JP2022519570A - 安定化Fc融合タンパク質溶液 - Google Patents
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Abstract
Description
Fc融合タンパク質を水溶液として製剤化すると、保存中に構造的分解が起こりやすくなる。タンパク質分解に関わるプロセスは、物理的プロセス(例えば、4次、3次、又は2次構造の喪失、凝集、粒子形成)及び化学的プロセス(すなわち、脱アミド化、アスパラギン酸異性化、酸化、加水分解刈り込みなどの共有結合の変化を伴うプロセス)に分けることができる。各分解物(例えば、可溶性凝集種、不溶性凝集種、及び化学修飾バリアント)は、Fc融合タンパク質の生物活性、毒性、又は免疫原性に影響を及ぼし得る。
本発明は、Fc融合タンパク質の不安定性の問題に対処する。一実施態様において、本発明は、
(i)Fc融合タンパク質;及び
(ii)該Fc 融合タンパク質を安定化させるための濃度5~200 mMの硫酸イオン、
を含み、
アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、水溶液製剤に関する。
本発明は、Fc融合タンパク質の水溶液が、濃度5~200 mMの硫酸イオンによって安定化され得るという発見に関する。
(A)(i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度1~100 mM、例えば10~50又は10~60 mMの硫酸以外の多価陰イオン、例えばクエン酸、マレイン酸、及びリン酸イオンから選択される多価陰イオン;
(iii)任意に1以上の防腐剤;及び
(iv)任意に1以上の非荷電浸透圧調整剤;
を含む水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~60 mMのクエン酸イオン;
(iii)濃度1~10 mM、例えば1~5 mM、例えば3~5 mMのリン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の非荷電浸透圧調製剤;
を含む水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~60 mMのマレイン酸イオン;
(iii)濃度1~10 mM、例えば1~5 mM、例えば3~5 mMのリン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の非荷電浸透圧調製剤;
を含む水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのマレイン酸イオン;
(iii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのクエン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の非荷電浸透圧調製剤;
を含む水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度1~100 mM、例えば10~50又は10~60 mMの硫酸以外の多価陰イオン、例えばクエン酸、マレイン酸、及びリン酸イオンから選択される多価陰イオン;
(iii)任意に1以上の防腐剤;及び
(iv)任意に1以上の非荷電浸透圧調整剤;
からなる水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~60 mMのクエン酸イオン;
(iii)濃度1~10 mM、例えば1~5 mM、例えば3~5 mMのリン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の非荷電浸透圧調整剤;
からなる水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~60 mMのマレイン酸イオン;
(iii)濃度1~10 mM、例えば1~5 mM、例えば3~5 mMのリン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の非荷電浸透圧調整剤;
からなる水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのマレイン酸イオン;
(iii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのクエン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の非荷電浸透圧調整剤;
からなる水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度1~100 mM、例えば10~50又は10~60 mMの硫酸以外の多価陰イオン、例えばクエン酸、マレイン酸、及びリン酸イオンから選択される多価陰イオン;
(iii)任意に1以上の防腐剤;及び
(iv)任意に1以上の荷電浸透圧調整剤;
を含む水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~60 mMのクエン酸イオン;
(iii)濃度1~10 mM、例えば1~5 mM、例えば3~5 mMのリン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の荷電浸透圧調整剤;
を含む水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~60 mMのマレイン酸イオン;
(iii)濃度1~10 mM、例えば1~5 mM、例えば3~5 mMのリン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の荷電浸透圧調整剤;
を含む水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度1~100 mM、例えば10~50又は10~60 mMの硫酸以外の多価陰イオン、例えばクエン酸、マレイン酸、及びリン酸イオンから選択される多価陰イオン;
(iii)任意に1以上の防腐剤;及び
(iv)任意に1以上の荷電浸透圧調整剤;
からなる水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~60 mMのクエン酸イオン;
(iii)濃度1~10 mM、例えば1~5 mM、例えば3~5 mMのリン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の荷電浸透圧調整剤;
からなる水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~60 mMのマレイン酸イオン;
(iii)濃度1~10 mM、例えば1~5 mM、例えば3~5 mMのリン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の荷電浸透圧調整剤;
からなる水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのマレイン酸イオン;
(iii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのクエン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の荷電浸透圧調整剤;
を含む水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのマレイン酸イオン;
(iii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのクエン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の荷電浸透圧調整剤;
からなる水溶液製剤であって、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。
(S)約5.0~約6.0、例えば約5.0~約5.7、例えば約5.3のpHでの水溶液製剤(A)~(R)のいずれか。
(T)約6.0~約7.0、例えば約6.0~約6.5、例えば約6.3のpHでの水溶液製剤(A)~(R)のいずれか。
PEG ポリエチレングリコール
HMWS 高分子量種
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
CEX 陽イオン交換クロマトグラフィー
(材料)
EDTA二ナトリウム塩(Mw 372 Da)、1,2- プロパンジオール(Mw 76 Da)、グリセロール(Mw 92 Da)、マンニトール(Mw 182 Da)、NaCl(Mw 58 Da)、トレハロース(Mw 342 Da)は、Sigma Aldrichから入手した。
(a)視覚的評価
可視粒子は、好適には2.9.20. 欧州薬局方モノグラフ(微粒子汚染:可視粒子)を使用して検出する。必要とされる装置は、以下のものを含むビューイングステーションからなる:
・垂直位置に保持された適当なサイズの艶消し黒色パネル
・黒色パネルの隣に垂直位置に保持された適当なサイズの反射防止白色パネル
・好適な笠付白色光源及び好適な散光器が装着された調整可能なランプホルダー(各々長さ525mmの2本の13W蛍光管を含むビューイングイルミネーターが好適である)。ビューイングポイントにおける照明の強度は、2000ルクス~3750ルクスに維持される。
視覚的スコアを次のように順位付ける:
視覚的スコア1:粒子をほとんど含まない透明な溶液
視覚的スコア2:~5個の非常に小さい粒子
視覚的スコア3:~10から20個の非常に小さい粒子
視覚的スコア4:巨大粒子を含む20~50個の粒子
視覚的スコア5:巨大粒子を含む>50個の粒子
視覚的スコア4及び5を有する試料中の粒子は、普通光下での随時の視覚的評価で明らかに検出可能であるが、視覚的スコア1~3を有する試料は、通常、同じ評価で透明な溶液に見える。視覚的スコア1~3を有する試料は「合格」とみなされ;視覚的スコア4~5を有する試料は「不合格」とみなされる。
高分子量種(HMWS)及び低分子量種(LMWS)の量を、ガードカラムを伴う300×7.8 mm S3000(又は同等品)サイズ排除カラムを使用して測定する。移動相はリン酸カリウムpH 6.5とし、流量を0.4 ml/分、注入体積を1 μlとし、210及び280 nmで検出する。結果は、主ピーク(すなわち、ネイティブタンパク質)の%、HMWSの%、及びLMWSの%で表す。
関連種の量は、Protein-Pak Hi Res SPカラムを使用して測定する。移動相Aは20 mMリン酸ナトリウム(pH 6.5)とし、移動相Bは20 mMのリン酸ナトリウム+0.5 M NaCl(pH 6.0)とする。以下のグラジエント溶出を使用する:0分―100% A、4分―80% A、10分―55% A、12分―0% A。流量1.0 ml/分。注入体積は3 μlであり、UV検出は214 nmである。結果は、主ピーク(すなわち、ネイティブタンパク質)の%、酸性種の%、及び塩基性種の%で表す。関連種の%=酸性種の%+塩基性種の%。
(エタネルセプト製剤の安定性)
SEC法を使用した、以下の表に示す製剤(製剤F1-1~F1-6)中でのエタネルセプト(50 mg/mL)の安定性を試験した。試験した全ての製剤のpHを6.3に調整した。製剤F1-1~F1-3はほぼ等張となるように調製した。その結果、試験した鍵となる賦形剤の濃度は、その浸透圧への相対的寄与度に応じて変化した。製剤F1-4~F1-6は賦形剤を組み合わせたもので、高張である。
(エタネルセプト製剤の安定性)
SEC法を使用した、以下の表に示す製剤(製剤F2-1~F2-9)中での硫酸ナトリウム存在下でのエタネルセプト(50 mg/mL)の安定性に対する多価陰イオンの影響をさらに調べた。試験した全ての製剤のpHを6.3に調整した。
Claims (44)
- 水溶液製剤であって:
(i)Fc融合タンパク質;及び
(ii)該Fc 融合タンパク質を安定化させるための濃度5~200 mMの硫酸イオン、
を含み、
アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。 - 前記Fc融合タンパク質が、リガンド結合性である異種ポリペプチド、及び免疫グロブリン、特にIgG1のFc部分を含む融合タンパク質である、請求項1記載の水溶液製剤。
- 前記Fc融合タンパク質が、エタネルセプト、アバタセプト、又はベラタセプトから選択される、請求項1記載の水溶液製剤。
- 前記Fc融合タンパク質がエタネルセプトである、請求項3記載の水溶液製剤。
- 前記硫酸イオンが濃度25~150 mM、例えば25~100 mM、より好適には50~100 mMで製剤中に存在する、請求項1~4のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記硫酸イオンの供給源が例えば、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、及び硫酸アンモニウムから選択される硫酸塩である、請求項1~5のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記融合タンパク質が、濃度1~400 mg/ml、好適には20~100 mg/ml、より好適には約50 mg/mlで製剤中に存在する、請求項1~6のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- さらなる安定化成分として硫酸以外の多価陰イオンも含む、請求項1~7のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記多価陰イオンが有機多価陰イオンである、請求項8記載の水溶液製剤。
- 前記有機多価陰イオンがクエン酸である、請求項9記載の水溶液製剤。
- 前記有機多価陰イオンがコハク酸、リンゴ酸、及びマレイン酸、特にマレイン酸から選択される、請求項9記載の水溶液製剤。
- 有機多価陰イオンとしてクエン酸及びマレイン酸を含む、請求項9記載の水溶液製剤。
- 前記多価陰イオンが無機多価陰イオン、例えばリン酸である、請求項8記載の水溶液製剤。
- 前記硫酸以外の多価陰イオンの濃度が1~100 mM、好適には1~60 mM又は1~50 mM、より好適には5~60又は5~50 mM、より好適には10~60又は10~50 mM、例えば30~50 mMである、請求項8~13のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記製剤の浸透圧が200~500 mOsm/l、例えば約300 mOsm/lである、請求項1~14のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記製剤が等張である、請求項1~15のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 非荷電の浸透圧調整剤を含む、請求項1~16のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記非荷電浸透圧調整剤がスクロース、トレハロース、マンニトール、ラフィノース、ラクトース、デキストロース、ソルビトール、ラクチトール、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールから選択される、請求項17記載の水溶液製剤。
- 前記非荷電浸透圧調整剤が濃度10~1000 mM、好適には50~300 mMで製剤中に存在する、請求項17又は18記載の水溶液製剤。
- 荷電浸透圧調整剤を含む、請求項1~19のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記荷電浸透圧調整剤が塩化ナトリウムである、請求項20記載の水溶液製剤。
- 前記荷電浸透圧調整剤が濃度25~500 mM、好適には50~250 mMで製剤中に存在する、請求項20又は21記載の水溶液製剤。
- 前記製剤のpHが約pH 4.0~約pH 7.0である、請求項1~22のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記製剤のpHが約pH 6.0~約pH 7.0、例えば約pH 6.0~pH 6.5、例えば約pH 6.3である、請求項23記載の水溶液製剤。
- 緩衝剤をさらに含む、請求項1~24のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記緩衝剤が濃度約0.5 mM~約50 mM、例えば約1 mM~約20 mM、例えば約1 mM~約10 mM、例えば1 mM~約5 mM、例えば約2 mM~約5 mMで存在する、請求項25記載の水溶液製剤。
- 非イオン性界面活性剤をさらに含む、請求項1~26のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、濃度約10 μg/mL~約2000 μg/mL、例えば約50 μg/mL~約1000 μg/mL、例えば約100 μg/mL~約500 μg/mLで存在する、請求項27記載の水溶液製剤。
- 防腐剤をさらに含む、請求項1~28のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記防腐剤がフェノール、m-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される、請求項29記載の水溶液製剤。
- 前記防腐剤が濃度約0.01~約100 mMで存在する、請求項29又は30記載の水溶液製剤。
- 全てのアミノ酸を含まない、特に20個の天然アミノ酸の、L及びD異性体形態のいずれも含まない、請求項1~31のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- (i)Fc融合タンパク質、例えばエタネルセプト;
(i)該融合タンパク質を安定化させるための、濃度5~200 mM、例えば50~100 mM、又は50~90 mMの硫酸イオン;
(ii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのマレイン酸イオン;
(iii)濃度5~60 mM、例えば10~30、例えば10~20 mMのクエン酸イオン;
(iv)任意に1以上の防腐剤;及び
(v)任意に1以上の浸透圧調製剤;
を含み、アルギニン、リシン及びプロリン、並びにそれらの塩から選択されるアミノ酸を含まず、かつマグネシウムイオンを含まない、前記水溶液製剤。 - 前記製剤のpHが約pH 6.0~約pH 7.0、例えば約pH 6.0~pH 6.5、例えば約pH 6.3である、請求項33記載の水溶液製剤。
- 医薬組成物である、請求項1~34のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 療法における使用のための、請求項1~35のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 前記製剤を、皮下若しくは筋肉内注射により、又は静脈内注射若しくは輸液による投与用とする、請求項1~36のいずれか1項記載の水溶液製剤。
- 請求項1~37のいずれか1項記載の水溶液製剤を含む、注射用の充填済み注射器。
- 請求項1~37のいずれか1項記載の水溶液製剤を含む、注射用の充填済み複数回用量ペン。
- Fc融合タンパク質を安定化させる方法であって、製剤に濃度5~200 mMの硫酸イオンを追加することにより、該融合タンパク質を安定化させる工程を含む、前記方法。
- 保存中の前記Fc融合タンパク質の高分子量種の形成を阻害するための方法である、請求項40記載の方法。
- 保存中の前記Fc融合タンパク質の低分子量種の形成を阻害するための方法である、請求項40記載の方法。
- 保存中の前記Fc融合タンパク質の関連種の形成を阻害するための方法である、請求項40記載の方法。
- 水溶液製剤中でFc融合タンパク質を保存用に安定化するための、濃度5~200 mMの硫酸イオンの使用。
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