BR112017006112B1 - Formulação de proteína de fusão recombinante - Google Patents

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Abstract

formulação de proteína de fusão recombinante. trata-se de uma formulação líquida que permite o armazenamento estável de proteínas de fusão recombinantes, que compreende uma proteína de fusão recombinante, um sal de tampão, um estabilizador e um tensoativo.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[0001] A presente invenção pertence ao campo de formulações farmacêuticas biotécnicas e, em particular, refere-se às formulações de proteína de fusão recombinante estáveis, aos métodos de preparação e ao uso das mesmas.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[0002] A degeneração macular relacionada à idade (AMD), também conhecida como degeneração macular senil, é uma alteração senescente da estrutura macular retinal e, principalmente, é a diminuição ou perda irreversível de visão causada por degeneração de células epiteliais de pigmento retinal e retinal. A doença é clinicamente dividida em AMD seca (atrófica) e AMD úmida (exsudativa), dentre as quais, a AMD úmida é responsável por cerca de 20% do número total de casos de AMD. Mas, em países ocidentais, a AMD úmida é o motivo principal de cegueira para os idosos. A proliferação vascular anormal intraocular é uma das causas principais da ocorrência e do desenvolvimento de AMD úmida e a o bloqueio da proliferação vascular anormal é a base do tratamento de AMD úmida. O mesmo pode diminuir a velocidade ou até mesmo prevenir o processo da doença. O fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é uma proteína secretora que pode induzir angiogênese, aumentar a permeabilidade vascular e causar inflamação. E esses fatores são proximamente relacionados ao desenvolvimento de AMD úmida. Portanto, no desenvolvimento de medicamentos para tratar AMD úmida, VEGF é um alvo terapêutico potencial.
[0003] A proteína de fusão recombinante de receptor de fator de crescimento endotelial vascular humano- anticorpo - receptor de complemento humano 1 (doravante denominada como IBI302) é uma macromolécula projetada e desenvolvida para a doença AMD com base no mecanismo acima. A mesma é um novo fármaco de Categoria Estadual I com propriedade intelectual global projetada pelo requerente. A via de administração é projetada para injeção intravítrea e espera-se que a dose seja 0,5 a 2 mg/olho.
[0004] Desde 1982, após a apresentação do primeiro fármaco recombinante (insulina artificial), mais e mais fármacos de proteína de fusão recombinante foram desenvolvidos pela tecnologia de projeção de proteína. Alguns dos mesmos foram aceitos como fármacos convencionais. Entretanto, devido ao fato de que tal fármaco é um polipeptídeo ou uma proteína com peso molecular grande, seu desempenho é muito instável, propenso à deterioramento e muito inclinado a autoagregação sob alta concentração da proteína. Esses fatores não favoráveis apresentam um grande desafio para tornar esses fármacos em formulações estáveis, seguras e eficazes.
[0005] A proteína de fusão recombinante é uma biomacromolécula, cuja estrutura é muito complexa. Durante o processo de produção e armazenamento, uma variedade de alterações físicas e químicas irá ocorrer nas moléculas de proteína expressas. As alterações físicas são: adsorção, desnaturação de desdobramento, agregação e precipitação. As alterações químicas são: desamidação, isomerização, oxidação e assim por diante. Essas alterações podem influenciar a segurança e a eficácia do produto final. Portanto, é importante estabelecer uma formulação adequada para proteger a estabilidade e a segurança do produto.
[0006] A IBI302 é uma proteína de fusão específica de alvo duplo e é um novo fármaco de Categoria Estadual I. Devido a sua estrutura complexa, a proteína é instável em propriedades químicas e é propensa à agregação e os isômeros de carga são facilmente convertidos do componente alcalino para o componente ácido.
[0007] Portanto, existe ainda uma necessidade, na técnica, de desenvolver uma formulação de proteína recombinante para proteger a estabilidade do produto.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0008] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma formulação de proteína de fusão recombinante, que pode estabilizar a proteína de fusão em uma concentração maior. Além disso, a formulação pode manter sua estabilidade sob condições de aceleração de alta temperatura, refrigeração a longo prazo e congelamento e descongelamento repetidos, aperfeiçoando, desse modo, a segurança do uso clínico.
[0009] No primeiro aspecto da presente invenção, uma formulação líquida de uma proteína de fusão recombinante é fornecida, a qual compreende uma proteína de fusão recombinante, um sal de tampão, um estabilizador, um tensoativo e água estéril para injeção, em que a concentração da proteína de fusão recombinante é 5 a 45 mg/ml; o sal de tampão é selecionado a partir de sal de citrato, sal de acetato ou qualquer combinação dos mesmos e a concentração do sal é 5 a 25 mmol/l, preferencialmente 8 a 22 mmol/l; o estabilizador é selecionado a partir de cloreto de sódio, um aminoácido ou um poliol (álcool poli-hídrico) ou qualquer combinação dos mesmos, em que o aminoácido é selecionado a partir de arginina, glicina, histidina ou qualquer combinação das mesmas e o poliol é selecionado a partir de sacarose, sorbitol, manitol ou qualquer combinação das mesmas; e a concentração de cloreto de sódio é 100 a 200 mmol/l; a concentração de aminoácido é 50 a 350 mmol/l; e a concentração de poliol é 1 a 15% em peso, com base no peso total da formulação líquida; o tensoativo é selecionado a partir de polissorbato 20, polissorbato 80, poloxâmero 188 ou qualquer combinação dos mesmos e a concentração do tensoativo é 0,01 a 0,08% em peso, com base no peso total da formulação líquida; e o pH da formulação líquida é de 4,5 a 7,5.
[0010] Em outra modalidade preferencial, a proteína de fusão recombinante é uma proteína de fusão recombinante de receptor de fator de crescimento endotelial vascular humano- anticorpo - receptor de complemento humano 1, cuja sequência de aminoácidos é mostrada na SEQ ID NO. 1 ou SEQ ID NO. 3.
[0011] Em outra modalidade preferencial, o estabilizador é selecionado a partir de um aminoácido, poliol e qualquer combinação dos mesmos.
[0012] Em outra modalidade preferencial, a concentração de cloreto de sódio é 120 a 180 mmol/l.
[0013] Em outra modalidade preferencial, a concentração de aminoácido é 70 a 260 mmol/l.
[0014] Em outra modalidade preferencial, a concentração de poliol é 3 a 10% em peso.
[0015] Em outra modalidade preferencial, a concentração de poliol é 200 a 300 mmol/l, preferencialmente de 220 a 270 mmol/l.
[0016] Em outra modalidade preferencial, o pH da formulação líquida é de 5,0 a 7,2, preferencialmente é de 5,5 a 7,0.
[0017] Em outra modalidade preferencial, o sal de tampão é citrato; o aminoácido é arginina; o poliol é sacarose; e o tensoativo é polissorbato 20.
[0018] Na presente invenção, o sal de tampão é citrato de sódio, acetato de sódio ou uma combinação dos mesmos.
[0019] No segundo aspecto da presente invenção, um kit é fornecido, o qual compreende uma formulação líquida de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção e um recipiente que contém a formulação líquida.
[0020] Adicionalmente, o kit contém adicionalmente uma instrução.
[0021] No terceiro aspecto da presente invenção, um uso da formulação líquida de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção para preparar um medicamento para prevenção e/ou tratamento de degeneração macular relacionada à idade é fornecido.
[0022] Em outra modalidade preferencial, a degeneração macular relacionada à idade é degeneração macular úmida relacionada à idade.
[0023] A formulação líquida da presente invenção pode manter a proteína de fusão recombinante estável, de forma que a proteína recombinante possa estar estavelmente presente nos fármacos de prescrição, a qualidade do produto possa ser aperfeiçoada, a vida em prateleira seja prolongada e a segurança do uso clínico seja aperfeiçoada. A formulação líquida tem boa estabilidade térmica e pode permanecer estável nas condições de aceleração de alta temperatura, refrigeração a longo prazo e congelamento e descongelamento repetidos.
[0024] Deve ser entendido que, na presente invenção, os recursos da técnica especificamente descritos acima e abaixo (tais como os exemplos) podem ser combinados entre si, constituindo, desse modo, uma nova ou preferencial solução da técnica, os quais não precisam ser especificados um a um.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0025] Através de pesquisas extensivas e intensas, os inventores constataram inesperada e primeiramente uma formulação de proteína de fusão recombinante que pode manter o produto estável sob as condições de aceleração, longo prazo e congelamento e descongelamento. As proteínas de fusão recombinantes (inibidores de VEGF) que podem ser usadas na presente invenção também incluem proteínas de fusão recombinantes (inibidores de VEGF) obtidas por outras técnicas de projeção genética. Com base nessa constatação, os inventores concluíram a presente invenção.
PROTEÍNA DE FUSÃO RECOMBINANTE DE RECEPTOR DE FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL VASCULAR HUMANO- ANTICORPO - RECEPTOR DE COMPLEMENTO HUMANO 1
[0026] A proteína recombinante preferencial da presente invenção é uma proteína de fusão recombinante de receptor de fator de crescimento endotelial vascular humano- anticorpo - receptor de complemento humano 1 (consultar o Documento no US61/629.932 (PCT/US2012/067489); título da invenção: Protein inhibitors to complement and VEGF pathways and Methods of use thereof); cuja sequência de aminoácidos é mostrada na SEQ ID NO. 1.
[0027] Outra proteína recombinante preferencial da presente invenção é uma proteína de fusão recombinante de receptor de fator de crescimento endotelial vascular humano- anticorpo - receptor de complemento humano 1, cuja sequência de aminoácidos é mostrada na SEQ ID NO. 3.
FORMULAÇÃO LÍQUIDA
[0028] A formulação líquida de uma proteína de fusão recombinante da presente invenção compreende uma proteína de fusão recombinante, um sal de tampão, um estabilizador, um tensoativo e água estéril para injeção.
[0029] Em outra modalidade preferencial, a formulação líquida compreende uma proteína de fusão recombinante, um sal de tampão, cloreto de sódio, um tensoativo e água estéril para injeção.
[0030] Em outra modalidade preferencial, a formulação líquida compreende uma proteína de fusão recombinante, um sal de tampão, um poliol, um tensoativo e água estéril para injeção.
[0031] Em outra modalidade preferencial, a formulação líquida compreende uma proteína de fusão recombinante, um sal de tampão, um aminoácido, um tensoativo e água estéril para injeção.
[0032] Em outra modalidade preferencial, a formulação líquida compreende uma proteína de fusão recombinante, um sal de tampão, um poliol, um aminoácido, um tensoativo e água estéril para injeção.
[0033] A concentração de proteína de fusão recombinante é 5 a 45 mg/ml.
[0034] O sal de tampão é um ou uma combinação de dois ou mais tipos de sal de citrato e sal de acetato, e a concentração do sal é 5 a 25 mmol/l, preferencialmente de 8 a 22 mmol/l.
[0035] O estabilizador é um ou uma combinação de dois ou mais tipos de cloreto de sódio, um aminoácido e um poliol.
[0036] O aminoácido é um ou uma combinação de dois ou mais tipos de arginina, glicina e histidina. A concentração de aminoácido é 50 a 350 mmol/l, preferencialmente de 70 a 260 mmol/l.
[0037] O poliol é um ou uma combinação de dois ou mais tipos de sacarose, sorbitol e manitol. A concentração de poliol é 1a 15% em peso, preferencialmente de 3 a 10% em peso.
[0038] A concentração de cloreto de sódio é 100 a 200 mmol/l.
[0039] O Tensoativo É Um Ou Uma Combinação De Dois Ou Mais Tipos De Polissorbato 20, Polissorbato 80, Poloxâmero 188.
[0040] A concentração de tensoativo é 0,01 a 0,08% em peso, preferencialmente de 0,02 a 0,06% em peso, com base no peso total da formulação líquida.
[0041] O pH da formulação líquida é de 4,5 a 7,5, preferencialmente é 5,0 a 7,0.
[0042] A formulação líquida da presente invenção ou um kit que compreende a formulação líquida pode ser usado para a preparação de um medicamento para a prevenção e/ou o tratamento de degeneração macular relacionada à idade. A proteína recombinante pode ser mantida estável, o produto pode ser de alta qualidade e a longa vida em prateleira e a segurança de uso clínico são aperfeiçoadas.
[0043] Os recursos mencionados acima, ou os recursos mencionados nos exemplos, podem ser combinados em qualquer combinação. Todos os recursos revelados neste relatório descritivo podem ser usados em conjunto com qualquer forma da composição e cada um dentre os recursos revelados no relatório descritivo pode ser substituído por qualquer recurso alternativo que forneça o mesmo propósito, um propósito igual ou semelhante. Dessa forma, a menos que especificado de outro modo, os recursos revelados são apenas exemplos gerais de recursos iguais ou semelhantes.
AS PRINCIPAIS VANTAGENS DA PRESENTE INVENÇÃO COMPREENDEM:
[0044] (1) A presente invenção fornece uma nova formulação com uma vida em prateleira maior que permite que a proteína de fusão recombinante, tal como a proteína de fusão recombinante de receptor de fator de crescimento endotelial vascular humano- anticorpo - receptor de complemento humano 1, permaneça estável. A formulação pode permanecer estável sob as condições de aceleração de alta temperatura, refrigeração a longo prazo e congelamento e descongelamento repetidos.
[0045] (2) Na formulação líquida da presente invenção, a estabilidade físico-química da formulação de proteína de fusão recombinante pode ser aperfeiçoada, de forma que a proteína recombinante possa estar estavelmente presente no fármaco de prescrição, a qualidade do produto seja aperfeiçoada, a vida em prateleira seja prolongada e a segurança do uso clínico seja aperfeiçoada.
[0046] A presente invenção será ilustrada adicionalmente abaixo com referência aos exemplos específicos. Deve ser compreendido que esses exemplos são apenas para ilustrar a invenção, não para limitar o escopo da invenção. Os métodos experimentais sem as condições específicas descritas nos seguintes exemplos são, em geral, realizados sob as condições convencionais (por exemplo, as condições descritas por Sambrook et al., Molecular Cloning-A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989), ou de acordo com as instruções do fabricante. A menos que indicado de outro modo, partes e porcentagens são calculadas em peso.
[0047] A menos que definido de outro modo, todos os termos profissionais e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que aqueles que as pessoas versadas na técnica têm conhecimento. Além disso, qualquer método e material semelhante ou equivalente ao conteúdo descrito no presente documento pode ser aplicado ao método da presente invenção. As modalidades preferenciais e os materiais descritos no presente documento são para propósitos exemplificativos apenas.
MÉTODO GERAL
[0048] Método SEC-HPLC: é realizado de acordo com Anexo M B de “Pharmacopoeia of the People’s Republic of China” (edição de 2010, parte três), uma coluna de exclusão de tamanho de sílica gel hidrofílica é usada na detecção e a pureza da amostra é calculada com método de normalização de área.
[0049] Isomerização de carga (cIEF): a amostra foi ionizada aplicando-se uma tensão em ambas as extremidades do vaso capilar usando-se uma eletroforese capilar de Beckman (Modelo: PA800 plus) e um Capilar Neutro capilar revestido (50 μm i.d x 45 cm). Após ionização, a plotagem foi integrada e analisada com software 32Karat e calculada de acordo com o método de normalização de área.
[0050] DSC: MIcroCal VP-DSC foi usado, a temperatura inicial foi 10 oC, a temperatura final foi 110 oC e a taxa de varredura foi 60 oC/h. Os valores de Tm final de cada amostra foram obtidos após subtrair o tampão correspondente.
EXEMPLO 1 O EFEITO DE AMINOÁCIDOS, POLIÓIS E CLORETO DE SÓDIO NA ESTABILIDADE DA PROTEÍNA DE FUSÃO
[0051] Diversas soluções foram preparadas com água injetável estéril, conforme mostrado na Tabela 1, e a proteína de fusão (sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO. 3) foi submetida a substituição de ultrafiltração com as respectivas soluções preparadas.
[0052] O fluido de substituição de ultrafiltração com a concentração de proteína de fusão de 10 mg/ml foi diluído para 1,5 mg/ml com a solução correspondente. Então, 1,5 ml da diluição foi tomado e uma quantidade apropriada de polissorbato 20 foi adicionada a uma concentração final de 0,03% em peso. Uma amostra para detecção foi obtida após filtração com o uso de um filtro de 0,2 μm.
[0053] Além disso, 5 ml da solução descrita na Tabela 1 foi tomado e uma quantidade apropriada de polissorbato 20 foi adicionada, de forma que a concentração final do mesmo fosse 0,03% e, então, filtrada através de um filtro de 0,2 μm como um controle de branco de tampão. Os valores de Tm para estabilizadores de proteína diferentes foram medidos pelo método DSC. Os resultados experimentais foram mostrados na Tabela 2. TABELA 1: EFEITOS DE DIFERENTES TIPOS DE ESTABILIZADORES DE PROTEÍNA NA ESTABILIDADE DA PROTEÍNA DE FUSÃO 2: RESULTADOS DE DSC DE TIPOS DIFERENTES DE ESTABILIZADOR DE PROTEÍNA
[0054] Os valores de Tm finais das respectivas amostras foram obtidos subtraindo-se os brancos de solução correspondentes de 14 amostras diferentes. Os resultados mostraram que todas as 14 amostras exibiram alta estabilidade térmica. Em que a estabilidade térmica dos grupos de amostra 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 2-3, 2-4, 2-6 e 2-7 foi a melhor seguida por aquela dos grupos de amostra 2-1, 2-2 e 2-5. Os resultados mostraram que as formulações de proteína de fusão recombinante que consistem em componentes da Tabela 1 e a proteína de fusão recombinante exibiu melhor estabilidade térmica.
EXEMPLO 2 ESTABILIDADE DO pH
[0055] As soluções de cada pH foram preparadas com água injetável estéril de acordo com a Tabela 3 e a proteína de fusão (sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO. 3) foi submetida a substituição de ultrafiltração com as soluções preparadas.
[0056] O fluido de substituição de ultrafiltração com a concentração de proteína de fusão de 10 mg/ml foi diluído para 1,5 mg/ml com a solução correspondente. Então, 1,5 ml da diluição foi tomado e uma quantidade apropriada de polissorbato 20 foi adicionada a uma concentração final de 0,03% em peso. Uma amostra para detecção foi obtida após filtração com o uso de um filtro de 0,2 μm.
[0057] Além disso, 5 ml da solução de cada valor de pH foi tomado e uma quantidade apropriada de polissorbato 20 foi adicionada, de forma que a concentração final do mesmo fosse 0,03% e, então, filtrada através de um filtro de 0,2 μm como um controle de branco de tampão. Os valores de Tm para um valor de pH diferente foram medidos pelo método DSC. Os resultados experimentais foram mostrados na Tabela 4. TABELA 3: AMOSTRAS USADAS NO EXEMPLO DE ESTABILIDADE DE PH TABELA 4: RESULTADOS DE DSC DE ESTABILIDADE DE PH
[0058] Os valores de Tm das amostras diferentes de 6 grupos obtidos subtraindo-se o tampão correspondente mostraram que as amostras 1 a 4 exibiram alta estabilidade térmica seguidas pela amostra 5 e a Tm da amostra 6 foi levemente menor, o que indicou que a proteína de fusão recombinante exibiu alta estabilidade térmica dentro de pH 5,5 a 7,0.
EXEMPLO 3 FORMULAÇÃO DE RECEPTOR DE FATOR DE CRESCIMENTO ENDOTELIAL VASCULAR HUMANO- ANTICORPO - RECEPTOR DE COMPLEMENTO HUMANO 1 DE PROTEÍNA DE FUSÃO RECOMBINANTE
[0059] A formulação foi preparada de acordo com a seguinte fórmula e a sequência de aminoácidos da proteína de fusão foi mostrada na SEQ ID NO. 3.
FORMULAÇÃO A
[0060] 10 mg/ml da proteína de fusão recombinante;
[0061] 10 mmol/l de citrato de sódio;
[0062] 80 mmol/l de arginina;
[0063] 5% em peso de sacarose;
[0064] 0,03% em peso de polissorbato 20;
[0065] pH 6,2
[0066] Solvente da água estéril para injeção
[0067] Sob a condição estéril, o produto semiacabado foi subempactado nos frascos e selado com tampas de borracha e coberturas plásticas de alumínio para obter produtos acabados.
FORMULAÇÃO B
[0068] 40 mg/ml da proteína de fusão recombinante;
[0069] 10 mmol/l de citrato de sódio;
[0070] 80 mmol/l de arginina;
[0071] 5% em peso de sacarose;
[0072] 0,03% em peso de polissorbato 20;
[0073] pH 6,2
[0074] Solvente da água estéril para injeção
[0075] Sob a condição estéril, o produto semiacabado foi subempactado nos frascos e selado com tampas de borracha e coberturas plásticas de alumínio para obter produtos acabados.
EXEMPLO 4 EXPERIMENTO DE ESTABILIDADE ACELERADA
[0076] As amostras do Exemplo 3 foram armazenadas em um incubador de 25 oC para experimentos de estabilidade acelerada. Após um mês, as amostras foram retiradas e comparadas com os resultados de teste em 0 dias para medir a estabilidade acelerada da formulação sob condições de alta temperatura. Os resultados foram mostrados na Tabela 5 e na Tabela 6. TABELA 5: OS RESULTADOS DE ALTERAÇÕES NA ISOMERIZAÇÃO DE CARGA DE PROTEÍNA A 25 OC ± 2 OC (PI> 8,0) TABELA 6: OS RESULTADOS DE ALTERAÇÕES NA PUREZA DA PROTEÍNA A 25 OC±2 OC (PORCENTAGEM DE PICO PRINCIPAL DE SEC)
[0077] A estabilidade química da proteína de fusão recombinante foi distinguida por foco isoelétrico capilar (cIEF) e pureza de proteína (SEC- HPLC). A alteração na porcentagem do ponto isoelétrico PI> 8,0 e o teor do pico principal de pureza de proteína (SEC-HPLC) foram usados como os meios de determinação. Os resultados mostraram que o teor de isômero de carga nas Formulações A e B não alteraram significativamente após 1 mês de experimento acelerado (consultar Tabela 5). Ao mesmo tempo, o teor de pico principal nas Formulações A e B não alterou significativamente (consultar Tabela 6), enquanto outros indicadores, tais como aparência, concentração de proteína, turvação e assim por diante nas condições aceleradas não alteraram significativamente. Os resultados mostraram que, a 25 oC, a proteína de fusão recombinante em ambas dentre as duas formulações pôde permanecer estável por pelo menos 1 mês.
EXEMPLO 5 EXPERIMENTO DE ESTABILIDADE A LONGO PRAZO
[0078] A amostra usada nesse Exemplo foi a mesma que aquela do Exemplo 4, isto é, a formulação preparada no Exemplo 3. As amostras foram armazenadas em um incubador de 2 a 8 oC para experimentos de estabilidade a longo prazo. As amostras foram retiradas no terceiro e no sexto mês e comparadas com os resultados de teste no 0 dia para medir a Estabilidade a longo prazo da formulação em temperatura baixa.
[0079] Os resultados experimentais foram mostrados nas Tabelas 7 e 8. TABELA 7: OS RESULTADOS DE ALTERAÇÕES NA ISOMERIZAÇÃO DE CARGA DE PROTEÍNA A 2 A 8 OC (PI> 8,0) TABELA 8: OS RESULTADOS DE ALTERAÇÕES NA PUREZA DE PROTEÍNA A 2 A 8 OC (PORCENTAGEM DE PICO PRINCIPAL DE SEC)
[0080] Os resultados mostraram que não houve alteração significativa em isomerização de carga (cIEF) e em pureza de proteína (SEC- HPLC) dentro de 6 meses sob condições de armazenamento a longo prazo a 2 a 8 oC. Embora outros indicadores, tais como aparência, concentração de proteína, turvação e assim por diante, não tenham alterado significativamente sob as condições de aceleração. Os resultados mostraram que ambas dentre as duas formulações podem ser armazenadas por pelo menos 6 meses sob condições a longo prazo.
EXEMPLO 6 ESTABILIDADE DE CONGELAMENTO E DESCONGELAMENTO
[0081] A amostra usada nesse Exemplo foi substancialmente a mesma que a formulação do Exemplo 3, exceto pelo fato de que a sequência de aminoácidos da proteína de fusão foi mostrada na SEQ ID NO. 1. As amostras foram congeladas a -80 oC e descongeladas a temperatura ambiente. As amostras foram repetidamente congeladas e descongeladas por três vezes ou seis vezes. Os resultados foram mostrados nas Tabelas 9 e 10. TABELA 9: OS RESULTADOS DE ALTERAÇÕES EM ISOMERIZAÇÃO DE CARGA DE PROTEÍNA SOB CONDIÇÕES DE CONGELAMENTO E DESCONGELAMENTO (PI >8,0) TABELA 10: OS RESULTADOS DE ALTERAÇÕES EM PUREZA DE PROTEÍNA SOB CONDIÇÕES DE CONGELAMENTO E DESCONGELAMENTO (PORCENTAGEM DE PICO PRINCIPAL DE SEC)
[0082] Os resultados mostraram que não houve alteração significativa na isomerização de carga (cIEF) e na pureza de proteína (SEC- HPLC) para os três grupos de amostra após congelamento e descongelamento 6 vezes e outros indicadores de teste, tais como aparência e matéria estranha visível, relacionados às propriedades físicas, foram qualificados. Os resultados mostraram que as propriedades físicas e químicas da formulação ainda estiveram estáveis após congelamento e descongelamento pelo menos 6 vezes.
[0083] Os resultados dos estudos acima mostraram que a formulação líquida preparada usando-se o tampão e o estabilizador da presente invenção e a proteína de fusão recombinante exibiram boa estabilidade, e a proteína de fusão pode ser estavelmente preservada em uma concentração maior. A formulação pode permanecer estável sob as condições de aceleração de alta temperatura, refrigeração a longo prazo e congelamento e descongelamento repetidos e a segurança do uso clínico pode ser aperfeiçoada.
[0084] Todos os documentos referidos na presente invenção estão incorporados a título de referência como se cada referência fosse citada sozinha como uma referência no presente pedido. Além disso, deve ser entendido que, após a leitura dos ensinamentos da presente invenção descrita acima, uma pessoa versada na técnica pode fazer diversas alterações ou modificações da invenção, e essas formas equivalentes são abrangidas pelo escopo, conforme definido pelas reivindicações anexas do presente pedido.

Claims (13)

1. Formulação líquida de uma proteína de fusão recombinante, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma proteína de fusão recombinante, um sal de tampão, um estabilizador, um tensoativo e água estéril para injeção, em que, a proteína de fusão recombinante tem uma concentração de 5 a 45 mg/ml; o sal de tampão é selecionado a partir de sal de citrato, sal de acetato ou qualquer combinação dos mesmos, e tem uma concentração de 5 a 25 mmol/l; o estabilizador é um aminoácido ou uma combinação de um poliol e um aminoácido, em que o aminoácido é arginina, e o poliol é sacarose; e o aminoácido tem uma concentração de 50 a 350 mmol/l; e o poliol tem uma concentração de 1 a 15% em peso, com base no peso total da formulação líquida; o tensoativo é polissorbato 20 e tem uma concentração de 0,01 a 0,08% em peso, com base no peso total da formulação líquida; e o pH da formulação líquida é de 5,5 a 7,5; e a proteína de fusão recombinante é uma proteína de fusão recombinante de receptor de fator de crescimento endotelial vascular humano- anticorpo-receptor de complemento humano 1 que consiste em uma sequência de aminoácidos conforme estabelecida na SEQ ID NO: 1 ou SEQ ID NO: 4.
2. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a proteína de fusão recombinante é uma proteína de fusão recombinante de receptor de fator de crescimento endotelial vascular humano-anticorpo-receptor de complemento humano 1 que tem uma sequência de aminoácidos conforme mostrada na SEQ ID NO: 1.
3. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o estabilizador é uma combinação de arginina e sacarose.
4. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o aminoácido tem uma concentração de 70 a 260 mmol/l.
5. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o poliol tem uma concentração de 3 a 10% em peso.
6. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o pH da formulação líquida é de 5,5 a 7,2.
7. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o pH da formulação líquida é de 5,5 a 7, e a formulação líquida compreende: a 45 mg/ml da proteína de fusão recombinante; a 15 mmol/l de citrato; 50. a 100 mmol/l de arginina; 2 a 8% em peso de sacarose; 0,02 a 0,06% em peso de polissorbato 20; e a água estéril para injeção.
8. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal de tampão é citrato.
9. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o pH da formulação líquida é de 5,5 a 7,0.
10. Formulação líquida, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal de tampão é citrato e tem uma concentração de 8 a 22 mmol/l.
11. Kit, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende uma formulação líquida conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um recipiente que contém a formulação líquida.
12. Uso de uma formulação líquida conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou de um kit conforme definido na reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para prevenção e/ou tratamento de degeneração macular relacionada à idade.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que a degeneração macular relacionada à idade é degeneração macular úmida relacionada à idade.
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