco é administrado em um sujeito necessitado de tal tratamento. É de salientar que uma quantidade terapeuticamente eficaz nem sempre será eficaz no tratamento das afecções descritas aqui, mesmo que seja considerado que tal dose é uma quantidade terapeuticamente eficaz pelos peritos na técnica. Apenas por motivos de conveniência, doses e quantidades terapeuticamente eficazes exemplificativas são proporcionadas abaixo com referência a sujeitos humanos adultos. Os peritos na técnica podem ajustar tais quantidades, de acordo com práticas comuns, consoante o necessário para tratar um sujeito e/ou afecção/doença específica.

[0035] Os termos "compreendendo", "incluindo", "contendo", etc., devem ser lidos de modo expansivo e sem limitação. Adicionalmente, será entendido que a expressão "consistindo essencialmente em" inclui aqueles elementos especificamente listados e elementos adicionais que não afetam materialmente as características básicas e novas da invenção reivindicada, tais como ingredientes que materialmente não têm impacto na estabilidade da composição ou promovem a formação de impurezas. Por exemplo, "consistindo essencialmente em" exclui a presença de tampões citrato ou succinato em uma quantidade que materialmente tem impacto na estabilidade da composição. A expressão "consistindo em" exclui qualquer elemento não especificado.

Terlipressina

[0036] Como notado acima, as composições descritas aqui incluem terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como o sal acetato. A terlipressina também é conhecida como N-[N-(N- Glicilglicil)glicil]-8-L-lisina-vasopressina, e tem a fórmula molecular C52H74N16O15S2 e um peso molecular de 1227,4. Está registrada sob o Número de Registro CAS 14636-12-5.

[0037] As composições podem compreender terlipressina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 10 mg/mL de base livre de terlipressina, incluindo desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina, tal como desde 0,1 mg/mL até 5 mg/mL, tal como cerca de 0,01 mg/mL, cerca de 0,05 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL, cerca de 0,2 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL, cerca de 0,4 mg/mL, cerca de 0,5 mg/mL, cerca de 0,6 mg/mL, cerca de 0,7 mg/mL, cerca de 0,8 mg/mL, cerca de 0,9 mg/mL, cerca de 1,0 mg/mL, cerca de 2,0 mg/mL, cerca de 3,0 mg/mL, cerca de 4,0 mg/mL, cerca de 5 mg/mL, cerca de 6 mg/mL, cerca de 7 mg/mL, cerca de 8 mg/mL, cerca de 9 mg/mL ou cerca de 10 mg/mL, incluindo 0,01 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,3 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,7 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,9 mg/mL, 1,0 mg/mL, 2,0 mg/mL, 3,0 mg/mL, 4,0 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL ou 10 mg/mL. As composições podem compreender terlipressina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade para proporcionar cerca de 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, incluindo em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina,

[0038] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,01 mg/mL até cerca de 10 mg/mL de base livre de terlipressina, incluindo desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina, tal como desde 0,1 mg/mL até 5 mg/mL, tal como cerca de 0,01 mg/mL, cerca de 0,05 mg/mL, cerca de 0,1 mg/mL, cerca de 0,2 mg/mL, cerca de 0,3 mg/mL, cerca de 0,4 mg/mL, cerca de 0,5 mg/mL, cerca de 0,6 mg/mL, cerca de 0,7 mg/mL, cerca de 0,8 mg/mL, cerca de 0,9 mg/mL, cerca de 1,0 mg/mL, cerca de 2,0 mg/mL, cerca de 3,0 mg/mL, cerca de 4,0 mg/mL, cerca de 5 mg/mL, cerca de 6 mg/mL, cerca de 7 mg/mL, cerca de 8 mg/mL, cerca de 9 mg/mL ou cerca de 10 mg/mL, incluindo 0,01 mg/mL, 0,05 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,2 mg/mL, 0,3 mg/mL, 0,4 mg/mL, 0,5 mg/mL, 0,6 mg/mL, 0,7 mg/mL, 0,8 mg/mL, 0,9 mg/mL, 1,0 mg/mL, 2,0 mg/mL, 3,0 mg/mL, 4,0 mg/mL, 5 mg/mL, 6 mg/mL, 7 mg/mL, 8 mg/mL, 9 mg/mL ou 10 mg/mL.

Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar cerca de 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, incluindo em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina.

Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar cerca de 1 mg/mL de base livre de terlipressina, incluindo em uma quantidade para proporcionar 1 mg/mL de base livre de terlipressina.

Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar cerca de 2 mg/mL de base livre de terlipressina, incluindo em uma quantidade para proporcionar 2 mg/mL de base livre de terlipressina.

Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar cerca de 3 mg/mL de base livre de terlipressina, incluindo em uma quantidade para proporcionar 3 mg/mL de base livre de terlipressina.

Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar cerca de 4 mg/mL de base livre de terlipressina, incluindo em uma quantidade para proporcionar 4 mg/mL de base livre de terlipressina. Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina, incluindo em uma quantidade para proporcionar 5 mg/mL de base livre de terlipressina. pH

[0039] Em algumas modalidades, as composições farmaceuticamente aceitáveis de terlipressina têm um pH que varia desde cerca de 3 até cerca de 6, tal como um pH de cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 3,7, cerca de 4, cerca de 4,3, cerca de 4,5, cerca de 4,7, cerca de 5, cerca de 5,5 ou cerca de 6. As composições descritas aqui podem ter um pH que varia desde cerca de 4,5 até cerca de 6, ou desde cerca de 4,5 até cerca de 5, incluindo um pH desde 4,5 até 6, ou um pH desde 4,5 até 5, tal como um pH de cerca de 4,5, cerca de 4,6, cerca de 4,7, cerca de 4,8, cerca de 4,9, cerca de 5,0, cerca de 5,1, cerca de 5,2 cerca de 5,3, cerca de 5,4, cerca de 5,5, cerca de 5,6, cerca de 5,5, cerca de 5,7, cerca de 5,8, cerca de 5,9 ou cerca de 6,0, ou qualquer valor intermédio. Exemplos não limitadores também incluem um pH de 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,5, 5,7, 5,8, 5,9 ou 6,0. As composições farmaceuticamente aceitáveis de terlipressina podem ter um pH que varia desde cerca de 4,5 até cerca de 5, tal como um pH de cerca de 4,5, cerca de 4,6, cerca de 4,7, cerca de 4,8, cerca de 4,9 ou cerca de 5,0, Exemplos não limitadores também incluem um pH de 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9 ou 5,0. Sal de Tampão

[0040] Como notado acima, as composições descritas aqui compreendem um sal de tampão, tal como um sal de tampão orgânico monovalente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um sal de tampão acetato ou um sal de tampão benzoato). O sal de tampão pode estar presente em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de tampão na composição que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM, incluindo qualquer valor intermédio, tal como desde cerca de 0,1 mM até cerca de 1 mM. Em composições compreendendo acetato de terlipressina, o acetato de terlipressina irá contribuir para a concentração do tampão. Por exemplo, 0,12 mg/mL de acetato de terlipressina correspondem a acetato 0,2 mM. Assim, por exemplo, em uma composição compreendendo 0,12 mg/mL de acetato de terlipressina (correspondente a 0,10 mg/mL de base livre de terlipressina), o acetato de terlipressina irá proporcionar tampão acetato 0,2 mM, em uma composição compreendendo 1,2 mg/mL de acetato de terlipressina (correspondente a 1,0 mg/mL de base livre de terlipressina), o acetato de terlipressina irá proporcionar tampão acetato 2 mM, em uma composição compreendendo 2,4 mg/mL de acetato de terlipressina (correspondente a 2,0 mg/mL de base livre de terlipressina), o acetato de terlipressina irá proporcionar tampão acetato 4 mM, etc. Em conformidade, em composições compreendendo acetato de terlipressina, a quantidade de sal de tampão usada pode ser ajustada para tomar em consideração o acetato proporcionado pelo acetato de terlipressina, de modo que a concentração total de tampão na composição (do sal de tampão e acetato de terlipressina) é qualquer uma das quantidades descritas aqui.

[0041] Em algumas modalidades, o sal de tampão compreende acetato, que pode ser proporcionado por qualquer sal acetato farmaceuticamente aceitável. Tal composição pode compreender um sal de tampão acetato em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato na composição que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM, incluindo qualquer valor intermédio, tal como desde cerca de 0,1 mM até cerca de 1 mM, incluindo desde 0,1 mM até 1 mM. Como exemplo não limitador, a composição pode compreender um sal de tampão acetato a uma concentração de cerca de 1 mM, cerca de 3 mM ou cerca de 5 mM, ou em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato na composição de cerca de 1 mM, cerca de 3 mM ou cerca de 5 mM. A composição pode compreender um sal de tampão acetato a uma concentração que varia desde, ou em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato na composição de, cerca de 0,1 mM até cerca de 1 mM, incluindo qualquer valor intermédio, tal como cerca de 0,1 mM, cerca de 0,2 mM, cerca de 0,3 mM, cerca de 0,4 mM, cerca de 0,5 mM, cerca de 0,6 mM, cerca de 0,7 mM, cerca de 0,8 mM, cerca de 0,9 mM, cerca de 1,0 mM, cerca de 1,1 mM ou cerca de 1,2 mM. Exemplos não limitadores de concentrações adequadas de acetato também incluem 0,1 mM, 0,2 mM, 0,3 mM, 0,4 mM, 0,5 mM, 0,6 mM, 0,7 mM, 0,8 mM, 0,9 mM, 1,0 mM, 1,1 mM ou 1,2 mM. Como notado acima, composições compreendendo 0,12 mg/mL de acetato de terlipressina terão uma concentração de tampão acetato de 0,2 mM mesmo sem adicionar sal de tampão acetato (etc.) adicional.

[0042] Em algumas modalidades, o sal de tampão acetato é acetato de sódio, acetato de amônio ou acetato de potássio. Assim, o sal de tampão pode ser acetato de sódio. Adicionalmente ou alternativamente, o sal de tampão pode ser acetato de amônio. Adicionalmente ou alternativamente, o sal de tampão pode ser acetato de potássio.

[0043] Em algumas modalidades, o pelo menos um sal de tampão compreende benzoato, que pode ser proporcionado por qualquer sal benzoato farmaceuticamente aceite. Tal composição pode compreender um sal de tampão benzoato a concentração que varia desde, ou em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de tampão na composição de, cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM, incluindo qualquer valor intermédio, tal como desde cerca de 0,1 mM até cerca de 1 mM, incluindo desde 0,1 mM até 1 mM. Como exemplo não limitador, a composição pode compreender um sal de tampão benzoato a uma concentração de, ou em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de tampão na composição de, cerca de 1 mM. A composição pode compreender um sal de tampão benzoato a uma concentração que varia desde, ou em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de tampão na composição de, cerca de 0,1 mM até cerca de 1 mM, incluindo qualquer valor intermédio, tal como cerca de 0,1 mM, cerca de 0,2 mM, cerca de 0,3 mM, cerca de 0,4 mM, cerca de 0,5 mM, cerca de 0,6 mM, cerca de 0,7 mM, cerca de 0,8 mM, cerca de 0,9 mM, cerca de 1,0 mM, cerca de 1,1 mM ou cerca de 1,2 mM. Exemplos não limitadores de concentrações adequadas de sal de tampão benzoato, ou concentrações totais de tampão na composição, também incluem 0,1 mM, 0,2 mM, 0,3 mM, 0,4 mM, 0,5 mM, 0,6 mM, 0,7 mM, 0,8 mM, 0,9 mM, 1,0 mM, 1,1 mM ou 1,2 mM.

[0044] Em algumas modalidades, o pelo menos um sal de tampão é benzoato de sódio. Em algumas modalidades, a composição compreende benzoato de sódio a uma concentração de, ou em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de tampão na composição de, cerca de 1 mM.

[0045] Em composições compreendendo acetato de terlipressina, a quantidade de sal de tampão benzoato usada pode ser ajustada para tomar em consideração o acetato proporcionado pelo acetato de terlipressina, de modo que a concentração total de tampão na composição (benzoato mais acetato) é qualquer uma das quantidades apresentadas acima, tal como tendo uma concentração total de acetato mais benzoato de cerca de 1 mM. Agente Isotônico/Sais

[0046] Como notado acima, em algumas modalidades, as composições descritas aqui compreendem um agente isotônico, tal como um sal selecionado de um ou mais de sulfato de potássio (K2SO4), sulfato de amônio ((NH4)2SO4), sulfato de sódio (Na2SO4), sulfato de magnésio (MgSO4), cloreto de sódio (NaCl) e iodeto de sódio (NaI), ou manitol. O agente isotônico pode estar presente em qualquer quantidade eficaz para tornar a composição isotônica.

[0047] Em algumas modalidades, o agente isotônico é o sal cloreto de sódio. O cloreto de sódio pode estar presente em uma quantidade eficaz para tornar a composição isotônica. Assim, a composição pode compreender cloreto de sódio a uma concentração que varia desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 10 mL/mL, incluindo qualquer quantidade intermédia, tal como cerca de 1 mg/mL, cerca de 1,5 mg/mL, cerca de 2,0 mg/mL, cerca de 2,5 mg/mL, cerca de 3,0 mg/mL, cerca de 3,5 mg/mL, cerca de 4,0 mg/mL, cerca de 4,5 mg/mL, cerca de 5,0 mg/mL, cerca de 5,5 mg/mL, cerca de 6,0 mg/mL, cerca de 6,5 mg/mL, cerca de 7,0 mg/mL, cerca de 7,5 mg/mL, cerca de 8,0 mg/mL, cerca de 8,5 mg/mL, cerca de 9,0 mg/mL, cerca de 9,5 mg/mL ou cerca de 10,0 mg/mL. Exemplos não limitadores de concentrações adequadas de cloreto de sódio também incluem 1 mg/mL, 1,5 mg/mL, 2,0 mg/mL, 2,5 mg/mL, 3,0 mg/mL, 3,5 mg/mL, 4,0 mg/mL, 4,5 mg/mL, 5,0 mg/mL, 5,5 mg/mL, 6,0 mg/mL, 6,5 mg/mL, 7,0 mg/mL, 7,5 mg/mL, 8,0 mg/mL, 8,5 mg/mL, 9,0 mg/mL, 9,5 mg/mL ou 10,0 mg/mL.

[0048] Em algumas modalidades, o agente isotônico é manitol. O manitol pode estar presente em qualquer quantidade eficaz para tornar a composição isotônica. Assim, a composição pode compreender manitol a uma concentração que varia desde cerca de 30 mg/mL até cerca de 70 mL/mL, incluindo qualquer quantidade intermédia, tal como cerca de 30 mg/mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL, cerca de 50 mg/mL, cerca de 55 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 65 mg/mL ou cerca de 70 mg/mL. Exemplos não limitadores de concentrações adequadas de manitol também incluem 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL, 55 mg/mL, 60 mg/mL, 65 mg/mL ou 70 mg/mL. Em modalidades específicas, a composição inclui manitol a uma concentração de cerca de 50 mg/mL, tal como 50 mg/mL.

[0049] Em algumas modalidades, a composição inclui o sal sulfato de sódio. Adicionalmente, em algumas modalidades, a composição compreende sulfato de sódio a uma concentração que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 120 mM. Em algumas modalidades, a composição compreende sulfato de sódio a uma concentração de cerca de 120 mM. Em algumas modalidades, a composição não inclui sulfato de sódio. Composições

[0050] A presente revelação inclui composições de terlipressina compreendendo qualquer quantidade de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, qualquer quantidade de qualquer(quaisquer) sal(sais) de tampão descrito(s) acima, e, opcionalmente, qualquer quantidade de agente(s) isotônico(s) (por exemplo, sal(sais) e/ou manitol) descrito(s) acima, a qualquer pH adequado descrito acima. A presente revelação também inclui composições de terlipressina compreendendo qualquer quantidade de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, qualquer quantidade de qualquer(quaisquer) sal(sais) farmaceuticamente aceitável(aceitáveis) de tampão orgânico monovalente descrito(s) acima que proporciona uma concentração total de tampão na composição desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM, e, opcionalmente, qualquer quantidade de agente(s) isotônico(s) descrito(s) acima, a qualquer pH adequado descrito acima. O seguinte é revelado como modalidades ilustrativas específicas.

[0051] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina, um sal de tampão acetato em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM, opcionalmente, cloreto de sódio a uma concentração que varia desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 10 mg/mL e água, e tem um pH desde 4,5 até cerca de 5,5.

[0052] Em algumas modalidades, a composição consiste essencialmente em acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina, um sal de tampão acetato em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM, opcionalmente, cloreto de sódio a uma concentração que varia desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 10 mg/mL e água. Tal composição não inclui nenhuns ingredientes adicionais que materialmente possam ter impacto na estabilidade da composição ou promover a formação de impurezas. Em algumas modalidades, tal composição não inclui um sal de tampão citrato e não inclui um sal de tampão succinato. Adicionalmente ou alternativamente, em algumas modalidades tal composição não inclui um sal sulfato (tal como sulfato de sódio).

[0053] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0054] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0055] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 2 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0056] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 3 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0057] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 4 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0058] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 5 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0059] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0060] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0061] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 2 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0062] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 3 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0063] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 4 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0064] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 5 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água. Tal composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0065] Em algumas modalidades, a composição farmaceuticamente aceitável de terlipressina revelada aqui compreende terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pelo menos um sal de tampão escolhido de acetato de sódio e benzoato de sódio, e sulfato de sódio.

[0066] Em algumas modalidades, a composição farmaceuticamente aceitável de terlipressina revelada aqui compreende terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, acetato de sódio e sulfato de sódio.

[0067] Em algumas modalidades, a composição farmaceuticamente aceitável de terlipressina revelada aqui compreende cerca de 0,1 mg/mL de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, acetato de sódio cerca de 5 mM e sulfato de sódio cerca de 120 mM, e também em que a composição farmaceuticamente aceitável de terlipressina tem um pH de cerca de 5.

[0068] A presente revelação proporciona adicionalmente composições farmaceuticamente aceitáveis de terlipressina que consistem essencialmente em terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e pelo menos um sal de tampão. Em algumas modalidades, as composições de terlipressina consistem essencialmente em terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e acetato de sódio. Em algumas modalidades, as composições de terlipressina consistem essencialmente em terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e benzoato de sódio. Além disso, também em algumas modalidades, as composições de terlipressina consistem essencialmente em cerca de 0,1 mg/mL de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e acetato de sódio cerca de 1 mM, e também em que a composição farmaceuticamente aceitável de terlipressina tem um pH de cerca de 4,6. Estabilidade

[0069] Como notado acima, as composições descritas aqui exibem boa estabilidade contra a formação de impurezas, incluindo produtos de degradação. Como discutido em mais detalhe no Exemplo 1 abaixo, os estudos descritos aqui identificam duas vias principais de degradação de terlipressina: (1) hidrólise catalisada por ácido (acelerada por baixo pH), formando [Gly12OH], [Asp8] e [Glu7]terlipressina e (2) fecho do anel dicetopiperazina pelo grupo positivamente amino do resíduo glicina terminal (acelerado por alto pH), formando desGly1Gly2-terlipressina. Em algumas modalidades, as composições são estáveis contra a formação de impurezas, incluindo um ou mais ou todos estes produtos de degradação, quando armazenadas à temperatura ambiente durante um ano ou mais, incluindo durante um ano, dois anos ou três anos. Deve ser entendido que temperatura ambiente pode ser 25 °C ou mesmo 30 °C.

[0070] Em algumas modalidades, as composições descritas aqui têm estabilidade melhorada em comparação com a formulação comercial GLYPRESSIN®, que pode ser refletida na formação reduzida de impurezas. Por exemplo, em algumas modalidades, quando armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante 12 meses, a quantidade na composição de qualquer uma ou mais ou todas as impurezas listadas na tabela abaixo fica dentro dos critérios de aceitação apresentados abaixo.

Tabela A Impureza critérios de aceitação Soma de produtos de ≤3,5% degradação desGly1,Gly2, Gly3- ≤0,1% terlipressina desGly1,Gly2-terlipressina ≤1,0% desGly1-terlipressina ≤1,0% [Gly12OH]terlipressina ≤1,0% [Asp8]terlipressina ≤1,0% [Glu7]terlipressina ≤1,0% [Ac-Gly1]terlipressina ≤1,0% Qualquer dímero individual ≤1,0% de terlipressina Qualquer impureza ≤0,5% individual desconhecida

[0071] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui, quando armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC), são estáveis durante pelo menos um ano, tal como cerca de um ano, cerca de 18 meses, cerca de 24 meses, cerca de 30 meses ou cerca de 36 meses. Em algumas modalidades, a estabilidade é avaliada relativamente à da formulação comercial GLYPRESSIN®, que pode ser refletida na formação reduzida de impurezas em comparação com níveis formados em uma formulação de GLYPRESSIN® armazenada sob as mesmas condições.

[0072] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 3,5% p/p, incluindo menor ou igual a 3,5% p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor total de impurezas de cerca de 3,5% cerca de 3,4%, cerca de 3,3%, cerca de 3,2%, cerca de 3,1%, cerca de 3,0%, cerca de 2,9%, cerca de 2,8%, cerca de 2,7%, cerca de 2,6%, cerca de 2,5%, cerca de 2,4%, cerca de 2,3%, cerca de 2,2%, cerca de 2,1%, cerca de 2,0%, cerca de 1,9%, cerca de 1,8%, cerca de 1,7%, cerca de 1,6%, cerca de 1,5%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,4%, cerca de 1,3%, cerca de 1,2%, cerca de 1,1%, cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2% ou cerca de 0,1%. Exemplos não limitadores do teor total de impurezas incluem 3,5%, 3,4%, 3,3%, 3,2%, 3,1%, 3,0%, 2,9%, 2,8%, 2,7%, 2,6%, 2,5%, 2,4%, 2,3%, 2,2%, 2,1%, 2,0%, 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, ou 0,1%.

[0073] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p, incluindo menor ou igual a 1,9 p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor total de impurezas de cerca de 1,9%, cerca de 1,8%, cerca de 1,7%, cerca de 1,6%, cerca de 1,5%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,4%, cerca de 1,3%, cerca de 1,2%, cerca de 1,1%, cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2% ou cerca de 0,1%. Exemplos não limitadores do teor total de impurezas incluem 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%,

0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor total de impurezas na composição é menor ou igual a cerca de 1,2% p/p com base no peso total da terlipressina, incluindo menor ou igual a 1,2% p/p.

[0074] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor de desGly1,Gly2, Gly3-terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p, incluindo menor ou igual a 0,1% p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor de desGly1,Gly2, Gly3- terlipressina de cerca de 0,1%, cerca de 0,09%, cerca de 0,08%, cerca de 0,07%, cerca de 0,06%, cerca de 0,05%, cerca de 0,04%, cerca de 0,03%, cerca de 0,02% ou cerca de 0,01%. Exemplos não limitadores do teor de desGly1,Gly2, Gly3-terlipressina incluem 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02% ou 0,01%.

[0075] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor de desGly1,Gly2-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p, incluindo menor ou igual a 1,0% p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor de desGly1,Gly2-terlipressina de cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2% ou cerca de 0,1%. Exemplos não limitadores do teor de desGly1,Gly2-terlipressina incluem 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor de desGly1,Gly2-terlipressina na composição é menor ou igual a cerca de 0,3% p/p, incluindo menor ou igual a 0,3% p/p.

[0076] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p, incluindo menor ou igual a 1,0% p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor de desGly1-terlipressina de cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2% ou cerca de 0,1%. Exemplos não limitadores do teor de desGly1-terlipressina incluem 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor de desGly1-terlipressina na composição é menor ou igual a cerca de 0,3% p/p, incluindo menor ou igual a 0,3% p/p.

[0077] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p, incluindo menor ou igual a 1,0% p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor de [Gly12OH]terlipressina de cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2% ou cerca de 0,1%. Exemplos não limitadores do teor de [Gly12OH]terlipressina incluem 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor de

[Gly12OH]terlipressina na composição é menor ou igual a cerca de 0,3% p/p, incluindo menor ou igual a 0,3% p/p.

[0078] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p, incluindo menor ou igual a 1,0% p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor de [Asp8]terlipressina de cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2%, cerca de 0,1%, cerca de 0,05%. Exemplos não limitadores do teor de [Asp8]terlipressina incluem 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,05%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor de [Asp8]terlipressina na composição é menor ou igual a cerca de 0,05% p/p, incluindo menor ou igual a 0,05% p/p.

[0079] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p, incluindo menor ou igual a 1,0 p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor de [Glu7]terlipressina de cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2% ou cerca de 0,1%. Exemplos não limitadores do teor de [Glu7]terlipressina incluem 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor de

[Glu7]terlipressina na composição é menor ou igual a cerca de 0,2% p/p, incluindo menor ou igual a 0,2% p/p.

[0080] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p, incluindo menor ou igual a 1,0% p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor de [Ac-Gly1]terlipressina de cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2% ou cerca de 0,1%. Exemplos não limitadores do teor de [Ac-Gly1]terlipressina incluem 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% ou 0,1%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor de [Ac- Gly1]terlipressina na composição é menor ou igual a cerca de 0,1% p/p, incluindo menor ou igual a 0,1% p/p.

[0081] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p, incluindo menor ou igual a 1,0% p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor de dímeros individuais de terlipressina de cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2%, cerca de 0,1%, cerca de 0,09%, cerca de 0,08%, cerca de 0,07%, cerca de 0,06%, cerca de 0,05%, cerca de 0,04%, cerca de 0,03%, cerca de 0,02% ou cerca de 0,01%. Exemplos não limitadores do teor de qualquer dímero individual de terlipressina incluem 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%,

0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02%, ou 0,01%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor de qualquer dímero individual de terlipressina na composição é menor ou igual a cerca de 0,01% p/p, incluindo menor ou igual a 0,01% p/p.

[0082] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p, incluindo menor ou igual a 0,5 p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, incluindo um teor de qualquer outra impureza individual de cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2%, cerca de 0,1%, cerca de 0,09%, cerca de 0,08%, cerca de 0,07%, cerca de 0,06%, cerca de 0,05%, cerca de 0,04%, cerca de 0,03%, cerca de 0,02% ou cerca de 0,01%. Exemplos não limitadores do teor de qualquer outra impureza individual incluem 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,09%, 0,08%, 0,07%, 0,06%, 0,05%, 0,04%, 0,03%, 0,02% ou 0,01%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor de qualquer outra impureza individual na composição é menor do que cerca de 0,05% p/p, incluindo menor do que 0,05% p/p.

[0083] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui têm um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p, incluindo menor ou igual a 1,9% p/p, com base no peso total da terlipressina, depois de serem armazenadas a 25 °C e 60% de umidade relativa durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano,

incluindo um teor total de impurezas de cerca de 1,9%, cerca de 1,8%, cerca de 1,7%, cerca de 1,6%, cerca de 1,5%, cerca de 1,4%, cerca de 1,5%, cerca de 1,4%, cerca de 1,3%, cerca de 1,2%, cerca de 1,1%, cerca de 1,0%, cerca de 0,9%, cerca de 0,8%, cerca de 0,7%, cerca de 0,6%, cerca de 0,5%, cerca de 0,4%, cerca de 0,3%, cerca de 0,2% ou cerca de 0,1%. Exemplos não limitadores do teor total de impurezas incluem 1,9%, 1,8%, 1,7%, 1,6%, 1,5%, 1,4%, 1,5%, 1,4%, 1,3%, 1,2%, 1,1%, 1,0%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2%, ou 0,1%. Em algumas modalidades, depois de ser armazenada a 25 °C e 60% de umidade relativa durante um período de tempo, tal como pelo menos um ano, o teor total de impurezas na composição é menor ou igual a cerca de 1,2% p/p com base no peso total da terlipressina, incluindo menor ou igual a 1,2% p/p. Em algumas modalidades, o período de tempo é selecionado de um ano, 18 meses, 24 meses e 36 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo é 12 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo é 24 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo é 36 meses.

[0084] Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui, quando armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC ou 30 ºC) durante um período de tempo, tal como cerca de 1 mês, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 12 meses, cerca de 18 meses ou cerca de 2 anos, a impureza total formada nas composições de terlipressina é menor do que cerca de 3,5% em peso relativamente ao peso total da terlipressina. Em algumas modalidades, as composições de terlipressina reveladas aqui, quando armazenadas à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC ou 30 ºC) durante um período de tempo, tal como cerca de 1 mês, cerca de 3 meses, cerca de 6 meses, cerca de 9 meses, cerca de 12 meses, cerca de 18 meses ou cerca de 2 anos, a impureza total formada nas composições de terlipressina é menor do que cerca de 1,9% em peso relativamente ao peso total da terlipressina.

[0085] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3- terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0086] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 1,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3- terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo,

a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0087] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 2,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3- terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0088] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 3,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3- terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo,

a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0089] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 4,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3- terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0090] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 5,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3- terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo,

a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0091] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3-terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2- terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0092] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 1,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3-terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2- terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0093] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 2,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3-terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2- terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0094] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 3,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3-terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2- terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0095] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar

4,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3-terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2- terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano.

Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3.

[0096] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 5,0 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, e tem um teor total de impurezas menor ou igual a cerca de 1,9% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2, Gly3-terlipressina menor ou igual a cerca de 0,1% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1,Gly2- terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de desGly1-terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC)

durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Gly12OH]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Asp8]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Glu7]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de [Ac-Gly1]terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de dímeros individuais de terlipressina menor ou igual a cerca de 1,0% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Adicionalmente, ou alternativamente, tal composição pode ter um teor de qualquer outra impureza individual (por exemplo, qualquer impureza diferente das discutidas acima) menor ou igual a cerca de 0,5% p/p depois de ser armazenada à temperatura ambiente (por exemplo, a 25 ºC) durante um período de tempo de pelo menos um ano. Em quaisquer destas modalidades, a composição pode ter um pH de 4,8 ± 0,3. Métodos/Usos

[0097] A presente revelação também proporciona métodos de tratamento compreendendo administrar uma composição farmaceuticamente aceitável de terlipressina como descrita aqui a um sujeito com sua necessidade, tal como para o tratamento de um sujeito sofrendo de cirrose e/ou tratamento de síndrome hepatorrenal (HRS), lesão renal aguda e/ou hemorragia esofágica (EVB). Em algumas modalidades, o método se destina ao tratamento de síndrome hepatorrenal (HRS). Em algumas modalidades, o método se destina ao tratamento de lesão renal aguda. Em algumas modalidades, o método se destina ao tratamento de hemorragia esofágica (EVB) ou varizes de hemorragia esofágica. Em algumas modalidades, a administração é efetuada por injeção intravenosa.

[0098] A presente revelação também proporciona qualquer composição revelada aqui para uso no tratamento de uma afecção selecionada de síndrome hepatorrenal (HRS), hemorragia esofágica (EVB) e/ou lesão renal aguda. Tais composições podem compreender 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL ou 4 mg/mL de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0099] A presente revelação também proporciona usos de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na preparação de um medicamento para o tratamento de síndrome hepatorrenal (HRS), hemorragia esofágica (EVB) e/ou lesão renal aguda, em que o medicamento compreende quaisquer das composições de terlipressina descritas aqui. Tais usos incluem o uso de uma dose maior de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a dose maior pode ser 1 mg/mL, 2 mg/mL, 3 mg/mL ou 4 mg/mL de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

EXEMPLOS

[0100] Os seguintes exemplos específicos são incluídos como ilustração das composições descritas aqui. Estes exemplos não pretendem, de modo nenhum, limitar o escopo da revelação. Outros aspectos da revelação serão claros para os peritos na técnica à qual pertence a revelação. Exemplo 1

[0101] Formulações contendo 0,1 mg/mL de terlipressina com diferentes pH, quantidades de tampão e sal de tampão, como mostrado abaixo, foram preparadas de acordo com um planejamento fatorial e armazenadas a 25 ºC/60% UR durante 6 meses. As quantidades de terlipressina e impurezas foram determinadas usando o método de cromatografia líquida de ultradesempenho (UPLC). Tabela 1. Nível baixo Ponto central Nível alto pH 4,5 5,0 5,5 Quantidade de 5 20 35 tampão acetato (mM) Sal de tampão Acetato Citrato Succinato

[0102] No final do estudo, se verificou que citrato e succinato reagiram com terlipressina e conduziram a níveis elevados de impurezas. Com base neste estudo, foi confirmado que acetato era um sal de tampão adequado para terlipressina.

[0103] A partir deste estudo ficou conhecido que havia duas vias principais de degradação de terlipressina:

[0104] 1. hidrólise catalisada por ácido (acelerada por baixo pH), formando [Gly12OH], [Asp8] e [Glu7]terlipressina.

[0105] 2. fecho do anel dicetopiperazina pelo grupo positivamente amino do resíduo glicina terminal (acelerado por alto pH), formando desGly1Gly2-terlipressina.

[0106] A via de hidrólise catalisada por ácido (1) pode ser controlada ajustando o pH para cerca de pH 5. A via de dicetopiperazina (2) pode ser mais difícil de controlar uma vez que a via reacional está "embutida" na molécula. Adicionalmente, aumentar o pH para controlar a via de degradação (1) pode acelerar a via de degradação (2). Diminuir a concentração de tampão pode resultar em menor quantidade de desGly1Gly2-terlipressina. No entanto, ao nível de tampão de 5 mM, a reação de dicetopiperazina pode ser demasiadamente rápida para ser controlada. Neste intervalo de pH, se verificou que a via de degradação limitadora da estabilidade é a formação do anel dicetopiperazina do resíduo glicina N- terminal, formando a impureza desGly1Gly2-terlipressina. Estudos preliminares relatados nos Exemplos 2-4 abaixo indicam que a via de dicetopiperazina pode ser abrandada usando uma baixa força do tampão e, em alguma extensão, pela adição de sulfato de sódio como estabilizador. Exemplo 2

[0107] Três formulações de 0,1 mg/mL de terlipressina foram preparadas:

1. tampão acetato 5 mM pH 5,0;

2. tampão acetato 5 mM pH 5,0 + sulfato de sódio 0,12 M; e

3. Nenhum tampão e sulfato de amônio 0,12 M, ajustado para pH 5,0

[0108] As formulações foram colocadas a 50 °C e analisadas quanto ao teor de desGly1Gly2-terlipressina após 0, 1, 2, 4 e 8 dias de armazenamento. Os resultados são os seguintes: - Quantidade de desGly1Gly2-terlipressina

Tabela 2. Formulação Inicial 1 dia 2 dias 4 dias 8 dias Formulação <0,05% 0,08% 0,12% 0,17% 0,33% 1 Formulação <0,05% 0,07% 0,09% 0,13% 0,25% 2 Formulação <0,05% 0,06% 0,08% 0,11% 0,22% 3

[0109] Este estudo mostrou que a adição de íon sulfato decresceu a reação de dicetopiperazina (isto é, comparando a Formulação 2 e 3 com a Formulação 1). Enquanto a formulação 3 não continha nenhum tampão, que provavelmente seria uma questão para a estabilidade ao pH, a quantidade de desGly1Gly2-terlipressina formada no final de 8 dias armazenamento foi menor do que a da Formulação 1. Exemplo 3

[0110] As seguintes duas formulações foram armazenadas a 25 ºC/65% UR durante 26 semanas. - 0,1 mg/mL de terlipressina, 20 mM de tampão acetato, pH 3,7 e cloreto de sódio (Formulação Comparativa); e - 0,1 mg/mL de terlipressina, sulfato de sódio 0,12 M, e pH 5,0 (Formulação A)

[0111] Os resultados na FIG. 1 mostram que a Formulação A contendo sulfato de sódio teve menos impurezas do que a Formulação Comparativa. A extrapolação de dados indica que a Formulação A terá provavelmente impurezas menores do que 3,5% quando armazenada a 25 °C/65% UR durante 156 semanas (3 anos). A inclinação das duas curvas indica que a velocidade de degradação é cerca de sete vezes maior na

Formulação Comparativa em comparação com a Formulação A (0,1077/0,0158). Exemplo 4

[0112] Formulações de terlipressina foram preparadas de acordo com um planejamento fatorial, como mostra a tabela abaixo: Tabela 3. Nível baixo Ponto central Nível alto pH 4,6 5,0 5,4 Quantidade de 1 5 9 tampão acetato (mM) Quantidade de 0 40 80 sulfato (mM)

[0113] A Formulação Comparativa descrita no Exemplo 3 também foi incluída neste estudo para comparação.

[0114] Estas formulações foram armazenadas a 25 °C/60% UR e 30 °C/75% UR durante três meses e os resultados mostraram que a formulação mais estável foi a formulação com o menor pH, a menor quantidade de tampão acetato, e nenhum sulfato de sódio, referida aqui como Formulação 1. A FIG. 2 e a FIG. 3 mostram a Soma de Impurezas da Formulação 1 em comparação com a Formulação Comparativa a 25 °C/60% UR (FIG. 2) e 30 °C/75% UR (FIG. 3).

[0115] A inclinação das duas curvas indica que a velocidade de degradação é cerca de sete vezes maior na Formulação Comparativa em comparação com a Formulação 1 a 25 °C/60% UR e 30 °C/75% UR, (0,1398/0,0180) e (0,2598/0,0348), respectivamente.

[0116] Este estudo mostra que diminuir o teor de acetato pode melhorar a estabilidade global da composição de terlipressina. O efeito estabilizador de sulfato é mais claro às concentrações de acetato de 5 e 9 mM mas é quase inexistente à concentração baixa de acetato de 1 mM. Exemplo 5

[0117] Este exemplo descreve os resultados de estabilidade obtidos num estudo de rastreio de formulações de terlipressina. Este exemplo contém resultados até ao momento de 12 meses a 25 °C e 30 °C e continuará até 3 anos. O propósito deste estudo foi pesquisar o impacto do pH, sulfato de sódio e tampão de acetato de sódio em um planejamento de 23 fatores completos de experiências ("DoE") com 2 pontos centrais (CP): pH: 4,6 - 5,4 Sulfato de sódio: 0-80 mM Acetato de sódio: 1-9 mM

[0118] A formulação de referência usada no estudo corresponde à formulação comercial de terlipressina GLYPRESSIN®: pH 3,7, acetato de sódio 20 mM, 9 mg/mL de NaCl. A tabela abaixo mostra as composições das formulações testadas neste exemplo. Tabela 4. Formulaç Terlipressi pH1 Estabilizado Tampão [mM]2 ão na [mg/mL] r 1A 0.1 mg/mL 4,6 80 mM 9 mM sulfato de acetato de sódio sódio 2A 0.1 mg/mL 5,0 40 mM 5 mM sulfato de acetato de sódio sódio 3A 0.1 mg/mL 4,6 0 mM 9 mM sulfato de acetato de sódio sódio

Formulaç Terlipressi pH1 Estabilizado Tampão [mM]2 ão na [mg/mL] r 4A 0.1 mg/mL 5,4 0 mM 9 mM sulfato de acetato de sódio sódio 5A 0.1 mg/mL 5,0 40 mM 5 mM sulfato de acetato de sódio sódio 6A 0,1 mg/mL 5,4 80 mM 9 mM sulfato de acetato de sódio sódio 7A 0,1 mg/mL 4,6 0 mM 1 mM sulfato de acetato de sódio sódio 8A 0,1 mg/mL 4,6 80 mM 1 mM sulfato de acetato de sódio sódio 9A 0,1 mg/mL 5,4 80 mM 1 mM sulfato de acetato de sódio sódio 10A 0,1 mg/mL 5,4 0 mM 1 mM sulfato de acetato de sódio sódio 11A3 0,1 mg/mL 5,0 0 mM 0 mM sulfato de acetato de sódio sódio

Formulaç Terlipressi pH1 Estabilizado Tampão [mM]2 ão na [mg/mL] r 12A3 0,1 mg/mL 5,0 40 mM 0 mM sulfato de acetato de sódio sódio 13A3 0,1 mg/mL 5,0 80 mM 0 mM sulfato de acetato de sódio sódio 14A 0,1 mg/mL 3,7 9 mg/mL de 20 mM NaCl acetato de sódio 1 O pH foi ajustado com NaOH 0,2 M ou H2SO4 0,1 N. A Formulação 14A foi ajustada com NaOH 0,2 M ou ácido acético 0,2 M. 2 O acetato de terlipressina contribuiu aproximadamente 0,2 mM, que está incluído na concentração de acetato de sódio. 3 Estas formulações exibiram interferências elevadas de lixiviáveis e não foram avaliadas Condições de Armazenamento

[0119] As amostras de rastreio das formulações foram armazenadas a: 25 °C /60% U.R durante dois anos (podendo ser adicionalmente prolongado para 3 anos); intervalos de amostragem aos 0 meses, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, e 24 meses 30 °C /75% U.R durante um período de até dois anos (podendo ser adicionalmente prolongado para 3 anos); 0 meses, 1 mês, 3 meses, 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses, e 24 meses

[0120] Os frascos foram armazenados verticalmente para evitar o contato entre as formulações e tampas de borracha.

[0121] Os critérios de aceitação usados para avaliar a estabilidade das formulações são fornecidos na tabela abaixo. O limite para cada impureza foi inicialmente fixado no limite de qualificação para impurezas em peptídeos sintéticos de acordo com a Farmacopeia Europeia, "Substances for Pharmaceutical Use", Tabela 2034.-2. O limite para impurezas individuais não identificadas corresponde ao limite de identificação de acordo com a Farmacopeia Europeia. Tabela 7. Teste Procedimento de Critérios de aceitação teste experimentais Aparência Limpidez da solução Inspeção visual Solução límpida Coloração da solução Inspeção visual Solução incolor Ensaio Teor de base livre de 0,094 – 0,106 mg/mL e tão alto

UPLC terlipressina quanto possível Produtos de degradação Soma de produtos de ≤3,5% e tão baixo quanto

UPLC degradação possível desGly1,Gly2, Gly3- ≤0,1% e tão baixo quanto

UPLC terlipressina possível desGly1,Gly2- ≤1,0%* e tão baixo quanto

UPLC terlipressina possível ≤1,0%* e tão baixo quanto desGly1-terlipressina UPLC possível

Teste Procedimento de Critérios de aceitação teste experimentais ≤1,0%* e tão baixo quanto [Gly12OH]terlipressina UPLC possível ≤1,0%* e tão baixo quanto [Asp8]terlipressina UPLC possível ≤1,0%* e tão baixo quanto [Glu7]terlipressina UPLC possível ≤1,0%* e tão baixo quanto [Ac-Gly1]terlipressina UPLC possível Qualquer dímero ≤1,0%* e tão baixo quanto individual de UPLC possível terlipressina Qualquer impureza ≤0,5%* e tão baixo quanto

UPLC individual desconhecida possível Testes gerais Farm. Eur. Ed. 4,5 até 6 pH da solução Corr. mantido no alvo ≤ ± 0,32 *Limites para impurezas de acordo com Farmacopeia Europeia, "Substances for Pharmaceutical Use", Tabela 2034.-2

[0122] O seguinte método de UPLC de fase reversa foi usado para avaliar o teor e as impurezas de terlipressina em soluções de terlipressina (0,1 mg/mL). A análise foi efetuada em uma coluna C18 (Phenomenex Luna Omega C18, 1,6 µm, 2,1x 150 mm) com eluição com gradiente a 60 °C e detecção UV a 210 nm usando um sistema de LC Waters Acquity ou equivalente. A tabela abaixo mostra os parâmetros do método de UPLC.

Tabela B Fase móvel A: Tampão de fosfato de amônio 0,1 M pH 3,0 Fase móvel B: 40% (v/v) de acetonitrila, 60% (v/v) de fase móvel A Fluxo: 0,4 mL/min Volume de injeção: 10 µL Gradiente %A %B Inicial 80 20 10 min 70 30 20 min 0 100 21 min 80 20 25 min 80 20

[0123] A FIG. 4 mostra um cromatograma de terlipressina e impurezas específicas relacionadas com terlipressina descritas aqui. O teor de terlipressina foi determinado contra uma curva de calibração externa de um ponto e as impurezas foram avaliadas como área percentual da área total de picos. Picos com uma área relativa do pico < 0,05% não foram relatados ou incluídos na soma de impurezas. Resultados

[0124] Os dados do momento de 12 meses a 30 °C/75% UR foram inseridos no software MINITAB (Minitab, LLC, State College, PA). A avaliação mostrou que os dois parâmetros limitadores da estabilidade foram a soma de impurezas e a quantidade da impureza desGly1Gly2. Estes dois parâmetros foram selecionados para avaliação adicional como mostrado na FIG. 4. A avaliação estatística dos dados a 25 °C/60% UR foi muito similar e não é mostrada aqui.

[0125] Da análise estatística se previu que a formulação mais estável é a formulação com o menor pH (4,6), a menor quantidade de tampão acetato (1 mM) e a menor quantidade de sulfato de sódio (0 mM). Se verificou que o sulfato de sódio tem um efeito positivo na formação da impureza desGly1Gly2, mas um efeito negativo na soma de impurezas.

[0126] As tabelas abaixo resumem a soma das impurezas obtidas até o momento de 12 meses para formulações testadas a 25 °C /60% U.R e 30 °C /75% U.R, respectivamente. Tabela 8. Soma de Impurezas para 25 °C /60% U.R Formulaçã 0M 1M 2M 3M 6M 9M 12 M o 1A 0,36 0,61 0,76 0,88 1,39 1,82 2,31 2A 0,35 0,49 0,56 0,62 0,85 1,08 1,32 3A 0,33 0,53 0,61 0,72 1,05 1,40 1,76 4A 0,33 0,45 0,54 0,66 1,01 1,37 1,71 5A 0,35 0,47 0,54 0,59 0,87 1,07 1,32 6A 0,37 0,47 0,54 0,57 0,87 1,15 1,44 7A 0,30 0,43 0,47 0,55 0,78 0,95 1,18 8A 0,34 0,52 0,67 0,73 1,08 1,38 1,70 9A 0,34 0,45 0,50 0,59 0,96 1,06 1,28 10A 0,29 0,45 0,54 0,64 1,22 1,61 2,13 14A 0,33 1,03 1,54 2,18 4,05 5,72 7,58 Tabela 9. Soma de Impurezas para 30 °C /75% U.R Formulaçã 0M 1M 2M 3M 6M 9M 12 M o 1A 0,36 0,71 1,02 1,32 2,25 3,16 4,13 2A 0,35 0,54 0,69 0,84 1,35 1,88 2,51

Soma de Impurezas para 30 °C /75% U.R Formulaçã 0M 1M 2M 3M 6M 9M 12 M o 3A 0,33 0,61 0,84 1,04 1,75 2,34 3,05 4A 0,33 0,59 0,85 1,11 1,85 2,65 3,46 5A 0,35 0,53 0,70 0,86 1,35 1,88 2,47 6A 0,37 0,55 0,74 0,96 1,54 2,18 2,96 7A 0,30 0,50 0,64 0,76 1,25 1,49 1,98 8A 0,34 0,64 0,86 1,07 1,72 2,31 2,93 9A 0,34 0,56 0,76 0,99 1,67 2,20 3,50 10A 0,29 0,63 0,87 1,14 2,19 3,78 5,82 14A 0,33 1,60 2,60 3,76 7,18 10,06 13,77

[0127] Os resultados após 12 meses mostram que foi alcançada uma grande melhoria da estabilidade à temperatura ambiente, em comparação com a formulação de referência. Os dados de estabilidade mostrados acima indicam que a formulação mais estável do estudo é a Formulação 7A, que contém nenhum sulfato de sódio, tampão acetato 1 mM, e está a pH 4,6.

[0128] As tabelas abaixo resumem os dados de estabilidade obtidos até ao momento de 12 meses para a Fórmula 7A. Tabela 10. Resultados da Formulação 7A, 25 °C / 60% U.R Análise 0M 1M 2M 3M 6M 9M 12M 18M 24M Aparência da

OK OK OK OK OK OK OK X X solução pH 4,69 4,54 4,52 4,70 4,72 4,69 4,83 X X

Resultados da Formulação 7A, 25 °C / 60% U.R Análise 0M 1M 2M 3M 6M 9M 12M 18M 24M Teor de terlipressina 99,7 NA NA NA NA NA 99,9 X X (µg/mL) Soma de 0,30 0,43 0,47 0,55 0,78 0,95 1,18 X X impurezas desGly1Gly2

ND ND ND ND ND ND ND X X Gly3 desGly1Gly2 0,03 0,06 0,08 0,10 0,15 0,22 0,29 X X desGly1 0,17 0,16 0,16 0,17 0,18 0,22 0,25 X X [Gly12OH] ND 0,06 0,06 0,09 0,17 0,20 0,24 X X [Asp8] ND 0,02 0,02 0,02 0,04 0,04 0,05 X X [Glu7] ND 0,03 0,04 0,07 0,13 0,16 0,18 X X [AcGly1] 0,10 0,10 0,10 0,10 0,11 0,10 0,10 X X Qualquer dímero de ND ND 0,01 ND 0,01 0,01 0,01 X X terlipressina Maior desconhecid ND ND ND ND ND ND 0,05 X X o (≥0,05%) NA = Não analisado ND = Não detectado X = Momento não alcançado

Tabela 11. Resultados da Formulação 7A, 30 °C / 75% U.R Análise 0M 1M 2M 3M 6M 9M 12M 18M 24M Aparência da

OK OK OK OK OK OK OK X X solução pH 4,69 4,43 4,52 4,62 4,76 4,69 4,83 X X Teor de terlipressina 99,7 NA NA NA NA NA 98,5 X X (µg/mL) Soma de 0,30 0,50 0,64 0,76 1,25 1,49 1,98 X X impurezas desGly1Gly2 ND ND ND ND ND ND ND X X Gly3 desGly1Gly2 0,03 0,09 0,12 0,16 0,29 0,42 0,56 X X desGly1 0,17 0,17 0,19 0,20 0,25 0,33 0,39 X X [Gly12OH] ND 0,07 0,13 0,15 0,24 0,29 0,36 X X [Asp8] ND 0,02 0,02 0,04 0,05 0,06 0,09 X X [Glu7] ND 0,05 0,08 0,12 0,19 0,23 0,31 X X [AcGly1] 0,10 0,10 0,10 0,10 0,11 0,10 0,10 X X Qualquer X X dímero de ND 0,01 0,01 ND 0,01 0,01 0,01 terlipressina Maior X X desconhecid ND ND ND ND 0,05 0,06 0,07 o (≥0,05%) NA = Não analisado ND = Não detectado

X = Momento não alcançado Extrapolação de dados de estabilidade

[0129] As FIGS. 5 e 6 mostram a extrapolação dos dados da soma de impurezas a 25 °C/60% UR e 30 °C/75% UR da Formulação 7A e Formulação 14A (formulação de referência). A extrapolação prevê que a Formulação 7A irá permanecer dentro da especificação (≤3,5% de impurezas) com uma boa margem para 36 meses a 25 °C/60% UR. Pode ser notado que a formulação de referência (Formulação 14A) excedeu o limite da especificação logo após cerca de 5 meses a 25 °C/60% UR.

[0130] Apesar da pequena diferença da temperatura, os dados a 30 °C/75% UR são muito diferentes. A 30 °C se prevê que a Formulação 7A exceda a especificação para a soma de impurezas após cerca de 24 meses sem margem nenhuma. Tal indica que muito provavelmente a Formulação 7A não é uma formulação adequada para a zona climática III/IV com a especificação sugerida.

[0131] No entanto, a melhoria da estabilidade em comparação com o produto existente é notável em ambas as temperaturas. Ao dividir as inclinações das linhas de regressão do produto existente e Formulação 7A, os seguintes fatores de melhoria podem ser estimados: 25 °C/60% UR: 0,5996/0,0701 = 8,6 vezes de melhoria 30 °C/75% UR: 1,1015/0,1351 = 8,2 vezes de melhoria

[0132] O segundo parâmetro potencialmente limitador da estabilidade é a quantidade de desGly1Gly2, que resulta da reação de dicetopiperazina. A FIG. 7 mostra a extrapolação dos dados de desGly1Gly2 a 25 °C/60% UR e 30 °C/75% UR da Formulação 7A. A extrapolação prevê que a Formulação 7A irá permanecer dentro da especificação (≤1,0%) com uma boa margem para 36 meses a 25 °C/60% UR. A 30 °C/75% UR se prevê que a Formulação 7A exceda a especificação para a soma de impurezas após cerca de 23 meses. Exemplo 6

[0133] Este exemplo descreve os resultados de estabilidade obtidos em um estudo de rastreio de formulações de terlipressina realizado de modo similar ao descrito no Exemplo 5. Formulações Testadas

[0134] A tabela abaixo mostra as composições das formulações testadas neste exemplo e a correspondente soma de impurezas obtida após 1 e 3 meses de armazenamento a 40 °C. Tabela 12. Formula Terlipres pH Agente Conc. Soma de Soma de ção sina* Isotônic Total impureza impureza [mg/mL] o de s após 1 s após 3 [mg/mL] Acetato mês a 40 meses a * [mM] °C/75% 40 UR °C/75%

UR 1B 0,1 4,6 4,5 NaCl 0,8 0,92 mg/mL 2,02 2B 0,1 4,2 9,0 NaCl 0,4 1,54 mg/mL 3,75 3B 0,1 4,2 0,0 NaCl 0,4 0,94 mg/mL 1,93 4B 0,1 5,0 0,0 NaCl 0,4 0,83 mg/mL 1,80 5B 0,1 5,0 0,0 NaCl 1,2 0,87 1,91

Formula Terlipres pH Agente Conc. Soma de Soma de ção sina* Isotônic Total impureza impureza [mg/mL] o de s após 1 s após 3 [mg/mL] Acetato mês a 40 meses a * [mM] °C/75% 40 UR °C/75%

UR mg/mL 6B 0,1 4,6 4,5 NaCl 0,8 0,92 mg/mL 1,91 7B 0,1 5,0 9,0 NaCl 1,2 0,80 mg/mL 1,60 8B 0,1 5,0 9,0 NaCl 0,4 0,78 mg/mL 1,54 9B 0,1 4,2 9,0 NaCl 1,2 1,49 mg/mL 3,51 10B 0,1 4,2 0,0 NaCl 1,2 0,95 mg/mL 1,92 11B 0,1 5,0 50 1,2 0,90 mg/mL Manitol 1,90 12B 0,1 4,2 0,0 NaCl 0,4 0,88 mg/mL 1,61 13B 0,6 4,6 0,0 NaCl 1,2 0,76 mg/mL 1,60 14B 4,0 4,6 0,0 NaCl 8,3 1,06 mg/mL 2,52 *Terlipressina proporcionada como acetato de terlipressina *Acetato adicionado como acetato de sódio; a concentração total inclui a quantidade contribuída pelo acetato de terlipressina

[0135] Os resultados mostram que uma menor concentração de acetato está associada a uma estabilidade melhorada. Por exemplo, as Formulações 7B e 8B são idênticas com a exceção de a Formulação 8B ter menos acetato e ser mais estável. Os resultados também mostram que incluir NaCl melhora a estabilidade. Por exemplo, as Formulações 4B e 8B são idênticas com a exceção de a Formulação 8B ter NaCl e ser mais estável.

Claims (39)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um sal de tampão orgânico monovalente em uma quantidade que proporciona uma concentração total de tampão na composição de 5 mM ou menos, opcionalmente, um agente isotônico e água.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o agente isotônico estar presente e compreender um sal selecionado de um ou mais de sulfato de potássio (K2SO4), sulfato de amônio ((NH4)2SO4), sulfato de sódio (Na2SO4), sulfato de magnésio (MgSO4), cloreto de sódio (NaCl) e iodeto de sódio (NaI).

3. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o agente isotônico estar presente e compreender manitol.

4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição ter um pH desde cerca de 4,5 até cerca de 6.

5. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição ter um pH desde cerca de 4,5 até cerca de 5,5.

6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o sal de tampão ser um ou mais selecionados de um sal de tampão acetato e um sal de tampão benzoato.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o sal de tampão acetato ser selecionado de um ou mais de acetato de sódio, acetato de amônio e acetato de potássio.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o sal de tampão acetato ser acetato de sódio.

9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o sal de tampão estar presente em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de tampão que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM.

10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o agente isotônico estar presente e compreender cloreto de sódio a uma concentração que varia desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 10 mg/mL.

11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por o agente isotônico estar presente e compreender manitol a uma concentração que varia desde cerca de 30 mg/mL até cerca de 70 mg/mL.

12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender terlipressina ou seu sal farmaceuticamente aceitável em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina.

13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina.

14. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM, opcionalmente, cloreto de sódio a uma concentração que varia desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 10 mg/mL e água.

15. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por consistir essencialmente em acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar desde cerca de 0,1 mg/mL até cerca de 5 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato que varia desde cerca de 0,1 mM até cerca de 5 mM, opcionalmente, cloreto de sódio a uma concentração que varia desde cerca de 1 mg/mL até cerca de 10 mg/mL e água.

16. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

17. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

18. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 2 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

19. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 3 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 4 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

21. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 5 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM, cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 9 mg/mL e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

22. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 0,1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

23. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 1 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

24. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 2 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

25. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 3 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 4 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada por compreender acetato de terlipressina em uma quantidade para proporcionar 5 mg/mL de base livre de terlipressina, acetato de sódio em uma quantidade para proporcionar uma concentração total de acetato de cerca de 1 mM e água, em que a composição tem um pH de cerca de 4,8 ± 0,3.

28. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por a composição farmacêutica ser estável à temperatura ambiente durante pelo menos 1 ano.

29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada por, depois de ser armazenada a 25 °C e 60% de umidade relativa durante um período de tempo de pelo menos um ano, o teor total de impurezas na composição ser menor do que cerca de 1,9% p/p com base no peso total da terlipressina.

30. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada por o período de tempo ser selecionado de um ano, 18 meses, 24 meses e 36 meses.

31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada por o período de tempo ser 12 meses.

32. Método de tratamento, caracterizado por compreender administrar uma composição farmacêutica de terlipressina, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 31, a um sujeito com sua necessidade.

33. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o método se destinar ao tratamento de hemorragia esofágica (EVB).

34. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o método se destinar ao tratamento de síndrome hepatorrenal (HRS).

35. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o método se destinar ao tratamento de lesão renal aguda.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, caracterizado por a administração ser efetuada por injeção intravenosa.

37. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizada por se destinar ao uso no tratamento de uma afeção selecionada de hemorragia esofágica (EVB), síndrome hepatorrenal e lesão renal aguda.

38. Uso de terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável caracterizado por ser para preparação de um medicamento para o tratamento de hemorragia esofágica (EVB), síndrome hepatorrenal ou lesão renal aguda, em que o medicamento compreende uma composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 31.

39. Composição farmacêutica caracterizada por compreender terlipressina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pelo menos um sal de tampão e pelo menos um sal selecionado de um ou mais escolhidos de sulfato de potássio (K2SO4), sulfato de amônio ((NH4)2SO4), sulfato de sódio (Na2SO4), sulfato de magnésio (MgSO4), cloreto de sódio (NaCl) e iodeto de sódio (NaI).