BR112021013497A2 - Composição farmacêutica compreendendo anticorpo, dispositivo compreendendo o mesmo e uso do mesmo - Google Patents

Composição farmacêutica compreendendo anticorpo, dispositivo compreendendo o mesmo e uso do mesmo Download PDF

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Abstract

composição farmacêutica compreendendo anticorpo, dispositivo compreendendo o mesmo e uso do mesmo. a presente invenção provê uma composição farmacêutica líquida com estabilidade de proteína melhorada e, mais especificamente, uma composição farmacêutica líquida estável compreendendo um anticorpo e uso da mesma.

Description

“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO ANTICORPO, DISPOSITIVO COMPREENDENDO O MESMO E USO DO MESMO” CAMPO TÉCNICO
[0001] A presente descrição se refere a uma composição farmacêutica líquida tendo estabilidade de proteína melhorada e mais especificamente, uma composição farmacêutica líquida estável compreendendo um anticorpo e uso do mesmo.
DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA
[0002] Visto que os fármacos de anticorpo têm um peso molecular mais alto e uma estrutura mais complexa, quando comparados com outros fármacos de proteína gerais, existem problemas de instabilidade física e química. A instabilidade de anticorpos pode ser causada por vários fatores tais como temperatura, pH, tipo de tampão, concentração, excipiente, etc. A instabilidade de anticorpos pode reduzir a atividade de fármacos de anticorpo ou pode aumentar a imunogenicidade de antígeno, quando administrados a um corpo humano. Para desenvolver uma formulação que reduza a instabilidade de fármacos de anticorpo e tenha qualidade melhorada, vários métodos, tais como a modificação de uma solução tampão, otimização de pH, adição de um estabilizante, etc., foram utilizados.
[0003] Por exemplo, Humira® (adalimumab), que é um agente terapêutico para a artrite reumatóide, é um fármaco de anticorpo líquido no pH 5,2 contendo 100 mg/mL de adalimumab, 4,2% de manitol e 0,1% de polissorbato 80 e livre de um tampão.
[0004] Existe uma necessidade contínua quanto ao desenvolvimento de formulações de anticorpo estáveis com efeitos colaterais mínimos.
CONTEÚDO DA DESCRIÇÃO SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[0005] Consequentemente, são providos uma composição líquida aquosa para realçar a estabilidade de um fármaco de proteína, especificamente, uma composição farmacêutica incluindo um fármaco de proteína e o uso da mesma.
[0006] Uma modalidade provê uma composição farmacêutica incluindo
[0007] 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab;
[0008] um tampão incluindo fosfato; e
[0009] Histidina;
[0010] em que o pH é 5 a 7.
[0011] A composição farmacêutica pode ser livre de citrato, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ambos deles.
[0012] Adicionalmente, a composição farmacêutica pode ser livre de sais outros que não os sais farmaceuticamente aceitáveis de fosfato, succinato e acetato.
[0013] A composição farmacêutica pode ser livre de aminoácidos outros que não histidina.
[0014] A composição farmacêutica pode ser livre do ácido etilenodiaminotetra- acético (EDTA).
[0015] O tampão pode adicionalmente incluir um ou mais selecionados do grupo consistindo em succinato e acetato.
[0016] Quando exposta à luz, a composição farmacêutica pode ter uma ou mais das seguintes propriedades:
[0017] uma variação (Δ% de Met256 = % de Met256/Exposta à luz – % de Met256/Base) em uma taxa de oxidação (% de Met256/exposta à luz) de metionina, que é um resíduo de aminoácido na posição 256 de adalimumab, é de 68 % ou menos;
[0018] uma variação (Δ% de HMW = % de HMW Exposta à luz – % de HMW Base) em uma taxa de agregação de proteína (% de HMW; % de Peso Molecular Alto) é de 16 % ou menos, como medida pela SE-HPLC; e
[0019] uma variação (Δ% de LMW = % de LMW Exposta à luz – % de LMW Base) em uma taxa de degradação de proteína (% de LMW; % de Peso Molecular Baixo) é de 1,6 % ou menos, como medida pela SE-HPLC.
[0020] A composição farmacêutica pode adicionalmente incluir um poliol.
[0021] A composição farmacêutica pode adicionalmente incluir um tensoativo. O tensoativo pode ser polissorbato, por exemplo, polissorbato 20.
[0022] Uma outra modalidade provê uma composição farmacêutica para tratar uma doença, a composição farmacêutica incluindo a composição farmacêutica descrita acima. A doença pode ser uma doença na qual adalimumab, que é um anticorpo anti-TNFα, exiba efeitos terapêuticos, aliviantes e/ou profiláticos.
[0023] Ainda uma outra modalidade provê um dispositivo incluindo a composição farmacêutica.
[0024] Ainda uma outra modalidade provê um método de tratar uma doença, o método incluindo administrar a composição farmacêutica a um sujeito em necessidade da administração de adalimumab.
SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[0025] A presente descrição provê uma composição líquida aquosa para realçar a estabilidade de um fármaco de proteína, especificamente, uma composição farmacêutica líquida incluindo um anticorpo. A solução líquida aquosa (composição farmacêutica líquida) pode incluir os componentes descritos abaixo e uma quantidade residual de meio aquoso (água (água purificada), solução salina fisiológica, água estéril para injeção, etc.). Definições
[0026] Como aqui usado, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” pode ser geralmente interpretado como incluindo um valor ou faixa dentro de ± 20 %, ± 10 %, ± 5 %, ± 4 %, ± 3%, ± 2 % ou ± 1 % de um dado valor ou faixa.
[0027] O termo “estabilidade na armazenagem de longa duração” ou “estabilidade de longa duração” pode significar que uma composição farmacêutica pode ser armazenada em um estado estável por três meses ou mais, seis meses ou mais, um ano ou mais ou dois anos ou mais. Por exemplo, o termo “armazenagem” pode ser entendido como um conceito que abrange a armazenagem de uma composição farmacêutica sob condições de estresse, tal como armazenagem de 2 °C a 8 °C em uma fase líquida, congelada a -20 °C ou mais baixa ou submetida a um ou mais ciclos de congelamento-descongelamento.
[0028] O termo “estado estável” pode ser entendido como um estado em que um anticorpo (por exemplo, adalimumab) incluído em uma composição farmacêutica exibe perda na sua atividade biológica e/ou estabilidade estrutural (por exemplo, agregação, degradação, desnaturação (ácida ou básica), oxidação, etc.) durante o período de armazenagem de 20 % ou menos, 15 % ou menos, 10 % ou menos ou 5 % ou menos, quando comparado com aquele da armazenagem inicial.
[0029] O termo “livre de A” ou “substancialmente livre de A” pode ser entendido significar que A está completamente ausente ou existe em uma quantidade pequena sem qualquer efeito substancial sobre as propriedades da composição. Quando a quantidade de A não é mencionada, a mesma pode ser entendida significar uma “quantidade indetectável”.
[0030] O termo “composição farmacêutica” pode se referir a uma preparação que esteja em uma tal forma como para permitir que as atividades biológicas dos ingredientes ativos sejam eficazes e que não inclua nenhum componente adicional significativamente tóxico para os sujeitos aos quais a composição seria administrada. A composição pode ser estéril.
[0031] O termo “farmaceuticamente aceitável” pode se referir a excipientes, carreadores, veículos, diluentes, aditivos, sais, etc., que sejam adequados para administração a um sujeito.
[0032] O termo “formulação farmacêutica” ou “formulação” pode se referir a um produto de um processo no qual uma proteína ativa é combinada com substâncias químicas para produzir um produto medicinal final, em que a formulação final se refere aos produtos medicinais, por exemplo, uma formulação injetável, uma cápsula, uma pílula, um tablete, uma emulsão, etc. (1) Anticorpo
[0033] Na presente descrição, o anticorpo pode se referir a um anticorpo anti- TNFα. O anticorpo anti-TNFα pode se referir a todos os anticorpos capazes de ligar ao TNFα e regular as atividades biológicas do mesmo.
[0034] O fator de necrose de tumor (TNF-alfa, TNFα) é uma citocina produzida por vários tipos de células, tais como monócitos e macrófagos, pela estimulação com endotoxina, etc. TNFα, que ativa os receptores de TNF para induzir reações tais como a ativação de célula T, proliferação de timócito, etc., é um mediador chave de respostas inflamatórias, imunológicas e fisiopatológicas principais.
[0035] O anticorpo anti-TNFα pode estar na forma de um anticorpo de tamanho completo ou de um fragmento de anticorpo incluindo um sítio de ligação a antígeno do mesmo, mas não é limitado a isto. Especificamente, o anticorpo anti-TNFα pode ser um anticorpo monoclonal da imunoglobulina G1 humana (hIgG1) e mais especificamente, pode ser adalimumab.
[0036] Adalimumab é o primeiro anticorpo humano intacto desenvolvido como um proteína e foi derivado de uma técnica de exibição de fago, com a afinidade realçada do mesmo resultante de uma modificação na CDR. Adalimumab, também chamado D2E7, consiste em 1330 aminoácidos com um peso molecular de cerca de 148 kD. Adalimumab foi comercialmente disponível sob o nome comercial de HUMIRA. HUMIRA foi aprovado para venda como um agente terapêutico para artrite reumatóide e aplicado para o tratamento da doença de Crohn, espondilite anquilosante, artrite psoriática, colite ulcerativa, psoríase de placa, artrite reumatóide, artrite idiopática poliarticular e juvenil, etc. Para informação mais detalhada sobre adalimumab, uma pessoa versada na técnica facilmente obteria a informação a partir de base de dados bem conhecida.
[0037] Como aqui usado, o termo “adalimumab” também pode ser interpretado como incluindo adalimumab que é modificado na estrutura de aminoácido (deleção, adição e/ou substituição de aminoácidos) e/ou na propriedade de glicosilação dentro de uma faixa que não afete as funções do polipeptídeo.
[0038] Na composição farmacêutica provida na presente descrição, o anticorpo anti-TNFα pode ser incluído em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Especificamente, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de cerca de 25 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, cerca de 25 mg/ml a cerca de 175 mg /ml, cerca de 25 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, cerca de 25 mg/ml a cerca de 125 mg/ml, cerca de 25 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, cerca de 25 mg/ml a cerca de 75 mg/ml, cerca de 25 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, cerca de 30 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, cerca de 30 mg/ml a cerca de 175 mg/ml, cerca de 30 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, cerca de 30 mg/ml a cerca de 125 mg/ml, cerca de 30 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, cerca de 30 mg/ml a cerca de 75 mg/ml, cerca de 30 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, cerca de 40 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, cerca de 40 mg/ml a cerca de 175 mg /ml, cerca de 40 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, cerca de 40 mg/ml a cerca de 125 mg/ml, cerca de 40 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, cerca de 40 mg/ml a cerca de 75 mg/ml, cerca de 40 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, cerca de 50 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, cerca de 50 mg/ml a cerca de 175 mg /ml, cerca de 50 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, cerca de 50 mg/ml a cerca de 125 mg/ml, cerca de 50 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, cerca de 75 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, cerca de 75 mg/ml a cerca de 175 mg/ml, cerca de 75 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, cerca de 75 mg/ml a cerca de 125 mg/ml, cerca de 75 mg/ml a cerca de 100 mg/ml, cerca de 100 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, cerca de 100 mg/ml a cerca de 175 mg/ml, cerca de 100 mg/ml a 150 mg/ml, cerca de 100 mg/ml a cerca de 125 mg/ml, cerca de 150 mg/ml a cerca de 200 mg/ml, cerca de 150 mg/ml a cerca de 175 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 100 mg/ml ou cerca de 200 mg/ml. (2) Tampão
[0039] Na presente descrição, um tampão funciona para ajustar o pH da formulação e pode ser uma solução aquosa incluindo fosfato ou adicionalmente incluindo acetato, succinato ou ambos dos mesmos além do fosfato.
[0040] Na presente descrição, fosfato, acetato e succinato também podem ser interpretados como incluindo um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos e/ou um hidrato (por exemplo, mono-hidrato, etc.) dos mesmos. O sal farmaceuticamente aceitável pode ser um ou mais selecionados do grupo consistindo em um sal de sódio, um sal de potássio, um sal de succinato, um sal de fosfato, etc., mas não é limitado a estes.
[0041] A menos que de outro modo especificado, o termo “fosfato” pode ser interpretado como significando um ou mais selecionados do grupo consistindo em fosfato, um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal de sódio) do mesmo e um hidrato do mesmo.
[0042] A menos que de outro modo especificado, o termo “succinato” pode ser interpretado como significando um ou mais selecionados do grupo consistindo em succinato, um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal de sódio) do mesmo e um hidrato do mesmo.
[0043] A menos que de outro modo especificado, o termo “acetato” pode ser interpretado como significando um ou mais selecionados do grupo consistindo em acetato, um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, sal de sódio) do mesmo e um hidrato do mesmo.
[0044] Para melhorar a estabilidade do anticorpo anti-TNF alfa incluído na composição farmacêutica provida na presente descrição, o pH do tampão pode ser de cerca de 4,0 a cerca de 8,0 e o pH do mesmo pode ser de cerca de 4,0 a cerca de 7,5, cerca de 4,0 a cerca de 7, cerca de 4,0 a cerca de 6,5, cerca de 4,0 a cerca de 6, cerca de 4,0 a cerca de 5,5, cerca de 4,5 a cerca de 7,5, cerca de 4,5 a cerca de 7, cerca de 4,5 a cerca de 6,5, cerca de 4,5 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 5,5, cerca de 4,8 a cerca de 7,5, cerca de 4,8 a cerca de 7, cerca de 4,8 a cerca de 6,5, cerca de 4,8 a cerca de 6, cerca de 4,8 a cerca de 5,6, cerca de 5,0 a cerca de 7,5, cerca de 5,0 a cerca de 7, cerca de 5,0 a cerca de 6,5, cerca de 5,0 a cerca de 6, cerca de 5,0 a cerca de 5,5, cerca de 5,2 a cerca de 7,5, cerca de 5,2 a cerca de 7,2, cerca de 5,2 a cerca de 7, cerca de 5,2 a cerca de 6,8, cerca de 5,2 a cerca de 6,6, cerca de 5,2 a cerca de 6,5, cerca de 5,5 a cerca de 7,5, cerca de 5,5 a cerca de 7,2, cerca de 5,5 a cerca de 7, cerca de 5,5 a cerca de 6,8, cerca de 5,5 a cerca de 6,6, cerca de 5,5 a cerca de 6,5, cerca de 6,0 a cerca de 7,5, cerca de 6,0 a cerca de 7,2, cerca de 6,0 a cerca de 7, cerca de 6,0 a cerca de 6,8, cerca de 6,0 a cerca de 6,6, cerca de 6,0 a cerca de 6,5, cerca de 6,4 a cerca de 7,5, cerca de 6,4 a cerca de 7,2, cerca de 6,4 a cerca de 7, cerca de 6,4 a cerca de 6,8, cerca de 6,4 a cerca de 6,6, cerca de 6,4 a cerca de 6,5, cerca de 5,2, cerca de 5,3, cerca de 5,4 ou cerca de 6,5.
[0045] O tampão pode ser incluído em uma concentração de cerca de 0,1 mM a cerca de 50 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 40 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 30 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 20 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 13 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 6 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 4 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 3 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 50 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 40 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 30 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 20 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 13 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 10 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 6 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 4 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 3 mM, cerca de 0,5 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 1 mM a cerca de 50 mM, cerca de 1 mM a cerca de 40 mM,
cerca de 1 mM a cerca de 30 mM, cerca de 1 mM a cerca de 20 mM, cerca de 1 mM a cerca de 13 mM, cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 1 mM a cerca de 6 mM, cerca de 1 mM a cerca de 5 mM, cerca de 1 mM a cerca de 4 mM, cerca de 1 mM a cerca de 3 mM, cerca de 1 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 50 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 40 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 30 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 20 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 13 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 10 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 6 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 5 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 4 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 3 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 2 mM a cerca de 50 mM, cerca de 2 mM a cerca de 40 mM, cerca de 2 mM a cerca de 30 mM, cerca de 2 mM a cerca de 20 mM, cerca de 2 mM a cerca de 13 mM, cerca de 2 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 2 mM a cerca de 6 mM, cerca de 2 mM a cerca de 3 mM, cerca de 2 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 50 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 40 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 30 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 20 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 13 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 6 mM, cerca de 2,7 mM a cerca de 50 mM, cerca de 2,7 mM a cerca de 40 mM, cerca de 2,7 mM a cerca de 30 mM, cerca de 2,7 mM a cerca de 20 mM, cerca de 2,7 mM a cerca de 13 mM, cerca de 2,7 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2,7 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 2,7 mM a cerca de 6 mM, cerca de 2,7 mM a cerca de 5,4 mM, cerca de 3 mM a cerca de 50 mM, cerca de 3 mM a cerca de 40 mM, cerca de 3 mM a cerca de 30 mM, cerca de 3 mM a cerca de 20 mM, cerca de 3 mM a cerca de 12 mM, cerca de 3 mM a cerca de 10 mM, cerca de 3 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 3 mM a cerca de 6 mM, cerca de 3 mM a cerca de 5,4 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 50 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 40 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 30 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 20 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 12 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 6 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 5,4 mM, cerca de 1 mM, cerca de 2,5 mM, cerca de 2,6 mM, cerca de 2,7 mM, cerca de 2,8 mM, cerca de 2,9 mM, cerca de 4,8 mM, cerca de 4,9 mM, cerca de 5 mM, cerca de 5,1 mM, cerca de 5,2 mM, cerca de 5,3 mM, cerca de 5,4 mM, cerca de 7,2 mM, cerca de 7,3 mM, cerca de 7,4 mM, cerca de 7,5 mM, cerca de 7,6 mM, cerca de 7,7 mM, cerca de 7,8 mM, cerca de 9,8 mM ou cerca de 10 mM, com base na composição farmacêutica total.
[0046] O tampão pode incluir um ou mais (por exemplo, um, dois ou três) selecionados do grupo consistindo em fosfato, succinato e acetato.
[0047] Em uma modalidade, o tampão pode incluir fosfato. Em uma outra modalidade, o tampão pode incluir fosfato e pode ser livre de citrato. Em uma outra modalidade, o tampão pode incluir (1) fosfato e (2) succinato e/ou acetato e pode ser livre de citrato.
[0048] Uma concentração do fosfato pode ser de cerca de 0,1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 6 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 4 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 3,3 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 3 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 1 mM a cerca de 6 mM, cerca de 1 mM a cerca de 5 mM, 1 mM a cerca de 4 mM, cerca de 1 mM a cerca de 3,3 mM, cerca de 1 mM a cerca de 3 mM, cerca de 1 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 10 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 6 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 4 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 3,3 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 3 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 2 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 2 mM a cerca de 6 mM, cerca de 2 mM a cerca de 4 mM, cerca de 2 mM a cerca de 3,3 mM, cerca de 2 mM a cerca de 3 mM, cerca de 2 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 6 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 1 mM, cerca de 2,5 mM, cerca de 2,6 mM, cerca de 2,7 mM, cerca de 2,8 mM ou cerca de 2,9 mM, com base na composição farmacêutica total.
[0049] Uma concentração do succinato pode ser de cerca de 0,1 mM a cerca de 20 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 12 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 6,2 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 5,4 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 3 mM, cerca de 1 mM a cerca de 20 mM, cerca de 1 mM a cerca de 12 mM, cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 1 mM a cerca de 6,2 mM, cerca de 1 mM a cerca de 5,4 mM, cerca de 1 mM a cerca de 3 mM, cerca de 2 mM a cerca de 20 mM, cerca de 2 mM a cerca de 12 mM, cerca de 2 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 2 mM a cerca de 6,2 mM, cerca de 2 mM a cerca de 5,4 mM, cerca de 2 mM a cerca de 3 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 20 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 12 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 6,2 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 5,4 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 3 mM, cerca de 3 mM a cerca de 20 mM, cerca de 3 mM a cerca de 12 mM, cerca de 3 mM a cerca de 10 mM, cerca de 3 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 3 mM a cerca de 6,2 mM, cerca de 3 mM a cerca de 5,4 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 20 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 12 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 6,2 mM, cerca de 4,1 mM a cerca de 5,4 mM, cerca de 4,8 mM, cerca de 4,9 mM, cerca de 5 mM, cerca de 5,1 mM, cerca de 5,2 mM, cerca de 5,3 mM ou cerca de 5,4 mM, com base na composição farmacêutica total.
[0050] Uma concentração do acetato pode ser de cerca de 0,1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 6 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 4 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 3,3 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 3 mM, cerca de 0,1 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 1 mM a cerca de 10 mM, cerca de 1 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 1 mM a cerca de 6 mM, cerca de 1 mM a cerca de 5 mM, 1 mM a cerca de 4 mM, cerca de 1 mM a cerca de 3,3 mM, cerca de 1 mM a cerca de 3 mM, cerca de 1 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 10 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 6 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 4 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 3,3 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 3 mM, cerca de 1,7 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 2 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 2 mM a cerca de 6 mM, cerca de 2 mM a cerca de 4 mM, cerca de 2 mM a cerca de 3,3 mM, cerca de 2 mM a cerca de 3 mM, cerca de 2 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 10 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 7,8 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 6 mM, cerca de 2,5 mM a cerca de 2,7 mM, cerca de 1 mM, cerca de 2,5 mM, cerca de 2,6 mM, cerca de 2,7 mM, cerca de 2,8 mM ou cerca de 2,9 mM, com base na composição farmacêutica total.
[0051] A composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser livre de citrato, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou ambos dos mesmos como o tampão. (3) Histidina
[0052] Na presente descrição, histidina pode ser incluída em uma concentração de cerca de 10 mM ou mais, cerca de 20 mM ou mais, cerca de 30 mM ou mais, cerca de 40 mM ou mais, cerca de 50 mM ou mais, cerca de 51 mM ou mais ou cerca de 52 mM ou mais, por exemplo, cerca de 10 mM a cerca de 100 mM, cerca de 10 mM a cerca de 90 mM, cerca de 10 mM a cerca de 80 mM, cerca de 10 mM a cerca de 70 mM, cerca de 20 mM a cerca de 100 mM, cerca de 20 mM a cerca de 90 mM, cerca de 20 mM a cerca de 80 mM, cerca de 20 mM a cerca de 70 mM, cerca de 30 mM a cerca de 100 mM, cerca de 30 mM a cerca de 90 mM, cerca de 30 mM a cerca de 80 mM, cerca de 30 mM a cerca de 70 mM, cerca de 40 mM a cerca de 100 mM, cerca de 40 mM a cerca de 90 mM, cerca de 40 mM a cerca de 80 mM, cerca de 40 mM a cerca de 70 mM, cerca de 50 mM a cerca de 100 mM, cerca de 50 mM a cerca de 90 mM, cerca de 50 mM a cerca de 80 mM, cerca de 50 mM a cerca de 70 mM ou cerca de 59 mM, com base na composição farmacêutica total.
[0053] A histidina pode ser incluída na forma de histidina e/ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloridreto, etc.) da mesma e/ou um hidrato (por exemplo, mono-hidrato, etc.) da mesma (por exemplo, cloridreto de histidina mono-hidratado, etc.), mas não é limitado a estes. A menos que de outro modo especificado, o termo “histidina” pode ser interpretado como incluindo um ou mais selecionados do grupo consistindo em histidina, um sal farmaceuticamente aceitável (por exemplo, cloridreto, etc.) da mesma e um hidrato (por exemplo, mono-hidrato, etc.) da mesma (por exemplo, cloridreto de histidina mono-hidratado, etc.). (4) Poliol
[0054] Na presente descrição, o poliol pode ser um ou mais selecionados do grupo consistindo em açúcar e álcoois de açúcar. Por exemplo, o poliol pode ser um ou mais selecionados do grupo consistindo em manitol, sorbitol, meglumina, trealose, sacarose, maltose, lactose, glicose, xilitol, arabitol, eritritol, lactitol, maltitol, inositol, etc. Em uma modalidade, o poliol pode ser manitol.
[0055] Em uma modalidade, o poliol pode incluir manitol e pode ser livre de um ou mais selecionados a partir de açúcares e álcoois de açúcar outros que não manitol, por exemplo, um ou mais selecionados do grupo consistindo em sorbitol, trealose e sacarose ou todos destes.
[0056] Para melhorar mais a estabilidade da proteína na composição farmacêutica provida na presente descrição, uma concentração do poliol, por exemplo, manitol, pode ser de cerca de 1 % (p/v) a cerca de 10 % (p/v), cerca de 1 % (p/v) a cerca de 8 % (p/v), cerca de 1 % (p/v) a cerca de 6 % (p/v), cerca de 1 % (p/v) a cerca de 5 % (p/v), cerca de 1 % (p/v) a cerca de 4,7 % (p/v), cerca de 1 % (p/v) a cerca de 4 % (p/v), cerca de 1 % (p/v) a cerca de 3,5 % (p/v), cerca de 1 % (p/v) a cerca de 3,3 % (p/v), cerca de 1 % (p/v) a cerca de 3 % (p/v), cerca de 2 % (p/v) a cerca de 10 % (p/v), cerca de 2 % (p/v) a cerca de 8 % (p/v), cerca de 2 % (p/v) a cerca de 6 % (p/v), cerca de 2 % (p/v) a cerca de 5 % (p/v), cerca de 2 % (p/v) a cerca de 4,7 % (p/v), cerca de 2 % (p/v) a cerca de 4 % (p/v), cerca de 2 % (p/v) a cerca de 3,5 % (p/v), cerca de 2 % (p/v) a cerca de 3,3 % (p/v), cerca de 2 % (p/v) a cerca de 3 % (p/v), cerca de 2,5 % (p/v) a cerca de 10 % (p/v), cerca de 2,5 % (p/v) a cerca de 8 % (p/v), cerca de 2,5 % (p/v) a cerca de 6 % (p/v), cerca de 2,5 % (p/v) a cerca de 5 % (p/v), cerca de 2,5 % (p/v) a cerca de 4,7 % (p/v), cerca de 2,5 % (p/v) a cerca de 4 % (p/v), cerca de 2,5 % (p/v) a cerca de 3,5 % (p/v), cerca de 2,5 % (p/v) a cerca de 3,3 % (p/v), cerca de 2,5 % (p/v) a cerca de 3 % (p/v) ou cerca de 3 % (p/v), com base na composição farmacêutica total. (5) Tensoativo
[0057] Na presente descrição, o tensoativo pode ser selecionado a partir de todos os tensoativos farmaceuticamente aceitáveis capazes de dispersar uniformemente uma proteína em um meio de composição líquida. O tensoativo pode ser um tensoativo não iônico e especificamente, um ou mais selecionados do grupo consistindo em polissorbatos (por exemplo, polissorbato 20 (monolaurato de polioxietileno 20 sorbitano), polissorbato 40 (monopalmitato de polietileno 20 sorbitano), polissorbato 60 (monoestearato de polietileno 20 sorbitano), polissorbato 65 (triestearato de polietileno 20 sorbitano), polissorbato 80 (mono-oleato de polietileno 20 sorbitano), polissorbato 85 (trioleato de polietileno 20 sorbitano) (o número (20) a seguir do polioxietileno se refere ao número total de unidades de oxietileno (-(CH2CH2O)-)), poloxâmero (copolímero PEO-PPO-PEO; PEO: poli(óxido de etileno), PPO: poli(óxido de propileno)), ésteres de sorbitano (por exemplo, polietoxilatos de sorbitano, etc.), polietileno-polipropileno glicol, compostos de polioxietileno (por exemplo, estearato de polioxietileno, éter alquílico de polioxietileno (alquila: C1-C30), éter monolaurílico de polioxietileno, copolímero de alquilfenil polioxietileno (alquila: C1-C30), etc.), dodecil sulfato de sódio (SDS), etc. Mais especificamente, para se obter estabilidade de formulação muito melhor, o tensoativo pode ser polissorbato 20. Em uma modalidade, a formulação da presente descrição pode incluir polissorbato 20 e pode ser livre de polissorbato 80.
[0058] Para melhorar adicionalmente a estabilidade da proteína na formulação da presente descrição, uma concentração do tensoativo, por exemplo, polissorbato 20, incluído na composição farmacêutica pode ser de 0,01 % (p/v) a 0,2 % (p/v), 0,01 % (p/v) a 0,1 % (p/v), 0,01 % (p/v) a 0,08 % (p/v), 0,03 % (p/v) a 0,2 % (p/v), 0,03 % (p/v) a 0,1 % (p/v), 0,03 % (p/v) a 0,08 % (p/v), 0,05 % (p/v) a 0,2 % (p/v), 0,05 % (p/v) a 0,1 % (p/v), 0,05 % (p/v) a 0,08 % (p/v), cerca de 0,01 % (p/v), cerca de 0,03 % (p/v), cerca de 0,05 % (p/v) ou cerca de 0,08 % (p/v), com base na composição farmacêutica total. (6) Aminoácido
[0059] A composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser livre de um ou mais (por exemplo, todos) selecionados do grupo consistindo em aminoácidos, exceto para histidina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos (por exemplo, a concentração de um ou mais (por exemplo, todos) selecionados do grupo consistindo em aminoácidos, exceto para histidina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos pode ser de cerca de 0 mM). Em uma modalidade, a composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser livre de um ou mais (por exemplo, todos) selecionados do grupo consistindo em arginina, lisina, prolina, glicina, metionina, glutamina e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas (por exemplo, sal de cloridreto, hidratos, etc.) (por exemplo, a concentração de um ou mais (por exemplo, todos) selecionados do grupo consistindo em arginina, lisina, prolina, glicina, metionina, glutamina e sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas (por exemplo, sal de cloridreto, hidratos, etc.) pode ser de cerca de 0 mM). (7) Sal
[0060] A composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser livre de quaisquer sais outros que não os sais farmaceuticamente aceitáveis de fosfato, succinato e acetato. O sal farmaceuticamente aceitável, que não é incluído na composição farmacêutica provida na presente descrição, pode ser um ou mais selecionados do grupo consistindo em cloreto de sódio, sulfato de sódio e cloreto de potássio. Em uma modalidade, o sal, que não é incluído na composição farmacêutica da presente descrição, pode ser um ou mais selecionados do grupo consistindo em um sal farmaceuticamente aceitável de citrato, um sal de cloreto de sódio, um sal de sulfato de sódio e um sal de cloreto de potássio do mesmo ou todos destes. (8) pH
[0061] O pH da composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser de cerca de 4 a cerca de 8, especificamente, cerca de 4,0 a cerca de 7,5, cerca de 4,0 a cerca de 7, cerca de 4,0 a cerca de 6,5, cerca de 4,0 a cerca de 6, cerca de 4,0 a cerca de 5,5, cerca de 4,5 a cerca de 7,5, cerca de 4,5 a cerca de 7, cerca de 4,5 a cerca de 6,5, cerca de 4,5 a cerca de 6, cerca de 4,5 a cerca de 5,5, cerca de 4,8 a cerca de 7,5, cerca de 4,8 a cerca de 7, cerca de 4,8 a cerca de 6,5, cerca de 4,8 a cerca de 6, cerca de 4,8 a cerca de 5,6, cerca de 5,0 a cerca de 7,5, cerca de 5,0 a cerca de 7, cerca de 5,0 a cerca de 6,5, cerca de 5,0 a cerca de 6, cerca de 5,0 a cerca de 5,5, cerca de 5,2 a cerca de 7,5, cerca de 5,2 a cerca de 7,2, cerca de 5,2 a cerca de 7, cerca de 5,2 a cerca de 6,8, cerca de 5,2 a cerca de 6,6, cerca de 5,2 a cerca de 6,5, cerca de 5,5 a cerca de 7,5, cerca de 5,5 a cerca de 7,2, cerca de 5,5 a cerca de 7, cerca de 5,5 a cerca de 6,8, cerca de 5,5 a cerca de 6,6, cerca de 5,5 a cerca de 6,5, cerca de 6,0 a cerca de 7,5, cerca de 6,0 a cerca de 7,2, cerca de 6,0 a cerca de 7, cerca de 6,0 a cerca de 6,8, cerca de 6,0 a cerca de 6,6, cerca de 6,0 a cerca de 6,5, cerca de 6,4 a cerca de 7,5, cerca de 6,4 a cerca de 7,2, cerca de 6,4 a cerca de 7, cerca de 6,4 a cerca de 6,8, cerca de 6,4 a cerca de 6,6, cerca de 6,4 a cerca de 6,5, cerca de 5,2, cerca de 5,3, cerca de 5,4 ou cerca de 6,5. (9) Outros aditivos
[0062] A composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser livre de um ou mais selecionados do grupo consistindo em sais de amônio, por exemplo, cloreto de amônio, sulfato de amônio, carbonato de amônio, nitrato de amônio, etc. Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser livre de cloreto de sódio, sulfato de sódio, cloreto de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) ou todos destes. (10) Formulação
[0063] A composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser:
[0064] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato e histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0065] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, succinato e histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0066] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, acetato e histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0067] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, histidina e manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0068] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, succinato, histidina e manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0069] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, acetato, histidina e manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0070] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, histidina e polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0071] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, succinato, histidina e polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0072] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, acetato, histidina e polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0073] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, histidina, manitol e polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0074] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, succinato, histidina, manitol e polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0075] uma composição farmacêutica incluindo adalimumab, fosfato, acetato, histidina, manitol e polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0076] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato e 40 mM a 80 mM de histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0077] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 4,1 mM a 12 mM de succinato e 40 mM a 80 mM de histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0078] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 1,7 mM a 10 mM de acetato e 40 mM a 80 mM de histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0079] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 40 mM a 80 mM de histidina e 2 % (p/v) a 5 % (p/v) de manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0080] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 4,1 mM a 12 mM de succinato, 40 mM a 80 mM de histidina e 2 % (p/v) a 5 % (p/v) de manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0081] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 1,7 mM a 10 mM de acetato, 40 mM a 80 mM de histidina e 2 % (p/v) a 5 % (p/v) de manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0082] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 40 mM a 80 mM de histidina e 0,01 % (p/v)
a 0,9 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0083] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 4,1 mM a 12 mM de succinato, 40 mM a 80 mM de histidina e 0,01 % (p/v) a 0,9 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0084] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 1,7 mM a 10 mM de acetato, 40 mM a 80 mM de histidina e 0,01 % (p/v) a 0,9 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0085] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 40 mM a 80 mM de histidina, 2 % (p/v) a 5 % (p/v) de manitol e 0,01 % (p/v) a 0,9 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0086] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 4,1 mM a 12 mM de succinato, 40 mM a 80 mM de histidina, 2 % (p/v) a 5 % (p/v) de manitol e 0,01 % (p/v) a 0,9 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0087] uma composição farmacêutica incluindo 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab, 1,7 mM a 10 mM de fosfato, 1,7 mM a 10 mM de acetato, 40 mM a 80 mM de histidina, 2 % (p/v) a 5 % (p/v) de manitol e 0,01 % (p/v) a 0,9 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0088] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato e 59 mM de histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0089] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 5 mM de succinato e 59 mM de histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0090] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 2,8 mM de acetato e 59 mM de histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0091] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 59 mM de histidina e 3 % (p/v) de manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0092] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 5 mM de succinato, 59 mM de histidina e 3 % (p/v) de manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0093] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 2,8 mM de acetato, 59 mM de histidina e 3 % (p/v) de manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0094] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 59 mM de histidina e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0095] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 5 mM de succinato, 59 mM de histidina e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0096] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 2,8 mM de acetato, 59 mM de histidina e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0097] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 59 mM de histidina, 3 % (p/v) de manitol e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0098] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 5 mM de succinato, 59 mM de histidina, 3 % (p/v) de manitol e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0099] uma composição farmacêutica incluindo 100 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 2,8 mM de acetato, 59 mM de histidina, 2 % (p/v) a 5 % (p/v) de manitol e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0100] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato e 59 mM de histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0101] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 5 mM de succinato e 59 mM de histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0102] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 2,8 mM de acetato e 59 mM de histidina, em que o pH é 5 a 7;
[0103] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 59 mM de histidina e 3 % (p/v) de manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0104] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 5 mM de succinato, 59 mM de histidina e 3 % (p/v) de manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0105] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 2,8 mM de acetato, 59 mM de histidina e 3 % (p/v) de manitol, em que o pH é 5 a 7;
[0106] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 59 mM de histidina e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0107] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 5 mM de succinato, 59 mM de histidina e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0108] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 2,8 mM de acetato, 59 mM de histidina e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0109] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 59 mM de histidina, 3 % (p/v) de manitol e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7;
[0110] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 5 mM de succinato, 59 mM de histidina, 3 % (p/v) de manitol e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7; ou
[0111] uma composição farmacêutica incluindo 50 mg/ml de adalimumab, 2,6 mM de fosfato, 2,8 mM de acetato, 59 mM de histidina, 2 % (p/v) a 5 % (p/v) de manitol e 0,08 % (p/v) de polissorbato 20, em que o pH é 5 a 7.
[0112] Além disso, as composições farmacêuticas de 1) a 48) providas na presente descrição podem ser livres de:
[0113] ϸ) sais outros que não os sais farmaceuticamente aceitáveis de fosfato, succinato e acetato, e/ou
[0114] Ϲ) aminoácidos outros que não histidina.
[0115] Entrementes, os sais outros que não os sais farmaceuticamente aceitáveis de fosfato, succinato e acetato podem ser um ou mais selecionados do grupo consistindo em cloreto de sódio, sulfato de sódio e cloreto de potássio. (11) Estabilidade
[0116] A composição farmacêutica provida na presente descrição tem excelente estabilidade. Mesmo quando a composição farmacêutica inclui uma concentração relativamente alta de uma proteína (especificamente, 40 mg/ml ou mais, 50 mg/ml ou mais, 75 mg/ml ou mais, 100 mg/ml ou mais ou 150 mg/ml ou mais), a mesma exibe excelente estabilidade.
[0117] Como aqui usado, “excelente estabilidade” ou “estavelmente mantida” pode significar que uma estrutura e/ou propriedades físicas, químicas e/ou biológicas da proteína na composição são mantidas durante a armazenagem (por exemplo, baixa taxa de formação de polímero de proteína, baixa agregação de proteína, baixa taxa de degradação de proteína, altos conteúdos de proteína (proteína), baixas taxas de desnaturação, baixas taxas de oxidação de aminoácidos (por exemplo, resíduo de metionina), etc., durante a armazenagem).
[0118] Como aqui usado, o termo ‘agregado’ pode se referir a um produto de polímero (peso molecular alto; HMW) resultante da agregação das proteínas de anticorpo anti-TNFα que são incluídas na composição farmacêutica provida na presente descrição. Na presente descrição, uma taxa de agregação de proteína pode ser representada como um conteúdo de um agregado (% de HMW ou HMW%) na composição em um dado ponto de tempo. Uma variação na taxa de agregação de proteína pode ser representada como uma mudança ou diferença entre o conteúdo de agregado (produto de polímero) (% de HMW ou HMW%) na composição em um tempo inicial de armazenagem e o conteúdo de agregado (% de HMW ou HMW%) na composição depois de um período predeterminado de armazenagem (Δ% de HMW ou ΔHMW% = [conteúdo de agregado (% de HMW ou HMW%) na composição no tempo inicial de armazenagem] - [conteúdo de agregado (% de HMW ou HMW%) na composição depois de um período predeterminado de armazenagem]).
[0119] Como aqui usado, o termo ‘produto de degradação’ se refere a um produto de baixo peso molecular resultante da degradação da proteína de anticorpo anti-TNFα incluída na composição farmacêutica provida na presente descrição. Na presente descrição, a taxa de degradação de proteína pode ser representada como um conteúdo do produto de degradação (% de LMW ou LMW%) na composição em um dado ponto de tempo. Uma variação na taxa de degradação de proteína pode ser representada como uma mudança ou diferença entre o conteúdo de produto de degradação (produto de polímero de baixo peso molecular) (% de LMW ou LMW%) na composição em um tempo inicial de armazenagem e o conteúdo de produto de degradação (% de LMW ou LMW%) na composição depois de um período predeterminado de armazenagem (Δ% de LMW ou ΔLMW% = [conteúdo de produto de degradação (% de LMW ou LMW%) na composição no tempo inicial de armazenagem] - [conteúdo de produto de degradação (% de LMW ou LMW%) na composição depois de um período de tempo predeterminado de armazenagem]).
[0120] Como aqui usado, o termo ‘taxa de oxidação de aminoácido’ se refere a uma razão de aminoácidos oxidados (por exemplo, uma razão de metionina oxidada) nos aminoácidos da proteína do anticorpo anti-TNFα incluída na composição farmacêutica provida na presente descrição e o termo ‘variação na taxa de oxidação de aminoácido’ se refere a uma mudança na razão. Tal oxidação de aminoácidos (por exemplo, metionina) pode ocorrer sob condições de fotoestresse, tal como exposição à luz. Em uma modalidade, a taxa de oxidação de aminoácido significa uma razão de oxidação de metionina (Met256) que é o 256o resíduo de aminoácido do adalimumab que é o anticorpo anti-TNFα (% de Met256; uma razão de metionina oxidada (Met256)) e uma variação na taxa de oxidação de aminoácido se refere a uma mudança na razão de oxidação de Met256 (Δ% de Met256). Quando a oxidação de aminoácido é atribuída ao fotoestresse (exposição à luz), uma variação na taxa de oxidação de aminoácido (por exemplo, Δ% de Met256) pode ser representada como uma diferença ([% de Met256 Exposta à luz] – [% de Met256 Base] ou [% de Met256 Exposta à luz] – [% de Met256 de Controle escuro]) na taxa de oxidação de aminoácido (% de Met256) entre um grupo de exposição à luz sob condições de fotoestresse e um grupo base (armazenado a 5 ± 3 °C sem exposição à luz) e/ou um controle escuro (enrolado com papel-alumínio e exposta à luz sob as mesmas condições como o grupo de exposição à luz (25 ± 2 °C / 60 ± 5 % de UR)).
[0121] Em uma modalidade, a composição farmacêutica provida na presente descrição pode ter uma taxa de agregação de adalimumab de cerca de 15 % ou menos, cerca de 14 % ou menos, cerca de 13 % ou menos, cerca de 12 % ou menos, cerca de 11 % ou menos, cerca de 10 % ou menos, cerca de 9 % ou menos ou cerca de 9 % ou menos sob as condições de fotoestresse descritas na Tabela 1 do Exemplo de Referência 2 abaixo.
[0122] Adicionalmente, em uma modalidade, a composição farmacêutica provida na presente descrição pode ter uma variação na taxa de agregação de adalimumab (Δ% de HMW: [% de HMW Exposta à luz] – [% de HMW Base] ou [% de HMW Exposta à luz] – [% de HMW de Controle escuro]) de cerca de 17 % ou menos, cerca de 16 % ou menos, cerca de 15 % ou menos, cerca de 14 % ou menos, cerca de 13 % ou menos, cerca de 12 % ou menos, cerca de 10 % ou menos, cerca de 9,5 ou menos, cerca de 9% ou menos ou cerca de 8,5 % ou menos, por exemplo, cerca de 1 % a cerca de 17 %, cerca de 1 % a cerca de 16%, cerca de 1 % a cerca de 15 %, cerca de 1 % a cerca de 14 %, cerca de 1 % a cerca de 13 %, cerca de 1 % a cerca de 12 %, cerca de 1 % a cerca de 10 %, cerca de 1 % a cerca de 9,5, cerca de 1 % a cerca de 9%, cerca de 1 % a cerca de 8,5 % ou menos, cerca de 3 % a cerca de 17 %, cerca de 3 % a cerca de 16%, cerca de 3 % a cerca de 15 %, cerca de 3 % a cerca de 14 %, cerca de 3 % a cerca de 13 %, cerca de 3 % a cerca de 12 %, cerca de 3 % a cerca de 10 %, cerca de 3 % a cerca de 9,5, cerca de 3 % a cerca de 9% ou cerca de 3 % a cerca de 8,5 % sob as condições de fotoestresse descritas na Tabela 1 do Exemplo de Referência 2 abaixo.
[0123] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica provida na presente descrição pode ter uma variação na taxa de agregação de adalimumab (Δ% de LMW: [% de LMW Exposta à luz] – [% de LMW Base] ou [% de LMW Exposta à luz] – [% de LMW Controle escuro]) de cerca de 1,6 % ou menos, cerca de 1,5 % ou menos, cerca de 1,4 % ou menos ou cerca de 1,3 % ou menos, por exemplo, cerca de 0,1 % a cerca de 1,6%, cerca de 0,1 % a cerca de 1,5 %, cerca de 0,1 % a cerca de 1,4 %, cerca de 0,1 % a cerca de 1,3 %, cerca de 0,5 % a cerca de 1,6%, cerca de 0,5 % a cerca de 1,5 %, cerca de 0,5 % a cerca de 1,4 % ou cerca de 0,5 % a cerca de 1,3 % sob as condições de fotoestresse descritas na Tabela 1 do Exemplo de Referência 2 abaixo.
[0124] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica pode ter uma variação na taxa de oxidação de aminoácido (Δ% de Met256: [% de Met256 Exposta à luz] – [% de Met256 Base] ou [% de Met256 Exposta à luz] – [% de Met256 Controle escuro]) de cerca de 68 % ou menos, cerca de 67 % ou menos, cerca de 66% ou menos, cerca de 65 % ou menos, cerca de 63 % ou menos, cerca de 60 % ou menos, cerca de 58 % ou menos, cerca de 55 % ou menos, cerca de 54 % ou menos ou cerca de 53 % ou menos, por exemplo, cerca de 10 % a cerca de 68 %, cerca de 10 % a cerca de 67 %, cerca de 10 % a cerca de 66%, cerca de 10 % a cerca de 65 %, cerca de 10 % a cerca de 63 %, cerca de 10 % a cerca de 60 %, cerca de 10 % a cerca de 58 %, cerca de 10 % a cerca de 55 %, cerca de 10 % a cerca de 54 %, cerca de 10 % a cerca de 53 %, cerca de 20 % a cerca de 68 %, cerca de 20 % a cerca de 67 %, cerca de 20 % a cerca de 66%, cerca de 20 % a cerca de 65 %, cerca de 20 % a cerca de 63 %, cerca de 20 % a cerca de 60 %, cerca de 20 % a cerca de 58 %, cerca de 20 % a cerca de 55 %, cerca de 20 % a cerca de 54 %, cerca de 20 % a cerca de 53 %, cerca de 30 % a cerca de 68 %, cerca de 30 % a cerca de 67 %, cerca de 30 % a cerca de 66%, cerca de 30 % a cerca de 65 %, cerca de 30 % a cerca de 63 %, cerca de 30 % a cerca de 60 %, cerca de 30 % a cerca de 58 %, cerca de 30 % a cerca de 55 %, cerca de 30 % a cerca de 54 %, cerca de 30 % a cerca de 53 %, cerca de 40 % a cerca de 68 %, cerca de 40 % a cerca de 67 %, cerca de 40 % a cerca de 66%, cerca de 40 % a cerca de 65 %, cerca de 40 % a cerca de 63 %, cerca de 40 % a cerca de 60 %, cerca de 40 % a cerca de 58 %, cerca de 40 % a cerca de 55 %, cerca de 40 % a cerca de 54 % ou cerca de 40 % a cerca de 53 % sob as condições de fotoestresse descritas na Tabela 1 do Exemplo de Referência 2 abaixo. (12) Dispositivo
[0125] Uma modalidade provê um dispositivo, um kit ou um recipiente, cada um incluindo a composição farmacêutica provida na presente descrição. Por exemplo, o dispositivo pode incluir a composição farmacêutica em um recipiente selecionado do grupo consistindo em uma seringa, uma seringa pré-enchida, um autoinjetor, uma garrafa, um frasco e um tubo.
[0126] O dispositivo pode ser principalmente usado para a administração parenteral (por exemplo, administração subcutânea, intramuscular, intravenosa,
intraperitoneal, intracerebroespinhal, intra-articular, intrassinovial e/ou intrameningeal) e pode estar na forma de um frasco, uma seringa empacotada (por exemplo, seringa pré-enchida; tamanho de agulha: 20G a 40G, por exemplo, 25G, 26G, 27G, 28G, 29G ou 30G), etc. ou pode incluir uma ou mais formas de dosagem unitária incluindo o anticorpo anti-TNFα (por exemplo, adalimumab). A forma de dosagem unitária pode incluir uma seringa pronta para injetar incluindo uma seringa contendo uma dose unitária (dose única) da composição farmacêutica. O dispositivo pode ser acompanhado com uma instrução (guia) para administração. (13) Tratamento de doença
[0127] Uma modalidade provê uma composição farmacêutica para tratar uma doença, a composição farmacêutica incluindo a composição farmacêutica descrita acima ou o dispositivo incluindo a mesma. Uma outra modalidade provê um método de tratar uma doença, o método incluindo administrar uma quantidade farmaceuticamente aceitável da composição farmacêutica a um sujeito em necessidade de administração do anticorpo anti-TNFα, por exemplo, adalimumab. O método de tratamento pode adicionalmente incluir identificar o sujeito em necessidade de administração do anticorpo anti-TNFα, por exemplo, adalimumab, antes da administração.
[0128] A doença pode ser selecionada a partir de doenças nas quais um efeito terapêutico pode ser obtido pela administração do anticorpo anti-TNFα, por exemplo, adalimumab. A doença pode ser uma doença imuno-relacionada, por exemplo, pode ser selecionada do grupo consistindo em artrite (por exemplo, artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite idiopática, artrite idiopática juvenil, artrite relacionada com a entesite, etc.), espondiloartrite axial (por exemplo, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial severa outras que não a espondilite anquilosante, etc.), doença de Crohn (por exemplo, doença de Crohn do adulto (18 anos ou mais velho), doença de Crohn juvenil (6 a 17 anos de idade)), psoríase (por exemplo, psoríase de placa do adulto (18 anos ou mais velho) ou psoríase de placa juvenil (4 a 17 anos de idade)), hidradenite supurativa, colite ulcerativa, etc.
[0129] O sujeito que precisa da administração do anticorpo anti-TNFα, por exemplo, adalimumab, pode ser selecionado a partir de mamíferos incluindo seres humanos que sofrem de uma doença ou um distúrbio que possam ser significantemente tratados (remoção, redução, alívio ou mitigação dos sintomas) pela administração do anticorpo anti-TNFα, por exemplo, adalimumab. A doença ou distúrbio podem ser dentre as doenças descritas acima. (14) Via de Administração, Dose de Administração e Formulação
[0130] A composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser administrada por intermédio de uma via parenteral. A administração parenteral (por exemplo, injeção) pode ser realizada por intermédio de uma via intravenosa ou uma via subcutânea. A administração parenteral pode ser uma injeção de bolo ou uma injeção contínua.
[0131] A composição farmacêutica provida na presente descrição pode ser formulada em uma forma adequada para a via de administração acima. Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser formulada dentro de um agente de injeção ou uma forma injetável pronta para o uso, mas não é limitado a isto.
[0132] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica pode ser formulada tal que a quantidade inteira ou uma quantidade farmaceuticamente aceitável do anticorpo anti-TNFα, por exemplo, adalimumab, pode ser incluído em uma forma de dosagem única ou distribuído em duas ou mais (por exemplo, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10) formas de dosagem. A composição formulada pode ser incluída no dispositivo descrito acima como uma forma de dosagem unitária.
[0133] Ainda em uma outra modalidade, a composição farmacêutica pode ser formulada em uma forma de dosagem que permita que o anticorpo anti-TNFα, por exemplo, adalimumab incluído nela seja administrado em um corpo todo de uma vez (por exemplo, dentro de 1 minuto, 30 segundos, 20 segundos ou 10 segundos) ou lentamente em 5 minutos ou mais longo, 10 minutos ou mais longo, 30 minutos ou mais longo, 60 minutos ou mais longo, 90 minutos ou mais longo, 120 minutos ou mais longo, 150 minutos ou mais longo, 180 minutos ou mais longo, 210 minutos ou mais longo ou 240 minutos ou mais longo, mas não é limitado a isto.
[0134] O sujeito ao qual a composição farmacêutica é administrada pode ser selecionado dentre mamíferos incluindo primatas (seres humanos, etc.), roedores (camundongos, ratos, porquinhos da Índia, hamsters, coelhos, etc.), gatos, cães, porcos, bovinos, cavalos, etc.
[0135] A quantidade farmaceuticamente aceitável da composição farmacêutica provida na presente descrição ou do anticorpo anti-TNFα (por exemplo, adalimumab) incluída na composição farmacêutica provida na presente descrição pode se referir a uma quantidade ou uma dose que possa exibir um efeito farmacológico desejado, por exemplo, remoção, redução, alívio ou mitigação dos sintomas. A quantidade farmaceuticamente aceitável pode ser determinada dependendo de vários fatores incluindo um método de formulação, uma maneira de administração, uma idade do paciente, peso corporal, gênero, estado da enfermidade (severidade de sintomas), dietas, tempo de administração, intervalo de administração, vias de administração, taxa de excreção, responsividade, terapia anterior, histórico clínico, etc. As doses podem ser determinadas de acordo com a prescrição do médico atendente. A quantidade farmaceuticamente aceitável pode ser administrada uma vez ou em uma série de administrações de duas ou mais por repartição.
[0136] Em uma modalidade, a composição farmacêutica pode ser administrada de uma a três vezes por semana durante três semanas ou mais em uma tal dose como para incluir cerca de 200 mg ou menos, cerca de 150 mg ou menos, cerca de 100 mg, cerca de 50 mg ou 40 mg do anticorpo anti-TNFα (por exemplo, adalimumab). Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica pode ser preparada em formulações volumosas comuns. As concentrações dos componentes da composição farmacêutica podem ser ajustadas a um nível mais alto do que aquele requerido para a administração e apropriadamente diluído antes da administração.
EFEITOS VANTAJOSOS DA DESCRIÇÃO
[0137] A presente descrição provê uma composição líquida aquosa, especificamente, uma composição farmacêutica capaz de manter estavelmente as atividades físicas, químicas e/ou biológicas de uma proteína, por exemplo, um anticorpo anti-TNFα. A composição pode prevenir a oxidação dos resíduos de aminoácidos, que pode ocorrer durante a armazenagem de proteínas e pode inibir a formação de polímeros e/ou agregados, a formação de produtos de degradação (fragmentos), etc., mantendo estavelmente deste modo a eficácia farmacêutica da proteína.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0138] A FIG. 1A é um gráfico mostrando a % de peso molecular alto (% de HMW) de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob condições de estresse térmico (armazenagem a 40 °C por 4 semanas) dependendo do tipo de tampão e da presença/ausência e concentração de histidina;
[0139] A FIG. 1B é um gráfico mostrando a % em peso de Monômero (% de monômero) de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob condições de estresse térmico (armazenagem a 40 °C por 4 semanas) dependendo do tipo de tampão e da presença/ausência e concentração de histidina;
[0140] A FIG. 1C é um gráfico mostrando a % de peso molecular baixo (% de LMW) de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob condições de estresse térmico (armazenagem a 40 °C por 4 semanas) dependendo do tipo de tampão e da presença/ausência e concentração de histidina;
[0141] A FIG. 2A é um gráfico mostrando a % de HMW de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob condições de congelamento/ descongelamento dependendo do tipo de tampão e da presença/ausência e concentração de histidina;
[0142] A FIG. 2B é um gráfico mostrando a % de monômero de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob condições de congelamento/ descongelamento dependendo do tipo de tampão e da presença/ausência e concentração de histidina;
[0143] A FIG. 2C é um gráfico mostrando a % de LMW de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob condições de congelamento/ descongelamento dependendo do tipo de tampão e da presença/ausência e concentração de histidina;
[0144] A FIG. 3A é um gráfico mostrando a % de HMW de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob as condições de fotoestresse dependendo da presença/ausência e concentração de histidina;
[0145] A FIG. 3B é um gráfico mostrando a % de monômero de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob as condições de fotoestresse dependendo da presença/ausência e concentração de histidina;
[0146] A FIG. 3C é um gráfico mostrando a % de LMW de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob as condições de fotoestresse dependendo da presença/ausência e concentração de histidina;
[0147] A FIG. 4 é um gráfico mostrando uma taxa de oxidação (% de Met256/Exposta à luz) de um aminoácido (Met256) de uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob as condições de fotoestresse dependendo da presença/ausência e concentração de histidina;
[0148] A FIG. 5A é um gráfico mostrando a % de HMW de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob condições de estresse térmico (armazenagem a 40 °C por 4 semanas) dependendo do tipo de poliol;
[0149] A FIG. 5B é um gráfico mostrando a % de monômero de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob condições de estresse térmico (armazenagem a 40 °C por 4 semanas) dependendo do tipo de poliol; e
[0150] A FIG. 5C é um gráfico mostrando a % de LMW de uma proteína em uma formulação de anticorpo de acordo com uma modalidade sob condições de estresse térmico (armazenagem a 40 °C por 4 semanas) dependendo do tipo de poliol.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0151] A seguir, a presente descrição será descrita em mais detalhes com referência aos Exemplos e Exemplos Experimentais. Estes Exemplos e Exemplos Experimentais são apenas para ilustrar a presente descrição e eles não devem ser interpretados como limitando a presente descrição.
EXEMPLOS DE REFERÊNCIA Exemplo de Referência 1. Análise de SE-HPLC
[0152] A análise de cromatografia líquida de exclusão por tamanho-alto desempenho (SE-HPLC) foi realizada usando o sistema de HPLC da Waters
Corporation de acordo com o manual do fabricante. Um total de três picos foram separados dependendo dos tempos de retenção (pesos moleculares das proteínas). Estes três picos corresponderam a um pico de HMW (agregação de proteína), um pico de monômero e um pico de LMW (degradação de proteína), na ordem dos tempos de retenção curtos (pesos moleculares grandes de proteínas).
[0153] - % de HMW (% de Peso molecular alto) = {área de HMW/área de (HMW + monômero + LMW)}*100)
[0154] - % de monômero (% em peso de monômero) = {área de monômero/área de (HMW + monômero + LMW)}*100)
[0155] - % de LMW (% de peso molecular baixo) = {área de LMW/área de (HMW + monômero + LMW)}*100) Exemplo de Referência 2: Fotoestresse
[0156] As formulações foram tratadas com fotoestresse por serem expostas à luz sob as condições da Tabela 1 abaixo (grupo exposto à luz): [Tabela 1] Descrição Exposição Real Lâmpada Fluorescente Branca Fria 1,6 M lux hora Lâmpada Próxima ao Ultravioleta 260 Watt hora/metro quadrado Condições Ambientais da Câmara 25 ± 2 °C/60 ± 5 % de UR
[0157] As condições para os controles exceto o grupo da exposição à luz são como segue:
[0158] Base: armazenada a 5 ± 3 °C sem exposição à luz;
[0159] Controle escuro: enrolado com papel-alumínio e exposto à luz sob as mesmas condições como o grupo exposto à luz (25 ± 2 °C / 60 ± 5 % UR) Exemplo de Referência 3: Medição da % da taxa de oxidação (% do Nível de Oxidação) do Resíduo de Aminoácido
[0160] Com respeito à % da taxa de oxidação, a massa do 256o resíduo de aminoácido de metionina do adalimumab foi medida usando a cromatografia líquida- espectrometria de massa (LC-MS) da Waters Corporation. Depois de realizar o experimento de LC-MS, a % da taxa de oxidação relativa foi determinada usando o programa MassLynx®.
[0161] % de Oxidação Relativa = (Intensidade do controle de peptídeo oxidado*100)/{(Intensidade do controle de peptídeo não oxidado) + (Intensidade do controle de peptídeo oxidado) Exemplo 1. Tampão e Triagem de Aminoácido Preparação de Formulação
[0162] Para reduzir a dor na administração do anticorpo, esforços foram feitos para reduzir o conteúdo de citrato nas formulações. A este respeito, ingredientes de formulação apropriados foram selecionados para desenvolver uma formulação livre de citrato.
[0163] Nesta modalidade exemplar, tampões e aminoácidos apropriados foram selecionados. Para esta finalidade, formulações líquidas aquosas tendo as composições da seguinte Tabela 2 foram preparadas usando um anticorpo anti-TNFα (Adalimumab; anticorpo monoclonal anti-TNFα; Número de registro CAS: 331731-18- 1) como uma proteína: [Tabela 2] Proteína Amostra pH Excipiente 1 Excipiente 2 Tensoativo Conc. Tampão No. (mg/mL) 2,6 mM de Na- 1 fosfato 59 mM de His 3,0 % de manitol 100 5,2 0,08 % de PS 20 2 2,6 mM de Na- fosfato + 5 mM de Na-succinato 3 N/A 5,0 % de manitol
4 59 mM de Arg-HCl
3,0 % de manitol
5 105 mM de Met
6 10 mM de His 4,5 % de manitol
7 80 mM de His 2,0 % de manitol
2,6 mM de Na- 8 fosfato, 2,8 mM 59 mM de His 3,0 % de manitol de Na-acetato
10 mM de ácido 9 acético, N/A 9,0 % de sacarose 0,1 % de PS80 NaOH
24,7 mM de 10 N/A 8,1 % de trealose Na-acetato 11* N/A N/A 4,2 % de manitol (*: uma amostra incluindo os mesmos ingredientes de formulação como Humira® incluindo 100 mg/mL de adalimumab;
[0164] N/A: não aplicável;
[0165] %: % (p/v), daqui em diante, % representa % (p/v) quando a mesma é usada para indicar conteúdos de ingredientes de formulação) Estabilidade sob condições de estresse térmico
[0166] As formulações preparadas no Exemplo 1.1 foram armazenadas a 40 °C por quatro semanas e depois a % de peso molecular alto (% de HMW), % de peso molecular (% de monômero) e % de peso molecular baixo (% de LMW) da proteína incluída em cada formulação foram medidas pela análise de SE-HPLC de acordo com o Exemplo de Referência 1. Além disso, as variações durante as quatro semanas (representadas como Δ% de HMW, Δ% de monômero e Δ% de LMW, respectivamente) foram medidas. A Δ% de HMW, Δ% de monômero e Δ% de LMW foram obtidas como diferenças resultantes da subtração da % de HMW, % de monômero e % de LMW na semana 0 (inicial) da % de HMW, % de monômero e % de LMW na 4a semana, respectivamente. O experimento foi repetido três vezes (n = 3) e os valores médios dos resultados obtidos são mostrados nas seguintes Tabelas 3 a 5 e FIGS. 1A a 1C. [Tabela 3] % de HMW na Armazenagem durante Quatro Semanas a 40 °C Amostra % de HMW Δ% de No. 0 (inicial) 1 semana 2 semanas 4 semanas HMW
1 0,29 0,60 0,79 1,24 0,95 SD 0,01 0,03 0,06 0,04 0,03 2 0,28 0,59 0,78 1,20 0,91 SD 0,02 0,01 0,02 0,03 0,03 3 0,49 1,06 1,36 1,81 1,32 SD 0,01 0,04 0,02 0,04 0,03 4 0,32 0,70 0,94 1,41 1,09 SD 0,00 0,01 0,02 0,04 0,04 5 0,31 0,71 0,92 1,25 0,94 SD 0,01 0,01 0,02 0,01 0,00 6 0,35 0,77 1,00 1,40 1,05 SD 0,01 0,01 0,02 0,02 0,02 7 0,25 0,56 0,75 1,18 0,93 SD 0,02 0,03 0,04 0,03 0,05 8 0,24 0,52 0,76 1,11 0,88 SD 0,01 0,01 0,00 0,01 0,01 9 0,58 1,10 1,28 1,68 1,10 SD 0,02 0,01 0,01 0,04 0,05 10 0,59 1,01 1,19 1,56 0,98 SD 0,05 0,05 0,03 0,06 0,01 11 0,56 1,27 1,58 2,07 1,51 SD 0,01 0,02 0,01 0,04 0,04
[Tabela 4] % de monômero na Armazenagem durante Quatro Semanas a 40 °C Amostra % de monômero Δ% de No. 0 (inicial) 1 semana 2 semanas 4 semanas monômero 1 99,39 98,36 97,68 95,99 -3,39 SD 0,03 0,03 0,10 0,05 0,07
2 99,38 98,32 97,62 95,90 -3,48 SD 0,03 0,02 0,03 0,03 0,01 3 99,18 97,98 97,28 95,83 -3,35 SD 0,02 0,04 0,04 0,05 0,05 4 99,33 98,16 97,43 95,59 -3,74 SD 0,01 0,01 0,06 0,10 0,10 5 99,35 98,33 97,71 96,30 -3,05 SD 0,01 0,01 0,03 0,01 0,01 6 99,33 98,23 97,62 96,14 -3,19 SD 0,03 0,01 0,01 0,02 0,05 7 99,42 98,29 97,65 95,76 -3,66 SD 0,04 0,05 0,05 0,03 0,07 8 99,60 98,54 97,70 96,22 -3,38 SD 0,01 0,01 0,01 0,02 0,03 9 98,97 97,93 97,32 96,11 -2,86 SD 0,04 0,03 0,01 0,06 0,10 10 98,96 98,00 97,37 96,10 -2,86 SD 0,05 0,03 0,01 0,04 0,08 11 99,09 97,82 97,11 95,68 -3,40 SD 0,02 0,02 0,02 0,04 0,03
[Tabela 5] % de LMW na Armazenagem durante Quatro Semanas a 40 °C Amostra % de LMW Δ% de No. 0 (inicial) 1 semana 2 semanas 4 semanas LMW 1 0,33 1,04 1,53 2,76 2,44 SD 0,02 0,03 0,04 0,02 0,04 2 0,33 1,09 1,60 2,90 2,56 SD 0,03 0,01 0,03 0,02 0,03
3 0,34 0,96 1,35 2,36 2,02 SD 0,01 0,01 0,03 0,01 0,00 4 0,35 1,14 1,64 3,01 2,67 SD 0,01 0,01 0,05 0,07 0,08 5 0,34 0,96 1,37 2,45 2,11 SD 0,00 0,01 0,02 0,01 0,01 6 0,32 1,00 1,37 2,45 2,13 SD 0,02 0,01 0,01 0,03 0,05 7 0,33 1,15 1,60 3,06 2,73 SD 0,02 0,02 0,05 0,01 0,03 8 0,16 0,94 1,54 2,67 2,51 SD 0,01 0,01 0,01 0,02 0,02 9 0,45 0,96 1,40 2,22 1,77 SD 0,03 0,01 0,02 0,03 0,05 10 0,45 0,99 1,44 2,33 1,89 SD 0,01 0,03 0,05 0,09 0,09 11 0,35 0,92 1,31 2,25 1,89 SD 0,03 0,00 0,02 0,02 0,04
[0167] Estabilidade de Formulação sob condições de congelamento/descongelamento
[0168] A % de HMW, % de monômero e % de LMW de proteínas nas formulações preparadas no Exemplo 1.1 foram medidas sob condições de congelamento/ descongelamento (Congelamento/descongelamento, 5 ciclos; FT5; cada ciclo: ‘congelada a -70 °C ± 10 °C por 18 horas ou mais longo’ + ‘descongelada até a temperatura ambiente (25 °C) por 1 hora ou mais longo’) pela análise de SE-HPLC de acordo com o Exemplo de Referência 1. O experimento foi repetido três vezes (n = 3) e os valores médios dos resultados são mostrados na seguinte Tabela 6 e FIGS. 2A a 2C. [Tabela 6]
% de HMW, % de monômero e % de LMW sob FT5 (Congelamento/Descongelamento, 5 Ciclos) % de HMW % de monômero % de LMW Amostr Δ% de Δ% Δ% de 5 a No. Inicial 5 Cic. Inicial 5 Cic. monôme Inicial de HMW Cic. ro LMW 1 0,29 0,28 -0,01 99,39 99,45 0,06 0,33 0,27 -0,05 SD 0,01 0,02 0,01 0,03 0,03 0,02 0,02 0,04 0,02 2 0,28 0,27 -0,01 99,38 99,44 0,06 0,33 0,28 -0,05 SD 0,02 0,00 0,02 0,03 0,02 0,03 0,03 0,01 0,03 3 0,49 0,47 -0,02 99,18 99,25 0,07 0,34 0,28 -0,06 SD 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,01 0,01 0,01 0,00 4 0,32 0,31 -0,01 99,33 99,41 0,08 0,35 0,27 -0,07 SD 0,00 0,01 0,01 0,01 0,03 0,03 0,01 0,03 0,03 5 0,31 0,62 0,32 99,35 99,10 -0,25 0,34 0,27 -0,07 SD 0,01 0,02 0,01 0,01 0,01 0,02 0,00 0,02 0,02 6 0,35 0,35 0,00 99,33 99,37 0,04 0,32 0,28 -0,04 SD 0,01 0,01 0,02 0,03 0,00 0,03 0,02 0,01 0,02 7 0,25 0,25 0,00 99,42 99,47 0,04 0,33 0,28 -0,04 SD 0,02 0,01 0,01 0,04 0,02 0,05 0,02 0,02 0,04 8 0,24 0,27 0,04 99,60 99,55 -0,05 0,16 0,18 0,02 SD 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,01 0,01 11 0,56 0,52 -0,03 99,09 99,20 0,12 0,35 0,27 -0,08 SD 0,01 0,01 0,01 0,02 0,02 0,03 0,03 0,02 0,04
[0169] Os resultados dos Exemplos 1.2 e 1.3 confirmaram que as formulações incluindo fosfato, fosfato+succinato ou fosfato+acetato como um tampão foram superiores em estabilidade, quando comparadas com a formulação incluindo acetato (sozinho) ou a formulação livre de tampão não incluindo um tampão tendo a mesmo composição como uma formulação comercialmente disponível Humira® 100 mg/mL
(pH 5,2, 4,2 % de manitol, 0,1 % de PS 80). Também foi confirmado que as formulações incluindo histidina como um aminoácido mostraram estabilidade superior, quando comparadas com as formulações incluindo outros aminoácidos ou sendo livres de aminoácidos. Exemplo 2. Estabilidade sob Condições Fotoestresse
2.1. Preparação de Formulação
[0170] Para testar um efeito de fotoestabilidade da histidina nas formulações de anticorpo, as formulações líquidas aquosas tendo as composições da seguinte Tabela 7 foram preparadas usando um anticorpo anti-TNFα (Adalimumab; anticorpo monoclonal anti-TNFα; Número de Registro CAS: 331731-18-1) como uma proteína: [Tabela 7] Conc. de Amostra Proteína pH Tampão Excipiente 1 Excipiente 2 Tensoativo No. (mg/mL) 2,6 mM 1 de Na- fosfato 3,0 % de 59 mM de His manitol 2 2,6 mM 0,08 % de 100 5,2 de Na- PS 20 fosfato + 5 5,0 % de 3 mM de N/A manitol Na- succinato 59 mM de 3,0 % de 4 Arg-HCl manitol
4,5 % de 5 10 mM de His manitol 2,0 % de 6 80 mM de His manitol 4,2 % de 0,1 % de 7* N/A N/A manitol PS80 (*: uma amostra incluindo os mesmos ingredientes de formulação como Humira® incluindo 100 mg/mL de adalimumab;
[0171] N/A: não aplicável)
2.2. Estabilidade de Formulação sob Condições de Fotoestresse (% de HMW, % de monômero e % de LMW)
[0172] % de HMW, % de monômero e % de LMW de proteínas nas formulações preparadas no Exemplo 2.1 foram medidas sob as condições de fotoestresse do Exemplo de Referência 2 pela análise de SE-HPLC de acordo com o Exemplo de Referência 1. O experimento foi repetido três vezes (n = 3) e os valores médios dos resultados são mostrados nas seguintes Tabelas 8 a 10 e FIGS. 3A a 3C. [Tabela 8] % de HMW sob Condições de Fotoestresse
% de HMW Δ% de HMW Amostra [% de HMW [% de HMW Exposta Controle Exposta à No.
Base Exposta à luz]- [% à luz] - [% de HMW de escuro luz de HMW Base] Controle escuro] 1 0,35 0,46 8,92 8,57 8,46 SD 0,01 0,02 0,15 0,14 0,13 2 0,33 0,43 8,19 7,86 7,76 SD 0,00 0,01 0,12 0,12 0,12 3 0,65 0,79 18,13 17,49 17,34 SD 0,02 0,03 0,61 0,60 0,58 4 0,40 0,50 20,79 20,39 20,29 SD 0,00 0,01 0,85 0,85 0,86 5 0,47 0,58 14,53 14,07 13,96 SD 0,01 0,01 0,34 0,34 0,34 6 0,31 0,40 7,45 7,14 7,05 SD 0,00 0,01 0,20 0,20 0,20 7 0,77 0,95 19,14 18,38 18,20 SD 0,01 0,01 0,26 0,26 0,26
[Tabela 9] % de monômero sob Condições de Fotoestresse
% de monômero Δ% de monômero [Exposta à luz % de Amostra [Exposta à luz % de Controle Exposta monômero] - [Controle No.
Base monômero] - [Base % escuro à luz escuro % de de monômero] monômero] 1 99,40 99,29 89,62 -9,77 -9,66 SD 0,01 0,02 0,17 0,16 0,15 2 99,42 99,31 90,37 -9,05 -8,94 SD 0,00 0,01 0,11 0,11 0,12 3 99,10 98,95 79,97 -19,13 -18,98 SD 0,01 0,03 0,62 0,61 0,60 4 99,35 99,25 77,40 -21,95 -21,85 SD 0,00 0,01 0,83 0,83 0,84 5 99,28 99,17 83,73 -15,56 -15,44 SD 0,01 0,02 0,35 0,34 0,35 6 99,44 99,40 91,15 -8,29 -8,25 SD 0,02 0,11 0,23 0,25 0,30 7 98,98 98,80 78,93 -20,05 -19,88 SD 0,01 0,01 0,24 0,24 0,24
[Tabela 10] % de LMW sob Condições de Fotoestresse
% de LMW Δ% de LMW [% de LMW [% de LMW Amostra Control Exposta à Exposta à luz] – Exposta à luz] – [% No. Base e luz [% de LMW de LMW Controle escuro Base] escuro] 1 0,25 0,25 1,46 1,21 1,21 SD 0,00 0,00 0,02 0,02 0,02 2 0,25 0,25 1,44 1,19 1,19 SD 0,00 0,01 0,02 0,02 0,02 3 0,25 0,26 1,89 1,64 1,64 SD 0,01 0,01 0,02 0,03 0,03 4 0,25 0,26 1,81 1,56 1,55 SD 0,00 0,01 0,02 0,02 0,02 5 0,25 0,26 1,74 1,49 1,48 SD 0,00 0,01 0,02 0,02 0,02 6 0,25 0,20 1,40 1,15 1,20 SD 0,01 0,10 0,03 0,04 0,11 7 0,25 0,25 1,93 1,68 1,68 SD 0,01 0,00 0,03 0,03 0,03
[0173] Como confirmado a partir dos resultados acima, a % de HMW e as variações de % de HMW sob as condições de fotoestresse foram observadas nesta ordem de Arg-HCl > Livre de aminoácido > His, indicando que as formulações contendo histidina são de fotoestabilidade mais alta do que as formulações livres de aminoácido ou as formulações contendo Arg-HCl. As formulações contendo histidina exibiram fotoestabilidade extraordinariamente excelente, quando comparadas com as formulações livres de aminoácido tendo a mesma composição como a formulação Humira® 100 mg/mL (pH 5,2, 4,2 % de manitol, 0,1 % de PS 80) comercialmente disponível. Além disso, a % de HMW e a variação da % de HMW de acordo com as concentrações de His sob as condições de fotoestresse foram observadas nesta ordem de 10 mM de His > 59 mM de His = 80 mM de His, indicando que as formulações contendo 59 mM a 80 mM de His foram de fotoestabilidade mais alta do que aquelas contendo 10 mM de His, demonstrando que uma concentração de His de 59 mM ou mais garante fotoestabilidade mais alta. Além disso, os resultados de % de monômero e % de LMW também mostraram que as formulações contendo histidina (Amostras Nos. 1, 2, 5 e 6) são de fotoestabilidade mais alta do que as formulações livres de aminoácidos ou formulação contendo um aminoácido (por exemplo, arginina) outro que não histidina.
2.3. Taxa de oxidação de aminoácido sob condições de fotoestresse
[0174] Para as formulações preparadas no Exemplo 2.1, as taxas de oxidação (% de Met256/Exposta à luz) de Met256 (metionina na posição 256) na proteína foram medidas sob Condições de exposição à luz do Exemplo de Referência 2 com referência ao Exemplo de Referência 3. O experimento foi repetido três vezes (n = 3) e os valores médios dos resultados são dados na seguinte Tabela 11 e FIG. 4. [Tabela 11]
[0175] Taxa de oxidação de aminoácido (Met256) (% de Met256) e Variação da taxa de oxidação de aminoácido (Δ% de Met256 = % de Met256 Exposta à luz –% de Met256 Base) sob Condições de fotoestresse
% de Met256 Δ% de Met256 [% de Met256 [% de Met256 Amostra Controle Exposta à Exposta à luz] Exposta à luz] – [% No. Base escuro luz – [% de Met256 de Met256 Controle Base] escuro] 1 4,23 4,43 55,80 51,57 51,37 SD 0,06 0,31 1,04 1,08 1,34 2 4,67 4,57 57,07 52,40 52,50 SD 0,42 0,32 0,49 0,10 0,66 3 4,37 4,57 77,77 73,40 73,20 SD 0,12 0,40 2,99 3,04 3,35 4 4,23 4,57 80,83 76,60 76,27 SD 0,21 0,32 4,03 3,82 3,72 5 4,07 4,57 70,23 66,17 65,67 SD 0,21 0,25 0,35 0,38 0,31 6 4,20 4,80 57,63 53,43 52,83 SD 0,26 0,46 3,51 3,62 3,88 7 4,13 4,43 73,27 69,13 68,83 SD 0,21 0,35 2,11 1,92 1,76
[0176] Como confirmado a partir dos resultados, as variações da taxa de oxidação de Met256 sob as condições de fotoestresse foram observadas nesta ordem de Arg- HCl > Livre de aminoácido > His, indicando que as formulações contendo histidina foram mais adequadas em termos de fotoestabilidade do que as formulações livres de aminoácido ou formulações contendo Arg-HCl. Foi observado que as formulações contendo histidina mostraram taxas de oxidação de aminoácido (Met256) e variação das mesmas consideravelmente baixas e assim tiveram fotoestabilidade extraordinariamente alta, quando comparadas com as formulações livres de aminoácido que tiveram a mesma composição como o Humira® 100 mg/mL (pH 5,2, 4,2 % de manitol, 0,1 % de PS 80) comercialmente disponível.
[0177] Além disso, as variações da taxa de oxidação de aminoácido de acordo com as concentrações de histidina foram medidas e como um resultado, observadas nesta ordem de 10 mM de His > 59 mM de His = 80 mM de His, indicando que uma concentração de His de 59 mM ou mais garante excelente fotoestabilidade na formulação.
[0178] Tomados juntos, foi demonstrado que a histidina tem uma atividade antioxidante. Particularmente, quando o conteúdo de histidina na formulação de anticorpo foi de 10 mM ou mais e 80 mM ou menos (por exemplo, cerca de 59 mM), a histidina exibiu a estabilidade e atividade antioxidante mais altas. Exemplo 3. Estabilidade Dependendo do Tipo de Poliol
[0179] Na formulação de anticorpo da presente descrição, a estabilidade dependendo do tipo de poliol foi testada e para selecionar polióis ideais, formulações líquidas aquosas tendo as composições na seguinte Tabela 12 foram preparadas usando o anticorpo anti-TNFα (Adalimumab; anticorpo monoclonal anti-TNFα; Número de Registro CAS: 331731-18-1) como uma proteína: [Tabela 12] Proteína No. Conc. pH Tampão Excipiente 1 Excipiente 2 Tensoativo (mg/mL) 2,6 mM de Na- 1 fosfato 59 mM de 3,0 % de 0,08 % de 2,6 mM de Na- histidina manitol PS 20 2 fosfato + 5 mM de Na-succinato 100 5,2 2,0 % de 3 2,6 mM de Na- manitol fosfato + 5 mM 59 mM de 5,0 % de 0,08 % de 4 de Na- histidina manitol PS 20 succinato 5 N/A
3,0 % de 6 sacarose 80 mM de 7 NaCl
[0180] As formulações preparadas foram armazenadas por quatro semanas sob as condições de estresse térmico de 40 ± 2 °C e 75 ± 5 % de RH e depois a % de HMW, % de monômero e % de LMW das proteínas incluídas nas formulações foram medidas pela análise de SE-HPLC de acordo com o Exemplo de Referência 1. O experimento foi repetido três vezes (n = 3) e os valores médios dos resultados são mostrados nas seguintes Tabelas 13 a 15 e FIGS. 5A a 5C. [Tabela 13]
% de HMW Δ% de
HMW (% de Amostr Poliol Inicia 1 2 4 HMW 4 a No. l Semana Semanas Semanas semana s – % de
HMW inicial) 3,0 % de manitol 1 0,36 0,65 0,81 1,05 0,69 (fosfato) SD 0,01 0,01 0,00 0,03 0,03 3,0 % de manitol 2 0,34 0,64 0,79 1,05 0,71 (fosfato/succinato SD 0,01 0,01 0,01 0,03 0,02 ) 3 0,34 0,66 0,82 1,07 0,73 2,0 % de manitol SD 0,01 0,03 0,03 0,04 0,04 4 0,31 0,62 0,76 1,02 0,71 5,0 % de manitol SD 0,01 0,01 0,03 0,02 0,02 5 0,34 0,70 0,85 1,24 0,90 Livre de poliol SD 0,02 0,02 0,02 0,14 0,16 3,0 % de 6 0,33 0,67 0,87 1,18 0,84 sacarose SD 0,01 0,01 0,05 0,14 0,14 7 0,34 0,73 0,90 1,34 1,00 80 mM de NaCl SD 0,01 0,03 0,03 0,04 0,04 [Tabela 14]
% de monômero Δ% de monômer o (% de Amostr monômer Poliol Inicia 1 2 4 a No. o 4 l Semana Semanas Semanas semanas – % de monômer o inicial) 99,5 3,0 % de manitol 1 98,29 97,41 96,13 -3,44 7 (fosfato) SD 0,03 0,02 0,01 0,06 0,04 3,0 % de manitol 99,5 2 98,25 97,46 95,95 -3,61 (fosfato/succinat 6 o) SD 0,04 0,01 0,02 0,03 0,02 3 99,5 98,22 97,40 95,93 -3,64 2,0 % de manitol 7 SD 0,03 0,03 0,04 0,02 0,01 4 99,6 98,26 97,46 95,99 -3,61 5,0 % de manitol 0 SD 0,00 0,02 0,04 0,02 0,02 5 99,5 98,18 97,40 95,77 -3,81 Livre de poliol 8 SD 0,03 0,03 0,01 0,16 0,18 6 99,5 3,0 % de 98,22 97,34 95,82 -3,77 9 sacarose SD 0,02 0,02 0,06 0,16 0,17 7 99,5 80 mM de NaCl 98,06 97,07 95,26 -4,32 8
SD 0,02 0,04 0,02 0,05 0,06 [Tabela 15] % de LMW Δ% de LMW (% de LMW Amostr Poliol Inicia 1 2 4 4 a No. l Semana Semanas Semanas semana s – % de
LMW inicial) 3,0 % de manitol 1 0,08 1,06 1,78 2,83 2,75 (fosfato) SD 0,03 0,01 0,01 0,03 0,02 3,0 % de manitol 2 0,10 1,12 1,76 3,00 2,90 (fosfato/succinato SD 0,03 0,01 0,03 0,02 0,02 ) 3 0,09 1,12 1,77 3,00 2,91 2,0 % de manitol SD 0,02 0,01 0,01 0,03 0,05 4 0,08 1,12 1,78 2,99 2,91 5,0 % de manitol SD 0,00 0,01 0,01 0,02 0,02 5 0,08 1,12 1,75 2,99 2,91 Livre de poliol SD 0,01 0,02 0,01 0,02 0,03 3,0 % de 6 0,07 1,11 1,79 3,00 2,93 sacarose SD 0,03 0,02 0,02 0,02 0,04 7 0,08 1,20 2,02 3,40 3,32 80 mM de NaCl SD 0,01 0,01 0,02 0,02 0,02
[0181] Como mostrado nos resultados, quando administrado manitol como o poliol, ambas as formulações contendo fosfato ou fosfato+succinato como um tampão mostraram % de HMW extraordinariamente mais baixa na semana 4 e variação da % de HMW extraordinariamente mais baixa em quatro semanas sob as condições de estresse térmico para ser de estabilidade mais alta do que qualquer uma das formulações livres de poliol, contendo sacarose e contendo NaCl.
Nenhuma diferença significante na estabilidade foi observada de acordo com os conteúdos de manitol.

Claims (41)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab; um tampão compreendendo fosfato; e histidina, em que o pH é 5 a 7, e em que a composição é livre de citrato, livre de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou livre de ambos deles, e é livre de sais outros que não os sais farmaceuticamente aceitáveis de fosfato, succinato e acetato.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição é livre de aminoácidos outros que não histidina.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a composição é livre do ácido etilenodiaminotetra- acético (EDTA).
4. Composição farmacêutica de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que os sais outros que não os sais farmaceuticamente aceitáveis de fosfato, succinato e acetato são um ou mais selecionados do grupo consistindo em cloreto de sódio, sulfato de sódio e cloreto de potássio.
5. Composição farmacêutica de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende adicionalmente um ou mais selecionados do grupo consistindo em succinato e acetato.
6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que uma concentração do tampão é 0,5 mM a 50 mM.
7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende (1) 1,7 mM a 10 mM de fosfato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou
(2) (i) 1,7 mM a 10 mM de fosfato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) um ou mais selecionados do grupo consistindo em 4,1 mM a 12 mM de succinato, 1,7 mM a 10 mM de acetato e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
8. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que uma concentração de histidina é 40 mM a 80 mM.
9. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um poliol.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o poliol compreende um ou mais selecionados do grupo consistindo em manitol, sorbitol, sacarose, trealose, maltose, lactose, xilitol, arabitol, meglumina, eritritol, lactitol, maltitol e inositol.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que uma concentração do poliol é 2 % (p/v) a 10 % (p/v).
12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizada pelo fato de que o poliol é manitol.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que uma concentração do manitol é 2 % (p/v) a 5 % (p/v).
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um tensoativo.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o tensoativo compreende polissorbato 20, polissorbato 80 ou uma combinação do mesmo.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é polissorbato 20.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que uma concentração de polissorbato 20 é 0,01 % (p/v) a
0,9 % (p/v).
18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que uma concentração do adalimumab é 40 mg/ml a 100 mg/ml.
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: 40 mg/ml a 200 mg/ml de adalimumab; um tampão compreendendo fosfato; e histidina, em que o pH é 5 a 7, em que a composição é livre de citrato, livre de sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo ou livre de ambos deles e é livre de sais outros que não os sais farmaceuticamente aceitáveis de fosfato, succinato e acetato; e uma taxa de agregação do adalimumab é de cerca de 15 % ou menos sob as condições de exposição à luz.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que uma variação (Δ% de Met256) de uma taxa de oxidação (% de Met256/Exposta à luz) de resíduos de metionina do adalimumab sob condições de exposição à luz é de 68 % ou menos.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que a composição é livre de aminoácidos outros que não histidina.
22. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizada pelo fato de que a composição é livre do ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA).
23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 22, caracterizada pelo fato de que os sais outros que não os sais farmaceuticamente aceitáveis de fosfato, succinato e acetato são um ou mais selecionados do grupo consistindo em cloreto de sódio, sulfato de sódio e cloreto de potássio.
24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 23, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende adicionalmente um ou mais selecionados do grupo consistindo em succinato e acetato.
25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 24, caracterizada pelo fato de que uma concentração do tampão é 0,5 mM a 50 mM.
26. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 25, caracterizada pelo fato de que o tampão compreende: (1) 1,7 mM a 10 mM de fosfato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou (2) (i) 1,7 mM a 10 mM de fosfato ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (ii) um ou mais selecionados do grupo consistindo em 4,1 mM a 12 mM de succinato, 1,7 mM a 10 mM de acetato e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
27. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 26, caracterizada pelo fato de que uma concentração de histidina é 40 mM a 80 mM.
28. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 27, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um poliol.
29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o poliol compreende um ou mais selecionados do grupo consistindo em manitol, sorbitol, sacarose, trealose, maltose, lactose, xilitol, arabitol, meglumina, eritritol, lactitol, maltitol e inositol.
30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizada pelo fato de que uma concentração do poliol é 2 % (p/v) a 10 % (p/v).
31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizada pelo fato de que o poliol é manitol.
32. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que uma concentração do manitol é 2 % (p/v) a 5 % (p/v).
33. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 32, caracterizada pelo fato de que a composição compreende adicionalmente um tensoativo.
34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o tensoativo compreende polissorbato 20, polissorbato 80 ou uma combinação dos mesmos.
35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é polissorbato 20.
36. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que uma concentração do polissorbato 20 é 0,01 % (p/v) a 0,9 % (p/v).
37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 19 a 36, caracterizada pelo fato de que uma concentração do adalimumab é 50 mg/ml a 100 mg/ml.
38. Dispositivo, caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37.
39. Dispositivo de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é para a administração intravenosa ou subcutânea da composição farmacêutica.
40. Dispositivo de acordo com a reivindicação 38 ou 39, caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica em um recipiente selecionado do grupo consistindo em uma seringa, uma seringa pré-enchida, um autoinjetor, uma garrafa, um frasco e um tubo.
41. Método de tratar um paciente, o método caracterizado pelo fato de que compreende administrar a composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 37 ao paciente em necessidade de administração do anticorpo.
‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻڸڜڌٻډڢڤڡڶ‬
2,6 mM Fos, 59 mM His, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM HIS, 3,0 % Man
Petição 870210061992, de 08/07/2021, pág. 89/111 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 5,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM Arg-HCl, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 105 mM Met, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 10 mM His, 4,5 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 80 mM His, 2,0 % Man 2,6 mM Fos, 2,8 mM Ace, 59 mM His, 3,0 % Man 2,50 24,7 mM Ace, 8,1 % Tre 10 mM Ace, NaOH, 9,0 % Suc 4,2 % Man (Formulação de Humira® a 100 mg/mL)
2,00
1,50 1/11
1,00
0,50
0,00
40 °C/Semana G ‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻ‬
‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻڸڝڌٻډڢڤڡڶ‬
2,6 mM Fos, 59 mM His, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM HIS, 3,0 % Man
Petição 870210061992, de 08/07/2021, pág. 90/111 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 5,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM Arg-HCl, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 105 mM Met, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 10 mM His, 4,5 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 80 mM His, 2,0 % Man 2,6 mM Fos, 2,8 mM Ace, 59 mM His, 3,0 % Man 24,7 mM Ace, 8,1 % Tre 10 mM Ace, NaOH, 9,0 % Suc 4,2 % Man (Formulação de Humira® a 100 mg/mL) 100,00
99,00
98,00 2/11
97,00
96,00
% de Monômero 95,00
94,00
93,00
40 °C/Semana G ‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻ‬
‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻڸڞڌٻډڢڤڡڶ‬
2,6 mM Fos, 59 mM His, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM HIS, 3,0 % Man
Petição 870210061992, de 08/07/2021, pág. 91/111 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 5,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM Arg-HCl, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 105 mM Met, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 10 mM His, 4,5 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 80 mM His, 2,0 % Man 2,6 mM Fos, 2,8 mM Ace, 59 mM His, 3,0 % Man 24,7 mM Ace, 8,1 % Tre 10 mM Ace, NaOH, 9,0 % Suc 3,50 4,2 % Man (Formulação de Humira® a 100 mg/mL)
3,00
2,50 3/11
2,00
1,50
1,00
0,50
0,00
40 °C/Semana G ‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻ‬
‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻڸڜڍٻډڢڤڡڶ‬
2,6 mM Fos, 59 mM His, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM HIS, 3,0 % Man
Petição 870210061992, de 08/07/2021, pág. 92/111 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 5,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM Arg-HCl, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 105 mM Met, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 10 mM His, 4,5 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 80 mM His, 2,0 % Man 2,6 mM Fos, 2,8 mM Ace, 59 mM His, 3,0 % Man 4,2 % Man (Formulação de Humira® a 100 mg/mL)
0,70 0,60
0,50 4/11
0,40
0,30
0,20
0,10
0,00
Ciclo de Congelamento-Descongelamento ‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻ‬
‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻڸڝڍٻډڢڤڡڶ‬
2,6 mM Fos, 59 mM His, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM HIS, 3,0 % Man
Petição 870210061992, de 08/07/2021, pág. 93/111 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 5,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM Arg-HCl, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 105 mM Met, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 10 mM His, 4,5 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 80 mM His, 2,0 % Man 2,6 mM Fos, 2,8 mM Ace, 59 mM His, 3,0 % Man 4,2 % Man (Formulação de Humira® a 100 mg/mL)
99,70
99,60
99,50 5/11
99,40
99,30
99,20
99,10
% de Monômero 99,00
98,90
98,80
Ciclo de Congelamento-Descongelamento ‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻ‬
‫ٻ‬
‫ٻڸڞڍٻډڢڤڡڶ‬
2,6 mM Fos, 59 mM His, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM HIS, 3,0 % Man
Petição 870210061992, de 08/07/2021, pág. 94/111 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 5,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 59 mM Arg-HCl, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 105 mM Met, 3,0 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 10 mM His, 4,5 % Man 2,6 mM Fos, 5 mM Suc, 80 mM His, 2,0 % Man 2,6 mM Fos, 2,8 mM Ace, 59 mM His, 3,0 % Man 4,2 % Man (Formulação de Humira® a 100 mg/mL)
0,60
0,50 6/11
0,40
0,30
0,20
0,10
0,00
Ciclo de Congelamento-Descongelamento ‫ٻ‬ ‫ٻ‬ ‫ٻ‬
BR112021013497-2A 2019-01-11 2020-01-13 Composição farmacêutica compreendendo anticorpo, dispositivo compreendendo o mesmo e uso do mesmo BR112021013497A2 (pt)

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