TW202042840A - 包含抗體的醫藥組成物、包含其的裝置、及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種具有經改良之蛋白質穩定性的液體醫藥組成物，且更特定言之，包含抗體之穩定液體醫藥組成物；及其用途。

Description

包含抗體的醫藥組成物、包含其的裝置、及其用途
本發明係關於具有經改良之蛋白質穩定性的液體醫藥組成物，且更特定言之，包含抗體之穩定液體醫藥組成物；及其用途。
相較於其他一般蛋白質藥物，抗體藥物具有更高分子量及更複雜之結構，由此具有物理及化學不穩定性之問題。抗體之不穩定性可由諸如溫度、pH、緩衝劑類型、濃度、賦形劑及其類似物之各種因素引起。在向人體投予時，抗體之不穩定性可降低抗體藥物之活性或增加抗原免疫原性。為了研發使抗體藥物之不穩定性降低且品質提高的調配物，已使用各種方法，諸如緩衝溶液調節、pH最佳化、穩定劑添加及其類似方法。
作為一實例，Humira® （阿達木單抗（adalimumab））（一種用於類風濕性關節炎之治療劑）為液體調配之抗體藥物，其在pH 5.2下含有100 mg/mL之阿達木單抗、4.2%之甘露糖醇、0.1%之聚山梨醇酯80且不含緩衝劑。
持續存在對於穩定且具有極小副作用之經改良之抗體調配物之需求。
待解決之技術問題
本發明提供用於改良蛋白質藥物之穩定性的水性液體組成物，特定言之，包含蛋白質藥物之醫藥組成物；及其用途。
一個具體實例提供一種醫藥組成物，其包含： 40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗； 包含磷酸鹽之緩衝劑；及 組胺酸， 其中pH為5至7。
醫藥組成物可不含檸檬酸鹽、不含其醫藥學上可接受之鹽，或不含檸檬酸鹽及其醫藥學上可接受之鹽。
另外，醫藥組成物可不含除磷酸鹽、丁二酸鹽及乙酸鹽之醫藥學上可接受之鹽以外的鹽。
醫藥組成物可不含除了組胺酸以外之胺基酸。
醫藥組成物可不含乙二胺四乙酸（Ethylenediaminetetraacetic acid；EDTA）。
緩衝劑可進一步包含選自由丁二酸鹽及乙酸鹽組成之群的至少一者。
在光照條件下，醫藥組成物可具有以下特性中之至少一者： 68%或更少之甲硫胺酸（其為阿達木單抗中之位置256處之胺基酸殘基）之氧化率（%Met256 /光照 ）之變量（Δ%Met256 ） （Δ%Met256 =%Met256 /光照 -%Met256 /基礎 ）； 如藉由SE-HPLC所量測，16%或更少之蛋白質聚集率（%HMW；%高分子量）之變量（Δ%HMW） （Δ%HMW=%HMW光照 -%HMW基礎 ）；及 如藉由SE-HPLC所量測，1.6%或更少之蛋白質降解率（%LMW；%低分子量）之變量（Δ%LMW） （Δ%LMW=%LMW光照 -%LMW基礎 ）。
醫藥組成物可進一步包含多元醇。
醫藥組成物可進一步包含界面活性劑。界面活性劑可為聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20。
另一具體實例提供一種用於治療疾病之醫藥組成物，該組成物包含前述醫藥組成物。疾病可為阿達木單抗（一種抗TNFα抗體）呈現治療性、緩解性及/或預防性功效之疾病。
另一具體實例提供一種包含醫藥組成物之裝置。
另一具體實例提供一種治療疾病之方法，該方法包含向有需要之個體投予醫藥組成物。
本發明提供用於改良蛋白質藥物之穩定性的水性液體組成物，例如包含抗體之液體醫藥組成物。水性液體組成物（液體醫藥組成物）可包含如下文所描述之賦形劑及殘餘量之水性介質（水（純化水）、生理鹽水、無菌注射用水等）。 定義
如本文所用，術語「約」或「大致」可一般意謂在給定值或範圍之±20%、±10%、±5%、±4%、±3%、±2%或±1%內。
術語「長期儲存穩定性」或「長期穩定性」可意謂醫藥組成物可以穩定狀態儲存至少三個月、至少六個月、至少一年或至少兩年。舉例而言，術語「儲存」可包括在任何應力條件下儲存醫藥組成物，該等應力條件包括呈液相2至8℃，在-20℃或更低下冷凍或經歷至少一個凍融循環（冷凍-解凍循環）。
術語「穩定狀態」可理解為如下狀態：其中醫藥組成物中所含有的抗體（例如阿達木單抗）在儲存時段期間展現與初始值相比，其生物活性及/或結構穩定性損失（例如聚集、降解、變性（酸性或鹼性）、氧化等）20%或更少、15%或更少、10%或更少或5%或更少。
術語「不含A」或「實質上不含A」可理解為意謂A完全不存在，或在對組成物之特性無任何實質性影響之情況下以少量存在。關於此術語，當未提及A之量時，A可理解為以「不可偵測量」存在。
術語「醫藥組成物」可指所呈形式准許活性成分之生物活性有效的製劑，且其不含對組成物待投予之個體具有顯著毒性的額外組分。此類組成物為無菌的。
術語「醫藥學上可接受」可與適合於向個體投予之賦形劑、載劑、媒劑、稀釋劑、添加劑、鹽及其類似物結合使用。
術語「醫藥調配物」或「調配物」可指其中活性藥物與化學物質組合以產生最終藥品之製程的產物，最終調配物因此係指諸如注射劑、膠囊、丸劑、錠劑、乳液及其類似物之藥用產物。 （1）抗體
在本發明中，術語「抗體」可指抗TNFα抗體。抗TNFα抗體可意欲涵蓋能夠結合於TNFα且調節其生物活性之所有抗體。
腫瘤壞死因子-α（TNF-alpha，TNFα）為在用內毒素及其類似物刺激後，由各種細胞（諸如單核球及巨噬細胞）產生之細胞介素。活化TNF受體以誘導反應（諸如T細胞活化、胸腺細胞增殖及其類似反應）之TNFα為發炎性、免疫及病理生理學反應之關鍵介體（mediator）。
抗TNFα抗體可呈全長抗體或其抗原結合片段形式，但不限於此。特定言之，抗TNFα抗體可為人類免疫球蛋白G1 （hIgG1）單株抗體，且更特定言之，可為阿達木單抗。
阿達木單抗為作為藥物研發之第一種完全人類單株抗體且來源於噬菌體呈現，其中其經改良之親和力係產生自對於CDR進行之修飾。阿達木單抗（亦稱為D2E7）由1330個之胺基酸組成，分子量為約148 kD。阿達木單抗以HUMIRA之商標名市售。HUMIRA已經批准作為類風濕性關節炎之治療出售，且適用於治療克隆氏病（Crohn's disease）、僵直性脊椎炎、牛皮癬性關節炎、潰瘍性結腸炎、斑塊型牛皮癬、類風濕性關節炎、多關節及青少年特發性關節炎及其類似疾病。關於阿達木單抗更詳細的資訊，熟習此項技術者可易於自熟知資料庫獲得資訊。
如本文所用，術語「阿達木單抗」亦可意欲涵蓋在使得其功能不受影響之程度上，胺基酸結構（胺基酸殘基之缺失、添加及/或取代）及/或糖基化特性經修飾的所有阿達木單抗衍生物。
在本發明中所提供之醫藥組成物中，可以治療有效量包含抗TNFα抗體，例如以以下量：約25至約200 mg/ml、約25至約175 mg /ml、約25至約150 mg/ml、約25至約125 mg/ml、約25至約100 mg/ml、約25至約75 mg/ml、約25至約50 mg/ml、約30至約200 mg/ml、約30至約175 mg /ml、約30至約150 mg/ml、約30至約125 mg/ml、約30至約100 mg/ml、約30至約75 mg/ml、約30至約50 mg/ml、約40至約200 mg/ml、約40至約175 mg /ml、約40至約150 mg/ml、約40至約125 mg/ml、約40至約100 mg/ml、約40至約75 mg/ml、約40至約50 mg/ml、約50至約200 mg/ml、約50至約175 mg /ml、約50至約150 mg/ml、約50至約125 mg/ml、約50至約100 mg/ml、約75至約200 mg/ml、約75至約175 mg/ml、約75至約150 mg/ml、約75至約125 mg/ml、約75至約100 mg/ml、約100至約200 mg/ml、約100至約175 mg/ml、約100至約150 mg/ml、約100至約125 mg/ml、約150至約200 mg/ml、約150至約175 mg/ml、約50 mg/ml、約100 mg/ml或約200 mg/ml。 （2）緩衝劑
在本發明中，緩衝劑用於調整調配物之pH，且可為包含磷酸鹽或進一步包含除磷酸鹽之外的乙酸鹽、丁二酸鹽或其兩者之水性溶液。
如本文所用，術語「磷酸鹽」、「乙酸鹽」或「丁二酸鹽」亦可意欲涵蓋其醫藥學上可接受之鹽及/或其水合物（例如單水合物等）。醫藥學上可接受之鹽可為選自由以下組成之群的至少一者：鈉鹽、鉀鹽、丁二酸鹽、磷酸鹽及其類似物，但不限於此。
除非另外規定，否則術語「磷酸鹽」可指選自由以下組成之群的至少一者：磷酸鹽、其醫藥學上可接受之鹽（例如鈉鹽）及其水合物。
除非另外規定，否則術語「丁二酸鹽」可指選自由以下組成之群的至少一者：丁二酸鹽、其醫藥學上可接受之鹽（例如鈉鹽）及其水合物。
除非另外規定，否則術語「乙酸鹽」可指選自由以下組成之群的至少一者：乙酸鹽、其醫藥學上可接受之鹽（例如鈉鹽）及其水合物。
為了改良本發明中所提供之醫藥組成物中所包含之抗TNF α抗體的穩定性，緩衝劑之pH可為約4.0至約8.0，特定言之，約4.0至約7.5、約4.0至約7、約4.0至約6.5、約4.0至約6、約4.0至約5.5、約4.5至約7.5、約4.5至約7、約4.5至約6.5、約4.5至約6、約4.5至約5.5、約4.8至約7.5、約4.8至約7、約4.8至約6.5、約4.8至約6、約4.8至約5.6、約5.0至約7.5、約5.0至約7、約5.0至約6.5、約5.0至約6、約5.0至約5.5、約5.2至約7.5、約5.2至約7.2、約5.2至約7、約5.2至約6.8、約5.2至約6.6、約5.2至約6.5、約5.5至約7.5、約5.5至約7.2、約5.5至約7、約5.5至約6.8、約5.5至約6.6、約5.5至約6.5、約6.0至約7.5、約6.0至約7.2、約6.0至約7、約6.0至約6.8、約6.0至約6.6、約6.0至約6.5、約6.4至約7.5、約6.4至約7.2、約6.4至約7、約6.4至約6.8、約6.4至約6.6、約6.4至約6.5、約5.2、約5.3、約5.4或約6.5。
以總醫藥組成物計，緩衝劑之濃度可為約0.1 mM至約50 mM、約0.1 mM至約40 mM、約0.1 mM至約30 mM、約0.1 mM至約20 mM、約0.1 mM至約13 mM、約0.1 mM至約10 mM、約0.1 mM至約7.8 mM、約0.1 mM至約6 mM、約0.1 mM至約4 mM、約0.1 mM至約3 mM、約0.1 mM至約2.7 mM、約0.5 mM至約50 mM、約0.5 mM至約40 mM、約0.5 mM至約30 mM、約0.5 mM至約20 mM、約0.5 mM至約13 mM、約0.5 mM至約10 mM、約0.5 mM至約7.8 mM、約0.5 mM至約6 mM、約0.5 mM至約4 mM、約0.5 mM至約3 mM、約0.5 mM至約2.7 mM、約1 mM至約50 mM、約1 mM至約40 mM、約1 mM至約30 mM、約1 mM至約20 mM、約1 mM至約13 mM、約1 mM至約10 mM、約1 mM至約7.8 mM、約1 mM至約6 mM、約1 mM至約5mM、約1 mM至約4 mM、約1 mM至約3 mM、約1 mM至約2.7 mM、約1.7 mM至約50 mM、約1.7 mM至約40 mM、約1.7 mM至約30 mM、約1.7 mM至約20 mM、約1.7 mM至約13 mM、約1.7 mM至約10 mM、約1.7 mM至約7.8 mM、約1.7 mM至約6 mM、約1.7 mM至約5mM、約1.7 mM至約4 mM、約1.7 mM至約3 mM、約1.7 mM至約2.7 mM、約2 mM至約50 mM、約2 mM至約40 mM、約2 mM至約30 mM、約2 mM至約20 mM、約2 mM至約13 mM、約2 mM至約10 mM、約2 mM至約7.8 mM、約2 mM至約6 mM、約2 mM至約3mM、約2 mM至約2.7 mM、約2.5 mM至約50 mM、約2.5 mM至約40 mM、約2.5 mM至約30 mM、約2.5 mM至約20 mM、約2.5 mM至約13 mM、約2.5 mM至約10 mM、約2.5 mM至約7.8 mM、約2.5 mM至約6 mM、約2.7 mM至約50 mM、約2.7 mM至約40 mM、約2.7 mM至約30 mM、約2.7 mM至約20 mM、約2.7 mM至約13 mM、約2.7 mM至約10 mM、約2.7 mM至約7.8 mM、約2.7 mM至約6 mM、約2.7 mM至約5.4 mM、約3 mM至約50 mM、約3 mM至約40 mM、約3 mM至約30 mM、約3 mM至約20 mM、約3 mM至約12 mM、約3 mM至約10 mM、約3 mM至約7.8 mM、約3 mM至約6 mM、約3 mM至約5.4 mM、約4.1 mM至約50 mM、約4.1 mM至約40 mM、約4.1 mM至約30 mM、約4.1 mM至約20 mM、約4.1 mM至約12 mM、約4.1 mM至約10 mM、約4.1 mM至約7.8 mM、約4.1 mM至約6 mM、約4.1 mM至約5.4 mM、約1 mM、約2.5 mM、約2.6 mM、約2.7 mM、約2.8 mM、約2.9 mM、約4.8 mM、約4.9 mM、約5 mM、約5.1 mM、約5.2 mM、約5.3 mM、約5.4 mM、約7.2 mM、約7.3 mM、約7.4 mM、約7.5 mM、約7.6 mM、約7.7 mM、約7.8 mM、約9.8 mM或約10 mM。
緩衝劑可包含選自由磷酸鹽、丁二酸鹽及乙酸鹽組成之群的至少一者（例如一者、二者或三者）。
在一個具體實例中，緩衝劑可包含磷酸鹽。在另一具體實例中，緩衝劑可包含磷酸鹽，且不含檸檬酸鹽。在另一具體實例中，緩衝劑可包含（1）磷酸鹽及（2）丁二酸鹽及/或乙酸鹽，且不含檸檬酸鹽。
以總醫藥組成物計，磷酸鹽之濃度可為約0.1 mM至約10 mM、約0.1 mM至約7.8 mM、約0.1 mM至約6 mM、約0.1 mM至約4 mM、約0.1 mM至約3.3mM、約0.1 mM至約3 mM、約0.1 mM至約2.7 mM、約1 mM至約10 mM、約1 mM至約7.8 mM、約1 mM至約6 mM、約1 mM至約5mM、1 mM至約4 mM、約1 mM至約3.3mM、約1 mM至約3 mM、約1 mM至約2.7 mM、約1.7 mM至約10 mM、約1.7 mM至約7.8 mM、約1.7 mM至約6 mM、約1.7 mM至約4 mM、約1.7 mM至約3.3mM、約1.7 mM至約3 mM、約1.7 mM至約2.7 mM、約2 mM至約10 mM、約2 mM至約7.8 mM、約2 mM至約6 mM、約2 mM至約4 mM、約2 mM至約3.3 mM、約2 mM至約3 mM、約2 mM至約2.7 mM、約2.5 mM至約10 mM、約2.5 mM至約7.8 mM、約2.5 mM至約6 mM、約2.5 mM至約2.7 mM、約1 mM、約2.5 mM、約2.6 mM、約2.7 mM、約2.8 mM或約2.9 mM。
以總醫藥組成物計，丁二酸鹽之濃度可為約0.1 mM至約20 mM、約0.1 mM至約12 mM、約0.1 mM至約10 mM、約0.1 mM至約7.8 mM、約0.1 mM至約6.2 mM、約0.1 mM至約5.4 mM、約0.1 mM至約3 mM、約1 mM至約20 mM、約1 mM至約12 mM、約1 mM至約10 mM、約1 mM至約7.8 mM、約1 mM至約6.2 mM、約1 mM至約5.4 mM、約1 mM至約3 mM、約2 mM至約20 mM、約2 mM至約12 mM、約2 mM至約10 mM、約2 mM至約7.8 mM、約2 mM至約6.2 mM、約2 mM至約5.4 mM、約2 mM至約3 mM、約2.5 mM至約20 mM、約2.5 mM至約12 mM、約2.5 mM至約10 mM、約2.5 mM至約7.8 mM、約2.5 mM至約6.2 mM、約2.5 mM至約5.4 mM、約2.5 mM至約3 mM、約3 mM至約20 mM、約3 mM至約12 mM、約3 mM至約10 mM、約3 mM至約7.8 mM、約3 mM至約6.2 mM、約3 mM至約5.4 mM、約4.1 mM至約20 mM、約4.1 mM至約12 mM、約4.1 mM至約10 mM、約4.1 mM至約7.8 mM、約4.1 mM至約6.2 mM、約4.1 mM至約5.4 mM、約4.8 mM、約4.9 mM、約5 mM、約5.1 mM、約5.2 mM、約5.3 mM或約5.4 mM。
以總醫藥組成物計，乙酸鹽之濃度可為約0.1 mM至約10 mM、約0.1 mM至約7.8 mM、約0.1 mM至約6 mM、約0.1 mM至約4 mM、約0.1 mM至約3.3mM、約0.1 mM至約3 mM、約0.1 mM至約2.7 mM、約1 mM至約10 mM、約1 mM至約7.8 mM、約1 mM至約6 mM、約1 mM至約5mM、1 mM至約4 mM、約1 mM至約3.3mM、約1 mM至約3 mM、約1 mM至約2.7 mM、約1.7 mM至約10 mM、約1.7 mM至約7.8 mM、約1.7 mM至約6 mM、約1.7 mM至約4 mM、約1.7 mM至約3.3mM、約1.7 mM至約3 mM、約1.7 mM至約2.7 mM、約2 mM至約10 mM、約2 mM至約7.8 mM、約2 mM至約6 mM、約2 mM至約4 mM、約2 mM至約3.3 mM、約2 mM至約3 mM、約2 mM至約2.7 mM、約2.5 mM至約10 mM、約2.5 mM至約7.8 mM、約2.5 mM至約6 mM、約2.5 mM至約2.7 mM、約1 mM、約2.5 mM、約2.6 mM、約2.7 mM、約2.8 mM或約2.9 mM。
根據本發明提供之醫藥組成物可不含檸檬酸鹽、其醫藥學上可接受之鹽或其兩者。 （3）組胺酸
以總醫藥組成物計，可以以下濃度包含組胺酸：約10 mM或更高、約20 mM或更高、約30 mM或更高、約40 mM或更高、約50 mM或更高、約51 mM或更高或約52 mM或更高，例如以以下濃度：約10 mM至約100 mM、約10 mM至約90 mM、約10 mM至約80 mM、約10 mM至約70 mM、約20 mM至約100 mM、約20 mM至約90 mM、約20 mM至約80 mM、約20 mM至約70 mM、約30 mM至約100 mM、約30 mM至約90 mM、約30 mM至約80 mM、約30 mM至約70 mM、約40 mM至約100 mM、約40 mM至約90 mM、約40 mM至約80 mM、約40 mM至約70 mM、約50 mM至約100 mM、約50 mM至約90 mM、約50 mM至約80 mM、約50 mM至約70 mM或約59 mM。
組胺酸可以組胺酸本身之形式及/或以其醫藥學上可接受之鹽（例如鹽酸鹽等）及/或其水合物（例如單水合物等）（例如單水合組胺酸鹽酸鹽等）形式包含，但不限於此。除非另外規定，否則術語「組胺酸」可意欲涵蓋選自由以下組成之群的至少一者：組胺酸、其醫藥學上可接受之鹽（例如鹽酸鹽等）及其水合物（例如單水合物等）（例如單水合組胺酸鹽酸鹽等）。 （4）多元醇
在本發明中，所用多元醇可為選自由糖及糖醇組成之群的至少一者。舉例而言，多元醇可為選自由以下組成之群的至少一者：甘露糖醇、山梨糖醇、葡甲胺（meglumine）、海藻糖（trehalose）、蔗糖、麥芽糖、乳糖、葡萄糖、木糖醇、阿拉伯糖醇、赤藻糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇、肌醇及其類似物。在一個具體實例中，多元醇可為甘露糖醇。
在一個具體實例中，多元醇可包含甘露糖醇，且不含選自由除甘露糖醇以外之糖及糖醇的至少一者（例如選自由山梨糖醇、海藻糖及蔗糖組成之群的全部或至少一者）。
為了進一步改良本發明中所提供之醫藥組成物之穩定性，以總醫藥組成物計，多元醇（例如甘露糖醇）之濃度可為約1至約10% (w/v)、約1至約8% (w/v)、約1至約6% (w/v)、約1至約5% (w/v)、約1至約4.7% (w/v)、約1至約4% (w/v)、約1至約3.5% (w/v)、約1至約3.3% (w/v)、約1至約3% (w/v)、約2至約10% (w/v)、約2至約8% (w/v)、約2至約6% (w/v)、約2至約5% (w/v)、約2至約4.7% (w/v)、約2至約4% (w/v)、約2至約3.5% (w/v)、約2至約3.3% (w/v)、約2至約3% (w/v)、約2.5至約10% (w/v)、約2.5至約8% (w/v)、約2.5至約6% (w/v)、約2.5至約5% (w/v)、約2.5至約4.7% (w/v)、約2.5至約4% (w/v)、約2.5至約3.5% (w/v)、約2.5至約3.3% (w/v)、約2.5至約3% (w/v)或約3% (w/v)。 （5）界面活性劑
界面活性劑可為任何界面活性劑，其為醫藥學上可接受的且能夠將蛋白質均勻分散於液體組成物介質中。界面活性劑可為非離子界面活性劑，及例如選自由以下組成之群的至少一者：聚山梨醇酯（例如聚山梨醇酯20（聚氧化乙烯20脫水山梨糖醇單月桂酸酯）、聚山梨醇酯40（聚乙烯20脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯）、聚山梨醇酯60（聚乙烯20脫水山梨糖醇單硬脂酸酯）、聚山梨醇酯65 （聚乙烯20脫水山梨糖醇三硬脂酸酯）、聚山梨醇酯80（聚乙烯20脫水山梨糖醇單油酸酯）、聚山梨醇酯85 （聚乙烯20脫水山梨糖醇三油酸酯）（聚氧化乙烯之後的數字（20）係指氧化乙烯單元（-(CH2 CH2 O)-）之總數目））、泊洛沙姆（poloxamer）（PEO-PPO-PEO共聚物；PEO：聚(環氧乙烷)（poly(ethylene oxide)），PPO：聚(環氧丙烷)（poly(propylene oxide)））、脫水山梨糖醇酯（例如脫水山梨糖醇聚乙氧化物等）、聚乙二醇-聚丙二醇、聚氧化乙烯化合物（例如聚氧化乙烯-硬脂酸酯、聚氧化乙烯烷基醚（烷基：C1-C30）、聚氧化乙烯單月桂基醚、烷基苯基聚氧化乙烯共聚物（烷基：C1-C30）等）、十二烷基硫酸鈉（sodium dodecyl sulphate；SDS），及其類似物。更特定言之，為實現好得多之調配穩定性，界面活性劑可為聚山梨醇酯20。在一具體實例中，本發明之調配物可包含聚山梨醇酯20，且不含聚山梨醇酯80。
為了進一步改良本發明中之蛋白質之穩定性，以總醫藥組成物計，界面活性劑（例如聚山梨醇酯20）之濃度可為0.01至0.2% (w/v)、0.01至0.1% (w/v)、0.01至0.08% (w/v)、0.03至0.2% (w/v)、0.03至0.1% (w/v)、0.03至0.08% (w/v)、0.05至0.2% (w/v)、0.05至0.1% (w/v)、0.05至0.08% (w/v)、約0.01% (w/v)、約0.03% (w/v)、約0.05% (w/v)或約0.08% (w/v)。 （6）胺基酸
本發明中所提供之醫藥組成物不含選自由除組胺酸以外的胺基酸，及其醫藥學上可接受之鹽組成之群的至少一者（例如全部）（例如選自由除組胺酸以外的胺基酸，及其醫藥學上可接受之鹽組成之群的至少一者（例如全部）之濃度可為約0 mM）。在一個具體實例中，本發明中所提供之醫藥組成物不含選自由以下組成之群的至少一者（例如全部）：精胺酸、離胺酸、甘胺酸、甲硫胺酸、麩醯胺酸及其醫藥學上可接受之鹽（例如鹽酸鹽、水合物等）（例如選自由以下組成之群的至少一者（例如全部）之濃度可為約0 mM：精胺酸、離胺酸、甘胺酸、甲硫胺酸、麩醯胺酸及其醫藥學上可接受之鹽（例如鹽酸鹽、水合物等））。 （7）鹽
本發明中所提供之醫藥組成物可不含任何除磷酸鹽、丁二酸鹽及乙酸鹽之醫藥學上可接受之鹽以外的鹽。不包含於本發明之醫藥組成物中之醫藥學上可接受之鹽為選自由氯化鈉、硫酸鈉及氯化鉀組成之群的至少一者。在一具體實例中，不包含於本發明之醫藥組成物中之鹽可為選自由以下組成之群的全部或至少一者：其醫藥學上可接受之檸檬酸鹽、氯化鈉鹽、硫酸鈉鹽及氯化鉀鹽。 （8） pH
本發明中所提供之醫藥組成物之pH可為約4至約8，特定言之，約4.0至約7.5、約4.0至約7、約4.0至約6.5、約4.0至約6、約4.0至約5.5、約4.5至約7.5、約4.5至約7、約4.5至約6.5、約4.5至約6、約4.5至約5.5、約4.8至約7.5、約4.8至約7、約4.8至約6.5、約4.8至約6、約4.8至約5.6、約5.0至約7.5、約5.0至約7、約5.0至約6.5、約5.0至約6、約5.0至約5.5、約5.2至約7.5、約5.2至約7.2、約5.2至約7、約5.2至約6.8、約5.2至約6.6、約5.2至約6.5、約5.5至約7.5、約5.5至約7.2、約5.5至約7、約5.5至約6.8、約5.5至約6.6、約5.5至約6.5、約6.0至約7.5、約6.0至約7.2、約6.0至約7、約6.0至約6.8、約6.0至約6.6、約6.0至約6.5、約6.4至約7.5、約6.4至約7.2、約6.4至約7、約6.4至約6.8、約6.4至約6.6、約6.4至約6.5、約5.2、約5.3、約5.4或約6.5。 （9）其他添加劑
本發明中所提供之醫藥組成物可不含選自由以下組成之群的至少一者：銨鹽，例如氯化銨、硫酸銨、碳酸銨、硝酸銨及其類似物。在一具體實例中，本發明中提供之醫藥組成物可不含氯化鈉、硫酸鈉、氯化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙二胺四乙酸（EDTA）或其所有。 （10）調配
本發明中所提供之醫藥組成物可為： 1）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽及組胺酸，其中pH為5至7； 2）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、丁二酸鹽及組胺酸，其中pH為5至7； 3）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、乙酸鹽及組胺酸，其中pH為5至7； 4）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、組胺酸及甘露糖醇，其中pH為5至7； 5）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、丁二酸鹽、組胺酸及甘露糖醇，其中pH為5至7； 6）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、乙酸鹽、組胺酸及甘露糖醇，其中pH為5至7； 7）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、組胺酸及聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 8）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、丁二酸鹽、組胺酸及聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 9）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、乙酸鹽、組胺酸及聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 10）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、組胺酸、甘露糖醇及聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 11）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、丁二酸鹽、組胺酸、甘露糖醇及聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 12）醫藥組成物，其包含阿達木單抗、磷酸鹽、乙酸鹽、組胺酸、甘露糖醇及聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 13）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽及40 mM至80 mM之組胺酸，其中pH為5至7； 14）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、4.1 mM至12 mM之丁二酸鹽及40 mM至80 mM之組胺酸，其中pH為5至7； 15）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、1.7 mM至10 mM之乙酸鹽及40 mM至80 mM之組胺酸，其中pH為5至7； 16）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、40 mM至80 mM之組胺酸及2至5% (w/v)之甘露糖醇，其中pH為5至7； 17）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、4.1 mM至12 mM之丁二酸鹽、40 mM至80 mM之組胺酸及2至5% (w/v)之甘露糖醇，其中pH為5至7； 18）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、1.7 mM至10 mM之乙酸鹽、40 mM至80 mM之組胺酸及2至5% (w/v)之甘露糖醇，其中pH為5至7； 19）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、40 mM至80 mM之組胺酸及0.01至0.9% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 20）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、4.1 mM至12 mM之丁二酸鹽、40 mM至80 mM之組胺酸及0.01至0.9% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 21）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、1.7 mM至10 mM之乙酸鹽、40 mM至80 mM之組胺酸及0.01至0.9% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 22）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、40 mM至80 mM之組胺酸、2至5% (w/v)之甘露糖醇及0.01至0.9% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 23）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、4.1 mM至12 mM之丁二酸鹽、40 mM至80 mM之組胺酸、2至5% (w/v)之甘露糖醇及0.01至0.9% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 24）醫藥組成物，其包含40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗、1.7 mM至10 mM之磷酸鹽、1.7 mM至10 mM之乙酸鹽、40 mM至80 mM之組胺酸、2至5% (w/v)之甘露糖醇及0.01至0.9% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 25）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽及59 mM之組胺酸，其中pH為5至7； 26）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、5 mM之丁二酸鹽及59 mM之組胺酸，其中pH為5至7； 27）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、2.8 mM之乙酸鹽及59 mM之組胺酸，其中pH為5至7； 28）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、59 mM之組胺酸及3% (w/v)之甘露糖醇，其中pH為5至7； 29）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、5 mM之丁二酸鹽、59 mM之組胺酸及3% (w/v)之甘露糖醇，其中pH為5至7； 30）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、2.8 mM之乙酸鹽、59 mM之組胺酸及3% (w/v)之甘露糖醇，其中pH為5至7； 31）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、59 mM之組胺酸及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 32）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、5 mM之丁二酸鹽、59 mM之組胺酸及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 33）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、2.8 mM之乙酸鹽、59 mM之組胺酸及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 34）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、59 mM之組胺酸、3% (w/v)之甘露糖醇及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 35）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、5 mM之丁二酸鹽、59 mM之組胺酸、3% (w/v)之甘露糖醇及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 36）醫藥組成物，其包含100 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、2.8 mM之乙酸鹽、59 mM之組胺酸、2至5% (w/v)之甘露糖醇及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 37）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽及59 mM之組胺酸，其中pH為5至7； 38）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、5 mM之丁二酸鹽及59 mM之組胺酸，其中pH為5至7； 39）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、2.8 mM之乙酸鹽及59 mM之組胺酸，其中pH為5至7； 40）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、59 mM之組胺酸及3% (w/v)之甘露糖醇，其中pH為5至7； 41）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、5 mM之丁二酸鹽、59 mM之組胺酸及3% (w/v)之甘露糖醇，其中pH為5至7； 42）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、2.8 mM之乙酸鹽、59 mM之組胺酸及3% (w/v)之甘露糖醇，其中pH為5至7； 43）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、59 mM之組胺酸及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 44）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、5 mM之丁二酸鹽、59 mM之組胺酸及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 45）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、2.8 mM之乙酸鹽、59 mM之組胺酸及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 46）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、59 mM之組胺酸、3% (w/v)之甘露糖醇及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7； 47）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、5 mM之丁二酸鹽、59 mM之組胺酸、3% (w/v)之甘露糖醇及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7；或 48）醫藥組成物，其包含50 mg/ml之阿達木單抗、2.6 mM之磷酸鹽、2.8 mM之乙酸鹽、59 mM之組胺酸、2至5% (w/v)之甘露糖醇及0.08% (w/v)之聚山梨醇酯20，其中pH為5至7。
另外，根據本發明之1）至48）之醫藥組成物可不含： i）除磷酸鹽、丁二酸鹽及乙酸鹽之醫藥學上可接受之鹽以外的鹽，及/或 ii）除組胺酸以外之胺基酸。
除磷酸鹽、丁二酸鹽及乙酸鹽之醫藥學上可接受之鹽以外的鹽可為選自由氯化鈉、硫酸鈉及氯化鉀組成之群的至少一者。 （11）穩定性
本發明中所提供之醫藥組成物具有極佳穩定性。即使當包含相對較高濃度之蛋白質（詳言之，40 mg/ml或更高、50 mg/ml或更高、75 mg/ml或更高、100 mg/ml或更高或150 mg/ml或更高）時，醫藥組成物仍表現出極佳穩定性。
如本文所用，與本發明中所提供之醫藥組成物結合之措辭「極佳穩定性」或「穩定維持」可意謂組成物中之蛋白質之結構及/或物理、化學及/或生物特性在儲存期間得以維持（例如，在儲存期間，低蛋白質聚合物形成率、低蛋白質聚集率、低蛋白質降解率、高蛋白質（藥物）含量、低變性率、低胺基酸（例如甲硫胺酸殘基）氧化率，等等）。
如本文所用，術語「聚集體」係指由醫藥組成物中所含之抗TNFα抗體蛋白質之聚集產生的聚合物產物（高分子量（High Molecular Weight；HMW））。在本發明中，蛋白質聚集率可表示為在給定時間點組成物中之聚集體之含量（%HMW或HMW%）。蛋白質聚集率之變量可表示為在初始儲存時間時及儲存預定時段之後組成物中之聚集體（聚合物產物）含量之間的變化或差異（Δ%HMW或ΔHMW%=[在初始儲存時間時組成物中之聚集體含量（%HMW或HMW%）]-[在儲存預定時段之後組成物中之聚集體含量（%HMW或HMW%）]）。
如本文所用，術語「降解產物」係指由本發明中提供之醫藥組成物中所含之抗TNFα抗體蛋白質之降解產生的低分子量（low-molecular weight；LMW）產物。在本發明中，蛋白質降解率可表示為在給定時間點組成物中之降解產物之含量（%LMW或LMW%）。蛋白質降解率之變量可表示為在初始儲存時間時及儲存預定時段之後組成物中之降解產物含量之間的變化或差異（Δ%LMW或ΔLMW%=[在初始儲存時間時組成物中之降解產物含量（%LMW或LMW%）]-[在儲存預定時段之後組成物中之降解產物含量（%LMW或LMW%）]）。
如本文所用，術語「胺基酸氧化率」係指本發明中所提供之醫藥組成物中所含有之抗TNFα抗體蛋白質之胺基酸中經氧化胺基酸殘基之比率（例如經氧化甲硫胺酸殘基之比率），且術語「胺基酸氧化率之變量」係指比率的變化。此類胺基酸殘基（例如甲硫胺酸）之氧化可在諸如光照之光應力條件下發生。在一具體實例中，胺基酸氧化率意謂抗TNFα抗體阿達木單抗之胺基酸序列上之第256個胺基酸殘基甲硫胺酸（Met256 ）之氧化率（%Met256 ；經氧化甲硫胺酸（Met256 ）之比率），且胺基酸氧化率之變量係指Met256 之氧化率之變化（Δ%Met256 ）。在其中胺基酸氧化為歸因於光應力（光照）之情況下，胺基酸氧化率之變量（例如Δ%Met256 ）可表示為在光應力條件下之光照組與基礎組（在無光照之情況下儲存於5±3℃下）及/或黑暗對照組（用箔包裹且在與光照組相同之條件（25±2℃/60±5% RH）下進行光照）之間的胺基酸氧化率（%Met256 ）之差異（Δ%Met256 =[光照組%Met256 ]-[基礎組%Met256 ]或[光照組%Met256 ]-[黑暗對照組%Met256 ]）。
在一具體實例中，對於下文參考實施例2的表1中所闡述的光應力條件下的阿達木單抗，本發明中所提供之醫藥組成物可具有以下聚集率：約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約11%或更少、約10%或更少、約9%或更少或約9%或更少。
在一具體實例中，對於下文參考實施例2的表1中所闡述的光應力條件下的阿達木單抗，本發明中所提供之醫藥組成物之聚集率之變化（Δ%HMW：[光照組%HMW]-[基礎組%HMW]或[光照組%HMW]-[黑暗對照組%HMW]）可為約17%或更少、約16%或更少、約15%或更少、約14%或更少、約13%或更少、約12%或更少、約10%或更少、約9.5或更少、約9%或更少或約8.5%或更少，例如約1%至約17%、約1%至約16%、約1%至約15%、約1%至約14%、約1%至約13%、約1%至約12%、約1%至約10%、約1%至約9.5、約1%至約9%、約1%至約8.5%或更少、約3%至約17%、約3%至約16%、約3%至約15%、約3%至約14%、約3%至約13%、約3%至約12%、約3%至約10%、約3%至約9.5、約3%至約9%或約3%至約8.5%。
在另一具體實例中，對於下文參考實施例2的表1中所闡述的光應力條件下的阿達木單抗，本發明中所提供之醫藥組成物之降解率之變化（Δ%LMW：[光照組%LMW]-[基礎組%LMW]或[光照組%LMW]-[黑暗對照組%LMW]）可為約1.6%或更少、約1.5%或更少、約1.4%或更少或約1.3%或更少，例如約0.1至約1.6%、約0.1至約1.5%、約0.1至約1.4%、約0.1至約1.3%、約0.5至約1.6%、約0.5至約1.5%、約0.5至約1.4%或約0.5至約1.3%。
在另一具體實例中，在下文參考實施例2的表1中所闡述的光應力條件下，醫藥組成物之胺基酸氧化之變化（Δ%Met256 ：[光照組%Met256 ]-[基礎組%Met256 ]或[光照組%Met256 ]-[黑暗對照組%Met256 ]）可為約68%或更少、約67%或更少、約66%或更少、約65%或更少、約63%或更少、約60%或更少、約58%或更少、約55%或更少、約54%或更少或約53%或更少，例如約10%至約68%、約10%至約67%、約10%至約66%、約10%至約65%、約10%至約63%、約10%至約60%、約10%至約58%、約10%至約55%、約10%至約54%、約10%至約53%、約20%至約68%、約20%至約67%、約20%至約66%、約20%至約65%、約20%至約63%、約20%至約60%、約20%至約58%、約20%至約55%、約20%至約54%、約20%至約53%、約30%至約68%、約30%至約67%、約30%至約66%、約30%至約65%、約30%至約63%、約30%至約60%、約30%至約58%、約30%至約55%、約30%至約54%、約30%至約53%、約40%至約68%、約40%至約67%、約40%至約66%、約40%至約65%、約40%至約63%、約40%至約60%、約40%至約58%、約40%至約55%、約40%至約54%或約40%至約53%。 （12）裝置
一具體實例提供一種包含本發明中所提供之醫藥組成物之裝置、套組或容器。舉例而言，裝置可為在選自由以下組成之群的容器中含有醫藥組成物之一個裝置：注射器、預填充注射器、自動注射器、瓶（bottle）、小瓶（vial）及管（tube）。
裝置可用於非經腸投予（例如皮下、肌肉內、靜脈內、腹膜內、腦脊髓內、關節內、滑膜內及/或腦膜內投予）且可呈小瓶、封裝注射器（例如預填充注射器；針尺寸：20至40G，例如25G、26G、27G、28G、29G或30G）等形式，或可包含至少一個含有抗TNFα抗體（例如阿達木單抗）之單位劑型。單位劑型可包含含有單位劑量（單次劑量）之醫藥組成物的即用注射器。裝置可附有投藥說明書（指導）。 （13）疾病之治療
一具體實例提供一種包含醫藥組成物之醫藥組成物或裝置，其用於治療疾病。另一具體實例提供一種治療疾病之方法，該方法包含向需要投予抗TNFα抗體（例如阿達木單抗）之個體投予醫藥學上有效量之醫藥組成物。治療方法可進一步包含在投予步驟之前鑑別需要投予抗TNFα抗體（例如阿達木單抗）之個體。
疾病可選自藉由投予抗TNFα抗體（例如阿達木單抗）可獲得治療功效之疾病。疾病可為免疫相關疾病，例如可選自由以下組成之群：關節炎（例如類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、特發性關節炎、青少年特發性關節炎、接骨點炎相關關節炎（enthesitis-related arthritis）等）、中軸型脊椎關節炎（例如僵直性脊椎炎、除僵直性脊椎炎外之重度中軸型脊椎關節炎等）、克隆氏病（例如成年（至少18歲）克隆氏病、青少年（6-17歲）克隆氏病）、牛皮癬（例如成年（至少18歲）或青少年（4-17歲）斑塊型牛皮癬）、化膿性汗腺炎、潰瘍性結腸炎及其類似疾病。
需要投予抗TNFα抗體（例如阿達木單抗）之個體可選自包括罹患可藉由投予抗TNFα抗體（例如阿達木單抗）顯著治療（症狀之移除、減少、減輕或緩解）之疾病或病症之人類的哺乳動物。疾病或病症可選自上文所闡述之疾病。 （14）投予途徑、劑量及調配
本發明中所提供之醫藥組成物可經由非經腸途徑投予。非經腸投予（例如注射）可經由靜脈內途徑或皮下途徑進行。非經腸投予可為快速注射或連續注射。
本發明中所提供之醫藥組成物可調配成適用於投予途徑之形式。在一個具體實例中，醫藥組成物可調配成注射劑或可注射即用形式，但不限於此。
在另一具體實例中，醫藥組成物可經調配以使得全部量或醫藥學上有效量之抗TNFα抗體（諸如阿達木單抗）可含於單一劑型中或分配成兩個或更多個（例如2、3、4、5、6、7、8、9或10個）劑型。調配物可作為單位劑型包含於上文所描述之裝置中。
在另一具體實例中，醫藥組成物可調配成劑型，其允許其中所含之抗TNFα抗體（諸如阿達木單抗）全部一次性（例如在1分鐘、30秒、20秒或10秒內）或歷時5分鐘或更長、10分鐘或更長、30分鐘或更長、60分鐘或更長、90分鐘或更長、120分鐘或更長、150分鐘或更長、180分鐘或更長、210分鐘或更長或240分鐘或更長（對其無限制）緩慢投予至活體。
投予醫藥組成物之個體可為選自包括靈長類動物（人類等）、嚙齒動物（小鼠、大鼠、天竺鼠、倉鼠、兔等）、貓、狗、豬、牛、馬等之哺乳動物的一者。
如本文所用，本發明中所提供之醫藥組成物或醫藥組成物中所含有的抗TNFα抗體（例如阿達木單抗）之術語「醫藥學上有效量」可指可展現所要藥理學功效，例如症狀之移除、減少、減輕或緩解的量或劑量。醫藥學上有效量可取決於各種因素確定，該等因素包括調配物類型、投予方式、患者年齡、體重、性別、疾病狀態（症狀嚴重程度）、飲食、投予時間、投予間隔、投予途徑、排泄率、反應性、先前療法、臨床病史及其類似因素。可根據主治醫師之處方確定適當劑量。醫藥學上有效量可一次性投予或以一系列投予形式投予。
在一具體實例中，醫藥組成物在至少三週內每週可以使得含有約200 mg或更少、約150 mg或更少、約100 mg、約50 mg或40 mg之抗TNFα抗體（例如阿達木單抗）之劑量，投予一至三次。在另一具體實例中，醫藥組成物可以習知大量調配（bulk formulation）形式製備。醫藥組成物之組分之濃度可調整至高於投予所需之含量，且在投予之前適當稀釋。 有利作用
本發明提供一種水性液體組成物，特定言之，可穩定地維持蛋白質（例如抗TNFα抗體）之物理、化學及/或生物活性之醫藥組成物。組成物可防止可能在蛋白質儲存期間發生之胺基酸殘基之氧化，且抑制聚合物及/或聚集體、降解產物及其類似物之形成，由此穩定地維持其中所含之蛋白質之醫藥效力。 實施例
將參考實施例詳細地描述本發明。此等實施例僅用於更特定地說明本發明，且熟習此項技術者將顯而易知，本發明之範圍不受此等實施例限制。 參考實施例 參考實施例1：SE-HPLC分析
使用Waters之HPLC系統根據製造商手冊進行尺寸排阻-高效液相層析（Size Exclusion-High Performance Liquid Chromatography；SE-HPLC），產生取決於滯留時間（蛋白質之分子量）之分開的三個峰。按照短滯留時間之順序（蛋白質之大分子量），三個峰代表HMW峰（蛋白質聚集）、單體峰及LMW峰（蛋白質降解）。 -高分子量%（%HMW）={HMW面積/(HMW+單體+LMW)之面積}×100) -單體重量%（%單體）={單體面積/(HMW+單體+LMW)之面積}×100) -低分子量%（%LMW）={LMW面積/(HMW+單體+LMW)之面積}×100) 參考實施例2：光應力
藉由在下表1中所闡述之條件下進行光照而以光應力處理調配物（光照組）： 表1
描述 實際暴露
冷白螢光燈 1.6 M勒時
近紫外線燈 260瓦特時/平方公尺
室內環境條件 25±2℃/60±5% RH
除了光照組之外的對照組之條件如下： 基礎組：在5±3℃下在無光照的情況下儲存； 黑暗對照組：用箔包裹且在與光照組相同之條件（25±2℃/60±5% RH）下進行光照參考實施例 3 ：胺基酸殘基之氧化 程度%
為量測氧化程度%，使用Waters公司之液相層析-質譜法（liquid-chromatography-mass spectrometry；LC-MS）量測阿達木單抗之胺基酸序列上之第256個甲硫胺酸胺基酸殘基的質量。在進行LC-MS之後，使用MassLynx™程式測定相對氧化程度%。 -相對氧化%=(氧化肽之對照強度×100)/{(非氧化肽之對照強度)+(氧化肽之對照強度)}實施例 1 ：緩衝劑及胺基酸篩選 1.1. 調配物之製備
為減少投予抗體後之疼痛，致力於減少調配物中檸檬酸鹽之含量。在此方面，選擇適合調配物成分以產生不含檸檬酸鹽之調配物。
在此實施例中，選擇適合之緩衝劑及胺基酸。為此目的，使用抗TNFα抗體（阿達木單抗；抗TNFα單株抗體；CAS登記號：331731-18-1）作為蛋白質製備如下表2中所闡述之水性液體調配物： 表2
樣品 編號 蛋白質 濃度 （mg/mL） pH 緩衝劑 賦形劑1 賦形劑2 界面活性劑
1 100 5.2 2.6 mM磷酸鈉 59 mM組胺酸（His） 3.0%甘露糖醇 0.08%聚山梨醇酯20（PS 20）
2 2.6 mM磷酸鈉 + 5 mM丁二酸鈉
3 4 N/A 5.0%甘露糖醇
59 mM精胺酸鹽酸鹽（Arg-HCl） 3.0%甘露糖醇
5 105 mM甲硫胺酸（Met）   
6 10 mM組胺酸 4.5%甘露糖醇
7 80 mM組胺酸 2.0%甘露糖醇
8 2.6 mM磷酸鈉、2.8 mM乙酸鈉 59 mM組胺酸 3.0%甘露糖醇
9 10 mM乙酸， NaOH N/A 9.0%蔗糖 0.1%聚山梨醇酯80 （PS 80）
              
10       24.7 mM乙酸鈉 N/A 8.1%海藻糖
11*       N/A N/A 4.2%甘露糖醇
（*：包含與Humira®相同之調配物成分的樣品，其包含100 mg/ml之阿達木單抗； N/A：不適用； %：% (w/v)，下文中，若其用於表示調配物成分之含量，則%係指% (w/v)） 1.2.在熱應力條件下之穩定性
在儲存於40℃下四週之後，根據參考實施例1藉由SE-HPLC分析量測實施例1.1中所製備之調配物中所包含之蛋白質的高分子量%（%HMW）、單體重量%（%單體）及低分子量%（%LMW）。另外，量測四週內之變量（分別表示為Δ%HMW、Δ%單體及Δ%LMW）。作為產生於分別自第4週之%HMW、%單體及%LMW減去0（零）週（初始）之%HMW、%單體及%LMW之差值獲得Δ%HMW、Δ%單體及Δ%LMW。重複實驗三次（n=3）且量測值之平均值展示於表3至表5及圖1a至圖1c中。 表3 在40℃下儲存四週後之%HMW
樣品 編號 %HMW Δ%HMW  
第0週（初始） 第1週 第2週 第4週  
1 0.29 0.60 0.79 1.24 0.95  
SD 0.01 0.03 0.06 0.04 0.03  
2 0.28 0.59 0.78 1.20 0.91  
SD 0.02 0.01 0.02 0.03 0.03  
3 0.49 1.06 1.36 1.81 1.32  
SD 0.01 0.04 0.02 0.04 0.03
4 0.32 0.70 0.94 1.41 1.09
SD 0.00 0.01 0.02 0.04 0.04
5 0.31 0.71 0.92 1.25 0.94
SD 0.01 0.01 0.02 0.01 0.00
6 0.35 0.77 1.00 1.40 1.05
SD 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02
7 0.25 0.56 0.75 1.18 0.93
SD 0.02 0.03 0.04 0.03 0.05
8 0.24 0.52 0.76 1.11 0.88
SD 0.01 0.01 0.00 0.01 0.01
9 0.58 1.10 1.28 1.68 1.10
SD 0.02 0.01 0.01 0.04 0.05
10 0.59 1.01 1.19 1.56 0.98
SD 0.05 0.05 0.03 0.06 0.01
11 0.56 1.27 1.58 2.07 1.51
SD 0.01 0.02 0.01 0.04 0.04
表4 在40℃下儲存四週後之%單體
樣品編號 %單體 Δ%單體
第0週（初始） 第1週 第2週 第4週
1 99.39 98.36 97.68 95.99 -3.39
SD 0.03 0.03 0.10 0.05 0.07
2 99.38 98.32 97.62 95.90 -3.48
SD 0.03 0.02 0.03 0.03 0.01
3 99.18 97.98 97.28 95.83 -3.35
SD 0.02 0.04 0.04 0.05 0.05
4 99.33 98.16 97.43 95.59 -3.74
SD 0.01 0.01 0.06 0.10 0.10
5 99.35 98.33 97.71 96.30 -3.05
SD 0.01 0.01 0.03 0.01 0.01
6 99.33 98.23 97.62 96.14 -3.19
SD 0.03 0.01 0.01 0.02 0.05
7 99.42 98.29 97.65 95.76 -3.66
SD 0.04 0.05 0.05 0.03 0.07
8 99.60 98.54 97.70 96.22 -3.38  
SD 0.01 0.01 0.01 0.02 0.03  
9 98.97 97.93 97.32 96.11 -2.86  
SD 0.04 0.03 0.01 0.06 0.10  
10 98.96 98.00 97.37 96.10 -2.86  
SD 0.05 0.03 0.01 0.04 0.08  
11 99.09 97.82 97.11 95.68 -3.40  
SD 0.02 0.02 0.02 0.04 0.03  
表5 在40℃下儲存四週後之%LMW
樣品編號 %LMW Δ%LMW
第0週（初始） 第1週 第2週 第4週
1 0.33 1.04 1.53 2.76 2.44
SD 0.02 0.03 0.04 0.02 0.04
2 0.33 1.09 1.60 2.90 2.56
SD 0.03 0.01 0.03 0.02 0.03
3 0.34 0.96 1.35 2.36 2.02
SD 0.01 0.01 0.03 0.01 0.00
4 0.35 1.14 1.64 3.01 2.67
SD 0.01 0.01 0.05 0.07 0.08
5 0.34 0.96 1.37 2.45 2.11
SD 0.00 0.01 0.02 0.01 0.01
6 0.32 1.00 1.37 2.45 2.13
SD 0.02 0.01 0.01 0.03 0.05
7 0.33 1.15 1.60 3.06 2.73
SD 0.02 0.02 0.05 0.01 0.03
8 0.16 0.94 1.54 2.67 2.51
SD 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02
9 0.45 0.96 1.40 2.22 1.77
SD 0.03 0.01 0.02 0.03 0.05
10 0.45 0.99 1.44 2.33 1.89
SD 0.01 0.03 0.05 0.09 0.09
11 0.35 0.92 1.31 2.25 1.89
SD 0.03 0.00 0.02 0.02 0.04
1.3. 調配物在凍融條件下之穩定性
根據參考實施例1藉由SE-HPLC在凍融條件（冷凍/解凍，5個循環（FT5）：在-70℃±10℃下冷凍至少18小時+在室溫（25℃）下解凍至少1小時）下量測實施例1.1中所製備之調配物中所包含之蛋白質的高分子量%（%HMW）、單體重量%（%單體）及低分子量%（%LMW）。重複實驗三次（n=3）且量測值之平均值展示於表6及圖2a至圖2c中。 表6 FT5 （冷凍/解凍，5個循環）條件下之%HMW、%單體及%LMW
樣品 編號 %HMW %單體 %LMW
初始 5個循環 Δ%HMW 初始 5個循環 Δ%單體 初始 5個循環 Δ%LMW
1 0.29 0.28 -0.01 99.39 99.45 0.06 0.33 0.27 -0.05
SD 0.01 0.02 0.01 0.03 0.03 0.02 0.02 0.04 0.02
2 0.28 0.27 -0.01 99.38 99.44 0.06 0.33 0.28 -0.05
SD 0.02 0.00 0.02 0.03 0.02 0.03 0.03 0.01 0.03
3 0.49 0.47 -0.02 99.18 99.25 0.07 0.34 0.28 -0.06
SD 0.01 0.01 0.01 0.02 0.01 0.01 0.01 0.01 0.00
4 0.32 0.31 -0.01 99.33 99.41 0.08 0.35 0.27 -0.07
SD 0.00 0.01 0.01 0.01 0.03 0.03 0.01 0.03 0.03
5 0.31 0.62 0.32 99.35 99.10 -0.25 0.34 0.27 -0.07
SD 0.01 0.02 0.01 0.01 0.01 0.02 0.00 0.02 0.02
6 0.35 0.35 0.00 99.33 99.37 0.04 0.32 0.28 -0.04
SD 0.01 0.01 0.02 0.03 0.00 0.03 0.02 0.01 0.02
7 0.25 0.25 0.00 99.42 99.47 0.04 0.33 0.28 -0.04
SD 0.02 0.01 0.01 0.04 0.02 0.05 0.02 0.02 0.04
8 0.24 0.27 0.04 99.60 99.55 -0.05 0.16 0.18 0.02
SD 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.02 0.01 0.01 0.01
11 0.56 0.52 -0.03 99.09 99.20 0.12 0.35 0.27 -0.08
SD 0.01 0.01 0.01 0.02 0.02 0.03 0.03 0.02 0.04
如由實施例1.2及1.3之結果所得知，包含磷酸鹽、磷酸鹽+丁二酸鹽或磷酸鹽+乙酸鹽作為緩衝劑之調配物的穩定性優於包含乙酸鹽（單獨）作為緩衝劑的調配物，或與市售調配物Humira® 100 mg/mL （pH 5.2、4.2%甘露糖醇、0.1% PS 80）具有相同組成之不含緩衝劑的調配物。另外，由包含組胺酸作為胺基酸之調配物所量測，其穩定性優於含有其他胺基酸或不含胺基酸之調配物。 實施例2：光應力條件下之穩定性 2.1.調配物之製備
為了測試組胺酸是否具有針對光而穩定抗體調配物之作用，使用抗TNFα抗體（阿達木單抗；抗TNFα單株抗體；CAS登記號：331731-18-1）作為蛋白質來製備如下表7中所闡述之水性液體調配物： 表7
樣品 編號 蛋白質濃度（mg/mL） pH 緩衝劑 賦形劑1 賦形劑2 界面活性劑
1 100 5.2 2.6 mM磷酸鈉 59 mM組胺酸 3.0%甘露糖醇 0.08%聚山梨醇酯20
2 2.6 mM磷酸鈉 + 5 mM丁二酸鈉
3 N/A 5.0%甘露糖醇
4 59 mM精胺酸鹽酸鹽 3.0%甘露糖醇
5 10 mM組胺酸 4.5%甘露糖醇
6 80 mM組胺酸 2.0%甘露糖醇
7* N/A N/A 4.2%甘露糖醇 0.1%聚山梨醇酯80
（*：包含與Humira®相同之調配物成分的樣品，其包含100 mg/ml之阿達木單抗； N/A：不適用） 2.2.調配物在光應力條件下之穩定性（%HMW、%單體及%LMW）
根據參考實施例1藉由SE-HPLC在參考實施例2之光應力條件下量測實施例2.1中所製備之調配物中所包含之蛋白質的%HMW、%單體及%LMW。重複實驗三次（n=3）且量測值之平均值展示於表8至表10及圖3a至圖3c中。 表8 光應力條件下之%HMW
樣品編號 %HMW Δ%HMW
基礎組 黑暗對照組 光照組 [光照組%HMW]-[基礎組%HMW] [光照組%HMW]-[黑暗對照組%HMW]
1 0.35 0.46 8.92 8.57 8.46
SD 0.01 0.02 0.15 0.14 0.13
2 0.33 0.43 8.19 7.86 7.76
SD 0.00 0.01 0.12 0.12 0.12
3 0.65 0.79 18.13 17.49 17.34
SD 0.02 0.03 0.61 0.60 0.58
4 0.40 0.50 20.79 20.39 20.29
SD 0.00 0.01 0.85 0.85 0.86
5 0.47 0.58 14.53 14.07 13.96
SD 0.01 0.01 0.34 0.34 0.34
6 0.31 0.40 7.45 7.14 7.05
SD 0.00 0.01 0.20 0.20 0.20
7 0.77 0.95 19.14 18.38 18.20
SD 0.01 0.01 0.26 0.26 0.26
表9 光應力條件下之%單體
樣品 編號 %單體 Δ%單體
基礎組 黑暗對照組 光照組 [光照組%單體]-[基礎組%單體] [光照組%單體]-[黑暗對照組%單體]
1 99.40 99.29 89.62 -9.77 -9.66
SD 0.01 0.02 0.17 0.16 0.15
2 99.42 99.31 90.37 -9.05 -8.94
SD 0.00 0.01 0.11 0.11 0.12
3 99.10 98.95 79.97 -19.13 -18.98
SD 0.01 0.03 0.62 0.61 0.60
4 99.35 99.25 77.40 -21.95 -21.85
SD 0.00 0.01 0.83 0.83 0.84
5 99.28 99.17 83.73 -15.56 -15.44
SD 0.01 0.02 0.35 0.34 0.35
6 99.44 99.40 91.15 -8.29 -8.25
SD 0.02 0.11 0.23 0.25 0.30
7 98.98 98.80 78.93 -20.05 -19.88
SD 0.01 0.01 0.24 0.24 0.24
表10 光應力條件下之%LMW
樣品 編號 %LMW Δ%LMW
基礎組 黑暗對照組 光照組 [光照組%LMW]-[基礎組%LMW] [光照組%LMW]-[黑暗對照組%LMW]
1 0.25 0.25 1.46 1.21 1.21
SD 0.00 0.00 0.02 0.02 0.02
2 0.25 0.25 1.44 1.19 1.19
SD 0.00 0.01 0.02 0.02 0.02
3 0.25 0.26 1.89 1.64 1.64
SD 0.01 0.01 0.02 0.03 0.03
4 0.25 0.26 1.81 1.56 1.55
SD 0.00 0.01 0.02 0.02 0.02
5 0.25 0.26 1.74 1.49 1.48
SD 0.00 0.01 0.02 0.02 0.02
6 0.25 0.20 1.40 1.15 1.20
SD 0.01 0.10 0.03 0.04 0.11
7 0.25 0.25 1.93 1.68 1.68
SD 0.01 0.00 0.03 0.03 0.03
如自以上結果所得知，在光應力條件下，%HMW%及%HMW之變量經量測呈精胺酸鹽酸鹽＞無胺基酸＞組胺酸之量值次序，其表示含組胺酸調配物具有比不含胺基酸調配物或含精胺酸鹽酸鹽調配物更高的光穩定性。與具有與市售調配物Humira® 100 mg/mL （pH 5.2、4.2%甘露糖醇、0.1% PS 80）相同之組成之不含胺基酸之組成物相比，含組胺酸調配物展現出明顯更高的光穩定性。另外，根據組胺酸濃度在光應力條件下之%HMW及%HMW之變量經量測呈10 mM組胺酸＞59 mM組胺酸=80 mM組胺酸之量值次序。亦即，觀測到含有59 mM至80 mM組胺酸之調配物具有比含有10 mM組胺酸之調配物更高的光穩定性，表明組胺酸濃度為59 mM或更多保證針對光之極佳穩定性。另外，%單體及%LMW之結果展示含組胺酸調配物（樣品編號1、2、5及6）相比於不含胺基酸之調配物或含有除組胺酸外的胺基酸（例如精胺酸）之調配物具有較高光穩定性。 2.3.光應力條件下之胺基酸之氧化率
對於實施例2.1中所製備之調配物，參考參考實施例3在參考實施例2之光照條件下量測蛋白質之胺基酸序列上之Met256 （位置256之甲硫胺酸）之氧化率。重複實驗三次（n=3）且量測值之平均值提供於表11及圖4中。 表11 光應力條件下之胺基酸（Met256 ）氧化率（%Met256 ）及胺基酸氧化率變量（Δ%Met256 =光照組%Met256 -基礎組%Met256 ）
樣品 編號 %Met256 Δ%Met256
基礎組 黑暗對照組 光照組 [光照組%Met256 ]-[基礎組%Met256 ] [光照組%Met256 ]-[黑暗對照組%Met2256 ]
1 4.23 4.43 55.80 51.57 51.37
SD 0.06 0.31 1.04 1.08 1.34
2 4.67 4.57 57.07 52.40 52.50
SD 0.42 0.32 0.49 0.10 0.66
3 4.37 4.57 77.77 73.40 73.20
SD 0.12 0.40 2.99 3.04 3.35
4 4.23 4.57 80.83 76.60 76.27
SD 0.21 0.32 4.03 3.82 3.72
5 4.07 4.57 70.23 66.17 65.67
SD 0.21 0.25 0.35 0.38 0.31
6 4.20 4.80 57.63 53.43 52.83
SD 0.26 0.46 3.51 3.62 3.88
7 4.13 4.43 73.27 69.13 68.83
SD 0.21 0.35 2.11 1.92 1.76
如根據資料所得知，光應力條件下之Met256 氧化率變化經量測呈精胺酸鹽酸鹽＞無胺基酸＞組胺酸之量值次序，表示含組胺酸調配物在光穩定性方面優於不含胺基酸之調配物或含精胺酸鹽酸鹽調配物。發現含組胺酸調配物在胺基酸（Met256 ）氧化率及其變化方面明顯低於，且因此在光穩定性方面明顯高於具有與市售調配物Humira® 100 mg/mL （pH 5.2、4.2%甘露糖醇、0.1% PS 80）相同組成的不含胺基酸之調配物。
另外，根據組胺酸濃度之胺基酸氧化率變化經量測呈10 mM組胺酸＞59 mM組胺酸=80 mM組胺酸之量值次序，表示組胺酸濃度為59 mM或更多保證調配物之極佳光穩定性。
綜合而言，上文所獲得之資料展現組胺酸作為抗氧化劑起作用。特定言之，當以10 mM至80 mM （例如約59 mM）之濃度存在於抗體調配物中時，組胺酸展現最高穩定性及抗氧化活性。 實施例3：視多元醇類型而定之穩定性
在本發明之抗體調配物中，測試視多元醇類型而定之穩定性以選擇最佳多元醇。在此方面，使用抗TNFα抗體（阿達木單抗；抗TNFα單株抗體；CAS登記號：331731-18-1）作為蛋白質製備如下表12中所闡述之水性液體調配物： 表12
編號 蛋白質濃度（mg/mL） pH 緩衝劑 賦形劑1 賦形劑2 界面活性劑
1 100 5.2 2.6 mM磷酸鈉 59 mM組胺酸 3.0%甘露糖醇 0.08%聚山梨醇酯20
2 2.6 mM磷酸鈉+5 mM丁二酸鈉
3 2.6 mM磷酸鈉+5 mM丁二酸鈉 59 mM組胺酸 2.0%甘露糖醇 0.08%聚山梨醇酯20
4 5.0%甘露糖醇
5 N/A
6 3.0%蔗糖
7             80 mM NaCl   
在40±2℃及75±5% RH之熱應力條件下儲存四週之後，根據參考實施例1藉由SE-HPLC量測上文所製備之調配物中所包含之蛋白質的高分子量%（%HMW）、單體重量%（%單體）及低分子量%（%LMW）。重複實驗三次（n=3）且量測值之平均值展示於表13至表15及圖5a至圖5c中。 表13
多元醇 樣品 編號 %HMW
初始 第1週 第2週 第4週 Δ%HMW （第4週%HMW-初始%HMW）
3.0%甘露糖醇（磷酸鹽） 1 0.36 0.65 0.81 1.05 0.69
SD 0.01 0.01 0.00 0.03 0.03
3.0%甘露糖醇（磷酸鹽/丁二酸鹽） 2 0.34 0.64 0.79 1.05 0.71
SD 0.01 0.01 0.01 0.03 0.02
2.0%甘露糖醇 3 0.34 0.66 0.82 1.07 0.73
SD 0.01 0.03 0.03 0.04 0.04
5.0%甘露糖醇 4 0.31 0.62 0.76 1.02 0.71
SD 0.01 0.01 0.03 0.02 0.02
無多元醇 5 0.34 0.70 0.85 1.24 0.90
SD 0.02 0.02 0.02 0.14 0.16
3.0%蔗糖 6 0.33 0.67 0.87 1.18 0.84
SD 0.01 0.01 0.05 0.14 0.14
80 mM NaCl 7 0.34 0.73 0.90 1.34 1.00
SD 0.01 0.03 0.03 0.04 0.04
表14
多元醇 樣品編號 %單體
      初始 第1週 第2週 第4週 Δ%單體（第4週%單體-初始%單體）
3.0%甘露糖醇（磷酸鹽） 1 99.57 98.29 97.41 96.13 -3.44
SD 0.03 0.02 0.01 0.06 0.04
3.0%甘露糖醇（磷酸鹽/丁二酸鹽） 2 99.56 98.25 97.46 95.95 -3.61
SD 0.04 0.01 0.02 0.03 0.02
2.0%甘露糖醇 3 99.57 98.22 97.40 95.93 -3.64
SD 0.03 0.03 0.04 0.02 0.01
5.0%甘露糖醇 4 99.60 98.26 97.46 95.99 -3.61
SD 0.00 0.02 0.04 0.02 0.02
無多元醇 5 99.58 98.18 97.40 95.77 -3.81
SD 0.03 0.03 0.01 0.16 0.18
3.0%蔗糖 6 99.59 98.22 97.34 95.82 -3.77
SD 0.02 0.02 0.06 0.16 0.17
80 mM NaCl 7 99.58 98.06 97.07 95.26 -4.32
SD 0.02 0.04 0.02 0.05 0.06
表15
多元醇 樣品編號 %LMW
初始 第1週 第2週 第4週 Δ%LMW （第4週%LMW-初始%LMW）
3.0%甘露糖醇（磷酸鹽） 1 0.08 1.06 1.78 2.83 2.75
SD 0.03 0.01 0.01 0.03 0.02
3.0%甘露糖醇（磷酸鹽/丁二酸鹽） 2 0.10 1.12 1.76 3.00 2.90
SD 0.03 0.01 0.03 0.02 0.02
2.0%甘露糖醇 3 0.09 1.12 1.77 3.00 2.91
SD 0.02 0.01 0.01 0.03 0.05
5.0%甘露糖醇 4 0.08 1.12 1.78 2.99 2.91
SD 0.00 0.01 0.01 0.02 0.02
無多元醇 5 0.08 1.12 1.75 2.99 2.91
SD 0.01 0.02 0.01 0.02 0.03
3.0%蔗糖 6 0.07 1.11 1.79 3.00 2.93  
SD 0.03 0.02 0.02 0.02 0.04  
80 mM NaCl 7 0.08 1.20 2.02 3.40 3.32  
SD 0.01 0.01 0.02 0.02 0.02  
如結果中可見，鑒於給定甘露糖醇為多元醇，觀測到含有磷酸鹽（單獨或與丁二酸鹽組合）作為緩衝劑之兩種調配物在熱應力條件下，第4週時之%HMW及四週內之%HMW變化明顯低於，且因此穩定性高於不含多元醇、含蔗糖及含NaCl調配物中之任一者。未觀測到根據甘露糖醇之含量的穩定性之顯著差異。
無
[圖1a]為展示一實例中所提供之抗體調配物之高分子量%（%HMW）的圖，該%HMW係根據緩衝劑類型及存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在熱應力條件（在40℃下儲存4週）下量測。 [圖1b]為展示一實例中所提供之抗體調配物之單體重量%（%單體）的圖，該%單體係根據緩衝劑類型及存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在熱應力條件（在40℃下儲存4週）下量測。 [圖1c]為展示一實例中所提供之抗體調配物之低分子量%（%LMW）的圖，該%LMW係根據緩衝劑類型及存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在熱應力條件（在40℃下儲存4週）下量測。 [圖2a]為展示一實例中所提供之抗體調配物之%HMW的圖，該%HMW係根據緩衝劑類型及存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在凍融條件下量測。 [圖2b]為展示一實例中所提供之抗體調配物之%單體的圖，該%單體係根據緩衝劑類型及存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在凍融條件下量測。 [圖2c]為展示一實例中所提供之抗體調配物之%LMW的圖，該%LMW係根據緩衝劑類型及存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在凍融條件下量測。 [圖3a]為展示一實例中所提供之抗體調配物之%HMW的圖，該%HMW係根據存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在光應力條件下量測。 [圖3b]為展示一實例中所提供之抗體調配物之%單體的圖，該%單體係根據存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在光應力條件下量測。 [圖3c]為展示一實例中所提供之抗體調配物之%LMW的圖，該%LMW係根據存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在光應力條件下量測。 [圖4]為展示一實例中所提供之抗體調配物之胺基酸（Met256 ）之氧化率（%Met256 /光照 ）的圖，該氧化率係根據存在/不存在組胺酸及組胺酸之濃度在光應力條件下量測。 [圖5a]為展示一實例中所提供之抗體調配物之%HMW的圖，該%HMW係根據多元醇類型在熱應力條件（在40℃下儲存4週）下量測。 [圖5b]為展示一實例中所提供之抗體調配物之%單體的圖，該%單體係根據多元醇類型在熱應力條件（在40℃下儲存4週）下量測。 [圖5c]為展示一實例中所提供之抗體調配物之%LMW的圖，該%LMW係根據多元醇類型在熱應力條件（在40℃下儲存4週）下量測。

Claims (41)

  1. 一種醫藥組成物，其包含： 40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗（adalimumab）， 包含磷酸鹽之緩衝劑，及 組胺酸， 其中pH為5至7，及 其中該組成物不含檸檬酸鹽、不含其醫藥學上可接受之鹽或不含檸檬酸鹽及其醫藥學上可接受之鹽，且不含除磷酸鹽、丁二酸鹽及乙酸鹽之醫藥學上可接受之鹽以外的鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中該組成物不含除組胺酸以外之胺基酸。
  3. 如請求項1或2之醫藥組成物，其中該組成物不含乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid；EDTA）。
  4. 如請求項1至3中任一項之醫藥組成物，其中所述除磷酸鹽、丁二酸鹽及乙酸鹽之醫藥學上可接受之鹽以外的鹽為選自由氯化鈉、硫酸鈉及氯化鉀組成之群的至少一者。
  5. 如請求項1至4中任一項之醫藥組成物，其中該緩衝劑進一步包含選自由丁二酸鹽及乙酸鹽組成之群的至少一者。
  6. 如請求項1至5中任一項之醫藥組成物，其中該緩衝劑之濃度為0.5 mM至50 mM。
  7. 如請求項1至6中任一項之醫藥組成物，其中該緩衝劑包含： （1） 1.7 mM至10 mM之磷酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽，或 （2） （i） 1.7 mM至10 mM之磷酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽，及（ii）選自由4.1 mM至12 mM之丁二酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽，及1.7 mM至10 mM之乙酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的至少一者。
  8. 如請求項1至7中任一項之醫藥組成物，其中組胺酸之濃度為40 mM至80 mM。
  9. 如請求項1至8中任一項之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含多元醇。
  10. 如請求項9之醫藥組成物，其中該多元醇包含選自由以下組成之群的至少一者：甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖（trehalose）、麥芽糖、乳糖、木糖醇、阿拉伯糖醇、葡甲胺（meglumine）、赤藻糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇及肌醇。
  11. 如請求項9或10之醫藥組成物，其中該多元醇之濃度為2至10% (w/v)。
  12. 如請求項9至11中任一項之醫藥組成物，其中該多元醇為甘露糖醇。
  13. 如請求項12之醫藥組成物，其中甘露糖醇之濃度為2至5% (w/v)。
  14. 如請求項1至13中任一項之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含界面活性劑。
  15. 如請求項14之醫藥組成物，其中該界面活性劑包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或其組合。
  16. 如請求項15之醫藥組成物，其中該界面活性劑為聚山梨醇酯20。
  17. 如請求項16之醫藥組成物，其中聚山梨醇酯20之濃度為0.01至0.9% (w/v)。
  18. 如請求項1至17中任一項之醫藥組成物，其中該阿達木單抗之濃度為40 mg/ml至100 mg/ml。
  19. 一種醫藥組成物，其包含： 40 mg/ml至200 mg/ml之阿達木單抗； 包含磷酸鹽之緩衝劑；及 組胺酸； 其中該pH為5至7；及 其中該組成物不含檸檬酸鹽、不含其醫藥學上可接受之鹽或不含檸檬酸鹽及其醫藥學上可接受之鹽，且不含除磷酸鹽、丁二酸鹽及乙酸鹽之醫藥學上可接受之鹽以外的鹽；及 該阿達木單抗的聚集率在光照條件下為約15%或更少。
  20. 如請求項19之醫藥組成物，其中在光照條件下在該阿達木單抗之胺基酸序列上的位置256之甲硫胺酸殘基之氧化率（%Met256 /光照 ）之變量（Δ%Met256 ）為68%或更少。
  21. 如請求項19或20之醫藥組成物，其中該組成物不含除組胺酸以外之胺基酸。
  22. 如請求項19至21中任一項之醫藥組成物，其中該組成物不含乙二胺四乙酸（EDTA）。
  23. 如請求項19至21中任一項之醫藥組成物，其中所述除磷酸鹽、丁二酸鹽及乙酸鹽之醫藥學上可接受之鹽以外的鹽為選自由氯化鈉、硫酸鈉及氯化鉀組成之群的至少一者。
  24. 如請求項19至23中任一項之醫藥組成物，其中該緩衝劑進一步含有選自由丁二酸鹽及乙酸鹽組成之群的至少一者。
  25. 如請求項19至24中任一項之醫藥組成物，其中該緩衝劑之濃度為0.5 mM至50 mM。
  26. 如請求項19至25中任一項之醫藥組成物，其中該緩衝劑包含： （1） 1.7 mM至10 mM之磷酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽，或 （2） （i） 1.7 mM至10 mM之磷酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽，及（ii）選自由4.1 mM至12 mM之丁二酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽，及1.7 mM至10 mM之乙酸鹽或其醫藥學上可接受之鹽組成之群的至少一者。
  27. 如請求項19至26中任一項之醫藥組成物，其中組胺酸之濃度為40 mM至80 mM。
  28. 如請求項19至27中任一項之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含多元醇。
  29. 如請求項28之醫藥組成物，其中該多元醇包含選自由以下組成之群的至少一者：甘露糖醇、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖、麥芽糖、乳糖、木糖醇、阿拉伯糖醇、葡甲胺、赤藻糖醇、乳糖醇、麥芽糖醇及肌醇。
  30. 如請求項28或29之醫藥組成物，其中該多元醇之濃度為2至10% (w/v)。
  31. 如請求項28至30中任一項之醫藥組成物，其中該多元醇為甘露糖醇。
  32. 如請求項31之醫藥組成物，其中甘露糖醇之濃度為2至5% (w/v)。
  33. 如請求項19至32中任一項之醫藥組成物，其中該組成物進一步包含界面活性劑。
  34. 如請求項33之醫藥組成物，其中該界面活性劑包含聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80或其組合。
  35. 如請求項33之醫藥組成物，其中該界面活性劑為聚山梨醇酯20。
  36. 如請求項35之醫藥組成物，其中聚山梨醇酯20之濃度為0.01至0.9% (w/v)。
  37. 如請求項19至36中任一項之醫藥組成物，其中該阿達木單抗之濃度為50 mg/ml至100 mg/ml。
  38. 一種裝置，其包含如請求項1至37中任一項之醫藥組成物。
  39. 如請求項38之裝置，其用於靜脈內或皮下投予該醫藥組成物。
  40. 如請求項38或39之裝置，其在選自由以下組成之群的容器中包含該醫藥組成物：注射器、預填充注射器、自動注射器、瓶（bottle）、小瓶（vial）及管（tube）。
  41. 一種治療個體之方法，其包含向需要投予抗體之個體投予如請求項1至37中任一項之醫藥組成物。
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