BR112020002804A2 - composição farmacêutica líquida, e, kit - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas de semaglutida do peptídeo GLP-1 que compreendem não mais que 0,01% (p/p) fenol, sua preparação, kits compreendendo tais composições, bem como aos usos das mesmas.
Description
1 / 20 COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA LÍQUIDA, E, KIT
[001] A presente invenção refere-se ao campo de composições farmacêuticas compreendendo a semaglutida do peptídeo GLP-1.
[002] Os peptídeos GLP-1 são conhecidos por serem propensos a desenvolver a falta de estabilidade em soluções líquidas, por exemplo, falta de estabilidade física. Assim, são desejadas composições farmacêuticas líquidas que compreendem peptídeos GLP-1 com estabilidade ainda melhor. Essa estabilidade melhorada pode ser estabilidade química e/ou estabilidade física.
[003] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a composições farmacêuticas líquidas que compreendem semaglutida e não mais que 0,01% (p/p) de fenol. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a kits que compreendem a composição farmacêutica conforme definido neste documento. Em algumas modalidades, a invenção refere-se à composição farmacêutica conforme definido neste documento para uso na medicina.
[004] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas líquidas que compreendem a semaglutida do peptídeo GLP-1 e não mais que 0,01% (p/p) de fenol. Surpreendentemente, os presentes inventores constataram que tais composições possuem estabilidade química e/ou física melhorada. Em algumas modalidades, a composição não compreende fenol. Em algumas modalidades a composição compreende 0,01-10 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição tem um pH na faixa de 6,0-10,0, tal como 7,0-7,8.
[005] Em algumas modalidades, a composição da invenção é uma composição farmacêutica líquida compreendendo semaglutida e não mais que 0,01% (p/p) de fenol, em que a referida composição a. é para administração parenteral;
2 / 20 b. é uma solução aquosa que compreende pelo menos 60% p/p de água; ou c. compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo em um tampão ou um agente isotônico.
[006] Em algumas modalidades, a composição da invenção é uma composição farmacêutica líquida que compreende semaglutida, não mais que 0,01% (p/p) de fenol, e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em que a formulação é para administração parenteral, tal como administração subcutânea.
[007] Em algumas modalidades, a composição da invenção é uma composição farmacêutica líquida compreendendo semaglutida, não mais que 0,01% (p/p) de fenol, pelo menos 60% p/p de água e opcionalmente um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[008] Em algumas modalidades, o termo “estabilidade”, conforme usado neste documento, refere-se à estabilidade da semaglutida em uma composição farmacêutica líquida. Em algumas modalidades, a estabilidade é a estabilidade química do peptídeo GLP-1 (por exemplo, determinado por HPLC, tal como Ensaio (I) neste documento) e, opcionalmente, estabilidade física do peptídeo GLP-1 (por exemplo, determinado pelo ensaio de Tioflavina T, tal como Ensaio (II) neste documento).
[009] Em algumas modalidades, o termo “estabilidade química” em relação à semaglutida, conforme usado neste documento, refere-se às ligações covalentes do composto de semaglutida sendo substancialmente intactas. Em algumas modalidades, a estabilidade química de um peptídeo GLP-1 é determinada por HPLC, tal como Ensaio (I) neste documento. Em algumas modalidades, uma composição possui estabilidade química se suas ligações covalentes estiverem intactas em pelo menos 80% (p/v) dos referidos peptídeos GLP-1 após armazenamento por 3 meses a 25°C. Em algumas
3 / 20 modalidades, a estabilidade química da semaglutida é determinada pelo Ensaio (IV) neste documento.
[0010] Em algumas modalidades, o termo “estabilidade física” em relação à semaglutida, conforme usado neste documento, refere-se à semaglutida não formando substancialmente nenhum agregado, por exemplo, na forma de formação de fibrila. Em algumas modalidades a estabilidade física é determinada pelo ensaio de Tioflavina T, tal como Ensaio (II) neste documento.
[0011] Em algumas modalidades, a composição da presente invenção é uma composição farmacêutica estável. O termo "composição farmacêutica estável", quando usado neste documento, refere-se a uma composição farmacêutica, por exemplo, uma solução ou suspensão, compreendendo o peptídeo GLP-1, e cuja composição após o armazenamento compreende pelo menos 80% (p/v) do referido peptídeo GLP-1 (por exemplo, após armazenamento quiescente por 3 meses a 25°C). As condições de armazenamento para testes de estabilidade podem ser de 2-8°C, como 5°C, ou pelo menos 2,5 anos a 5°C. Alternativamente, as condições de armazenamento para teste de estabilidade podem ser de pelo menos 4 semanas, como 6 semanas ou 3 meses, opcionalmente a 30°C. As condições de armazenamento para esta composição farmacêutica estável podem ser de 5°C por 1 ou 2 anos. As condições de armazenamento para esta composição farmacêutica estável podem ser de 5°C por 3 anos. Alternativamente, as condições deste armazenamento podem ser 25°C por 24 horas ou 1 semana. Em ainda outra alternativa, as condições deste armazenamento podem ser temperatura ambiente por dois meses, tal como até dois meses.
[0012] Em algumas modalidades, a estabilidade química do peptídeo GLP-1 requer pelo menos 80% (p/v), tal como pelo menos 90% (p/v) ou pelo menos 95% (p/v), do referido peptídeo GLP-1 restante com suas ligações covalentes intactas ao final do período de armazenamento. Em algumas
4 / 20 modalidades, a estabilidade química do peptídeo GLP-1 requer pelo menos 95% (p/v), tal como pelo menos 97% (p/v) ou pelo menos 99%(p/v), do referido peptídeo GLP-1 restante com suas ligações covalentes intactas ao final do período de armazenamento.
[0013] A composição da invenção não compreende mais do que 0,01% (p/p) de fenol. Em algumas modalidades, a composição não compreende substancialmente nenhum fenol. Composições farmacêuticas
[0014] Os termos "composição farmacêutica" e "composição" são usados de maneira intercambiável neste documento e se referem a composições farmacêuticas adequadas para administração a um sujeito em necessidade da mesma.
[0015] Em algumas modalidades, a composição compreende 0,01-100 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,1-50 mg/ml, tal como 0,5-25 mg/ml ou 1-15 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,1-10 mg/ml, tal como 0,5- 5 mg/ml ou 1-2 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição compreende 0,01-10 mg/ml, tal como 0,01-5 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição compreende não mais que 9 mg/ml, tal como não mais que 8 mg/ml ou não mais que 7 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição compreende não mais que 6 mg/ml, tal como não mais que 5 mg/ml ou não mais que 4 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição compreende não mais que 3 mg/ml, tal como não mais que 2 mg/ml ou não mais que 1 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos 0,01 mg/ml, tal como pelo menos 0,02 mg/ml ou pelo menos 0,05 mg/ml de semaglutida. Em algumas modalidades, a composição compreende 1,34 mg/ml de semaglutida.
[0016] Em algumas modalidades, a composição da invenção tem um
5 / 20 pH na faixa de 3-10, tal como pH 6-10 ou 6-9. Em algumas modalidades, a composição da invenção tem um pH na faixa de 6,5-8,5, tal como pH 7,0-7,8.
[0017] Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0018] Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende um agente isotônico, tal como propilenoglicol. Em algumas modalidades, o agente isotônico é propilenoglicol ou cloreto de sódio.
[0019] Em algumas modalidades, a composição da invenção compreende um tampão, tal como tampão fosfato, TRIS, citrato ou nenhum tampão. Em algumas modalidades, o tampão fosfato é um tampão de fosfato de sódio, tal como fosfato de hidrogênio dissódico.
[0020] Em algumas modalidades, a composição da invenção não compreende nenhum conservante.
[0021] A composição da invenção está na forma de uma composição farmacêutica líquida. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida é uma solução ou uma suspensão. Em algumas modalidades, a composição da invenção está na forma de uma solução, tal como uma solução aquosa. Em algumas modalidades, o termo "solução aquosa", tal como usado neste documento, refere-se a uma solução que compreende pelo menos 60% p/p de água. Em algumas modalidades, a solução aquosa compreende 60-99% p/p de água. Em algumas modalidades, a solução aquosa compreende pelo menos 75% p/p de água, tal como pelo menos 80% p/p de água ou pelo menos 85% p/p de água. Em algumas modalidades, a solução aquosa compreende pelo menos 90% p/p de água, tal como pelo menos 92% p/p de água ou pelo menos 94% p/p de água. Semaglutida
[0022] A semaglutida do peptídeo GLP-1 pode ser preparada conforme descrito em WO2006/097537, Exemplo 4. A semaglutida também é conhecida como peptídeo N6,26-{18-[N-(17-carboxi-heptadecanoil)-L-γ-
6 / 20 glutamil]-10-oxo-3,6,12,15-tetraoxa-9,18-diazaoctadecanoil}-[8-(ácido 2- amino-2-propanoico),34-L-arginina] semelhante ao glucagon humano 1(7- 37), ver WHO Drug Information Vol. 24, Nº 1, 2010. Em algumas modalidades, a semaglutida pode estar presente na composição em sua forma total ou parcialmente ionizada; por exemplo, um ou mais grupos de ácido carboxílico (-COOH) podem ser desprotonados no grupo carboxilato (-COO-) e/ou um ou mais grupos amino (-NH2) podem ser protonados no grupo -NH3+ . Em algumas modalidades, a semaglutida é adicionada à composição na forma de um sal. Administração e kits
[0023] A composição da invenção é para administração parenteral. Em algumas modalidades, a composição é para administração subcutânea.
[0024] Em algumas modalidades, a composição da invenção é para administração uma vez por semana. Em algumas modalidades, a composição da invenção é para administração uma vez ao dia, uma vez a cada dois ou uma vez a cada três dias.
[0025] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um kit que compreende a composição farmacêutica conforme definido neste documento e instruções para uso. Em algumas modalidades, as instruções de uso compreendem a bula de uma droga.
[0026] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um kit que compreende a composição farmacêutica conforme definido neste documento e um dispositivo de injeção. Em algumas modalidades, o dispositivo de injeção é selecionado do grupo consistindo em uma caneta durável e uma caneta pré- carregada. Exemplos de canetas duráveis são NovoPen® 4 ou NovoPen® 5 (ambos da Novo Nordisk A/S, Dinamarca). Um exemplo de uma caneta pré- carregada é Flexpen® (Novo Nordisk A/S, Dinamarca). Indicações
[0027] Em algumas modalidades, as composições da invenção são
7 / 20 para uso na medicina. Em algumas modalidades, a composição da invenção pode ser usada para os seguintes tratamentos médicos: (i) prevenção e/ou tratamento de todas as formas de diabetes, tais como hiperglicemia, diabetes tipo 2, tolerância à glicose comprometida, diabetes tipo 1, diabetes não dependente de insulina, MODY (diabetes da maturidade com início na juventude), diabetes gestacional e/ou para redução de HbA1c; (ii) retardar ou prevenir a progressão da doença diabética, tal como progressão da diabetes tipo 2, retardar a progressão da tolerância à glicose comprometida (IGT) para a diabetes tipo 2 que requer insulina e/ou retardar a progressão da diabetes tipo 2 não dependente de insulina para a diabetes tipo 2 que requer insulina; (iii) prevenção e/ou tratamento de distúrbios alimentares, tais como obesidade, por exemplo, diminuindo a ingestão de alimentos, reduzindo o peso corporal, suprimindo o apetite, induzindo a saciedade; tratar ou prevenir o transtorno da compulsão alimentar periódica, bulimia nervosa e/ou obesidade induzida pela administração de um antipsicótico ou um esteroide; redução da motilidade gástrica; e/ou retardamento do esvaziamento gástrico.
[0028] Em algumas modalidades, a indicação é (i). Em algumas modalidades, a indicação é (ii). Em ainda outro aspecto específico, a indicação é (iii). Em algumas modalidades, a indicação é diabetes tipo 2 e/ou obesidade.
[0029] Em algumas modalidades, o método ou uso compreende prevenção, tratamento, redução e/ou indução em uma ou mais doenças ou condições definidas neste documento. Em algumas modalidades, a indicação é (i) e (iii). Em algumas modalidades, a indicação é (ii) e (iii). Em algumas modalidades, a invenção compreende a administração de uma quantidade eficaz de um peptídeo GLP-1. Em algumas modalidades, a invenção refere-se à administração de uma quantidade eficaz de um peptídeo GLP-1.
[0030] Em geral, todos os sujeitos que sofrem de obesidade são
8 / 20 considerados como também sofrendo de sobrepeso. Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção da obesidade. Em algumas modalidades, a invenção refere-se ao uso das composições para o tratamento ou prevenção da obesidade. Em algumas modalidades o sujeito que sofre de obesidade é humano, como um adulto humano ou um ser humano pediátrico (incluindo bebês, crianças e adolescentes). O índice de massa corporal (IMC) é uma medida da gordura corporal com base na altura e peso. A fórmula para o cálculo é IMC = peso em quilogramas/altura em metros2. Um sujeito humano que sofre de obesidade pode ter um IMC ≥30; este sujeito pode também ser referido como obeso. Em algumas modalidades, o sujeito humano que sofre de obesidade pode ter um IMC ≥35 ou um IMC na escala de ≥30 a <40. Em algumas modalidades, a obesidade é obesidade severa ou obesidade mórbida, em que o sujeito humano pode ter um IMC ≥40.
[0031] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um método para o tratamento ou a prevenção de sobrepeso, opcionalmente na presença de pelo menos de uma comorbidade relacionada ao peso. Em algumas modalidades, a invenção refere-se ao uso da composição para o tratamento ou a prevenção de sobrepeso, opcionalmente na presença de pelo menos de uma comorbidade relacionada ao peso. Em algumas modalidades, o sujeito que sofre de sobrepeso é humano, como um adulto humano ou um ser humano pediátrico (incluindo bebês, crianças e adolescentes). Em algumas modalidades, um sujeito humano que sofre de sobrepeso pode ter um IMC ≥25, tal como um IMC ≥27. Em algumas modalidades, um sujeito humano que sofre de sobrepeso tem um IMC na escala de 25 a <30 ou na escala de 27 a <30. Em algumas modalidades, a comorbidade relacionada ao peso é selecionada dentro o grupo que consiste em hipertensão, diabetes (tal como diabetes tipo 2), dislipidemia, colesterol alto e apneia obstrutiva do sono.
[0032] Em algumas modalidades, a invenção refere-se a um método
9 / 20 para a redução do peso corporal. Em algumas modalidades, a invenção refere- se ao uso das composições para a redução do peso corporal. Um ser humano a ser submetido a uma redução do peso corporal de acordo com a presente invenção pode ter um IMC ≥ 25, tal como um IMC ≥27 ou um IMC ≥ 30. Em algumas modalidades, o ser humano a ser submetido a uma redução do peso corporal de acordo com a presente invenção pode ter um IMC ≥35 ou um IMC ≥ 40. O termo "redução de peso corporal" pode incluir tratamento ou prevenção da obesidade e/ou sobrepeso.
[0033] Em algumas modalidades, conforme usado neste documento, valores específicos dados em relação a números ou intervalos podem ser entendidos como o valor específico ou como cerca do valor específico (por exemplo, mais ou menos 10 por cento do valor específico). Modalidades da invenção
[0034] As modalidades seguintes são não limitantes da invenção:
1. Uma composição farmacêutica líquida que compreende semaglutida e não mais que 0,01% (p/p) de fenol.
[0035] 2. Uma composição farmacêutica líquida que compreende semaglutida e substancialmente sem fenol.
[0036] 3. A composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a referida composição não compreende fenol.
[0037] 4. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida composição é uma solução aquosa compreendendo pelo menos 60% em peso/peso de água, tal como pelo menos 70% em peso/peso de água ou pelo menos 80% em peso/peso de água.
[0038] 5. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a concentração da semaglutida é 0,5-10 mg/ml da referida composição.
[0039] 6. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida semaglutida está na forma de um
10 / 20 sal farmaceuticamente aceitável.
[0040] 7. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0041] 8. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida composição compreende um ou mais agentes para ajustar o pH, tal como HCl, NaOH ou acetato.
[0042] 9. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida composição compreende um tampão e/ou um agente isotônico.
[0043] 10. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o referido tampão está presente em uma concentração de 0,01-50 mM da referida composição.
[0044] 11. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o referido tampão é um tampão fosfato.
[0045] 12. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o referido tampão fosfato é selecionado do grupo que consiste em di-hidrogenofosfato de sódio, hidrogenofosfato dissódico e fosfato de sódio.
[0046] 13. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o referido agente isotônico está presente em uma concentração de 8 mg/ml a 50 mg/ml, tal como 14 mg/ml a 30 mg/ml, da referida composição.
[0047] 14. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o referido isotônico é propilenoglicol.
[0048] 15. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição não compreende nenhum conservante.
11 / 20
[0049] 16. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida composição tem um pH na faixa de 6,0-10,0.
[0050] 17. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição é para administração parenteral.
[0051] 18. A composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a referida composição é para administração subcutânea.
[0052] 19. Um kit compreendendo a composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, e instruções de uso.
[0053] 20. Um kit compreendendo a composição farmacêutica, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, e um dispositivo de injeção para administração da referida composição a um sujeito, em que o referido dispositivo de injeção é selecionado do grupo consistindo em uma caneta durável e uma caneta pré-carregada.
[0054] 21. Uma composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é para uso na medicina.
[0055] 22. A composição farmacêutica, para uso conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores para uso no tratamento de diabetes ou obesidade.
[0056] 23. Um método para a prevenção ou tratamento de diabetes ou obesidade, em que a composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das modalidades anteriores, é administrado a um sujeito em necessidade desta.
EXEMPLOS Métodos Gerais e Caracterização
12 / 20 Preparação de composições de semaglutida:
[0057] Salvo indicação em contrário, as composições de semaglutida foram preparadas dissolvendo-se tampão (por exemplo, hidrogenofosfato dissódico di-hidratado), agente isotônico (por exemplo, propilenoglicol) e opcionalmente conservante (fenol) em água. A semaglutida foi dissolvida nela, o pH foi ajustado para 7,4 usando hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico, e a composição foi finalmente esterilizada por filtração através de um filtro estéril de 0,22 µm. Preparação de composições de liraglutida:
[0058] Salvo indicação em contrário, as composições de liraglutida foram preparadas a partir da Solução 1 e Solução 2: A Solução 1 foi preparada dissolvendo-se tampão (hidrogenofosfato dissódico di-hidratado), agente isotônico (manitol) e opcionalmente conservante (fenol) em água. A Solução 2 foi preparada dissolvendo-se a liraglutida durante agitação lenta. A Solução 1 e a Solução 2 foram misturadas, o pH foi ajustado para 8,15 usando hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico, e a composição foi finalmente esterilizada por filtração através de um filtro estéril de 0,22 µm. Ensaio (I): Determinação do teor de Proteínas de Alto Peso Molecular (HMWP) das composições de semaglutida
[0059] A determinação do teor de HMWP foi realizada usando cromatografia por exclusão de tamanho (SE-HPLC) usando uma coluna de Insulina HMWP Waters com uma fase móvel de cloreto de sódio, fosfato de sódio, ácido fosfórico e isopropanol, elução isocrática e detecção em 280 nm. O teor de HMWP é dado em % como a área combinada de picos cromatográficos eluindo antes do pico do monômero de semaglutida (isto é, picos de HMWP), em relação à área total de HMWP e picos de monômero de semaglutida. Ensaio (II): Estabilidade física das composições de semaglutida avaliadas através de ThT
13 / 20
[0060] O objetivo deste ensaio é avaliar a estabilidade física de um peptídeo GLP-1 em solução aquosa.
[0061] A baixa estabilidade física de um peptídeo ou proteína pode levar à formação de fibrila amiloide. Fibrilas são estruturas macromoleculares filamentosas e bem ordenadas estruturalmente formadas pela agregação de proteínas solúveis e dominadas pela estrutura de folha beta. Fibrilas maduras são insolúveis e resistentes à degradação. Por razões de qualidade do produto da droga e segurança do paciente, é desejável minimizar e controlar eventos de fibrilação em composições farmacêuticas de peptídeos terapêuticos e proteínas. A agregação proteica, incluindo fibrilação, pode ser avaliada pela inspeção visual de uma amostra. A fibrilação pode ser avaliada pelo uso de Tioflavina T (ThT), uma sonda indicadora de molécula pequena com alta especificidade para fibrilas. A ThT tem uma assinatura de fluorescência distinta quando se liga a fibrilas em comparação com ThT em solução [Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284].
[0062] A formação de um intermediário parcialmente dobrado do peptídeo é sugerida como um mecanismo de iniciação geral para fibrilação. Uma pequena quantidade desses intermediários se nucleiam para formar um modelo no qual outros intermediários podem se acumular e a fibrilação prossegue. O tempo de latência corresponde ao intervalo no qual uma quantidade crítica de núcleos é gerada e a constante de taxa aparente é a taxa com a qual a própria fibrila é formada. O tempo de latência descrito em um ensaio de ThT realizado em um leitor de placa é, portanto, considerado indicativo da tendência de fibrilação de uma composição de peptídeo em solução.
[0063] Antes de realizar o ensaio, ThT foi adicionada às amostras de uma solução mãe em H2O a uma concentração final de 20 µM em amostras. Alíquotas de amostra de 200 µl da composição compreendendo o peptídeo
14 / 20 GLP-1 foram colocadas em uma placa de microtitulação de 96 poços (0,4 mL óptico preto Thermo Scientific Nunc) com uma esfera de vidro (2,8-3,2 mm, Whitehouse Scientific) colocada em cada poço. Geralmente, oito réplicas de cada amostra foram colocadas na placa. A placa foi vedada com fita de vedação (Thermo Scientific Nunc).
[0064] A incubação em determinada temperatura, agitação e medição da emissão de fluorescência de ThT foi realizada em uma BMG FLUOStar Omega ou uma BMG FLUOStar Optima. A placa foi incubada a 40°C com agitação orbital dupla a 300 rpm com uma amplitude de 2 mm. A medição de fluorescência foi realizada usando excitação através de um filtro de 450 nm e medição da emissão através de um filtro de 480 nm. A placa foi medida a cada 20 minutos por um período de tempo desejado. Entre cada medição, a placa foi agitada e aquecida conforme descrito.
[0065] O valor limite foi determinado como a maior fluorescência de ThT (em unidades de fluorescência relativa (RFU)) medidas na placa no tempo 1 h 13 min, mais 100 RFU. O valor limite foi então usado para calcular o tempo de latência usando o método "tempo para limite" no software BMG FLUOstar. Ensaio (III): Determinação da pureza da liraglutida
[0066] A determinação da pureza foi realizada usando cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) usando uma coluna Waters XTerra™ MS C18 com uma eluição gradiente de duas fases móveis, onde uma fase móvel era uma mistura de tampão fosfato de amônio aquoso (pH 8)/acetonitrila e a outra fase móvel era acetonitrila em água. A detecção foi realizada a 215 nm. Ensaio (IV): Determinação da soma das impurezas da semaglutida
[0067] A determinação da pureza da semaglutida é realizada usando cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa (RP-HPLC) usando uma coluna Kinetex C18 com uma eluição isocrática seguida por uma eluição de gradiente de duas fases móveis, onde uma fase móvel era uma mistura
15 / 20 aquosa de tampão fosfato/acetonitrila e a outra fase móvel era uma mistura aquosa de acetonitrila/isopropanol. A detecção foi realizada a 210 nm. A pureza da semaglutida é dada como soma das impurezas em %, uma vez que a área combinada de todos os picos cromatográficos em relação aos picos do monômero de semaglutida. Exemplo 1: Semaglutida
[0068] As composições compreendendo semaglutida foram testadas neste experimento. As composições testadas continham semaglutida (conforme especificado na Tabela 1), propilenoglicol (14 mg/ml), hidrogenofosfato dissódico di-hidratado (1,42 mg/ml) e opcionalmente fenol (5,5 mg/ml) (conforme especificado na Tabela 1), em pH 7,4 em uma solução aquosa. Estas composições foram preparadas conforme descrito neste documento na seção Métodos Gerais de Preparação. A estabilidade química conforme expressa por HMWP foi determinada pelo Ensaio (I) descrito neste documento no início do experimento e após armazenamento a 25°C, 30°C ou a 37°C. A estabilidade física conforme expresso pelo ensaio de Tioflavina T (ThT) foi determinada pelo Ensaio (II) descrito neste documento.
[0069] Os resultados são mostrados nas Tabelas 2 e 3. Surpreendentemente, estes resultados mostram que a estabilidade física e química da semaglutida melhorou em composições sem fenol em relação àquelas com fenol. Os resultados mostrados na Tabela 3 são uma média de 8 amostras testadas. Tabela 1. Composições testadas no Exemplo 1 Nº da composição Descrição 1 Semaglutida 1 mg/ml, com fenol 2 Semaglutida 1 mg/ml, sem fenol 3 Semaglutida 1,34 mg/ml, com fenol 4 Semaglutida 1,34 mg/ml, sem fenol 5 Semaglutida 0,5 mg/ml, sem fenol 6 Semaglutida 0,5 mg/ml, com fenol 7 Semaglutida 1,0 mg/ml, sem fenol 8 Semaglutida 1,0 mg/ml, com fenol 9 Semaglutida 2,0 mg/ml, sem fenol 10 Semaglutida 2,0 mg/ml, com fenol Tabela 2. Estabilidade química de composições de semaglutida, conforme
16 / 20 expresso pelo conteúdo de proteínas de alto peso molecular (HMWP), após armazenamento em temperaturas diferentes. Uma concentração de HMWP mais baixa corresponde a uma melhor estabilidade química. HMWP (%) Nº da composição 25°C 30°C 37°C 0 meses 6 meses 3 meses 3 meses 1 0,1 2,0 1,9 4,1 2 (sem fenol) 0,1 0,3 0,3 0,5 3 0,1 1,9 1,8 3,9 4 (sem fenol) 0,1 0,3 0,4 0,6 Tabela 3. Estabilidade física de composições de semaglutida, conforme expresso pelo ensaio de Tioflavina T (ThT). Um tempo de latência mais longo corresponde a uma melhor estabilidade física. Nº da composição Tempo de latência (horas) 5 (sem fenol) > 117 6 19 7 (sem fenol) > 117 8 35 9 (sem fenol) > 117 10 35 Exemplo 2 (Referência): Liraglutida
[0070] Os resultados do Exemplo 1 também são surpreendentes em vista do fato de que o composto de GLP-1 liraglutida – contrário à semaglutida – é menos quimicamente estável em uma composição sem fenol. Os resultados são mostrados na Tabela 5.
[0071] Os resultados na Tabela 5 foram obtidos conforme se segue: Composições compreendendo liraglutida foram testadas. As composições testadas continham liraglutida (conforme especificado na Tabela 4), manitol (36,9 mg/ml), hidrogenofosfato dissódico (1,42 mg/ml) e opcionalmente fenol (conforme especificado na Tabela 4), em pH 7,4 em uma solução aquosa. Estas composições foram preparadas conforme descrito neste documento na seção Métodos Gerais de Preparação. A estabilidade química conforme expressa pela pureza foi determinada por Ensaio (III) descrito neste documento no início do experimento e após armazenamento a 25°C ou a 37°C.
17 / 20 Tabela 4. Composições testadas no Exemplo 2 Nº da composição Descrição 11 Liraglutida (3 mg/ml) sem fenol (pH 7,4) 12 Liraglutida (3 mg/ml), fenol (0,04 mg/ml) (pH 7,4) 13 Liraglutida (3 mg/ml), fenol (0,16 mg/ml) (pH 7,4) 14 Liraglutida (3 mg/ml), fenol (0,8 mg/ml) (pH 7,4) 15 Liraglutida (3 mg/ml), fenol (2,5 mg/ml) (pH 7,4) Tabela 5. Estabilidade química, expressa pela pureza de composições compreendendo liraglutida após armazenamento a temperaturas diferentes. Uma pureza maior corresponde a uma melhor estabilidade química. Pureza (%) Nº da composição 0 meses 3 meses a 25°C 3 meses a 37°C 11 (sem fenol) 98 88 72 12 98 93 80 13 98 94 81 14 97 95 83 15 98 95 84 Exemplo 3: Semaglutida - experimentos adicionais
[0072] As composições compreendendo semaglutida foram testadas neste experimento. As composições testadas continham semaglutida, agente isotônico (propilenoglicol (14 mg/ml) ou cloreto de sódio (6,3 mg/ml)), opcionalmente tampão (hidrogenofosfato dissódico di-hidratado (1,42 mg/ml) ou citrato trissódico di-hidratado (2,35 mg/ml)), e opcionalmente fenol (5,5 mg/ml ou 0,1 mg/ml) em pH 7,0, 7,4 ou 7,8 em uma solução aquosa; detalhes de cada composição testada são mostrados na Tabela 6. As composições foram preparadas conforme descrito neste documento na seção Métodos Gerais de Preparação. A estabilidade química, conforme expressa pelo HMWP, foi determinada pelo Ensaio (I) e, conforme expresso pela soma das impurezas, foi determinada pelo Ensaio (IV) descrito neste documento no início do experimento e após armazenamento a 30ºc. A estabilidade física conforme expressa pelo ensaio de Tioflavina T (ThT) foi determinada pelo Ensaio (II) descrito neste documento.
[0073] Os resultados são mostrados nas Tabelas 7 e 8. Alinhados com os resultados do Exemplo 1, esses resultados mostram que a estabilidade física e a estabilidade química da semaglutida foram melhoradas em composições sem ou com baixa concentração de fenol em relação àquelas
18 / 20 com fenol a 5,5 mg/ml. Os resultados mostram que a estabilidade física e a estabilidade química da semaglutida também foram melhoradas em composições sem fenol compreendendo o tampão citrato trissódico di- hidratado ou nenhum tampão ou o agente isotônico cloreto de sódio, em relação àqueles com fenol. A estabilidade química e física foi melhorada para composições com 0,1 mg/ml de fenol em relação às composições com 5,5 mg/ml de fenol e similares às composições sem fenol. Isto foi demonstrado para composições com pH 7,0-7,8 e concentração de semaglutida de 0,1-10 mg/ml. Tabela 6. Composições testadas no Exemplo 3 Teor da composição Nº da Semaglutida composição Fenol (mg/ml) Tampão Agente isotônico pH (mg/ml) 1 0,5 0 Fos* PG** 7,0 2 0,5 0,1 Fos PG 7,0 3 0,5 5,5 Fos PG 7,0 4 0,5 0 Fos PG 7,4 5 0,5 0,1 Fos PG 7,4 6 0,5 5,5 Fos PG 7,4 7 0,5 0 Fos PG 7,8 8 0,5 0,1 Fos PG 7,8 9 0,5 5,5 Fos PG 7,8 10 10 0 Fos PG 7,0 11 10 0,1 Fos PG 7,0 12 10 5,5 Fos PG 7,0 13 10 0 Fos PG 7,4 14 10 0,1 Fos PG 7,4 15 10 5,5 Fos PG 7,4 16 10 0 Fos PG 7,8 17 10 0,1 Fos PG 7,8 18 10 5,5 Fos PG 7,8 19 0,1 0 Fos PG 7,4 20 0,1 5,5 Fos PG 7,4 21 0,5 0 Fos Citrato*** 7,4 22 0,5 5,5 Fos Citrato 7,4 23 0,5 0 Fos Nenhum# 7,4 24 0,5 5,5 Fos Nenhum 7,4 25 0,5 0 NaCl# PG 7,4 26 0,5 5,5 NaCl PG 7,4 *) Fos: Hidrogenofosfato dissódico di-hidratado, 1,42 mg/ml. **) PG: Propilenoglicol, 14 mg/ml. ***) Citrato: Citrato trissódico di-hidratado, 2,35 mg/ml. #) Nenhum: Nenhum excipiente farmacêutico adicionado na forma de um tampão. ##) NaCl: Cloreto de sódio, 6,3 mg/ml.
Tabela 7. Estabilidade química de composições de semaglutida, conforme expresso pelo conteúdo de proteínas de alto peso molecular (HMWP) e soma das impurezas, após armazenamento a 30ºC de temperatura. Uma
19 / 20 concentração de HMWP mais baixa e a soma da concentração de impurezas correspondem a uma melhor estabilidade química. Estabilidade química HMWP (%) Soma das impurezas (%) Nº da composição DS (mg/ml) Fenol (mg/ml) 30ºC 30ºC 0 meses 0 meses 3 meses 3 meses 1 (pH 7,0) 0,5 0 0,1 0,3 3,1 7,0 2 (pH 7,0) 0,5 0,1 0,1 0,3 3,2 7,2 3 (pH 7,0) 0,5 5,5 0,1 1,4 3,2 7,8 4 (pH 7,4) 0,5 0 0,1 0,3 3,1 6,7 5 (pH 7,4) 0,5 0,1 0,1 0,3 3,2 6,6 6 (pH 7,4) 0,5 5,5 0,1 2,4 3,2 8,4 7 (pH 7,8) 0,5 0 0,1 0,2 3,1 6,5 8 (pH 7,8) 0,5 0,1 0,1 0,3 3,2 6,6 9 (pH 7,8) 0,5 5,5 0,1 4,8 3,1 10,6 10 (pH 7,0) 10 0 0,1 1,4 3,1 8,4 11 (pH 7,0) 10 0,1 0,1 0,7 3,1 7,7 12 (pH 7,0) 10 5,5 0,1 N/A1 3,0 N/A1 13 (pH 7,4) 10 0 0,1 0,9 3,1 7,8 14 (pH 7,4) 10 0,1 0,1 0,7 3,1 6,9 15 (pH 7,4) 10 5,5 0,1 0,8 3,0 6,9 16 (pH 7,8) 10 0 0,1 0,9 3,0 6,6 17 (pH 7,8) 10 0,1 0,1 0,6 3,1 6,8 18 (pH 7,8) 10 5,5 0,1 1,0 3,1 6,9 19 (DS baixo) 0,1 0 0,1 0,2 3,5 7,7 20 (DS baixo) 0,1 5,5 0,1 4,7 3,7 11,4 21 (citrato) 0,5 0 0,1 0,2 3,1 6,2 22 (citrato) 0,5 5,5 0,1 2,2 3,2 7,7 23 (sem tampão) 0,5 0 0,1 0,2 3,2 6,9 24 (sem tampão) 0,5 5,5 0,1 2,3 3,2 9,3 25 (NaCl) 0,5 0 0,1 0,3 3,1 6,4 26 (NaCl) 0,5 5,5 0,1 3,4 3,2 8,9 DS: Semaglutida. 1Não fisicamente estável > 1 mês a 30ºc.
Tabela 8. Estabilidade física de composições de semaglutida, conforme expresso pelo ensaio de Tioflavina T (ThT). Um tempo de latência mais longo corresponde a uma melhor estabilidade física. Nº da composição Semaglutida (mg/ml) Fenol (mg/ml) Tempo de latência (horas) 1 (pH 7,0) 0,5 0 42 2 (pH 7,0) 0,5 0,1 63 3 (pH 7,0) 0,5 5,5 5 4 (pH 7,4) 0,5 0 >117 5 (pH 7,4) 0,5 0,1 >117 6 (pH 7,4) 0,5 5,5 87 7 (pH 7,8) 0,5 0 >117 8 (pH 7,8) 0,5 0,1 >117 9 (pH 7,8) 0,5 5,5 >117 10 (pH 7,0) 10 0 117 11 (pH 7,0) 10 0,1 >117 12 (pH 7,0) 10 5,5 25 13 (pH 7,4) 10 0 >117 14 (pH 7,4) 10 0,1 >117 15 (pH 7,4) 10 5,5 >117 16 (pH 7,8) 10 0 >117 17 (pH 7,8) 10 0,1 >117
20 / 20 Nº da composição Semaglutida (mg/ml) Fenol (mg/ml) Tempo de latência (horas) 18 (pH 7,8) 10 5,5 >117 19 (DS baixo) 0,1 0 >117 20 (DS baixo) 0,1 5,5 >117 21 (citrato) 0,5 0 >117 22 (citrato) 0,5 5,5 >117 23 (sem tampão) 0,5 0 >117 24 (sem tampão) 0,5 5,5 4 25 (NaCl) 0,5 0 >117 26 (NaCl) 0,5 5,5 8 Os resultados são uma média de 8 amostras testadas. DS: Semaglutida.
[0074] Embora certas características da invenção tenham sido ilustradas e descritas neste documento, muitas modificações, substituições, alterações e equivalentes ocorrerão aos versados na técnica. Deve-se entender, portanto, que as reivindicações anexas se destinam a cobrir todas essas modificações e alterações que estejam dentro do verdadeiro espírito da invenção.
Claims (19)
1. Composição farmacêutica líquida, caracterizada pelo fato de que compreende semaglutida e não mais que 0,01% (p/p) de fenol, em que a referida composição a. é para administração parenteral; b. é uma solução aquosa que compreende pelo menos 60% p/p de água; ou c. compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados do grupo consistindo em um tampão ou um agente isotônico.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a referida composição não compreende fenol.
3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição é uma solução aquosa compreendendo pelo menos 60% p/p de água.
4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a concentração de semaglutida é de 0,5-10 mg/ml ou 0,01-5 mg/ml da referida composição.
5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o referido um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo consistindo em um tampão ou um agente isotônico.
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o referido tampão é um tampão fosfato.
8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizada pelo fato de que o referido agente isotônico é propilenoglicol ou cloreto de sódio.
9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição não compreende nenhum conservante.
10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição tem um pH na faixa de 6,0-10,0, tal como pH 7,0-7,8.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição é para administração parenteral.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a referida administração parenteral é administração subcutânea.
13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende 0,5-5 mg/ml de semaglutida, propilenoglicol e 1,42 mg/ml de hidrogenofosfato dissódico di-hidratado.
14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1-12, caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende 0,5-5 mg/ml de semaglutida, cloreto de sódio e 1,42 mg/ml de hidrogenofosfato dissódico di-hidratado.
15. Kit caracterizado pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica líquida compreendendo semaglutida e não mais que 0,01% (p/p) de fenol e instruções de uso.
16. Kit caracterizado pelo fato de que compreende uma composição farmacêutica líquida compreendendo semaglutida e não mais que 0,01% (p/p) de fenol e um dispositivo de injeção para administração da referida composição a um sujeito, em que o referido dispositivo de injeção é selecionado do grupo consistindo em uma caneta durável e uma caneta pré- carregada.
17. Kit de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que a referida composição farmacêutica é conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-14.
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é para uso na medicina.
19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de diabetes ou obesidade.
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